PHARMACOLOGIE

GENERALE
Pr KATIM ALAOUI

By Justhe Pascal A.D

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Chapitre 1 : introduction à la pharmacologie et développement du

médicament…………………………………………………………………… (p2)

Chapitre 2 : Les voies d’administrations des médicaments et fo rmes

pharmaceutiques………………………………………………………….. (p12)

Chapitre 3 : Le Devenir du médicament dans l’organisme :

Pharmacocinétique…………………………………………………………(p19)

Chapitre 4 : Les Mécanismes d’action des médicaments :

pharmacodynamique……………………………………………………..(p31)

Chapitre 5 : Interactions Médicamenteuse…………………..(p37)

Chapitre 6 : Effets indésirables et Pharmacovigilence..(p45)

Chapitre 7 : Organisation générale du SNA ……………………(p53)

Chapitre 8 : Système parasympathique et transmission

Cholinergique……………………………….(p55)

Chapitre 9: Système Sympathique et Transmission

Adrénergique………………………………..(p67)

SNA et Œil………………………………………………………………………..(p75)

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Chapitre 1 : introduction à la pharmacologie et développement du
médicament

 LES BRANCHES DE LA PHARMACO :

 La pharmacodynamie étudie les effets de ce qui deviendra le médicament et ses
mécanismes d’action.
 La pharmacocinétique décrit et quantifie le devenir du médicament dans
l’organisme.
 La pharmacologie clinique étudie l’effet des médicaments chez l’Homme au cours
des essais cliniques.
 La pharmacovigilance , post AMM , évalue les effets secondaires et les effets
indésirables du médicament détectés après sa commercialisation.
 La pharmacogénétique évalue la variabilité génétique dans la réponse au médicament.
 La pharmaco-économie évalue les coûts économiques des traitements
médicamenteux et les conséquences médico-économiques attribués à l’usage d’un
médicament.
 La pharmaco-épidémiologie : évalue sur de grandes populations l’efficacité et le
risque de l’usage des médicaments.

 RÔLE DU PHARMACOLOGE :
 recherche de nouvelles molécules actives
 Les molécules doivent avoir un intérêt par rapport aux médicaments déjà
existants
 Il doit expliquer le mode d’action des substances (à l’échelle moléculaire et
cellulaire)
 Il doit justifier le choix de la thérapeutique médicamenteuse et établir une
prescription médicamenteuse adaptée

 LE MEDICAMENT :
I. DEFINITIONS :
 Définition 1 : Toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales,
ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue
d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
fonctions organiques. ( l’Article premier de la Loi n°17.04 portant Code du
Médicament et de la Pharmacie, promulguée par le Dahir n°1−06−151 du 30
chaoual 1427 (22 Novembre 2006)).

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  Définition 2 : un médicament est une substance naturelle, semisynthétique ou
synthétique de structure clairement déterminée dont on peut attendre une
action pharmacologique au niveau des tissus cibles d’organismes humains ou
animaux, lui conférant ainsi des propriétés préventives ou curatives de
dysfonctionnement organique responsable de la maladie.

Le médicament
peut être

une spécialité pharmaceutique

Une préparation magistrale,
fabriquée et commercialisée
hospitalière ou officinale.
par l’industrie pharmaceutique
Le médicament

Les excipients, substances

un principe actif, substance d’origine chimique ou naturelle,
d’origine chimique ou naturelle qui facilitent l’utilisation du
caractérisée par un mécanisme médicament mais ne présentent
d’action curatif ou préventif pas d’effet curatif ou préventif.
précis dans l’organisme

II. RÔLES DES EXCIPIENTS :

-les diluants assurent mise en solution ou la dispersion des constituants du médicament
dans un volume suffisant ;

-les agrégants assurent la cohésion d’un mélange de poudres ;

-les colorants servent de témoin d’homogénéité d’un mélange de poudres ;

-les édulcorants masquent le mauvais goût d’un principe actif ;

-les conservateurs empêchent la dégradation chimique ou l’altération microbiologique

d’un médicament, conservation.

