UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN

FACULTAD DE QUÍMICA

Lic. Químico Farmacéutico Biólogo

FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA HUMANA

Investigación Individual IV
“Síndrome de Cushing”

5to semestre salón

QFBM010-2
Br. López Peraza Montserrat

Profesora:
 Lilliana Pacheco González

MÉRIDA, YUCATÁN, 15 de octubre de 2021

 Índice

1. Introducción...............................................................................................................................2

2. Contenido...................................................................................................................................3

2.1 Definición..............................................................................................................................3

2.2 Etiología................................................................................................................................3

2.3 Clasificación........................................................................................................................5

2.4 Fisiopatología......................................................................................................................6

2.5 Manifestaciones clínicas...................................................................................................6

2.6 Diagnostico..........................................................................................................................7

2.6.1 Diagnostico en laboratorio........................................................................................9

3. Conclusión...............................................................................................................................11

4. Referencias...............................................................................................................................12

1
 Síndrome de Cushing
1. Introducción
La verdadera incidencia del síndrome de Cushing es desconocida. Hay una gran
subestimación en el registro de casos de Cushing iatrogénico, que es la causa
más frecuente de síndrome de Cushing, teniendo en cuenta la prescripción
frecuente de glucocorticoides. 1 El síndrome de Cushing endógeno es una entidad
muy rara. Su incidencia es de 2-4 casos por millón de habitantes y año. 1 Esta
enfermedad es más frecuente en mujeres que en hombres y se ha reportado una
incidencia de 0.7 a 2.4 casos por millón de habitantes al año; sin embargo, si se
toman en cuenta poblaciones como diabéticos y obesos en los cuales esta entidad
es bastante común (2% a 5%), la incidencia podría llegar a ser mucho mayor. 2 La
enfermedad de Cushing forma más común del síndrome de Cushing, tiene una
incidencia entre 5 y 25 casos por millón de habitantes al año. 2

Asimismo, la enfermedad de Cushing es la causa más frecuente de síndrome de

Cushing endógeno, unas 5 o 6 veces más frecuente que el síndrome de Cushing
de origen suprarrenal. 1
Tiene una incidencia basada en estudios poblacionales
entre 1.2 y 2.4 casos por millón de habitantes y año. 1 Del mismo modo, existe un
único estudio sobre incidencia de la enfermedad de Cushing en España, el cual se
ha realizado en la provincia de Vizcaya, con una prevalencia de 39.1 casos por
millón de habitantes y una incidencia de nuevos casos de 2.4 casos por millón de
habitantes y año.1

Es importante mencionar que el síndrome de Cushing es una enfermedad

potencialmente letal, si no es tratada se asocia a una supervivencia estimada del
50% a los 5 años. 3 Varios estudios han reportado una mortalidad aumentada entre
2 y 5 veces, comparada con la población de referencia, principalmente debido a
causas cardiovasculares.3

2
2. Contenido
2.1 Definición
El síndrome de Cushing (SC) se produce como resultado de la exposición crónica
al exceso de glucocorticoides.2 Otra forma de definirlo es como el conjunto de
signos y síntomas resultantes de la elevación persistente, inapropiada y mantenida
de los niveles circulantes en sangre de glucocorticoides o hipercortisolismo. 4

2.2 Etiología
En al menos 90% de los pacientes con enfermedad de Cushing, el exceso de
ACTH es ocasionado por un microadenoma hipofisario corticotrofo, con frecuencia
de tan sólo pocos milímetros de diámetro. 5
Los macroadenomas hipofisarios, se
identifican solamente en 5 a 10% de los pacientes. Los adenomas hipofisarios
corticotrofos por lo general ocurren en forma esporádica, sin embargo, en raras
ocasiones se pueden identificar en el contexto de la neoplasia endocrina múltiple
tipo 1.5

