Master del Dolor Médulo 2 Tema 2. BASES DE LA FISIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR (Neuroanatomia , neurofisiologia) LINTRODUCCION 2 I TRANSDUCCION. 2 2.1. Propiedades y caracteristicas del Nociceptor. 3 Ill TRANSMISION.. 8 3. 1. Anivel de la médula espinal (APME). senses 8 3.1.1 Neuronas nociceptivas del asta posterior de la médula espinal (APME) 2n10 3.1.2. Transmisign sinéptica en el APME 2 3.1.3. Estados del sistema somatosensorial en el APME. . 3 3.2. Annivel de las vias espinales ascendentes... rnd iy 20 3.2.1. Estructuras anatémicas y caracteristicas. 20 3.3. Anivel del talamo éptico. a 3.3.1. Estructuras anatémicas y caracterstieas...... smn 2 3.4. A nivel de la corteza cerebral 23 IV, MODULACION..... ee e 24 4.1. Centros moduladores del tronco cerebral 7 a 25 4.1.4, Sustancia gris periacueduital (SGPA}...n.-umnnnnnnnnninnnnnennnene 26 4.1.2, Regién rostral ventromedial del bulbo (RRVMB).... neni 27 4.1.3, Area dorso lateral del tegmento ponto-mesencefilico (ADLTPM)... 28 4.2. Neuroquimica de los centros moduladores del tronco cerebral 28 4.2.1, Péptidos opioides endégenos, a en 29 4.3. Modulacién a nivel del asta posterior de la medula espinal (APME).. 32 4.4, Modulacién a nivel del sistema nervioso periférico. (SNP) . 35 V. PERCEPCION VI. FUENTES DE CONSULTA, 36 Autores: Prof. C. Muriel Villoria Prof. A. Garcia RoménMaster del Dolor Médulo 2 1. INTRODUCCION El dolor fisiolégico, es un mecanismo esencial de sefial temprana que nos alerta de la presencia de estimulos lesivos en el entorno. Este es por ejemplo, el dolor que experimentames en respuesta al pinchazo de una aguja. Todos los seres vivos deben ser capaces de reaccionar 2 estimulos nocivos, La adquisicién de la capacidad de detectar y recordar el peligro puede haber sido un paso evolutivo clave en el desarrollo de un sistema nervioso plastico. En este modulo queremos ofrecer una revision de la fisiologia y fsiopatologta del do- lor, enfocando este tema desde el punto de vista de la neurofisiologia de los sistemas encargados de seftalar y procesar la informacién relacionada con las lesiones tisulares. En este modulo describiremos las estructuras nerviosas que participan en la percepcién de la experiencia dolorosa y de todo el cortejo que la acompafa. Existen niveles de Integracién creciente donde la informacién nociceptiva es procesada de forma organizada y sometida al control de los sistemas individuales. Entre el lugar donde se produce la agresién y la percepcién de dicho daffo se producen una serie de procesos neurofisiol6gicos. Que colectivamente se denominan nocicepcién: transduccién, transmisién, modulacién y percepcién ‘Asumiendo que estos procesos se realizan de forma simulténea y relacionados de tal manera que el estudiarlo separadamente sélo tiene interés didéctico. I. TRANSDUCCION. EI dolor fisiol6gico se inicia en las fibras sensoriales nociceptoras especializadas de los. telidos periféricos, activadas s6lo por estimulos nocivos. La afluencia sensorial generada por los nociceptores, activa las neuronas de la médula espinal que se proyectan al cértex por via talémica, provocando dolor. La sefial del nociceptor también activa e incrementa el reflejo de retirada y la respuesta emocional, autonémica y neurohumoral La transduccién se lleva a cabo en los receptores sensoriales, llamados nociceptores, (abreviacién del término nocireceptor) son las terminaciones periféricas de las fibras aferentes sensoriales primarias. La caracteristica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estimulas inocuos y estimulos nocives, esto se logra con un umbral alto de estimulacién y la capacidad de codificar la intensidad del estimulo en una frecuencia de impulsos, son capaces de activarse frente a estimulos de una determinada intensidad, mientras que no responden o responden irregularmente a estimulos de intensidad baja, a diferencia de los receptores no nociceptivos, los nociceptores no suelen adaptarse al estimulo; por el contrario tienden a sensiilizarse, es decir, disminuye el umbral a medida que el estimulo lesivo persiste, lo cual en parte explica el fenémeno de Ia hiperalgesia.Master del Dolor Module 2 Transduccién: Proceso por el cual el estimulo nocivo periférico se transforma en un estimulé eléctrico. Teansmisién: propagacién del impulso nervioso hasta los nervios sensoriales del SNC. Modulacién: Capacidad que tienen los sistemas analgésicos endégenos de modificar la transmisién del Impulso nervioso, fundamentalmente inhibiendo en las astas posteriores de a ‘medula, Percepcién: proceso final en el que los tres primeros interactian con una serie de otros Jenémenos individuales, crean la experiencia subjetiva y emocional denominada dolor EI umbral de estimulacién de los nociceptores no es constante, sino que depende del telido’ donde se encuentre el nociceptor. Debido a su capacidad de responder a estimulos doloroses, los nociceptores han sido llamados también “receptores del dolor”, sin embargo no todos los tipos de dolor se deben ala activacién de este grupo de receptores, 2.1. Propiedades y caracteristicas del Nociceptor En funcién de su localizacién y de sus distintas caracteristicas, se distinguen tres ‘grupos de nociceptores: cuténeos, musculares-articulares, y viscerales. Hasta el momento los nociceptores cutdneos han sido los mas estudiados, por su accesibilidad.Master del Dolor Médulo 2 Presentan tres propiedades fundamentales: a) Un alto umbral a la estimulacién cuténes, es decir se activan sélo frente 2 cestimulos nocivos intensos. b) Capacidad para codificar de forma precisa la mayor o menor intensidad de los estimulos nocivos. ¢) Falta de actividad esponténea en ausencia de un estimulo nocivo previo. Los nociceptores cuténeos, a diferencia de otros tipos de receptores, responden 3 diferentes modalidades de estimulos incluyendo el mecanico, calor, frio y quimico, por lo que se denominan receptores polimedales, Sin embargo otras naciceptores son mas especializados fen su propiedad de respuesta, lo cual explica en parte los diferentes aspectos de la funcién sensorial nociceptiva, como el picor, el ardor, etc. Ademés gracias 2 la microneurogratia (técnica que consiste en insertar microelectrodes en un nervio aislado} se ha podido identificar tres clases de nociceptores C en humanos, que responden exclusivamente a un tipo de cestimulo, ya sea mecanico, térmico 0 quimico; de tal manera que debemos considerar que, por lo menos, no todos las nociceptores son polimodales, El nociceptor se clasifia de acuerdo al tipo de fibra que lo constituye, distinguiéndose los receptores AB y C, las fibras C son no mielinizadas y el impulso nervioso se transmite de manera continua a lo largo del axdn, mientras que las bras AB son mielinizadas y trasmiten el impulso nervioso a "saltos", de un nédulo de Ranvier a otro, lo que explica su mayor velocidad de conduccién. Tipo | Inervaciones Didmetro (u) | Velocidad (m/s) a | Motoras exrafussles 75 (12-20) | 100 (70-120) ‘AB | Merencias ctl yde presion. | 815) 3010-70) Ty | Motorasintrafusates ees) 2015-30) RS | Mecano, termoyaoceeptores | B(L-4) 1511230) . Simpaticas preganglionares 303) 75) Mecano, temo y nockestores. | 45, . 7 Simpaticas Postganglionares. MOR Aa» so MOS Clasificacién de las fibras nerviosas segiin su tamafo y su velocidad de conduccién Existen tres. tipos fundamentales de nociceptores cuténeos: los nociceptores tipo C, nociceptores tipo A, y nociceptors silentes, El nociceptor de fibras C se encuentran a una profundidad entre 20 y S70 mm y su ‘actividad evoca una sensacién tipo ardor. El tamatio de su campo receptor en humanos es de ‘cerca de 100 mm cuadrados y as reas de los campos receptores vecinos tienden a fusionarse, La respuesta al estimulo de calor varia en un rango desde los 41°C con una maxima respuesta alos 49°C, La respuesta del nociceptor C est fuertemente influenciado por la fatiga y la sensibilizacién, presentando una mayor respuesta al estimulo repetitivo; esto puede ocurrir en eltejido después de la injuria.Master del Dolor Médulo2 Los nociceptor de fibras A responden a un dolor agudo (pinchazo y al pellizco aplicados a la piel, oa la penetracién de objetos punzantes) a diferencia de los nociceptores C, los nociceptores A pueden activarse con una frecuencia de descarga mayor, y proporcionar tuna informacién més discriminada al SNC. Hay dos tipos de nociceptor de fibra A, el tipo ly el tipo I Las fibras de tipo | tienen un incremento gradual de la respuesta al calor, ellos se sensibilizan por injuria quimica y calor, y Juegan un rol el desarrollo de Ia hiperalgesia. Las fibras de tipo Il contribuyen al dolor secundario a a aplicacién de capsaicina en la piel Existe un grupo especial de nociceptores los denominados silentes 0 dormidos se encuentran en diferentes tejidos y se vuelven activos durante la inflamacién, despolarizandose ante estimulos que normalmente no ocasionan dolor, como por ejemplo, el mover una articulacién inflamada, este fenémeno puede contribuir a la hiperalgesia. La presencia de nociceptores sllentes puede hacernos pensar en la existencia de "unidades silentes", Schmidt y Col. mediante estimulos eléctricos de las fibras C a nivel de la piel, encontré que del 10 al 15% fueron insensibles a la estimulacién natural Existen nociceptores en otros telidos corporales (musculares-articulares, y viscerales) Los nociceptores musculares-articulares son terminaciones de floras A-6 (que a este nivel reciben el nombre de fibras del grupo ill) y de fibras C Ilamadas fibras del grupo IV). Las fibras. 4el grupo Ill responden a iones potasio, bradicinina, serotonina y a contracciones sostenidas del musculo. Las fibras del grupo IV responden a estimulos tales como la presién, el calor y la isquemia muscular, Existen ademés fibras (Ia, 1b y Il) situadas a nivel de los husos musculares que detectan la contraccién muscular y estan implicadas en la regulacién cardiovascular durante el ejercicio. Las articulaciones estén inervadas por fibras aferentes amielinicas (grupo IV) y rmielinicas (grupo il). Estén localizados a nivel de la cépsula articular, los ligamentos, el periostio y la grasa articular, pero no en el cartilago. En base a su respuesta frente ala presién yylos movimientos articulares, estos naciceptores se clasifican en cinco categorias: 1-2) de bajo umbral, que se activan por movimientos y presiones normales; 3) de alto umbral, que se activan exclusivamente por movimientos-presiones que exceden el rango habitual de movimiento de la articulacién; 4) de respuesta sélo a presiones elevadas pero no al movimiento; 5) sin respuesta alguna a cualquier tipo de estimulo mecanico en una articulacién normal (“nociceptores silenciosos”). Ademas se estimulan en presencia de ‘mediadores liberados por el dafio tisular y pueden ser sensibilizados por la Inflamacién local de la articulacion. A diferencia de la piel, en los tejidos profundos como musculos, fascias, articulaciones, hhuesos, estructuras vasculares y visceras, las fibras aferentes tlenen funciones que se llevan a cabo de forma inconsciente y otras comprometen sensaciones diferentes al dolor. Los nociceptores viscerales son los menos conocidos, por la dificultad en su estudio a ‘causa de su escasa accesibilidad, existiendo controversia si el dolor visceral es mediado por un subgrupo de fibras nociceptivas especificas (teoria especifica), 0 por patrones de descarga temporal y espacial de fibras aferentes no especificas (teorla patron). Estudios neurofisiolégicos demuestran la presencia de hasta tres tipos de subpoblaciones de ociceptores: los primeros son receptores sensoriales de alto umbral que se activan por estimulos nocivos, los segundos son nociceptores silentes que se sensibilizan por la inflamacién y los terceros son un grupo de nociceptores que responde a un amplio rango de Intensidades de estimulos, desde estimulos inocuos hasta estimulos nocives.Master del Dolor Médulo2 ‘A nivel visceral el tipo de estimulo que despolariza el receptor varia de acuerdo al 6rgano en el que se encuentra, por ejemplo en el corazén es el estimulo quimico; en el pulmén fs la vasoconstriccién, la congestion y el edema; en las vias respiratorias es el estimulo ‘mecénico y quimico; en las vias biliares es la distensién, la contraccién y la hipertensién; yen et ‘acto génito-urinario es la tracci6n, la distensién y la iritacién. Todas estas terminaciones nerviosas (nociceptores) no sélo tienen una funcién receptora, sino que también son capaces de liberar neurotransmisores por “activacién ‘antidrémica”, entre ellos encontramos: la sustancia P (SP), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y el glutamato. Estas sustancias se liberan en la cercanta de los vasos sanguineos de pequefo calibre e inducen vasodllatacion y extravasacién plasmatica, con ta ~aparicién de edema. Los nociceptores transforman, por tanto, estimulos locales (quimicos, mecénicos y ‘térmicos) en potenciales de accién que se transmiten mediante las fibras sensoriales aferentes primarias hacia el SNC. Estudios clinices indican que hay diferencias importantes entre el dolor cuténeo y el profundo, Por ejemplo, @ diferencia del dolor cuténeo, el dolor profundo es difuso y pobremente localizado; el dolor profundo puede asociarse con respuestas autondmicas intensas como sudor, cambios en la frecuencia cardiaca, respiracién y en la presién arterial; e! dolor profundo puede ser producido por estimulos que no dafian los tejidos, como distensién del intestino y la veliga, el dolor visceral puede tener un componente referido a estructuras cuténeas. 