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III. MEDICAMENTS ISSUS DE LA BIOTECHNOLOGIE

Un médicament issu de la biotechnologie :

- A une action ciblée
- Peut-être un vaccin ou une hormone

IV. RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT :

1) ETAPES PRE-CLINIQUES :

Elles regroupent toutes étapes précédant la première administration à l’Homme.

A) ETUDE TOXICOLOGIQUE :
 Toxicité aigue :
C’est le rapport Dose Active – Dose Toxique qui est étudié ici en
administration unique. On recherche essentiellement la Dose Léthale 50 ou
DL50, capable de tuer, par une voie d’administration donnée, 50% de
l’effectif des animaux mis en expérimentation.
Nb :Le choix des niveaux de dose retenues pour cette détermination peut
être orienté par la détermination préalable de la Dose Minimale Mortelle
DMM, dose minimale de substance capable de tuer un animal par voie
intraveineuse lente.
 Toxicité chronique :
Il faut vérifier si l’administration répétée du produit ne provoque aucune
altération fonctionnelle ou histologique chez l’animal.
-modalités du traitement chronique ;

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 -analyses biologiques avant, pendant et après le traitement ;
-sacrifice des animaux ;
-étude anatomopathologiques des organes vitaux.
 Etude du pouvoir tératogène :
Afin de cerner les risques encourus par l’administration du produit au
cours d’une grossesse, cette étude doit porter sur trois espèces animales
différentes. (Le risque de malformation fœtale chez l’homme n’est jamais
exclu !)
 Etude du pouvoir cancérigène et mutagène / Génotoxicité :
Il faut évaluer son risque cancérigène ou de modification du matériel
génétique sur l’organisme qui le reçoit, avant d’aborder le passage à l’Hô.

B) ETUDE PHARMACOLOGIQUE :

Elles ont pour but de faire connaitre essentiellement:

-les caractéristiques de l’effet principal du nouveau produit

-les effets autres que l’effet principal, à valeur prédictive des effets secondaires

-la comparaison entre le nouveau produit et ceux déjà existants dans les mêmes
indications et ses avantages ajoutés.

2) ETUDE CLINIQUES :

Divisées en 4 phases, les trois premières aboutissent à la constitution du dossier

d’AMM.

 Phase I: Définition du Profil de sécurité.

Elle est pratiquée sur des sujets volontaires saints .Seront déterminés :
-l’acceptabilité et la tolérance clinique et biologique
-la dose maximale tolérée
-les propriétés pharmacodynamiques
-les paramètres pharmacocinétiques
-la toxicité
-les premiers effets secondaires et indésirables
 Phase II: elle évalue l’activité thérapeutique chez l’homme malade.
Seront déterminés:
-la relation dose-effet
-la relation concentration circulante-effet
-la posologie
-les effets indésirables à court terme
-la suite des études pharmacocinétiques

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  Phase III : grande phase des essais cliniques
C’est la phase de vérification des impressions cliniques émises en phase II
à l’aide d’une méthodologie rigoureuse, randomisée ou non, en ouvert ou en
aveugle (simple ou double), en comparaison à un placebo ou à une substance
de référence, pratiquées en mono ou pluri centrique. Elle se fait sur un
grand nombre de malades (500 à 10 000), généralement hospitalisés pour
un meilleur suivi, sur des durées relativement prolongées.
A la fin de cette phase, le profil thérapeutique est fixé ainsi que le
devenir pharmacocinétique. Le dossier d’AMM est déposé auprès du
Ministère de la Santé.
 Phase IV: C’est la phase de pharmacovigilance
Post commercialisation, elle est réalisée à très grande échelle (jusqu’à 50
000 boites peuvent être prescrites dès le 1er mois). Il peut apparaitre des
effets secondaires, indésirables et des interactions médicamenteuses plus
ou moins graves, indécelables sur de courtes durées.