La producción ectópica de ACTH es ocasionada predominantemente por tumores

carcinoides ocultos, con mayor frecuencia en el pulmón, pero también se pueden
localizar en el timo o en el páncreas. 5
A causa de su tamaño pequeño, estos
tumores con frecuencia son difíciles de localizar. El cáncer pulmonar microcítico
avanzado puede ocasionar producción ectópica de ACTH. En casos raros, la
producción de CRH, ACTH o ambas, se origina de un carcinoma medular de
tiroides o de una feocromocitoma, el último de ellos secretando catecolaminas y
ACTH en forma simultánea. 5

La mayoría de los pacientes con exceso de cortisol independiente de ACTH

alberga un adenoma suprarrenal productor de cortisol; se han identificado
mutaciones intratumorales como causa de la enfermedad en 40% de estos
tumores. 5
Los carcinomas corticosuprarrenales también pueden ocasionar
enfermedad independiente de ACTH y con frecuencia son de gran tamaño,
produciendo en exceso varias clases de corticosteroides. 5

3
Una causa rara pero notable de hipercortisolismo suprarrenal es la hiperplasia
macronodular suprarrenal con bajas concentraciones de ACTH, pero con
evidencia de estimulación autocrina en la producción de cortisol mediante la
generación de ACTH intrasuprarrenal. 5
Estos nódulos hiperplásicos también se
caracterizan por la expresión ectópica de receptores acoplados a proteína G que
no se encuentran normalmente en la glándula suprarrenal, incluyendo receptores
para hormona luteinizante, vasopresina, serotonina, interleucina-1, catecolaminas
o péptido inhibidor gástrico (GIP), la causa de síndrome de Cushing dependiente
de alimentos.5 La activación de estos receptores da como resultado el estímulo de
la señalización de PKA, como ocurre de manera fisiológica con la ACTH, con el
incremento subsecuente de la producción de cortisol. Se ha identificado una
combinación de mutaciones somáticas y de línea germinal en el gen supresor
tumoral ARMC5 como causa prevalente de enfermedad de Cushing debida a
hiperplasia suprarrenal macronodular. 5
Las mutaciones de línea germinal en la
subunidad catalítica de PRKACA representan una causa poco frecuente de
hiperplasia suprarrenal macronodular asociada con exceso de cortisol. 5

Las mutaciones en la subunidad reguladora de PKA (PRKAR1A) se identifican en

pacientes con enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD)
como parte del complejo de Carney, una neoplasia múltiple autosómica
dominante, asociada con mixomas cardiacos, hiperlentiginosis, tumores de células
de Sertoli y PPNAD. 5
La PPNAD se puede presentar como hiperplasia
micronodular, macronodular o ambas. Las fosfodiesterasas influyen en el cAMP
intracelular y por tanto pueden determinar la activación de PKA. Se han
identificado mutaciones en PDE11A y PDE8B en pacientes con hiperplasia
suprarrenal bilateral y Cushing con o sin evidencia de PPNAD. 5

Otra causa poco frecuente de síndrome de Cushing independiente de ACTH es el

síndrome de McCune-Albright, que también se asocia con displasia fibrosa
poliostótica, manchas unilaterales café con leche y pubertad precoz. 5 El síndrome
de McCune-Albright es ocasionado por mutaciones activadoras en la subunidad 1
de la proteína G estimuladora alfa GNAS-1, mismas que se han identificado en la

4
hiperplasia macronodular bilateral sin otras características de McCune-Albright y
en situaciones poco frecuentes en los adenomas suprarrenales aislados
productores de cortisol. 5

2.3 Clasificación
Hay dos tipos de síndrome de Cushing: el endógeno y el exógeno o yatrógeno. El
endógeno puede ser dependiente de adrenocorticotrópica (ACTH) o independiente
de adrenocorticotrópica (ACTH).5

El síndrome de Cushing endógeno se puede clasificar a su vez en dos formas

principales:

1) La forma dependiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la cual

representa el 80% a 85% de los casos. La causa más frecuente de este
subtipo es la hipersecreción hipofisaria de ACTH (80%) por un adenoma
corticotropo (entidad que se denomina enfermedad de Cushing). 2
Los
casos restantes del síndrome de Cushing dependiente de corticotropina se
explican por la secreción ectópica de ACTH, y en raras ocasiones, de
hormona liberadora de corticotropina (CRH), a partir de diferentes tipos de
tumores ectópicos, como son el cáncer de pulmón de células pequeñas,
tumores carcinoides principalmente bronquiales, feocromocitoma y otros
tumores neuroendocrinos.2