2. Proceso de transduccién Los estimulos nociceptivos periféricos activan fibras sensoriales AS y C, que conducen esta infarmacién nociceptiva hacia el asta dorsal de la médula espinal (ADME). Los estimulos especificos capaces de activar el nociceptor provocan a nivel moléculo- funcional dos tipos de procesos de transduccién: la activacién y la modificacién de la sensiblidad del receptor, ambos se produce como consecuencia de cambios en la membrana neuronal en la conductancia al sodio, potasio y calcio, que pueden ser producidos por accién directa sobre el canal nico, © mediante la apertura de canales iénicos asociados a receptores de membrana, La activacién desencadena la estimulacién de receptor y a generacién de un potencial de accién, mientras que la modificacién puede ser en dos sentidos: disminuyendo e umbral de excitacién y aumentando el numero de receptores, proceso denominado regulacién hacia arriba © supra-regulaciér (up-regulation), © aumentando el umbral de excitacién y disminuyendo el nimero de receptores, proceso denominado regulacién hacia abajo 0 infra- regulacién (down-regulation). Entre los mediadores quimicos que provienen del tejido circundante al receptor y que modifica su sensibilidad tenemos para la supra-regulacién: prostaglandina (PG), bradicinina histamina, y para la infra-regulacién: el oxido nitrico. EI mismo nociceptor puede liberar SP con lo que se supra-regula. EI dafo tisular_libera sustancias quimicas con capacidad algogénica en el entorno Inmediato de las terminaciones sensoriales periféricas 0 nociceptores. Entre otras, encontramos: lones (H+ y K4), Ia bradicinina, PGS, leucotrienos, serotonina, histamina, SP, tromboxanos, factor activador de la plaqueta, protones y radicales libres, citocinas como las Interleucinas , el factor de necrosis tumoral (TNF), y neurotrofinas (especialmente el factor de crecimiento nervioso) , son también producidos durante la inflamacién.Master del Dolor Médulo 2 AAlgunos de estos agentes pueden activar directamente la membrana del nociceptor ¢ (polimodal), mientras que otros actian indirectamente por intermedio de las célula Inflamatorias, los cuales a su vez liberan agentes algégenos. Otros mediadores conllevan a la sensibilizacién del nociceptor en la respuesta a un estimulo natural y por lo tanto desempefia un rol en la hiperalgesia primaria. La variedad de mediadores quimico liberados durante la inflamacién puede tener efectos sinérgico potenciando la respuesta del nociceptor. Una variedad de receptores, incluyendo los receptores purinérgicos y glutaminérgicos, se han identificado en las neuronas del ganglio de la raiz dorsal y en las terminales periféricas de las fibras aferentes nociceptivas. Sin embargo, no esté claro si para algunos de estos receptores la unién con su ligando especificos da lugar a la excitacién del nociceptor, 0 si su activacién puede modular la sensibilidad del naciceptor a le estimulos externos. Células inmunes [Factor de crecimiento (Ordo nit Lesi6n toular Bradiirina Serotonina He, Ke Gitocines | nervioso (NGF) Encefalinas ‘ Enorina ¥ | —— Factores neurogénices Agenies vasculares —~ | Newoeinines Histamina a | Somatostatna Sustancie P Galanina Serotonina carp + Estimulos mecénicos | ytérmicos, 78. Nervioso Simpatico Noradrenalina Prostanoides Prostanoides Mediadores quimicos, transmisores y otros factores implicados en la activacién de nocieeptores de fibras nerviosas periféricas C. sustancias que provenientes de los tejidos, vasos sanguineos, células inmunes y fibras nerviosas presentes en la zona lesionada, activan o sensibilizan a las fibras C (Mod. de Dickenson AH, 1996). Los nociceptores ademés de ser sefialadores del dolor, tiene funciones reguladoras y tréficas. Esta complejidad funcional prabablemente explica que las fibras aferentes delgadas son cuatro veces mas numerosas que las fibras aferentes gruesas. Se han identificado dos fenémenos eferentes cuténeos que depende de las fibras aferentes nociceptivas y son parte de Ia llamada inflamacién neurogénica: la vasodilatacién y la extravasacién de plasma. La vasodilatacién se hace visible como un enrojecimiento alrededor del sitio de la injuria, y la extravasacién de plasma aparece como una tumefaccién en el lugar de lesién. Ambos fenémenos son mediados por neuropéptidos vasoactivos (SP, CGRP) que son liberados por las terminales periféricas de los nociceptores activados. Ademds la SP y el CGRP tienen un rol inmunolégico (migracién de leucocitos al sitio injuriado) y de estimulacién de las células, epidérmicas (queratinocites y eélulas de Langerhans) necesarlos para el mantenimiento yMaster del Dolor Médulo 2 reparacién de la piel. Por otra parte las fibras aferentes parece que también regulan la actividad de los ganglios autondmicos, y del misculo liso como se observa a nivel dela piel. ‘Aunque las fibras nociceptivas C son las fibras comprometidas en el reflejo de vasodilatacién, la estimulacién de las fibras AB también ocasionan una respuesta de encendido. La activacién de una rama de un nociceptor por un estimulo nocivo da lugar a una Invasi6n del potencial de accién de manera antidrémica a la rama adyacente del nociceptor, el cual, a su vez causa la liberacién de sustancias vasoactivas desde las terminales del nociceptor; este fenémeno se extiende mas alld de los campos receptivos del nociceptor. Hay evidencias que sefalan que el sustrato neural para la vasodllatacién es diferente que para la percepcién del dolor, es posible que el dolor y la vasodilatacién requieran diferentes patrones de descarga. También hay evidencia que sugiere que la actividad antidrémica responsable de las funciones eferentes del nociceptor requiera de respuestas efectoras originadas de la médula espinal La activacién de numerosas fibras aferentes primarias, como por ejemplo en la artrtis, puede despolarizar las terminales centrales de otras fibras aferentes, iniciéndose un potencial de accién antidrémico en las fibras aferentes primarias, el denominado reflejo de Ia raiz dorsal (RRO), el cual contribuye al proceso inflamatorio, El reflejo de la ralz dorsal se ha registrado en las fibras C, AB y AB en ratas con artritis aguda; el correlato humano de este fenémeno es el Incremento en el fiujo sanguineo medido en respuesta a un estimulo doloroso aplicado a una zona de hiperalgesia secundaria Se ha demostrado la presencia de varios péptidos en las neuronas sensoriales y sus proyecciones centrales y periféricas: SP, CGRp, somatostatina, el péptido intestinal vasoactive (VIP) y fa neuroquinina (NQ) como la NO-A y NG-K. La presencia y liberacién de estos péptidos por las terminales sensoriales demuestran su capacidad de inducir algunos de los signos de la inflamacion aguda, incluyendo la vasodilatacién y Ia extravasacién plasmética, por intermedio de la inflamacién neurégena y el reflejo axonal de encendido. EI CGRP es un vaso dilatador potente y prolongado que probablemente tenga que ver con la respuesta vascular prolongada ala injuria. tras acciones efectoras de los nociceptores son la contraccién de la musculatura lisa, estimulacién de la secreci6n mucosa de las vias aéreas y la adhesién leucocitaria, La SP, la NQ-A y el CGRP son liberados por los axones trigémino-vasculares en la circulacién pial y dural ocasionando vasodilatacisn y extravasacién plasmatica, lo que explica la fisiopatologia de las cefaleas vasculares y de los sindromes de hiperperfusién cerebral. tras enfermedades en la que se sospecha un componente neurogénico en su fisiopatologia son: la artritis reumatoidea, el asma bronquial, la enfermedad inflamatoria gastrointestinal y la enfermedad inflamatoria ocular 10. | TRANSMISION. 3.4. A nivel de la médula espinal (APME) Las fibras aferentes primarias que contienen los nociceptores periféricos ingresan a la ‘médula espinal por el surco posterolateral y 2 nivel del tracto de Lissauer se ramifican haciaMaster del Dolor Médule 2 arriba y abajo y, tras recorrer algunos milimetros, se introducen en las léminas del asta posterior de la médula espinal (APME) terminando en la sustancia gris del asta posterior, Aparte de este esquema general es importante saber que un porcentaje de fibras delgadas entran por la raiz ventral, [a mayoria son no mielinizadas y representan hasta el 15% de las fibras de la raiz anterior, lo que puede explicar algunos fracasos de las rizotomias dorsales para el alivio del dolor. Por tanto la primera neurona de las vias de transmisién del dolor, tiene una terminacién en la periferia, el cuerpo en el ganglio raquideo y la terminacién central en el asta posterior de la médula espinal Siguiendo los criterios de tipo cito-arquitecténico, se puede dividir la sustancia gris de la médula espinal en una serie de capas o léminas (laminas de Rexed), correspondiendo al APME de la lémina I a la VI, la lémina | es la zona marginal, la lamina ll es la Sustancia gelatinosa de Rolando, de la lémina Illa la V constituyen el nicleo propio y la lémina VI la base del asta posterior. Las terminales centrales de las aferencias primarias ocupan una localizacién espacial altamente ordenadas en el APME, las fibras AS terminan en las laminas |y V, las fibras C en las lamina |, I y V y las fibras AB en las liminas Il, IV y V. En general las aferencias nociceptivas terminan en las liminas | y ll con alguna contribucién a Ia lémina V , las aferencias no nociceptivas de bajo umbral terminan en las léminas profundas Il, Vy V. xegasce Fibras oferentes y eferentes a nivel de la médula espinal. La figura muestra la ‘organizacién laminar de la sustancia gris de la médula (arriba), los patrones de terminacién de las fibras oferentes primarias (izquierda) y la localizacién de los cuerpos celulares que dan origen a las vias sensoriales ascendentes (derecha). Las A/ 0 indican 1a poblacién de fibras que terminan (A) o proyectan (0) a partir de una determinada Iémina de Rexed. CP: columnas posteriores; SC: fasciculo espino-cervica; ST: fasciculo espino-talémico; SR: fasciculo espino-reticular; SM: fasciculo espinames encefélico; SB: {fasciculo espino-cerebeloso. (Modificado de Cerveré F y cols, 1952).Master del Dolor Modulo2 En resumen podemos decir que las terminaciones centrales de la primera neurona sensorial, presentan una distribucién anatémica definida en funcién de la localizacién del nociceptor (cutanea, visceral 0 musculo-articular) y del tipo de fibra (A6 0 C) que transmite o vvehiculiza el estimulo 1.1 Neuronas no -eptivas del asta posterior de la médula espinal (APME) Basado en las proyecciones de sus axones, las neuronas del APME se dividen en tres, clases: las neuronas de proyeccién, las neuronas propio-espinales y las interneuronas locales. EI APME tiene una extraordinaria importancia porque es un centro fundamental de integracién de la informacién nociceptiva. Las neuronas de proyeccién transfieren la informacién sensitiva desde la médula espinal a los centros cerebrales superiores que estén relacionados con la percepcién, atencién, aprendizaje, conducta, emocién y respuestas autonémicas; ademas estan comprometidas en la activacién de los sistemas descendientes moduladores, que a su vez controlan el estado de excitabilidad dé las neuronas del APME a través de mecanismos excitatarios o inhibitorios. A pesar de todo esto, las neuronas de proyeccién representan sélo una pequefia parte de las rneuronas del APME, Las neuronas propio-espinales transfieren la informacién de un segmento medular a ‘otro, su rol en la nocicepcién no esta claro, pero parecen funcionar como una via ‘multisindptica que eventualmente puede transmitir la informacién al cerebro, La gran mayoria de neuronas del APME estén constituidas por interneuronas cuyos axones se extienden a corta distancia dentro de la médula espinal. Hay interneuronas Inhibidoras y excitadoras las que juegan un papel homeostitico en el mantenimiento y definicién de los campos receptivos de las neuronas del APME. La actividad de algunas sinapsis aferentes primarias y sinapsis de interneuronas pueden inducir potenciales post sindpticos excitatorios (PPE) que no despolarizan suficientemente a la neurona al nivel umbral; estos Impulsos sindpticos subumbrales son una forma potencial de acumular la excitabilidad neuronal, y puede ser utilizada cuando la transmisi6n sensorial necesita ser incrementada Teéricamente esto puede ocurrir en dos formas: por incremento en la eficacia de las sinapsis, cexcitadoras (Faciltacién aferente primaria o facilitacién interneuronal heterosindptica) 0 por disminucién de la actividad sindptica inhibitoria (cambios en la inhibicién descendente o segmental} Las Neuronas de proyeccién se dividen funcionalmente en dos grandes grupos: las, neuronas nociceptivas especificas (NE) o nocirreceptoras y las neuronas de rango dinémico ampli (RDA).Master del Dolor Tipo deneurona | Localizacién Tipo de aferencias Por el umbral ipo “Clase armina tl Bajo umbral No nocicept Clase2 -RDA__| Lamina lv, V_ | Ambos tipos ‘Ambos tipos Clasea NE | Liminal,1_—_ | Alto umbral Nociceptivas. Caracteristicas de las neuronas del asta posterior de la médula espinal {APME) (RDA: rango dindmico amplio. NE: nociceptivas especificas). Las neuronas NE responden de manera casi exclusiva a los estimulos nociceptives tanto AS y C, identifican la localizacién del estimulo y hasta cierto punto la modalidad. Se lecalizan principalmente en las téminas | y Il, Y conforman el, 20 al 25% de las neuronas espinotalémicas. Si bien por la via espinotalémica asciende Informacién nociceptive y no ociceptiva, hay evidencia de que desde la limina | se forma una via espinotalémica particular ‘due comprende neuronas que s6lo responden a estimulos nociceptivos, y que se proyecta 3 Adeleos taldmicos especlficos; la contribucién especifica de esta y otras vias ascendentes @ la ensibilidad det dolor, que incluye las componentes autonémico, emocional perceptivo es desconocido. Las neuronas de RDA reciben aferencias de’diversa naturaleza como las aferencias tactiles Aa y AB y las nociceptivas AS y C; es decit responden a un abanico de estimulos de diferente origen y diverso grado de intensidad, Esta dltima funcién Ia realizan de forma modulada; es decir a menor intensidad del estimulo, estas neuronas descargan suspotenciales Ge accién a menor frecuencia. De esta manera ante un estimulo intenso, estas neuronas descargan sus potenciales de acéidn a una mayor frecuencia, entonces el SNC puede descifrar fos trenes de potenciales que-les llegan desde la periferia, estableciendo diferentes intensidades de dolor. Las neuronas de RDA se localizan mayormente en las léminas IV y V. ‘on neuronas de gran tamafio y sus axones forman la mayor parte de las vias ascendentes, Cada neurona recibe aferencias procedentes de nociceptores cuténeos que ocupan una zona de superficie ms 0 menos amplia denominado campo receptive, ademés cada peurone puede recibir aferencias con frecuencia convergentes de la piel, ‘musculos, srticulaciones y visceras, lo que es una atractiva explicacién del llamado dolor referido en el dolor visceral %e ha sugeride que las neuronas del APME que responden a potenciales de accién aferentes provenientes de receptores de bajo y alto umbral son las responsables de la preciacién consciente del dolor, en lugar de las neuronas que se activan solamente por potenciales de accién aferentes provenientes de receptores de alto umbral que se activan por estimalos intensos o nocivos. Las neuronas del APME no parecen actuar alsladamente sino en frupo, de tal manera que la informacin sensitiva es procesada de manera coordinada y [a respuesta enviada a niveles Superiores de manera sineronizada por grupos de neuronas. La lémina X también se relaclona con la transmisi6n nociceptiva, se halla situada profundamente alrededor del canal del epéndimo, constituyendo la poreién medular de los Fistemas polisindpticos reticulares y esté relacionado con Ia transmisién del dolor visceral Médulo2Master del Dotor Médulo 2 A nivel de la sustancia gelatinosa (lAmina Il) se encuentran células que por una parte sinaptan © conectan con aferencias primarias (tanto nociceptivas como no nociceptivas) y por otra con neuronas de segundo orden situadas sobre todo en la lémina |, Habitualmente estas interneuronas se inhiben por estimulos de elevada intensidad y en cambio se estimulan por el tacto, Aunque algunas participan en la transmisién excitatoria, en su mayoria parecen estar Jimplicadas en la inhibicién de otras neuronas nociceptivas. Otras células del asta posterior de la medula se encuentran en las léminas VI y Vil existen una gran densidad de “células complejas", que se caracterizan por poseer grandes ‘campos receptores, con frecuencia bilaterales y que se activan o se inhiben en funcién del tipo de estimulo. La separacién de las conexiones centrales de las aferencias somética y visceral se identifica en la regién sacra, en este nivel las aferencias de la veliga terminan rodeando el [APME, en cambio las fibras provenientes de! nervio pudende terminan mas centralmente en la misma APME, por lo que las sinapsis en vias ascendentes son separadas. 1.2. Transmisi6n sinaptica en el APME la transferencia sindptica de la Informacién es comandada por la naturaleza y la cantidad de los neurotrasmisores (Nt) liberados por los aferentes primarios, la densidad e identidad de los receptores post-sindpticos (jonotrépicos y metabotrépicos) la cinesia de la activacién del receptor, la abertura o cierre de los canales Iénicos y los factores responsables de Ia recaptacién o degradacién de los Nt. Cada uno de estos factores es objeto de influencias moduladoras pre y post-sinépticas. I principal Nt presente en todos los tipos de aferentes primarios es el glutamatoy la mayor parte de la transmisién entre los aferentes primarios y las neuronas del APME ocurre principalmente a través del receptor ionotrépico postsindptico AMPA (a-amino-3-hidroxyl-5 methyl-tisoxazole propionic acid) y en menor grado con el receptor NMDA (N -methy-D- aspartate). Ademas de los Nt hay muchas sustancias que pueden modular la transmision sinéptica, como la PG, el ATP y el factor neurotrofico derivado del cerebro (FNOC). El receptor NMDA, el metabotrépico GlUR y el purinérgico P2X también estén presentes 2 nivel presinaptico en las terminales de las fibras C, donde pueden actuar como autoprotectores, modulando la iberacin de Nt como la SP. La transmisién sindptica ocurre en un rango de tiempo desde fos diez milisegundos para los transmisores répidos (el glutamato actuando sobre el receptor AMPA),a cientos de rmilisegundas (el glutamato sobre el receptor NMDA), a diez segundos (taquiquininas actuando sobre el receptor de neuroquinina, o el glutamato sobre el receptor metabotrépico mGluR} la liberaci6n simulténea de glutamato y neuropéptidos provenientes de la misma aferencia significa que tanto la sinapsis répida y lenta son generalmente concurrentes en las nneuronas del APME. Esto parece ser responsable de la seffalizacién de la informacion relacionada con la localizacién, intensidad y duracién del estimulo periférico como reflejo de la informacién contenida en los trenes de potenciales de accién que llegan al APME, lo cual proporciona la oportunidad para que la neurona de segundo orden integre la informacion aferente tanto temporal como espacialmente. La accién de los transmisores puede extenderse fuera del érea de su liberacion a través del espacio extracelular a las neuronas distantes (por volumen de transmisién); esto parece ser particularmente cierto para los neuropéptidos. Luego de un estimulo nocivo capaz de liberar SP desde el nociceptor terminal, la SP se une al receptor de taquicinina NK 1 en las neuronas de la minal, el cual es internalizado en el 2Master del Dolor Médulo 2 citoplasma por endocitosis, y esto puede explicar Ia desensibilizacién del receptor. La localizacién inmunccitoquimica del receptor internalizado se utiliza para localizar Ia extensién espacial de la liberacién de la SP, por otra parte la ablacién quimica del receptor NK1 en ratas ocasiona una ausencia de respuesta a los estimulos nocivos. La eficacta sindptica puede ser modulada por la activacién de sefiales de regreso desde las neuronas del APME a las terminales aferentes primarias via un mensaje retrogrado. La activacin postsindptica de las neuronas del APME por la activacién de un sistema de segundo mensajero puede ocasionar la sintesis y liberacién de mensajes que se difunden, como es el oxido nitrico (ON), el cual es formado en la neurona post-sinéptica, difunde retrégradamente, atraviesa la hendidura sindptica y penetra la terminal presinaptica, modulando de esta manera la liberacién de Nt a nivel del bot6n pre-sinaptico. La modulacién de la eficacia sindptica en el APME es de fundamental importancia para su funcionamiento. La fuerza de un contacto sindptico puede variar, desde un extremo, en fallar en producir un potencial post-sindptico (conocido como sinapsis inefectiva o silente) hasta una situacién donde una simple y comin excitacién post-sindptica es suficiente para alcanzar el umbral y generar un potencial de accién en la neurona blanco. Es probable que bajo circunstancias normales muchas sinapsis funcionan produciendo respuestas sub-umbrales de amplitud variable y los potenciales de accién en las neuronas post-sinapticas son generadas or multiples impulsos aferentes. Esto ofrece la posibilidad de incrementar © disminuit la fuerza de los impulsos aferentes en un rango variable (ver "estados del sistema somatosensoria") Como vernos desde el punto de vista neuroquimico, el APME es también una encrucijada compleja en la que coexisten abundantes sistemas de transmisién que filtra, discrimina, integra y codifica la informacién nociceptiva que le llega. 3.1.3. Estados del sistema somatosensorial en el APME. El procesamiento de la informacién sensitiva en el APME depende del estado de exctabilidad basal en el que se encuentre las neuronas del APME, se pueden distinguir 4 estados: normal, inhibido, sensibilizado y reorganizado. 43Master del Dolor Médulo 2 inonidn erence cambio sel Sensacion | sndome cleo , seinrme |S | primera ts fico Wormat Pie caus | Seni Tanai AalIC Nociceptiva_| AP " fisiologica normal ed inno [ate [asic [ona | Hrornebitna | excebi can [ap | Atdinea | MBewersbtaed POT crsass Senstitando a lor THTamatoro a sre | pertuesi | OSE = Teoria | baa came Boor nero | Rergantacie ABIC Hiperaigesia | “# Alosi central y periférico ‘estructural Procesamiento sensitive del APME. Estado normal En el estado de sensibilidad normal, un estimulo de baja intensidad, activa las rneuronas aferentes primarias de bajo umbral. el cual produce una sensacién inocua, como pueden ser el tacto, la vibracién, presién, calor o frio; en cambio, un estimulo de alta intensidad, pero sin ocasionar dafio tisular, puede activar los nociceptores aferentes primarios de alto umbral y producir una sensacién de dolor localizado. Esta sensibilidad normal es consecuencia de la activacién de sustratos neurales distintos especializados en codificar las diferentes clases de estimulo y proporcionar informacién de la intensidad, duracién, localizacién y modalidad del estimulo. En este modelo de actividad normal, la actividad presindptica de Ia terminal central de las fbras aferentes nociceptivas, ocasiona la liberacién de Nt excitatorios como el glutamato o la SP, los cuales luego de atravesar la hendidura sindptica, se unen a receptores especificos en la membrana postsinaptica 4Master del Dolor Médulo2 Potencial de accion Terminal eseza dela neurone ‘toronto pemona AMPA. x Potencial de accion | ee Post-sinapticos Neurona de proyeccién del APME pa Estado normal del APME Este modelo representa un estado de transmisién normal. La terminal central de la nneurona aferente primaria finaliza en las dentritas de las neuronas del APME. Un estimulo nnocivo desencadena una actividad pre-sindptica estandar que acta en la terminal central dando lugar a la fusién de las vesiculas sinapticas y la lberacin de Nt (neurotransmisores) excitatarios. Esto ocasiona la despolarizacién post-sindptica a través del receptor AMPA para el glutamato y del receptor neurocinina 1 (Nk 1) para la sustancla P (SP). En este modelo normal tun estimulo de intensidad baja y alta ocasionara una sensacién inocua 0 dolorosa respectivamente, Estado inhibido En el estado de sensiblidad inhibido, un estimulo de alta intensidad no ocasionara dolor. A nivel periférico se-estimula el nociceptor, el que descarga sus impulsos de manera esperada, estos llegan al APME, sin embargo a este nivel la activacién de mecanismos inhibitorios descendentes que operan en la médula espinal hace que haya una disminucién de la liberacién de Nt excitadores y por ende una menor actividad post-sinéptica. Entre estos mecanismos se describen la inhibicién pre-sindptica por serotonina y noradrenalina, y de actividad pre y post-sindptica mediado por el GABA, glicina, encefalina y adenosina; cada uno de estos sistema con sus respectivos receptores especifcos. Este modelo representa una situacin en la cual la transmisién en el SSS esta inhibido, bajo esta condicién, un estimulo de alta intensidad aunque active al nociceptor, no ocasionard dolor. Esta hipo-sensibilidad puede tener un enorme valor para la supervivencia, ya que de lo contrario el individuo puede estar incapacitado para huir o pelear en presencia de un dolor intenso debido a una injuria sustancial. En