3) BREVET ET INNOVATION :

Définition du Brevet: Acquisition d’un droit exclusif sur la production, l’utilisation, la

vente, l’accord de licence et l’importation de l’invention brevetée

Dépôt : quasi immédiat dès la découverte d’une molécule potentiellement adéquate

Conditions: Original, Innovateur, Applicable à l’Industrie

Objet : Molécules sélectionnées (résultat du screening) / Indications / Formules

Durée : 20 ans (extension exceptionnelle à 5 ans)

Organismes: Nationaux et Internationaux (OMPIC, OMPI, Européen Patent Office,

United States Patent and Trademark Office …

4) DENOMINATION DU MEDICAMENT :

-Appellation scientifique chimique: selon les règles de nomenclature fixées par l’Union
Internationale de Chimie Pure et Appliquée IUPAC

-Dénomination commerciale: marque, propriété du Laboratoire qui commercialise le

médicament (Ex: HALDOL R ou HALDOL *)

-Dénomination Commune Internationale DCI instaurée par l’OMS dans un souci

d’homogénéisation : à segment clé indiquant la parenté pharmacologique du médicament
(Ex:Halopéridol)

5)CATEGORIE DU MEDICAMENT :

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  Médicaments préventifs
Ils sont administrés au sujet sain, en vue de le protéger contre une maladie
future (vaccins) ou de modifier temporairement un processus physiologique
(contraceptifs).
 Médicaments substitutifs
Ils pallient une carence de l’organisme qui peut être d’origine exogène telle
alimentaire (vitamines) ou endogène (hormone, facteurs de coagulations),
définitive (insuffisance de la production d’insuline chez le diabétique) ou
provisoire (insuffisance de la production de progestérone au cours de la
gestation)
 Les Médicaments curatifs (à visée étiologique):
Ils s’attaquent à la cause même de l’état pathologique et permettent d’obtenir la
guérison du malade. C’est le cas des maladies infectieuses et parasitaires. Les
substance actives entraînent soit la mort de l’agent responsable (produits
bactéricides), soit le ralentissement de sa multiplication (produits
bactériostatiques) pour permettre aux défenses naturelles de détruire les
germes survivants.
 Les Médicaments symptomatiques
Ils sont administrés pour atténuer les symptômes qui résultent d’un état
pathologique (douleur, inflammation, épilepsie, fièvre...) sans qu’ils s’attaquent à la
cause même de celui-ci. Ils atténuent, stimulent ou inhibent le fonctionnement
d’un organe. L’administration de ces médicaments se prolonge aussi longtemps que
la cause n’est pas éliminée.

 LES MEDICAMENTS SOUMIS A UNE AUTORISATION

TEMPORAIRE D’UTILISATION(ATU) :
La procédure d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) est une mesure
exceptionnelle de mise à disposition de médicaments n’ayant pas d’autorisation de mise
sur le marché (AMM). Il peut s’agir de médicaments autorisés à l’étranger ou de
produits en fin de développement.

-elle permet l’accès précoce à de nouveaux traitements ;

-le cas de traitement de patients atteints de pathologie graves ou rares et en situation

d’impasse thérapeutique (absence d’alternative thérapeutique ayant une AMM
appropriée et disponible au pays) ;

-et lorsqu’un rapport bénéfice/risque est présumé positif -ce système permet de
traiter plusieurs dizaines de milliers de patients par an, plusieurs mois avant l’AMM.

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- les pathologies les plus concernées sont les cancers, les pathologies infectieuses dont
le sida, certaines pathologies neurologiques

 MEDICAMENT GENERIQUE :
-Un médicament générique est l'équivalent du médicament original ou « Princeps » qui
n'est plus protégé par des droits de propriété intellectuelle ou Brevet. Il en est le
produit similaire.

-Il en présente la même forme pharmaceutique (gélule, comprimé, solution …) et la

même composition qualitative et quantitative.

-Les excipients et la fabrication peuvent être différents.

-Il est bioéquivalent au princeps, il a répondu à une étude de biodisponibilité.