2) La forma independiente de la ACTH, que corresponde al 15% a 20% de los

casos y que se debe usualmente a adenomas adrenales, y en menor
proporción, al carcinoma adrenal, a la hiperplasia adrenal macronodular o
micronodular pigmentada primaria.2

El Cushing exógeno se presenta como consecuencia de un factor externo al

organismo, usualmente el consumo de esteroides con función análoga a la del
cortisol, como son los esteroides que se utilizan para tratar enfermedades
inflamatorias como el asma y la artritis reumatoide, el Cushing exógeno es
temporal y cede una vez se suspende la terapia con esteroides. 2

5
2.4 Fisiopatología
En condiciones normales, neuronas de la porción parvocelular de los núcleos
paraventriculares del hipotálamo producen CRH, que actúa sobre los corticotropos
de la hipófisis anterior induciendo la liberación de la ACTH a partir de una
molécula precursora llamada proopiomelanocortina (POMC), de la cual también se
deriva la hormona estimulante de los melanocitos (MSH). 2
La ACTH tiene una
acción directa sobre la corteza suprarrenal y estimula la producción de cortisol en
la zona fasciculada y testosterona en la zona reticular. Una vez liberado, el cortisol
ejerce un efecto de retroalimentación negativa en hipotálamo y en la hipófisis,
permitiendo que se regulen las concentraciones hormonales en la sangre. 2

En la enfermedad de Cushing causada por un adenoma hipofisario que produce

ACTH en exceso (adenoma corticotropo), hay hiperplasia de las suprarrenales y
aumento en la producción de cortisol, el cual suprime la liberación de CRH
hipotalámica y la producción de ACTH por las células hipofisarias no tumorales. 2

En el síndrome de Cushing asociado a tumor ectópico, la neoplasia secreta ACTH

en grandes cantidades, estimulando la síntesis de cortisol y la hiperplasia adrenal,
y se produce un freno en la producción de CRH y de ACTH a nivel de hipotálamo
e hipófisis, respectivamente. 2
En casos muy raros se produce CRH en vez de
ACTH por parte del tumor, causando estimulación directa de la hipófisis. En los
tumores ACTH dependientes es muy frecuente la hiperpigmentación cutánea
debido al aumento en la secreción de la MSH en forma conjunta con la ACTH a
partir de su molécula precursora, la POMC. 2

En el síndrome de Cushing independiente de ACTH hay producción autónoma de

cortisol por parte de las adrenales, la cual va a causar una disminución notoria en
la síntesis de CRH y ACTH a nivel central. 2

2.5 Manifestaciones clínicas

Los signos y síntomas del síndrome de Cushing resultan directamente de la
exposición crónica a un exceso de glucocorticoides. 1 La mayoría de los síntomas
y signos son muy prevalentes en la población general (hipertensión arterial,

6
obesidad central, diabetes o intolerancia a los hidratos de carbono). Por otro lado,
ninguno de estos síntomas es suficientemente específico del síndrome, lo que en
muchas ocasiones dificulta el diagnóstico. 1

La intensidad de los síntomas está determinada por los siguientes factores: la

magnitud y la duración del hipercortisolismo; presencia o ausencia de exceso de
andrógenos (hirsutismo, acné); la causa del hipercortisolismo y la edad (síntomas
menos severos en mayores de 50 años).2

Teniendo en cuenta lo anterior, algunos signos y síntomas puede ser: cara de luna
llena, obesidad de distribución central que afecta a cara, cuello y abdomen, atrofia
muscular de extremidades, hipertensión arterial, diabetes mellitus, osteoporosis,
cólicos nefríticos y fragilidad capilar que produce hematomas frecuentes. 6