este estado inhibido, hay una desproporcién a la baja entre los impulsos aferentes al APME la cantidad de Nt liberado a la hendidura sindptica y la actividad post- sindptia,Master del Dolor Médulo 2 Activacion dol sistema Inhibidor deseondente Inhibicien Post-sindptica A! Potencial de accién Post-sinapticos Estado Inhibido del APME Este modelo representa un estado de transmisién disminuido. La activacién del sistems inhibidor desciende mediado por GABA, glicina, noradrenalina, encefalina y adenosina, interaccionando con sus respectivos receptores a nivel pre y post-sinéptico, disminuyen la liberacién de Nt excitatorios, Los resultados son disminucién del potencial de accién post- sindptico y disminucién de la sensibilidad al dolor. Estado sensibilizado Esta es una situacién contrarta al estado inhibido. En esta situacién hay un ineremento cen la excitabilidad del APME, y como consecuencia su respuesta a un estimulo sensorial es facilitada o sensibilizada. Si bien un estimulo de baja intensidad activa los aferentes primarios de bajo umbral, esto genera dolor, fenémeno conocido como alodinea, y un estimulo de baja intensidad ocasiona un dolor aumentado en amplitud y duracién, fenémeno denominado hiperalgesia. La sensibilizacién del APME es secundaria al daiio tisular periférico, inflamacién periférica y dafio en el SNP 0 SNC. Como en el estado Inhibido, el estado sensibilizado puede tener también un enorme valor para la supervivencia. La sensibilizacién central, al incrementar la ganancla de las neuronas del APME, es un disparador de los impulsos aferentes nociceptores las cuales ocurren con un dafo tisular e inflamacién periférica. Un estado de excesiva sensibilidad, en el cual estimulos de baja intensidad inician dolor, puede potencialmente ayudar a proteger Ia zona lesionada de otras lesiones hasta que la recuperacién ocurra, La sensibilizacién central también ocurre en pacientes con dolor secundario a lesién nerviosa, En este modelo sensibilizado, una actividad presindptica similar al modelo normal desencadena una mayor actividad postsinéptica, debido a un incremento en laliberacién de Nt nivel pre-sindptico e incremento en la despolarizacién post-sindptica,Master del Dolor Médulo 2 Sofializacion relrograda por NO (aan | Potenclal de accién Post-sinapticos Estado sensibilizado del APME Este modelo representa un estado de transmisién aumentado debido a dos ‘mecanismos: incremento en la excitacién y disminucién de la inhibicién. En esta situacién una actividad normal del aferente primario ocasionara mucha mayor actividad post-sindptica en ‘comparacién con los estados normal e inhibido:( GABA: Acido gama amino butirico. MOR receptor j opioide. SHT: Serotonina. NK 1: Neuroconina 1 . AMPA: a-amino-3-hidroxi-5-metil- Arisoxasol del dcido propionico, VSCC: Canales de Ca sensible al voltaie. P2X3 Receptor purinérgico tipo 2X3. mGluR: Receptor metabotrépico del glutamato, NO: Oxido nitrico. NMDA: N-metil d-aspartato. TrkB: Tirocin cinasa 8), Este estado sensilbilizado puede deberse a un incremento en Ia excitabilidad y/o reduccién de la inhibicién.-La idea de que lesiones tisulares periféricas capaces de activar los sistemas nociceptivos pueden inducir alteraciones en funcionales de! SNC no es reciente; su demostracién cientifica se debe a los trabajos de Woolf y cols quien fue el primero en aportar evidencia de que un estimulo periférico puede desencadenar un incremento sostenido de la excitabilidad central Laplasticidad neuronal consiste, en la capacidad de las neuronas para cambiar su estructura, su funcién, 0 su perfil génico, donde los mecanismos pueden ser multiples: + Disminucién de la inhibicién via los receptores pre-sindpticos (adenosina, serotonina, oploides u, GABA A/B. + Facilitacién pre-sindptica via retroalimentacién positiva de los autoreceptores (NMDA, 2x, mGluR), + Mensajes retrégrades coma la difusién del NO desde las dendritas postsinapticas hacia la terminal axénica presindptica que inducen un incremento en la liberaci6n de Nt. ‘+ Aumento de los canales de calcio sensibles al voltaje (CCSV). + Ineremento en la despolarizaci6n post-sindptica mediada por Nt excitadores el cual remueve el magnesio (Mig) que bloquea el receptor dependiente de voltaje NMDA e incrementa la actividad post-sinpticaMaster del Dolor Médulo 2 + Cambios post-transductor en los receptores mediados por la activacién de los receptores ‘metabotrépicos (mGluR, NkI), canales iénicos sensibles al voltaje y el receptor ionotrdpico NMDA, los que conducen a un incremento en el calcio intracelular, activacién de la Proteincinasa C (PKCI, estimulacién de la fosforilacién del receptor NMDA y la ulterior Femocién del Mg que bloquea el canal, esto facilita el intercambio inico, lo cual finalmente modifica el potencial de membrana en reposo, * Por diltimo puede haber incremento en la eficacia postsinsptica por aumento en la expresién de receptores excitatorios secundario a la sobrerregulacién genética. Este modelo debe ser diferenciado de aquel en el que las propiedades transductoras. del terminal periférico de alto umbral de las aferencias primarias son cambiadas hacia una disminucién de sus umbrales, fenémeno denominado sensibilizacién periférica, lo cual contribuye a alterar la limitads Sensibilidad del tejido dafiado. Como se ha visto, la transicién desde un estado normal a un estado inkibido o sensibilizado es secundario a la capacidad del sistema nervieso por una plasticidad funcional, y en esta forma el sistema nervioso determina que sensacién ser producida ante un determinado estimulo, Estado reorganizado 0 modificado En este estado hay una modificacién estructural de los circuitos sindpticos del sistema, Una injuria nerviosa puede ocasionar la denervacién de la terminal central en el APME y el vaciamiento de sus antiguos sitios sindpticos, aparentemente este es un estimulo para que huevos brotes sindpticos ocupen estos sitios libres y de esta manera se modifica profundamente el contacto estructural. Tales cambios ocurten después de lesiones del sistema nervioso, tanto periférico como central, y forma parte de un grupo de anormalidades sensoriales que incluyen el dolor neuropitico Modificaciones en la primera neurona: existen factores de crecimiento neuronales, gue en el adulto tienen un papel importante en el mantenimiento del fenotipo neuronal. En eneral su sintesis aumenta tras la inflamacién y disminuye después de una lesién axonal periférica, dando lugar a alteraciones en la expresién de transmisores, neuromoduladores, canales iénicos, receptores y proteinas G de membrana, Durante la inflamacién aumenta el transporte de receptores (VR1 y SNS) a la terminacién periférica incrementando su sensiblidad, y por otra parte aumenta la sintesis de neuromoduladores como la sustancia P y factores neurotrafices. ‘Ademds se inducen nuevos genes, de tal forma que fibras AB (no nociceptivas) son ccapaces de producir SP y factores neurotréficos, Por otra parte, después de una lesién nerviosa periférica, algunos de los cambios que se producen son opuestos a los abservados tras la inflamacién, de tal forma que pueden disminuir la SP, el CGRP y los receptores Vi, SNS y opioides 4. Sin embargo, otras modificaciones son similares, como el aumento en la liberacién de factores neurotréficos, Las lesiones nerviosas inducen ademds una disminucién en la densidad de neuronas sensoriales aferentes primarias, que afecta principalmente a las fibras C y en menor proporcién alas fibras ‘AG; este hecho determina una reorganizacién central de estas fibras, dando lugar a nuevas sinapsis, que podrian ser una de las causas de que muchos dolores neuropaticos sean de dificil tratamiento, 18Master del Dolor Médulo 2 Modificaciones en las neuronas del asta posterior: tanto la inflamacién como la lesign nerviosa producen cambios significativos en las neuronas del asta posterior. Estos incluyen. cambios en la transduccién/transcripcién de receptores (NK1, GABA-R), transmisores (GABA, dinorfinas, encefalinas) y enzimas (COX, NOS). A este nivel se han descrito dos patrones distintos, en uno de ellos la inflamacién periférica induce un aumento en la expresién de aquellos receptores/transmisores que estén incrementados en las neuronas aferentes primarias. En el segundo, la lesién nerviosa produce una reduccién en la modulacién inhibitoria como consecuencia de la disminucién en Ia expresién de transmisores, receptores 0 de la densidad (nimero) de neuronas inhibitorias. {juria Estado reorganizado 0 modificado Hay una reorganizado estructural del APME. Un esquema de las terminales centrales de las neuronas aferentes primarias C y AB, después de la injuria nerviosa las terminales centrales de las fibras C dejan desocupados sus lugares de sindpsis permitiendo que las fibras A crezcan y formen nuevas sindpsis en la limina I, creando una conexién funcional inadecuada ‘yun proceso central de la informacién sensitiva anormal. En este ejemplo una estimulacién de bajo umbral ocasionars dolor (alodinea). ( APME: Asta Posterior de la Médula Espinal). A diferencia del estado inhibido y sensibilizado, los cuales tienden a ser transitorios, fa reorganizacién modificacién estructural y sus secuelas funcionales pueden persistir después ‘que la lesin inicial haya curado, representando un cambio persistente en el procesamiento sensorial en el APME. Estos cambios son siempre una mala adaptacién y expresién de los ‘cambios fisiopatolégicos en el sistema nervioso. La razén para el andlisis del APME en el contexto de su habilidad para operar en diferentes modos 0 estados, es que el tratar un desorden sensorial baséndose en una simple asociacién de sintomas es insuficiente, los mecanismos subyacentes deben ser el blanco del tratamiento, Una efectiva terapia del dolor requiere més que el manejo de sintomas. €1Master del Dolor Médulo 2 tratamiento éptimo seria el restablecimiento de un estado de sensibilidad normal, esto es ‘mejor que dar analgesia ya que elimina la reactividad dolorosa, 3.2, Anivel de las vias espinales ascendentes. Estudios morfoldgicos, electrofisioldgicos y mas recientemente estudios utilizando imagen funcional han podide demostrar la presencia de un gran niimero de “vias ascendentes nociceptivas”, cuya contribucién especifica a la transmisién del dolor permanece en muchos sos atin por definir. 3.2.1. Estructuras anatémicas y caracteristicas Las mas importantes son las vias espino talémica, espino bulbar 0 espino reticular, espino mesencefilica y espino hipotalémica; las que se concentran en el cordén anterolateral. En las vias ascendentes indirectas tenemos: Ia via polisinéptica de la columna dorsal, espino cérvico talémica y espino para braquial. Via espinotalémica Las vias espinotalémica y trigémino talémica son las relacionadas con la sensacion de dolor, en la especie humana son las més importantes y constituyen alrededor del 90% de todas las vias ascendentes. En estudios de autopsia en humanos cordotomizados revela que las células que las originan proceden en el S0% de la iémina I, el 25% de las léminas IV-V y el 25% restante de las liminas VI-Vill; siendo del 85% al 95% de ellas contralaterales y del 10% al 15% ipsilaterales, constituyendo las proyecciones contralaterales del orden de las 10,000 células, Como se aprecia la poblacién neuronal que origina la via espinotalimica recibe aferencias de tuna constelacién de fibras aferentes primarias. Desde hace casi un siglo con estudios de tincién de plata en fibras degeneradas de ‘material de autopsia en humanos y primates con hemisecciones medulares, se demostré que la mayoria de los axones cruzan la linea media por la comisura ventral o dorsal hacia la sustancia blanca de la hemimédula opuesta, para ascender concentrados en dos localizaciones, fen la parte lateral del cordén anterolateral (la via espino talémica lateral "clasica") y la parte ventral del cordén anterolateral (la via espino talémica ventral "clésica"). Recientes estudios confirman que los axones:de la via espino talémica lateral se originan predominantemente de Jas neuronas de la lamina | y que los axones de la via espino talémica ventral se originan predaminantemente de las neurona s de las liminas V y VIl. Hay, sin embargo, una considerable dispersion y variabilidad individual del patrén general. En su trayecto ascendente las:nuevas:fibras se van incorporando centralmente de forma ordenada, asi, en la médula cervical alta, las fibras sacro-coccigeas ocupan la porcién externa y las cervicales la interna, Al nivel de la unién bulbo-medular las dos vias espino talémicas se unen en el cordén anterolateral de la médula. Los axones de la via trigéminotalémica se unen a la parte interna de la via espinotalémica. Esta via termina en seis diferentes regiones o niicleos del télamo: ventral posterior, porcién posterior del ventral medial, ventral lateral, central lateral, parafascicular y porcién ventral caudal del medial dorsal, Estudios realizados en animales muestran la existencia de tres