-Il est soumis aux mêmes normes de sécurité et d'efficacité que le médicament de
référence. -Un médicament générique est toujours moins cher que le princeps du fait
qu’il n’a pas à supporter les coûts de la Recherche & Développement comme le princeps.

NB :Le Prix et la Qualité ne sont en rien liés !

Types de Génériques: les Copies-copies et les Médicaments essentiellement similaires

(excipients).

Ne pas confondre les médicaments assimilables (forme) et les génériques Plus

(améliorés).

 MEDICAMENT ESSENTIELS :
Définition OMS 1992: Les médicaments essentiels satisfont aux besoins de la majorité
de la population en matière de soins de santé , doivent être disponibles à tout moment
en quantité suffisante et sous la forme pharmaceutique appropriée.

 MEDICAMENT ORPHELINS :
Réglement 2000/141/CE : ce statut, sous AMM, est attribué par l’Agence Européénne
du Médicament aux médicaments destinés à traiter des maladies graves et rares à
condition qu’il n’existe pas de thérapeutique efficace de l’affection où le produit doit
apporter un progrès notable.

 DISPOSITIFS MEDICAUX :

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On entend par dispositif médical tout instrument, appareil, équipement, matière,
produit, à l’exception des produits d’origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en
association, y compris les accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement,
destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins médicales et dont l’action
principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques
ni par métabolisme mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens .

 DELIVRANCE DES MEDICAMENT :

1. Médicaments Listés :
 Liste I: un cadre blanc entouré d’un filet rouge orangé figure sur la boite.
Elle regroupe les substances dites Dangereuses qui:
-possèdent une activité intrinsèque forte; ex: atropine
-peuvent provoquer des effets indésirables importants; ex:
glucocorticoides
-dont l’administration nécessite une surveillance médicale suivie; ex:
sulfamides hypoglycémiants
-présentent des risques sérieux de potentialisation avec d’autres
médications; ex: anticoagulant
L’ordonnance est simple, non renouvelable, sauf mention contraire “A
renouveler n fois”
 Liste II: cadre blanc entouré d’un filet vert sur la boite; la liste
comprend les substances Moins Dangereuses (de toxicité moindre que la
liste I); ex: procaine
L’ordonnance est simple renouvelable sauf mention contraire “A ne pas
renouveler”
 Stupéfiants: cadre blanc entouré d’un double filet rouge; ils regroupent
les substances capables d’engendrer des dépendances et des abus
toxicomaniques: morphine, cocaine.. et certains psychotropes comme les
hypnotiques

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2. Médicaments à prescription restreinte:

-Médicaments réservés à l’usage hospitalier

-Médicaments à prescription initiale hospitalière

-Médicaments nécessitant une surveillance particulière

-Médicaments nécessitant une compétence particulière

3. Les médicaments non listés :

Les médicaments non inscrits dans une liste et sans restriction de prescription sont
libres de délivrance (OTC, Over the Counter): les médicaments conseils et les
médicaments grand public.

 ORDONANCE MEDICALE :

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  Le médecin doit :
– Formuler ses prescriptions (médicaments, examens biologiques, imageries …)
avec toute la clarté indispensable
– Veiller à leur compréhension par le patient et son entourage
– S'efforcer d'en obtenir la bonne exécution (adhésion du patient, observance
du traitement)
L’ordonnance est indispensable pour le remboursement par l’assurance maladie
du patient.
 L’ordonnance doit indiquer lisiblement les données:
– Date de la prescription
– Prescripteur : Nom, Prénom, Qualité, Adresse professionnelle, coordonnées
téléphoniques, Signature manuscrite et cachet
– Malade : Nom, prénom, Sexe et âge, Poids, en particulier pour les enfants
– Spécialité pharmaceutique
– Nom de la spécialité, Posologie, Mode d’emploi, Durée du traitement, Nombre
d’unités de conditionnement
– Le cas échéant, le nombre de renouvellements

Nb : Délivrance , impasse !