Cuando la causa es un adenoma hipofisario, éste puede dar lugar adicionalmente

a dolor de cabeza y alteraciones de la visión si existe compresión del quiasma
óptico.6

2.6 Diagnostico
El diagnóstico del Síndrome de Cushing se basa en la demostración de una
secreción excesiva de cortisol y en la alteración del mecanismo de retrocontrol que
regula el eje hipotálamo-hipofisario. 4
Recientes avances bioquímicos y
radiológicos han simplificado el diagnóstico de la hipercortisolemia, así como de su
etiología y la localización de las lesiones. 4 Estos estudios se hablarán con
profundidad en el apartado de diagnostico de laboratorio.

El diagnóstico del síndrome de Cushing debe comenzar con la realización de una

cuidadosa historia clínica que, entre otros aspectos, recoja la posible
administración exógena de glucocorticoides y preste especial atención a las
situaciones causantes de síndrome de seudo-Cushing (depresión, etilismo) que
pueden dar lugar a un cuadro clínico similar. 8

7
Una vez se ha establecido el posible origen de la lesión causante del síndrome de
Cushing, se procede a realizar las pruebas de imágenes correspondientes. Para
ello se incluyen varios procedimientos:

 Resonancia magnética: En casos de "síndrome de Cushing" con ACTH

elevada, debe realizarse una resonancia magnética hipofisaria para
localizar el adenoma productor de ACTH. 6 Este estudio se ha convertido en el
método de elección en los casos de adenoma hipofisario, ya que permite la
detección de estas lesiones en el 60% de los pacientes. 2 La mayoría de los
casos de enfermedad de Cushing se asocian a microadenomas, lo cual
representa un desafío diagnóstico importante con los incidentalomas que se
encuentran en el 10% de la población. 2
 Tomografía axial computarizada (TAC): La TAC, al igual que la resonancia
magnética, se puede usar en el diagnóstico de lesiones adrenales,
utilizando un protocolo específico para suprarrenales que permita una mejor
identificación de la lesión. 2

 Estudios de medicina nuclear: Se pueden hacer imágenes de las adrenales

con 6-yodometilnorcolesterol (NP-59), 19-yodocolesterol o [ 75Se]-
seleniometil-norcolesterol. 2 Este estudio ofrece información funcional de la
glándula, pues al acumularse en el tejido cortical permite diferenciar
lesiones hiperfuncionantes benignas de las malignas no funcionantes. 2
En
general estos estudios no tienen una alta eficacia y en muchos casos los
pacientes tienen el diagnóstico de su lesión por otros estudios de imágenes,
principalmente en casos de tumores carcinoides bronquiales donde parece
ser mucho más efectiva la tomografía. 2
Se podrían usar en aquellos
pacientes con estudios de TAC o resonancia magnética iniciales negativas
como alternativa diagnóstica. 2

 Cateterismo del seno petroso: Esta prueba puede ayudar a determinar si la

causa del síndrome de Cushing tiene origen en la glándula pituitaria o en
otro lugar. 8 Para la prueba, se toman muestras de sangre de las venas que
drenan la glándula pituitaria (senos petrosos). 8

8
2.6.1 Diagnostico en laboratorio
El diagnóstico de síndrome de Cushing se basa en la corroboración del
hipercortisolismo endógeno por estudios de laboratorio. 5 El diagnóstico de función
se realiza mediante determinaciones analíticas en sangre y orina. 6

Las tres pruebas más comunes son la medida de cortisol en sangre o en saliva a
medianoche, la medida de cortisol libre en orina de 24 horas y la prueba de
supresión con dexametasona.9

 Cortisol en sangre o en saliva a medianoche: Normalmente, la producción

más baja de cortisol se da durante la noche, sin embargo, esto no es así en
el síndrome de Cushing. 9 Por lo tanto, un aumento de la concentración de
cortisol en la muestra de la noche es sugestivo de síndrome de Cushing. 9

La muestra de elección es la sangre, aunque la medida también puede

realizarse en saliva. 9
Si la concentración de cortisol está aumentada, se
recomienda repetir la prueba para confirmar los resultados y disminuir así
las posibilidades de que se trate de un resultado falsamente positivo. 9