clases de neuronas en la limina | que contribuyen con sus axones a esta via, las neuronas predominantes son las NE, con campos receptivos cutdneos pequefios, responden a estimulos mecénicos nocivos, termales nocivos 0 ambos, tienen aspecto fusiformes, con arborizaciones dentriticas en un plano vertical y con axones no mielinizados. El segundo grupo son las neuronas nociceptivas 20Master del Dolor Médulo 2 polimodales (NP) que responden al calor, pellizco o frio nociva; la mayoria de las aferencias son fibras C y son neuronas multipolares. ‘Tanto las neuronas NE como las NP pueden también responder a estimulos necivos de misculos, articulaciones y visceras. Ademas la limina | contiene las neuronas. termo especiticas (TE), excitables por el frio inocuo e inhibidas por el calentamiento de la piel y son rneuronas piramidales. Por lo tanto las neuronas de la lémina | que contribuyen con esta via, y que forman la tercera parte de todas las células de la lamina | estan relacionadas con el estimulo del dolor y la temperatura. El rol fundamental de Ia limina | puede ser el de distribuir las modalidades selectivas de la actividad aferente relacionado el estado fisioldgico y el mantenimiento de los tejidos corporates, Las neuronas de las léminas IV y Vson de 2 tipos, las neuronas de bajo umbral (BU) que responden sélo al estimulo cutdneo mecénico inocuo ; y las neuronas de RDA, que responden tanto al estimulo nocivo como al inocuo, tienen campos receptivos amplios, algunas reciben aferencias sélo AB y AB , otros un fuerte contingente de fibras C. Las neuronas de la lamina V frecuentemente reciben aferencias convergentes de los tejidos profundos y Viscerales. Estas células pueden servir como un integrador acumulativo del espectro de las aferencias somaticas, Las laminas Vil y Vill contienen neuronas complejas que responden a estimulos nocivas € inocuos de regiones somaticas extensas o bilaterales. Tienen campos inhibitorios grandes, reciben aferencias propioceptivas y visceroceptivas y pueden responder de diferente ‘manera a los diferentes tipos de estimulacién. Estas neuronas pueden integrar las aferencias, somaticas y motoras con la actividad de las interneuronas espinales, Las neuronas de la lémina X que estén préximas al canal del epéndimo y reciben aferencias viscerales de pequefio diémetro.ta correspondencia entre la localizacién de la lémina y el tipo de neurona no es absoluta. 3.3. Anivel del talamo éptico Fue Head y Holmes en 1911 quienes describieron el papel critico del talamo en Ia sensacién dolorosa al describir el sindrome dolorose talémico de Dejerine-Roussy, conocido actualmente como dolor central. Este sindrome causa en el paciente un dolor persistente descrito como un dolor quemante en un drea del cuerpo (cara, brazo 0 un hemicuerpo) asociado a una paraddjica pérdida de la sensibllidad cuténea a la estimulacién dolorosa y acompattado casi siempre de termo anestesia y alodinea. De lo descrito se desprende que el estimulo doloroso activa multiples vias y por lo tanto, multiples regiones del cerebro anterior son integrados a la experiencia pasada y el contexto actual lo que resulta en una experiencia multidimensional compleja. Aunque hay algunas vias y regiones que tienen una predominante contribucién en uno u otro aspecto de la experiencia dolorosa, esta es una constelacién de actividades de todas las areas que forman la base de la experiencia conciente, aMaster del Dolor Médulo2 3.3.1. Estructuras anatomicas y caracteristicas El télamo es la segunda estacién de relevo en las vias ascendentes cldsicas de la sensibilidad dolorosa y no dolorosa. Se distinguen los siguientes nicleos: Nécleo ventral posterior (NVP) Es el nicleo de relevo principal del SSS hacia Ia corteza sémato sensorial (81), el cual contiene una representacién sémato t6pica de las superficie mecano receptiva cutanea. La via trigémino talémica proveniente de la cara llega a la parte medial del NVP el denominado niicleo ventro péstero medial (NVPM}; mientras que la via espino talimica proveniente de miembro/superior y el inferior, terminan sucesivamente mas lateral, en la parté medial y lateral del NVP, el denominado nicleo ventro pésterolateral (NVPL). Las neuronas nociceptivas estén dispersas entre las neuronas no nociceptivas, representando las neuronas nociceptivas 10% de todas, os estimulos nocivos viscerales pueden activa algunas de estas neuronas. La mayoria de las neuronas nociceptivas son del tipo de RDA que responden a estimulos mecénicos de bajo umbral y tienen una maxima descarga a estimulos nocives y pueden ser activadas antidrémicamente desde las dreas 3b y 1 en la corteza sémato sensorial primaria. En pacientes con sindromes dolorosos por deaferentacién, las néuronas de este nucleo desarrollan una actividad esponténea explosiva que puede estar en relacién con su cuadro clinico; por contraste, Ia estimulacién eléctrica por electrodos implantados puede aliviar el cuadro doloroso. La inyeccién de lidocaina en el NVPM del mono altera su conducta diseriminativa entre un estimulo nocive de uno inocuo. Las proyecciones hacia la corteza sensitivo-motora recorren el brazo posterior de la cépsula interna en las que se conserva también una somatotopia, Regién posteriar Antiguamente consideraba como una regién indiferenciada, contiene la porcién posterior del nicleo ventral medial (NVM) que es el relevo télamo cortical del SSS de la Iémina |, 1a mayoria de sus neuronas son de tipo NE y TE constituyendo un relevo especifico del dolor y la temperatura, La micro estimulacién eléctrica del NVM en humanos produce dolores bien localizados, sensacién de frio e incluso dolor visceral y su lesién por cirugia o infarto puede ocasionar analgesia o termo anestesia; sin embargo cerca de la mitad de los pacientes puede desarrollar un sindrome con dolor disestésico, tino quemazén referido a tejidos profundos en la regién analgesiada. Nuicleos intralaminares Se registran neuronas nociceptivas en la mayoria de las areas del tlamo medial, en la parte posterior del niicleo central lateral (NCI) y el niicleo parafasciculars. Algunos ndcleos tienen poblaciones celulares con funciones diferentes, como el caso del NCL en la que muchas, neuronas estén relacionadas con los movimientos de los ojos. Muchos estudios reportan euronas nociceptivas en los nicleos intralaminares y otros niicleos mediales del télamo en la rata y en el gato, Estos nicleos mediales e intralaminares constituyen la zona de proyeccién del resto de las vias ascendentes nociceptivas, de manera directa o indirecta, esta Ultima a través de la FR Las proyecciones de estos ndcleos son muy amplias y difusas, y alcanzan a toda la corteza, el sistema limbico y los ganglios bésales, A cambio, reciben gran cantidad de aferencias desde toda la corteza cerebral, en especial de la regién frontal 2Master del Dolor Médulo2 Niicleo medial dorsal (NMD) La aferencia ala regién ventro caudal del NMD desde la lémina | y su proyeccién hacia la reglén anterior del cingulo (rea 24) revelan su importancia en el procesamiento del dolor. Estudios en _monos revelan la presencia de neuronas NE con campos receptivos amplios y a veces bilaterales, la actividad de sus neuronas puede ser inhibida por estimulos termales Inocuos (temperatura fra y tibia), lo que es consistente con la observacién clinica de la analgesia inducida por el frio. I ndicleo taldmico medial submedio también recibe aferencias, del Ia lamina |, pero se proyecta a la corteza orbitaria ventro lateral en lugar de la regién anterior del cingulo. La implicacién neuroquimica de estas estructuras viene determinada por la liberacién de el glutamato entre otros Nt excitadores, los cuales son liberados por las terminales espinales ascendentes, actuando sobre receptores NMDA y no NMDA; de manera similar, las euronas talémicas reciben una masiva proyeccién excitadora cortical las que actuan sobre receptores NMDA, no NMDA y receptores metabotrépico de glutamate. Las neuronas télamo corticales liberan glutamato los que actan sobre receptores AMPA, EI GABA es el principal Nt inhibidor, hay una inervacién reciproca y topogrstfica por las neuronas GABAérgicas del nucleo reticular taldmico (NRT), la liberacién de GABA en sus terminales es inhibido por receptores metabotrépicos de glutamato. El niicleo submedio recibe una densa proyeccién inhibitoria GABAérgica desde el NRT y ademas, el GABA también inhibe las neuronas nociceptivas del nucleo parafascicular, Se ha propuesto que el dolor por deaferentacién puede ser mediado por una disminucién dela inhibicién GABAérgica a nivel del télamo. £1 télamo también recibe impulsos serotoninérgicos, noradrenérgicos y colinérgicas del tronco cerebral, sus correspondientes receptores estin presentes en los diferentes nicleos taldmicas, que aunque tienen una importante funcién moduladora, su funcién en la rnocicepcién es atin desconocida, Otros neuropéptidos han sido encontrados en los aferentes talémicos y sus neuronas como: taquicinina, colecistacinina y encefalina, En general se acepta que la analgesia opiolde se realiza a nivel espinal y en-el tronco cerebral la existencia de receptores opicides y terminales encefalinérgicas en el télamo evidencian que el sistema opioide también contribuye ala analgesia a este nivel Anivel de la corteza cerebral En humanos los estudios con tomografia por emisién dé positrones (PET) y con tomografia por emisién de fotones simples (SPET) unidos a la obtencién de imagenes con resonancia magnética (RM), han servido para estudiar el flujo sanguineo regional (FSA) de diversas éreas corticales, se supone que el FSR aumenta al aumentar Ia actividad sindptica, La estimulacién dolorosa en el antebrazo de voluntarios sanos activé diversas regiones del cerebro anterior. A nivel cortical activa cuatro areas principales: el rea $1, el drea S2, la insula y la regién anterior del cingulo. De manera contralateral estimulé el drea cortical somatosensorial primaria (S 1), que ocupa la circunvolucién parietal ascendente y que se corresponde con las reas 3,1 y 2 de Brodmann, encargada del aspecto sensorial diseriminativo Yel drea 24 (regién anterior de la circunvolucién del cingulo) encargada del aspecto afectivo- aversivo del dolor, ademas de los nucleos talémicos. La corteza § 1 muestra una selecta somatotopia, con una representacién homuncular semejante al rea motora, la mayor parte tiene representacién contralateral, puede referirse a veces a estructuras homolaterales como la regién oral, o bilaterales, como el rea faringolaringea. De manera bilateral activé el tdlamo, 23Master del Dolor Médule 2 el drea somato sensorial secundaria ($2) y la insula; estas tltimas dificiles de diferenctar por el PET. El rea S2 ocupa el labio superior de la prolongacién posterior dela cisura de Silvio, justo en la base del rea $ 1a nivel del opércul siviano. (area opercula lateral) y que corresponde 2 la parte inferior del area 40 de Brodmann. Ademds también se activaron el ncleo lenticular Yla corteza motora secundaria 0 suplementaria (M2), que corresponde al rea 6 de Brodmann situado en la cara medial de! ldbulo frontal. Todo esto es muy interesante por estar estas estructuras relacionadas con la planifcacién de los movimientos; es decir, que sin proponérselo, os sujetos sometidos al estudio pusieron en marcha los mecanismos necesarios para separar eventualmente el antebrazo del estimulo doloraso. Adicionalmente el PET revels la activacién de la SGPA, el hipotélamo, la amigdala y el cerebelo. Por lo tanto no hay una "rea del dolor, esta compleja sensacién parece producrse cuando muchas regiones corticales y subcorticales se ativan simulténeamente. Clinicamente, lesiones en la corteza insular parietal o subyacente a la cApsula interna se asocia a hipoalgesia, termo-anestesia, sindrome doloroso central y asimbolia al dolor, esta localizacién profunda del cortex puede no ser afectada en las lesiones superficales y por lo tanto hacernos creer que la corteza tlene un menor papel en la sensacién dolorosa. La regién posterior de la insula puede proveer una via a la informacién s6mato sensorial cortical para alcanzar la amigdala y el hipocampo. La activacién de la regién anterior del cingulo (rea 24) esté asociado con la sensacién de dotor tipo quemazén y dolor tipo frialdad, sus lesiones tienen efectos variables en el dolor. En Ia experiencia dolorosa, las divergencias de las vias talamo corticales pueden estar relacionadas con diferentes roles funcionales de las diferentes regiones corticales, y la activacién del area Si, puede estar relacionada al aspecto discriminativo y motor de la sensacién dolorosa; Ia activacién de la corteza insular y opercular, para discriminar Ia calidad sensorial del dolor y sus funciones homeostaticas; y la activacién de la regién anterior del cingulo con los aspectos motivacionales del dolor. Sin embargo, estas areas estan relacionadas con zonas subcorticales, como la amigdala, el hipotdlamo y la SGPA que también estén ‘comprometidas en la experiencia dolorosa, y sus interrelaciones pueden ser cruciales para el procesamiento del dolor en el cerebro anterior. La importancia de estas interrelaciones se enfatizan en el sindrome taldmico (dolor central), la lesi6n interrumpe las criticas vias ascendentes nociceptivas espino taldmica desde la lémina |, a través del NVM hacia la insula. Tal lesién puede producir analgesia, pero después de un tiempo variable, la mitad de los pacientes desarrellan un dolor continuo en la regién desaferentada. Esto puede resultar del desequilibrio entre las regiones del cerebro anterior comprometidas en la sensacién dolorosa, secundaria a la interrupcién de sus interacciones c6rtico subcorticales. Una de estas interacciones es el efecto de la integracién de la termo sensibilidad (y termo regulacién) en el dolor, esto es, la Inhibicién del dolor inducido por el frio; la pérdida de esta integracién puede ser una de las causas del sindrome talémico. IV. MODULACION La relacién entre un estimulo nocivo y la manifestacién del dolor depende de muchos factores como la excitacién, la atencién y la expectacién. Estos factores psicol6gicos a su turno son influenciados por sefales que establecen el significado del estimulo y ayuda a determinar luna apropiada respuesta al estimulo nocivo. Elemplo, injurias trauméticas durante competiciones atléticas 0 durante una guerra con frecuencia se reportan como poco dolorosas, sin embargo, en otras circunstancias estas mismas lesiones son extremadamente 24Master del Dolor Medulo 2 dolorosas. Esta divergencia puede ser secundaria a la accién de un sistema que module los ‘mensajes nociceptivos en el SNC. A diferencia del sistema de transmisién nociceptiva de caracteristicas centripeta y ascendente, este sistema inhibidor endégeno es descendente y centrifugo. La analgesia no es s6lo la interrupcién de la transmisién nociceptiva, esta es una funcién coordinada y altamente compleja que regula, controla y limita la transmisién nociceptiva para prevenir el caos y la Inestabllidad que puede producirse si slo existiera mecanismos excitatorios. La RRVMB se comporta como la via final comin que canaliza las influencias endégenas que van a modular, tanto inhibidora como fécilitadoramente, la transmisién nociceptiva a nivel espinal y trigeminal. No es pues un mero centro de inhibicién ella adqulere un protagonismo especial, se han encontrado hasta tres clases de neuronas, las neuronas “on, las neuronas “off y las neuronas “neutras’, Las neuronas “on” son excitadas por el estimulo nocivo y tienen tuna accién permisiva e incluso facilitadora de la transmisién nociceptiva, las neuronas "off' son inhibidas por el estimulo nocivo y tienen una accién neta inhibidora sobre dicha transmisién. De no silenciarse este sistema, no podria ocurrir dicha transmisi6n. Las neuronas."neutras" muestran una respuesta variable 0 no responden a los estimulos nocives. Una significativa proporcién de las tres clases de neuronas se proyectan a las léminas |, y'V del APME. Tanto las neuronas "on" como las neuronas “off” son excitadas por estimulacién eléctrica de la SGPA, la morfina tiene una accién dual, excita las neuronas “off" e inhibe las neuronas “on”. Las reuronas "on" también pueden ser inhibidas a través de la accién de la morfina en la SGPA. A Ia inversa, hay incremento en Ia actividad de las neuronas "on" durante la abstinencia opicide. Las células “on” tienen una influencia "neta" facilitadora de la transmisién nociceptiva "Neta" no quiere decir que sea exitadora de la neurona espinotalémica, sino que el resultado final es faciitador; pero este resultado puede conseguirse, inhibiendo una interneurona espinal que también sea de cardcter Inhibidor. Las células "on" es inhibido directamente por células de naturaleza opioide presentes en el tronco cerebral, lo que resulta en una desinhibicién de las “off’. La administracién de morfina (tanto parenteral como por microinyeccién en la regién periacueductal) hace que todo el sistema aumente su actividad hasta hacerse continua. Algunas células "on" son de naturaleza GABA de tal manera que al activarse las eélulas "on" provocan la inhibicién de las “off. Las células “off' tienen abundantes ramificaciones dentro de la regién, siendo las conexiones de cardcter excitador para otras, células "off e inhibidor para las células “on Estas tres clases de neuronas también se han encontrado en la SGPA y el ADLTPM por lo que se sugiere que existe un mecanismo neural comin para la anti-nocicepcién opioide en estas regiones ademds cada tipo de neurona tiene colaterales que se contactan con neuronas de su mismo tipo, esta organizacién sugiere que neuronas de cada clase fisiol6gica funciona como. una unidad que se ejerce globalmente, més que un control topografico discreto sobre la transmisién del dolor. 4.1. Centros moduladores del tronco cerebral Head y Holmes en 1911 postularon la existencia de influencias moduladoras en et dolor, proponiendo un control cértico-talémico inhibidor. Hagbarth y Kerr en 1954 proporcionaron la primera evidencia directa de un control supraespinal y Carpenten 1965 demostraron un control descendente de las vias nociceptivas eldsicas. Melzack y Wall en 1965 articularon la existencia dé un sistema modulador especifico del dolor con la “ Teoria de la puerta de entrada". En 1967 Wall demostré que estructuras del tronco cerebral inhiben ténicamente las neurociceptivas en la médula espinal. Mediante estudios de estimulacién eléctrica a nivel de la SGPA de la rata, Reynold en 1969 produjo la iberacién de compuestos 25‘Master del Dolor Médulo 2 con propiedades semejantes al opio que llamo opioides endégenos (OE). En 1977 Richardson pprovoco la liberacién de O€ en humanos, al estimular la SGPA y la sustancia gris periventricular (SGPV). El tipo de analgesia conseguido era de gran precisién y especificidad, ya que no alteraba el comportamiento, ni reducia la actividad o atencién de la persona. La duracién de la analgesia se prolongaba durante mucho mds tiempo que el de la misma estimulacién y era Inhibida por la naloxona (un antagonista opicide}. El sustrato morfolégico de este sistema se encuentra en las estructuras mediales del tronco cerebral, desde el diencéfalo medial hasta la regisn rostral y ventromedial del bulbo. En el diencéfalo medial tenemos la SGPV que se prolonga al mesencéfalo como la SGPA, y se encuentra rodeando el acueducto de Silvio; a nivel ponto mesencefélico tenemos el area dorsolateral del tegmento ponto-mesencefélico (ADLTPM) y en el bulbo tenemos la region rostral ventromedial del bulbo (RRVMB), La SGPV y la SGPA integran impulsos de diverso origen, como el hipotdlamo, reas cerebrales implicadas en funciones sensoriales (regiones parietales), emocionales- motivacionales (corteza insular, amigdala) y de atenci6n (regiones prefrontales). £1 ADLTPM constituye un area critica del control modulador noradrenérgico del dolor en intima relacién con la SGPA y la RRVMB. La SGPA se proyecta a la RRVMB y de éste al nicleo espinal de! trigémino del tronco cerebral y el APME. Tanto la SGPA como el RRVMB reciben ademas colaterales de las vias nociceptivas ascendentes que discurren por el cordén antero lateral de la médula. 4.1.1, Sustancia gris periacueductal ( SGPA) La SGPA es heterogenea desde el punto de vista citoarquitecténico y quimico, tiene subdivisiones las cuales difieren en sus contribuciones a la analgesia y al control autonémico, Por ejemplo de la regién ventrolateral desciende una via que llega a la RRVMB, en cambio de la regién dorso lateral se proyecta al ADLTPM (con sus nicleos adrenérgicos) y a la regién ventro lateral de la médula (para el control autonémico), Ademés la SGPA se proyecta a la region ‘medial del télamo y la corteza orbitaria frontal para un probable control ascendente de la nocicepcién. 26Master del Dolor Médulo 2 Organizacién del sistema de modulacién de! dolor. (SGPA: sustancia gris periacueductal, RRVMB: regién rostral ventro lateral del bulbo. ADLTPM: Area dorso lateral del tegumento ponto-mesencéfalo. NRD: Nacleo reticular dorsal del bulbo. NTE: ‘Nacleo trigeminal espinal. APME: Asta posterior de la medula). 4.1.2. Regién rostral ventromedial del bulbo (RRVMB) Esta régién incluye el niicleo magno del rafe (NMA), la FR adyacente y el nucleo reticular glgantocelular, la estimulacién éléctrica de RRVMB produce analgesia e inhibe la respuesta de las neuronas nociceptivas del APME a los estimulos nocivos. La SGPA es la mayor fuente de impulsos para la regién RRVMB, aunque la SGPA contiene un gran nimero de neuronas que contienen encefalina, SP y GABA, pocas de estas neuronas se proyectan a la regién RRVMB, esta recibe fundamentalmente impulsos serotoninérgicos. La RRVMB también recibe proyecciones de la regién preéptica medial del hipotdlamo y vias ‘diectas e indirectas desde las neuronas nociceptivas del APME, Las vias indirectas es a través de la SGPA y del nucleo reticular gigantocelular, este ltimo nucleo recibe grandes proyecciones desde las neuronas nociceptivas espino reticulares. Otras aferencias son las noradrenérgicas de grupos celulares AS y A7 del ADLTPM, La conexién SGPA,RRVMB es critica para la modulacién del dolor, si bien existen conexiones directas desde la SGP A hacia las neuronas nociceptivas del APME, estas son rminimas y el mayor relevo, aunque no de manera exclusiva, es a través de la region RRVMB. La Inactivacién reversible con lidocaina o la microinyeccién de antagonistas de los receptores de aa excitadores en la RRVMB disminuye la analgesia producida por la estimulacién de la SGPA. La RRVMB tiene campos receptivos de todo el cuerpo y es la mayor fuente de axones que se proyecta al APME, Ia estimulacién eléctrica de esta regién inhibe selectivamente las. euronas nociceptivas del APME. Los axones descendentes terminan principalmente en las 27Master del Dolor Médulo 2 euronas de la ldmina |, II Y V, como se mencioné, estas Liminas son las regiones donde terminan las aferentes primarias nociceptivas. La mayoria de las neuronas de la lémina Il son interneuronas excitadoras que relevan los impulsos desde los aferentes primarios a la capa de neurona s marginalesli8. Otras interneuronas de las ldminas | y Il contienen Nt inhibidores (GABA y encefalina) y probablemente son una fuente de Nt inhibidores en las terminales de las rneuronas de proyeccién ascendentes Area dorso lat I del tegmento ponto-mesencefilico (ADLTPM) Esta regién juega un rol crtico en las acclones moduladoras del dolor de la SGPA y de la RRVMB, esta drea incluye el niicleo cuneiforme, el nicleo subcoerular y el parabraquial. EI ‘ndcleo cuneiforme es adyacente a la regién ventrolateral de la SGPA y comparte con éste ‘muchas de sus caracteristicas anatémicas y fisiolégieas, incluyendo aferencias desde la lémina | del APME y sus proyecciones hacia la RRVMB. Los nucleos subcoerular y parabraquial tam se proyectan ala RRVMB, el APME 0 ambos. Es conocido que las neuronas noradrenérgicas del tronco cerebral contribuyen significativamente a modular el ADLTPM contiene todas las neuronas noradrenérgicas que se proyectan a la RRVMB y el APME. El locus ceruleus y los grupos AS y A7 son las mayores fuentes de proyecciones al APME, la estimulacién eléctrica de las tres areas inhiben las. neuronas nociceptivas de! APME, ademas la estimulacién eléctrica del ADLTPM alivia el dolor fn pacientes con dolor crénico. La lesién del locus coeruleus ocasiona dos fenémenos exacerba la alodinea asociada a inflamacién aguda lo cual sugiere que se activa un control Inhibidor en esas condiciones ¢ incrementa Ia hiperalgesia de la abstinencia opioide. En {general el control inhibidor noradrenérgico a nivel espinal es mediado por los receptores a2 , esta observacién es avalada por los estudio clinicos de la analgesia producida por inyeccién intratecal de los agonistas adrenérgicos a2, Las neuronas noradrenérgicas del ADLTPM proporcionan un relevo indirecto para las acciones de la RRVMB sobre la transmisién nociceptiva en el APME. La estimulacién eléctrica de la RRVMB evoca la liberacién de NA en el liquide céfalo raquideo (LCR), ademés la inhibicién de las neuronas nociceptivas del APME por activacién de la RRVMB es parcialmente bloqueada por antagonistas de la NA. La regién A7 es un relevo crtico para la accién noradrenérgica espinal de la RRVMB, debido a que no solo se proyecta a esta regién, sino que ademas recibe de ella proyecciones que contienen SP. La microinyeccién de SP en la regién A7 produce un efecto antinociceptivo espinal que es bloqueado por la inyeccién intratecal de antagonistas 2 adrenérgicos, duladores del tronco cerebral 4.2,.. Neuroquimica de los centros Con ta clonacién de los tres receptores opioides conocidos (u, 6, « }y la generacién de anticuerpos especficos, es posible localizar su distribucién en el SNC: dreas neocorticales, corteza insular anterior, amigdala, hipotélamo, SGPA, ADLTPM y RRVMB. De todos, las agonistas de los receptores u son los analgésicos més efectivos. En ratones carentes (knockout) de receptores 1, la morfina es totalmente inefectiva, a pesar de la existencia de Cierta afinidad entre los receptores 4 y 5; ademas, es intrigante que en estos ratones la analgesia de los agonistas 6 esté marcadamente disminuida, es como si los agonistas & de alguna manera pudieran activar péptidos opioides wi. ‘A nivel espinal los ligandos para cada uno de los tres receptores producen analgesia, in vitro tanto los agonistas uy 6 bloquean la liberacién de aa excitatorios desde las aferentes primarias a nivel del APME. A nivel supraespinal, el efecto de cada ligando es dependiente de 28Master del Dolor Médulo2 la localizacién. Por ejemplo, el agonista « produce analgesia al inyectarlo en el Ill ventriculo, ero es anti-nociceptivo si se inyecta en la RRVMB. El agonista 6 tiene un modesto efecto analgésico al inyectarlo en la SGPAy la RRVMB. 