 Cortisol en orina de 24 horas: También conocido como cortisol libre en

orina, y a menudo utilizado para evaluar la producción total de cortisol. 9 Se
considera que en un 25% de los casos, el resultado puede ser normal por lo
que se debe recurrir a otras pruebas. 9
Igual que en el caso del cortisol
(medianoche) en sangre, se recomienda que en caso de obtener resultados
alterados se repita la prueba para confirmar los resultados y disminuir así
las posibilidades de que se trate de un resultado falsamente positivo. 9

 Prueba de supresión con dexametasona: La dexametasona es un esteroide

sintético que mimetiza la acción del cortisol, inhibiendo por
retroalimentación la producción de CRH y de ACTH. La respuesta normal a
la dexametasona consiste en la supresión de la secreción del cortisol. 9

Si en alguna de estas 3 modalidades se detecta aumento de los niveles de

cortisol, es probable que el cortisol no esté siguiendo su patrón de producción

9
normal. En tal caso, serán necesarias pruebas adicionales para establecer la
causa del trastorno9:

 Test de supresión con dosis baja de dexametasona: Se administra una

dosis única de 25 mg/kg (máximo 1mg) de dexametasona oral a las 23
horas y se determina el cortisol plasmático a las 8 horas del día siguiente.
Se considera patológico un cortisol > 5µg/dl. 4 Es un buen test de screening
por su sencillez y sensibilidad, aunque de baja especificidad (70 %). Son
causa de falsos positivos el estrés, la obesidad, ciertas drogas (fenitoina,
carbamacepina, fenobarbital, rifampicina, tamoxifeno) y la depresión
endógena.4
 Test largo con dosis bajas de dexametasona: Se administran 20µg /kg
/dosis (máximo 500mg) cada 6 horas, durante 2 días, se determina el
cortisol la mañana siguiente de la última dosis, la cortisoluria y/o los 17-
OHCS en 2 muestras de orina de 24 horas antes y durante el segundo día
de la prueba. 4 No hay supresión adecuada con cortisol > 7mg /dl, CLU >
20µg / 24hrs, o 17-OHCS > 4mg /24 horas. A pesar de que se le atribuyen
una sensibilidad del 100% basándose en el CLU en niños, ha disminuido su
utilización.4
 Prueba de estimulación con CRH: Esta prueba se realiza cuando ya se ha
establecido el diagnóstico de síndrome de Cushing, para diferenciar entre
una causa hipofisaria o una causa adrenal o ectópica (tumor productor de
ACTH, pero no localizado en la hipófisis) . 9 Se miden los niveles de ACTH y
de cortisol a distintos tiempos: justo antes de administrarse la CRH (nivel
basal) y de manera seriada en el tiempo, por ejemplo, a los 30 y 60 minutos
de haberla administrado.9 La respuesta normal supone un pico de los
niveles de ACTH seguido de un pico de los niveles de cortisol. 9 La mayoría
de las personas con síndrome de Cushing, ya sea por tumores adrenales o
por tumores que generan una secreción ectópica de ACTH, no responde a
la administración de CRH.9

10
3. Conclusión
Como se ha mencionado antes, el síndrome de Cushing es una enfermedad poco
común, por lo que aún se presenta como un desafío para el clínico, ya que ningún
hallazgo físico es patognomónico de esta enfermedad. La importancia de poder
diagnosticar y tratar este síndrome a tiempo se debe a que cuando se padece esta
puede provocar un efecto en cadena de distintos riesgos, por ejemplo, los factores
de riesgo cardiovascular que presenta el paciente diagnosticado de Síndrome de
Cushing interactúan entre ellos, potenciando su efecto sobre el organismo; de ahí
la importancia de conocer su existencia, su correlación, control y cuidado. 10

A pesar de lo anterior señalado, es posible tratarlo, de hecho, existen tres tipos

principales de tratamiento en el síndrome de Cushing:

 Tratamiento médico con pastillas o cápsulas: Aunque no es un tratamiento

curativo, es capaz de normalizar los niveles de cortisol, lo cual mejora los
síntomas y el estado general. 10
Ejemplos son Metopirona, Ketokonazole,
Mitotane o Cabergolina.10
 Tratamiento quirúrgico: Es un tratamiento curativo, cuando se extirpa el
tumor causante de enfermedad. Si la causa es un adenoma en la hipófisis
el neurocirujano opera, prácticamente siempre, a través de la nariz (vía
transesfenoidal). 10
Si existe un tumor en la suprarrenal, el cirujano puede
extirparlo mediante laparoscopia (si es pequeño) o bien con cirugía abierta
(bien por la zona lumbar o, a veces, por vía abdominal si la lesión es
grande).10
 Radioterapia: Si la neurocirugía no consigue normalizar totalmente la
secreción de cortisol puede irradiarse la hipófisis para que con el paso del
tiempo (meses o años) la producción excesiva de la hormona ACTH se
normalice. 10 Hoy en día se utilizan técnicas muy precisas que minimizan la
irradiación de tejidos vecinos (radiocirugía esterotáxica fraccionada en unas
25 sesiones o gammaknife en una sola sesión). 10
Mientras se espera el
efecto de la radiación, es recomendable realizar tratamiento médico para
controlar el cortisol.10

11
Sin embargo, esta enfermedad al ser poco común no existe una lista especifica de
factores de prevención, ya que la única forma de prevenir el trastorno, solo en
casos de origen exógeno, es limitar el uso de medicamentos basados en
hormonas esteroides.11

4. Referencias
1. Lahera, M. Varela, C. Prevalencia, etiología y cuadro clínico del síndrome
de Cushing. Endocrinol Nutr. [En línea] 2009, 56, 1. Pp. 32-39
2. Gutiérrez, J.; Latorre, S.; Campuzano, M. Síndrome de Cushing. Medicina &
Laboratorio. [En línea] 2009,15, 9. Pp. 411-430.
3. Aulinas, A.; Valassi, E.; Webb, S. Pronóstico del paciente tratado de
síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. [En línea] 2014, 61, 1. Pp. 52-61
4. Carles, C.; Gallego, E.; López, R. Síndrome de Cushing. Sociedad
Española de Endocrinología Pediátrica. [En línea] Recuperado de:
https://www.seep.es/images/site/publicaciones/oficialesSEEP/consenso/
cap18.pdf (Consultado en octubre del 2021)
5. Fauci, A.; Kasper, D.; Braunwald, E.; Hauser, S.; Longo, D.; Jameson, J.;
Loscalzo, J. Harrison. Principios de medicina interna, 19a ed.; México:
McGraw Hill; 2016.
6. Silva, C. Síndrome de Cushing. [En línea] Recuperado de:
https://www.cun.es/enfermedades-tratamientos/enfermedades/sindrome-
cushing (Consultado en octubre del 2021)
7. Santos, S.; Santos, E.; Gaztambide S.; Salvador, J. Diagnóstico y
diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing. Endocrinol Nutr. [En línea]
2009, 56, 2. Pp. 71-84
8. Mayo Clinic. Síndrome de Cushing. [En línea] Recuperado de:
https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/cushing-syndrome/
diagnosis-treatment/drc-20351314 (Consultado en octubre del 2021)
9. Lab Test Online. Síndrome de Cushing [En línea] 2018. Recuperado de:
https://labtestsonline.es/conditions/sindrome-de-cushing (Consultado en
octubre del 2021)

12
10. Martinez, A.; Santos, A.; López-Egea, L. Guía educativa para pacientes con
síndrome de Cushing. Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER): Barcelona, 2010.
11. TopDoctors. Síndrome de Cushing. Síndrome de Cushing. [En línea]
Recuperado de: https://www.topdoctors.es/diccionario-medico/sindrome-de-
cushing#:~:text=%C2%BFSe%20puede%20prevenir%3F,de%20tratamiento
%20caso%20por%20caso (Consultado en octubre del 2021)

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