4.2.1. Péptidos opioides endégenos. Se conocen hasta cinco familias: las encefalinas (leucina-encefalina y metionina- encefalina), la B-endorfina, la dinorfina, la endomorfina (endomorfina | y endomorfina It) y la nociceptina/nocistatina. Neuronas que contienen endorfina en Ia regién ventro medial del hipotsiamo se proyectan a la SGPA y han sido implicadas en la produccién de analgesia inducida por el estrés. La distribucién de las neuronas que contienen leucina-encefalina y metionina-encefalina estn sobrepuestos, y aunque estin distribuidos en todos los circuitos del SNC relacionados con la modulacién del dotor, también participa en otras funciones. Precursor Familia. ‘Afinidad por receptores Preproencefalina Teucina-encealina v0 Metionina-encetlina nys Preoplomelanocortina | p-endorfina navel Pre:pro-dinorfina Dining x 7 Endomorfina ¥ Endomorfina i 7 Nociceptina u orfanina FQ. | ORLT | Nocistatina 2 | | Péptidos opioides endégenos y receptores oploides. No esta claro que opioide endégeno actua sobre determinado receptor, hay varias poblaciones diferentes de neuronas que sintetizan péptidos opioides. Estudios anatémicos revelan que las encefalinas son liberadas en la proximidad de los receptores uy 6, en efecto, las encefalinas tienen algo mayor afinidad por los receptores 6 que los u, y muy poca afinidad por el receptor x. En cambio hay acuerdo en que la dinorfina son los ligands endégenos de los receptores x. La Brendorfina al igual que las encefalina tienen afinidad por los receptores jy 5, pero muy poca por el x. La endomorfina tiene unas cien veces mayor afinidad par el receptor que por los receptores x6, y tiene sitios analgesicos similares al de la morfina, La nociceptina v orfanina FQ (OFQ) es el ligando endégeno para el receptor ORLI el cual tiene acciones celulares similares a la de los otros receptores oploides clésieos. A nivel espinal el receptor ORL tiene acciones anti-nociceptivas; sin embargo, a nivel supra espinal los. efectos conductuales son inconsistentes. Heinricher y Cols demuestra que la nociceptina Inhibe las tres clases de neuronas de la RRVMB, de esta manera depende de que sistema neuronal sea inhibida, para que se obtenga la respuesta. Por ejemplo, puede esperarse unMaster del Dolor Médulo2 bloqueo de la accién antinociceptiva si se inhibe el sistema de neuronas "off", como puede ser cl bloqueo de la analgesia inducida por el estrés"; 0 lo inverso, una reduccién del estado hiperalgésico secundario a una inhibicién de la actividad del sistema “on” en la RRVMB. La ruptura de la proteina precursora pro-nociceptina puede generar otro péptido, la nocistatina, la cual bloquea la alodinea y la hiperalgesia provocada por la aplicacién de nociceptina intratecal. La nocistatina se une a un receptor diferente al del ORL, por lo que su mecanismo dde accién aun no se ha dilucidado. OK eee sceen nine 0 ener nem tA Oi ene cetene o momeecarmaeemen Esquema representativo de algunos circuitos neuronales implicados en la ‘modulacién. Las neuronas de la SGPA son de carécter excitador y se proyecta a la RRVMB, donde excita drectamente alas neuronas Off, 0 inhibe a las neuronas On , 0 través de una interneurona inhibidora. Las neuronas Off estimulan otras neuronas Off, e Inhibe @ las neuronos On, a través de una interneurona inhibidéra'”.Las neuronas On tiene acciones opuestas. Finalmente las neuronas Off y On se proyectan al APME, ‘mientras que las Off tienen un efecto neto inhibidor dela transmisién naciceptiva, las On tienen un efecto facilitador. (SGPA: sustancia gris periacueductal. RRVMB: Regién rostral ventromedial del bulbo. APME: Asta posterior de la médula espinal) Los circuitos locales estin més estudiados en la RRVMB, en el que el opioide inhibe el sistema de neuronas "on" y excita el sistema de neuronas "off", lo que claramente explica su acci6n analgésica. Hay por lo menos dos acciones directas de los ligandos opioides sobre las euronas: una hiperpolarizacién secundaria al ineremento de la conductancia al K+ y una reduccién de la liberacién del Nt secundario a la inhibicién de la conductancia al calcio dependiente del voltaje, de tal manera, que para que un opioide excite @ una neurona "off", debe de hacerlo de manera indirecta, inhibiendo una interneurona inhibidora GABA, la que a su turno al dejar de ejercer su accién inhibidora "ténica" sobre la neurona "off", termina activindola. De tal manera que la aplicacién de un agonista opioide m como el DANGO conjuntamente con un antagonista del receptor GABA como la bicuculina, tienen acciones antisnociceptivas al aplicarse a la SGPA o a la RRVMB. 30 | _Master del Dolor Médulo 2 Hay evidencia de que Ia encefalina, que interactéa preferentemente con los receptores py 6 actda a nivel de los circuitos locales de la RRVMB, mas especificamente en las Colecistocinina (CCK) Los agonistas de la CCK actian en el SNC a través del receptor CCKB con acciones celulares opuestas a las tipicamente producidas por los opicides: disminucién de la conductancia al K+ e incremento de la liberacién de GABA. Hay coexistencia en la inmuno- reactividad a la CCK y la encefalina en terminales nerviosos en la SGPA y la RRVMG, la Inyecci6n de agonistas de la CCK. en la RRVMB bloquea el efecto antinociceptive de los opicides aplicados tanto a nivel sistémico como a nivel de la SGPA. De manera inversa, los antagonistas de la CCK potencian los efectos analgésicos del inhibidor de la encefalina sistémica. y el DAMGO en la SGPA. Esto indica que la liberacién endégena de la CCK acta como un antagonista funcional para la accién antinociceptiva mediada por los opioides cendégenos en los receptores 1 de la RRVMB. Serotonina Las neuronas serotoninérgicas comprende el 20% del total de neuronas de la RRVMB donde la mayoria de ellas pertenecen al sistema de neuronas neutras , pueden recibir aferencias de los sistemas" on" y" off" y las. condiciones en las que actian es incierto, Sin ‘embargo, hay una extensa literatura que avala el rol de la modulacién descendente serotoninérgica en la transmisién del dolor, La estimulacién eléctrica de la RRVMB provoca Ineremento en la concentracién de serotonina’en el LCR y analgesia, la cual se reduce con antagonistas de la serotonina. La aplicacién de serotonina al APME inhibe la transmisién nociceptiva y la analgesia producida por morfina intracerebral puede ser parcialmente bloqueada por metisergida antagonista no selectivo de la serotonina Debido que la RRVMB es la Unica fuente de serotonina para el APME y debido a que estas neuronas serotoninergicas tienen una descarga ténica lenta, Mason y Gao han propuesto que las neuronas serotoninérgicas de la RRVMB liberan ténicamente serotonina en el APME el cual modula la accién de descendentes. Por ejemplo, la actividad de la serotoninérgica de la RRVMB es determinada por conductual del animal (nivel de excitacién, estado de suetio) lo que Mason propone que esta actividad ténica modula el efecto de los sistemas" on” y" off" a nivel del APME, Nicottnica Los receptores nicotinicos de la acetlcolina (RACH) en la RRVMB también contribuyen ‘a modular el dolor. La inyeccién de agonistas nicotinicos en la RRVMB causa analgesia, debido {que los RnACh son predominantes en las neuronas serotoninérgicas ya que Ia inyeccién en la RRVMB de neurotoxinas selectiva antiserotonina reduce marcadamente el efecto antinociceptive de los agonistas nicotinicos sistémicos, parece ser que las acciones moduladoras del dolor de los agonistas nicotinicas depende de las neuronas serotoninérgicas de la RRVMB. 31Master del Dolor Médulo2 4.3. Modulacién a nivel del asta posterior dela medula espinal (APME) En las léminas superficales del APME hay interneuronas que son activadas por las vias descendentes de la SGPA y RRVMG, algunas de estas interneuronas contienen Nt inhibitorios como el GABA, la glicina y la encefalina, lo que sugiere que la liberacién de estos Nt desde las interneuronas del APME contribuyen al control descendente del dolor, hay estudios que demuestras que la "inhibicién" de la serotonina desde la RRVMB en el APME es mediada por interneuronas GABA. La mayorfa de las terminales opioides en el APME derivan de interneuronas locales, neuronas y terminales encefalinérgicas estan presentes en la superticie del APME, lo que avala la utilizacién espinal de opioides para el control del dolor. La aplicacién intratecal de Naloxona co enzimas que degradan la encefalina desencadenan conductas antinociceptivas, En resumen, desde la SGPV y la SGPA se generan impulsos descendentes hacia la RRVMB en los que se liberan endorfinas y encefalinas. De la RRVMB se generan impulsos exitatorios que descienden por el cordén dorsolateral de la médula espinal y terminan en la lamina I del APME, donde se libera serotonina, La serotonina proviene de la neuronas "off" de la RRVMB, no contacta directamente con la neurona NE y de RDA de proyeccién ascendente, sino que lo hace a través de una interneurona inhibidora, que libera encefalina , la que finalmente contacts con la neurona de proyeccién, inhibiendo la transmisién nociceptiva por lun mecanismo fundamentalmente de tipo "presindptico”, es decir, inhibiendo a la primera neurona de transmisién del dolor a nivel del botdn presindptico. Los receptores opioides también son encontrados a nivel potsindptico, a nivel de la misma neurona de proyeccién nociceptiva, sin embargo las de localizacién presinéptica constituyen el 75% de los receptores opioides y su ubicacién es estratégica para controlar la transmisién nociceptiva; como ya se explicé, al activarse hiperpolariza (Inhibe) las fibras C, por abertura de los canales de kt, Impidiendo la liberacién de fos Nt de la via nociceptiva; la activacién de los receptores postsindpticos inhiben la respuesta de las neuronas espinales, En la lamina Il se distinguen dos tipos de interneuronas:células limitantes de Cajal (CLC) (stalk cell) y las células centrales de Cajal (CCC) [islet cel). Ambos tipos de interneuronas poseen intrincadas arborizaciones dentriticas, que realizan contactos limitados a la propia lémina 0 a liminas vecinas en muy pocos niveles a través del tracto de Lissauer, también establecen conexiones con la ldmina Il contralateral a través de la comisura posterior. Las CLC, reciben abundantes aferencias tanto nociceptivas como no nociceptivas , ademas de terminaciones descendentes provenientes del sistema Inhibidor del dolor y su axén se proyecta a las neuronas de la lamina |. Debido a que la mayoria de estas interneuronas tienen actividad excitadora, se deduce que parte de la informacién que llega desde el exterior a la lémina Ilo hace a través de las CLC, que actian como filtro modulador segiin el nivel de actividad en que se encuentra, Las CCC tienen prolongaciones axonales y dendriticas que no suelen salir de la lémina 1, reciben aferencias primarias principalmente no nociceptivas y de sistemas diferentes, y se contactan con dendritas de las neuronas espinotalémicas NE y de RDA que recorren la lémina I y de las CLG; la naturaleza de su actividad es preferentemente inhibidora. En resumen: las interneuronas excitadoras hacen sinapsis con las _neuronas ociceptivas y con las neuronas implicadas en los reflejos espinales de retirada, por el contrario, las interneuronas inhibitorias estén relacionadas con el bloqueo de la nocicepcién, [Actualmente se considera que sélo algunas fibras ascendentes tienen su origen en neuronas de la lémina I 2Master del Dolor Médulo2 Desde el punto de vista estrictamente anatémico, el APME no es sélo un nivel de recambio de las vias nociceptivas ascendentes, la cito arquitectura de la limina Il evidencia ‘que existen sistemas locales segmentarios e intersegmentarios que modulan las aferencias nociceptivas. Precisamente a este nivel se planteo anatémicamente el primer modelo de control del dolor en concreto: la compuerta de control medular de Melzack y Wall Las fibras Aa y AB pueden modular la via nociceptiva a través de conexiones con interneuronas inhibidoras encefalinergicas. APME asta posterior de la médula espinal Se describe que las fibras aferentes también pueden modular la via nociceptiva, se trata de fibras Aa y AB que estimulan las interneuronas encefalinérgicas del APME bloqueando ala primera neurona de la via del dolor, de tal manera que la estimulacién de los receptores cuténeos no dolorosos tipo Aa y AB ocasiona la inhibicién de Ia transmisién nociceptiva, es decir que existe otra mecanismo independiente de modulacién del dolor. La teoria en si cexplieé muchos fenémenos clinicos y terapéuticos como la utiizacién del TENS y la acupuntura enel alivio del dolor, y es valida en el sentido que existe una modulacin de entrada ‘Actualmente se sabe que la modulacién de entrada se realiza principalmente a través de las fibras AS es decir, de las mismas fibras del dolor. Por ejemplo en el herpes zoster hay compromiso de las fibras AB e integridad de las fibras C, el dolor se produce por la alteracién de este mecanismo inhibitorio "natural", sin embargo los TENS pueden ser efectivos al estimular una via inhibitoria alterna, El APME recibe ademas aferencias neurotensinicas y noradrenérgicas, esta cltima proveniente del ADLTPM y que acta a nivel de los receptores adrenérgicos a -2, similar al receptor opioide con respecto a su localizacién y su modo de accién. En general las proyecciones serotoninérgicas llegan sobre todo a las liminas I, ll, y V. ¥ las proyecciones noradrenérgicas @ las léminas |, ll, IV-VI y X. Los péptidos opioides son eslabones importantes en a cadena, pero no los tnicos. 33Master del Dolor Médule 2 En el APME se ha observado que en situaciones de hiperalgesia mediados por la estimulacién de los receptores NMDA aumenta los genes que transcriben los Nt del SNC, como la dinorfina y la encefalina. £1 seguimiento del ARNm para la prepro-dinorfina muestra que comienza a incrementarse a las 4 horas de iniciado el proceso dolaraso y que el péptido dinorfina aumenta a los 2 dias de iniciada la respuesta neuronal. Después del descubrimiento del sistema modulador SGPARRVMB-APME, Basbaum y Fields propusieron que el estimulo nocivo activaba un control descendente inhibidor Consistente con esta idea, un estimulo nocivo en una parte del cuerpo inhibe las neuronas nociceptivas del APME en segmentos espinales inervados en partes distantes del cuerpo. Por ejemplo, las neuronas de proyeccién espino talamicas excitadas por estimulos nocivos en un pie puede ser inhibido por estimulos nacivos en la cara 0 en el atro pie. ‘Ademés, aunque la naloxona no induce dolor en ausencia de lesién, cuando se administra en situaciones de injuria, el dolor puede ser aumentado. Esto sugiere que existe un control inhibidor mediado por opioides endégenos que son activados por sefiales nociceptivas, donde el estimulo nociceptive ocasiona la liberacién de encefalinas a nivel espinal y supraespinal. Como la RRVMB tiene campos receptivos de todo el cuerpo un estimulo nocivo activa sistemas que producen analgesia. Le Bars y Cols. han propuesto una base teérica para entender el control inhibitorio activado por el estimulo nocivo: el denominado “control Inhibidor nocivo difuso” (CIND}, de acuerdo a la hipdtesis CIND, el estimulo nocivo activa una inhibicién “circundante" que aumenta el contraste entre la zona estimulada y el area adyacente. Este contraste avivado puede tener un efecto neto de incremento en la intensidad de percepcién del dolor, sin embargo, por fuera de la zona estimulada debe haber un efecto nneto analgésico que es utilizado para explicar varios mecanismos de contrairritacién para aliviar el dolor, incluido la acupuntura. La Via SGPA-RRVMB-APME ha sido propuesta como un bucle eferente en un circuito de retroalimentacién negativo, fue sorprendente cuando Bouhassira y Col publicaron que lesiones ten el NMR no tenia efectos en el CIND, ellos mismos identificaron un grupo de neuronas a nivel caudal del bulbo, el nucleo reticular dorsal (NRD), que recibe aferencias desde las neuronas de la lémina | del APME y de retorno envia impulsos inhibitorios a esas mismas neuronas, en un circuito espino-bulbo-espinal. Este mismo niicleo trasmite mensajes nociceptivos a varios nicleos talimicos como parte de la via espino-reticulo-talémica, demas del control descendente Inhibidor, el NRD también es una fuente de control fascilitador descendente, con lo que se incrementa la excitabllidad de las neuronas de la lémina 1.De acuerdo al examen utlizado se puede manifestar un contral Inhibidor o faclitador, Justo como el caso de las neuronas de la RRVMB que pueden incrementar © disminuir la actividad. y la excitabilidad de las neuronas del APME y por lo tanto influenciar en el procesamiento nociceptivo, en el NRO parece haber una sutilinteraccién de control faciitador e Inhibidor el cual esta concurrentemente ejercido sobre las neuronas nociceptivas del APME. Esto ayuda a explicar la paradoja del estimulo nocivo, la cual activa el sistema "on" faciitador del dolor, frecuentemente inhibiendo la respuesta neural y conductual a la estimulacién nociva. El estimulo nocivo activa en el SNC multiples circuitos neuronales, algunos de los cuales tienen efectos antisnociceptives y otros pro-nociceptivos. Si la respuesta al estimulo nocivo es incrementado o suprimida dependerd de la localizacién del estimulo, la duracién, y el estado conductual del sujeto. Qué tipo de seftales son necesarias para que estos circuitos neurales causen analgesia © hiperestesia? Por ejemplo se ha demostrado que los impulsos facilitadores desde la RRVMB hacia el APME es el principal responsable de la hiperalgesia secundaria a la inmunizacién activa Por citocinas. La inyeccién intraperitoneal de lipopolisacéridos en roedores, que induce 34Master del Dolor Médulo 2 Interleucina-1 (IL), ocasiona un sindrome que incluye fiebre, hipersomnia, inactividad, disminucién de la alimentacién y de la ingesta de agua e hiperalgesia cuténea. Este tipo de hiperalgesia, depende de los aferentes vagales el cual activa el NMR via el nucleo del fasciculo solitario. Por otra parte, la aplicacién de choques eléctricos de breve duracién ocasionan analgesia, la cual es revertida por naloxona o por lesiones de la RRVMB, 44, Madulacién a nivel del sistema nervioso peri rico. (SNP) Como se mencioné en "propiedades del nociceptor”, la supra-regulacién y la infra- regulacién son dos procesos que se dan de manera simulténea a nivel periférico, son mecanismos de regulacién que modulan la intensidad del mensaje que llega al SNC. Probablemente si s6lo actuara uno de los dos sistemas ocasionarfa la persistencia creciente del dolor ola ausencia del dolor respectivamente. EI SNP no es un sistema que simplemente libera un potencial y conduce un impulso nervioso a manera de un “cable de electricidad’, sino que es un sistema metabslico muy dindmico capaz de biosintetizar una serie de sustancias, y desde este punto de vista esta relacionado por un lado con sustancias que pertenecen al sistema inmune, y de otro lado es una fuente de sintesis yliberacién de neuropéptidos. Por lo tanto el SNP es un sistema metabélico muy complejo y dindmico que se autorregula. El elemento central en la. infra-regulacién es un Incremento en las concentraciones del GMPc, a expensas de la activacién del ON la cual a su vez se activa por la presencia de la ON sintetasa. Esta enzima es el blanco de los opicides. Una parte crucial de la modulacién a nivel periférico es la estratégica localizaci6n del tejido linfoide asociado @ los. rnervios, células inmunes que se congregan alrededor de terminaciones nerviosas. En este nivel el sistema inmune puede mediar acciones pro-nociceptivas como antinociceptivas; en relacién ’ esto ultimo, los macréfagos y los linfocitos después de ser estimulados por CRH e IL-1 producen y liberan opioides como la B-endorfina y la metencefalina que estimulan receptores opicides periféricos a nivel del nociceptor produciendo antinocicepcién El proceso inflamatorlo, freeuente en estados dolorosos, facilita el acceso de los opicides liberados por células del sistema inmune 2 los receptores, los mecanismos son: disrupeién del perineuro, crecimiento de las terminaciones nerviosas periféricas, activacién de los receptores oploides, él pH bajo que incrementa la interaccién del receptor opioide con la proteina G, aumento de la concentracién de AMPc y aumento del transporte axonal periférico de los receptores opioides. De tal manera que una de las funciones del sistema inmune respecto del dolor a nivel periférico es mediar la anti-nocicepcion, por lo que se infiere que la inmunosupresién ‘ocasionard una disminucién del umbral doloroso y por ende hiperalgesia V. PERCEPCION La experiencia del dolor sélo puede ser definida en términos de conciencia humana y como toda experiencia sensorial no hay forma de cuantificada. Dolor no es igual que oticepcién, nocicepcién es la respuesta a la estimulacién de los nociceptores, si bien la nocicepcién puede darnos una experiencia dolorosa, la nocicepcién también puede ocurtir en ausencia de dolor y el dolor puede estar presente en ausencia de nocicepcién. Esto explica la 3sMaster del Dolor Médulo 2 existencia de términos como dolor no nociceptivo (Ejemplo: dolor neuropatico y psicégeno) y el dolor nociceptive (Ejemplo: dolor inflamatorio) El espectro de la experiencia dolorosa varia desde el dolor relacionado con un dafio tisular y el dolor generado sin un impulso fisico periférico. El cerebro acta como un sistema de realidad virtual, que puede o no ser controlado por la interaccién con el medio ambiente interno o externo del cuerpo. Para entender esta interaccién se requiere métodos ne invasives para medir la respuesta cerebral humana, La técnica de electrofisiologia de superficie puede ser de utilidad para entender los eventos cerebrales iniciales (los primeros 800 milisegundos) de como el cerebro process los impulsos nociceptivos y elabora la experiencia del dolor. ‘Al poner a animales en situaciones amenazantes como ante la proximidad de un depredador, algunos animales se petrifican y no responden a estimulos nocivos; esta respuesta es parte del repertorio conductual al "miedo" que presumiblemente ayuda a la supervivencia al aumentar las posibilidades de que el animal escape a la deteccién, una respuesta similar puede ser también aprendida. La analgesia que acompafia a estas situaciones de miedo es bloqueado por lesiones de la amigdala, de la RAVMB, asi también como por la aplicacién de raloxona sistémica 0 en la S GPA. En relacién a la analgesia asociada con el miedo condicionado, es posible condicionar tun efecto anti-analgésico. Cuando al animal se expone a una descarga eléctrica inevitable y en esta circunstancia recibe una sefial de luz al termino de la descarga, la luz se convierte en un "signo de seguridad". Cuando al animal se le retorna al contexto en el cual van ha recibir la descarga eléctrica, la luz previene la expresién de esta conducta de miedo condicionada, incluyendo Ia analgesia. La sefial de seguridad tiene un potente y generalizado efecto anti-opioide que bloquea cl efecto analgésico de la morfina sitémica o espinal. Este efecto antianalgésico es bloqueado por lesiones en el nucleo del rafe dorsal de! mesencéfalo y en la RVMB, ademés, la inyeceién espinal intratecal de antagonistas de la CCK restaura la potencia de la morfina espinal, lo que indica el efecto anti-oploide es mediado por Ia liberacién de CCK a nivel de la médula espinal Estos experimentos en condiciones de analgesia y antilalgesia son eslabones especificos valiosos en Ia accién antinociceptiva, las condiciones ambientales biolégicamente levantes y circuitos neurales especificos y sistemas de transmisién.Duncan y Cols demostraron ‘en un experimento en monos, que con el aprendizaje, una sefal contextual neutra adquiere el poder de incrementar 0 disminuir la actividad de las neuronas nociceptoras del APME en ausencia de estimulo nocivo, ‘estudios como este incrementan la posibilidad de que el dolor puede ser producido por un manejo de origen central de las neurona nociceptivas del APME, sin la activacién de los nociceptores aferentes primarios. Otro fenémeno interesante en la préctica médica es la analgesia por placebo, los estudios sugieren que este tipo de analgesia es mediada por la accién de circuitos mediados por opicides, mas recientemente se ha demostrado que la analgesia por placebo no solo se reduce por la aplicacién de naloxona, sino que ademas puede incrementarse por la utilizacién de antagonistas de la CCK. VI. FUENTES DE CONSULTA + Loeser JD, Bonica Terapéutica del Dolor. Philadelphia , Edit McGraw-Hill Interamericana 2003 36Master del Dolor Médulo 2 Besson JM, The neurobiology of pain. Lancet 1999; 353:1610°5. Cerveré F, Laird JM. Fisiologia del dolor. A: Aliaga L, Bafios JE, Barutell C, Molet J, Rodriguez de la Serna A (dir.) Tratamiento del dolor. Teoria y practica. 28 ed Barcelona: Publicacions Permanyer, 2002; 9-25. Costigan M, Wolf CJ. Pain: molecular mechanisms. J Pain 2000; 1:35-44. Loeser JD, Melzack R. Pain: an overview, Lancet 1999; 353:1607-9. 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