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 Chapitre 2 : Les voies d’administrations des médicaments et
formes pharmaceutiques

L’action physiologique d’une drogue dépend de la vitesse avec laquelle elle pénètre dans
l’organisme, elle-même liée à la voie d’administration choisie. L’analogie entre Voie
générale/Bonne distribution et Voie locale/Faible distribution n’est pas forcément vraie,
deux grands types de voies se distinguent, plutôt selon qu’il y a effraction ou non de la
peau ou des muqueuses.

I – Voie entérale, sans effraction cutanée et/ou

muqueuse :
C’est une voie indirecte où le médicament est administré par application sur la peau, par
inhalation pulmonaire, par voie orale, sublinguale ou rectale.

A – A visée générale ou systémique :

voie Principe et Avantages Inconvénients

utilisation
Orale (per Os) Le passage du facile, peu inutilisable en
médicament dans la couteuse, bien urgence, pour les
circulation générale acceptée, sans produits de mauvais
sous forme solide risque d’infection, gout, les irritants
ou liquide est lavage gastrique digestifs ou les
dépendant du lieu, toujours possible en produits ne passant
de la surface et de cas d’intoxication pas la barrière
la vascularisation récente. digestive. Le
sanguine et phénomène de 1er
lymphatique. passage hépatique
peut éventuellement
entrainer une
dégradation
partielle ou totale
du produit avant son
arrivée dans la
circulation générale.
Le produit peut
être également
dégradé par les
sucs digestifs.
Heure
d’administration du
produit par rapport

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 au repas et motilité
gastro-intestinale

Perlinguale ou Résorption rapide Exclut les produits

sublinguale par la muqueuse irritants et de
buccale. Phénomène mauvais gout Mal
de 1er passage adaptée aux
hépatique réduit. personnes âgées et
Pas de destruction aux enfants chez
par le système qui on préfèrera la
gastro-intestinal. voie rectale
Rectale Elle concerne variabilité
essentiellement les d’absorption de la
suppositoires et les muqueuse rectale,
lavements. Le posolgie imprécise,
phénomène de 1er risques d’irritation
passage hépatique ou d’ulcération de la
est diminué mais muqueuse rectale,
non supprimé rejet du produit

Pulmonaire Voie des aérosols,

les concentrations
tissulaires des
antiasthmatiques ou
anesthésiques
gazeux par exemple
sont élevées.
Percutannée Si les composants absorption
peuvent traverser irrégulière donc
la barrière cutanée, posologie difficile à
la diffusion passive préciser, effets
avec effet général secondaires
se fera, bien que toujours possibles.
lentement, à
travers la couche
cornée ou par les
glandes sudoripares
et l’appareil
pilosébacé, sinon
l’action sera locale
sans passage
systémique

B – A visée locale :

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Elles sont utilisées quand la dissémination systémique du produit est à éviter.

Voies Principe & utilisation Avantages Inconvénients

Cutanée locale Les pommades, Cas des patchs : Cas des patchs :
(percutanée crèmes, gels, lotions Simplicité, Peau saine, fine,
générale) ou patchs (dispositifs Praticabilité, Résorption mal
transdermiques) sont Libération dosée, Coût,
appliqués sur le prolongée du PA, Irritation locale
revêtement cutané. Le concentrations due au PA ou au
risque allergique y est stables, pas dispositif
particulièrement d’effet de premier
développé. Rôle passage
important des hépathique,
excipients en fonction métabolisme
de la diffusion cutané négligeable
souhaitée.
Oculaire Elle concerne les Le risque
pommades d’intoxication
ophtalmiques et les systémique est réel
collyres(antiseptiques, surtout chez
antibiotiques, l’enfant du fait de
antiinflammatoires, la très bonne
cicatrisants). résorption du
médicament par la
muqueuse oculaire
Auriculaire Sous forme de
gouttes auriculaires,
le médicament est
prescrit notamment
en cas d’infection
(otites …).

Nasale Un risque
d’accoutumance a
été relevé dans
l’utilisation des
gouttes nasales
(décongestionnant
nasaux).

Vaginale Les ovules, comprimés

ou mousses
gynécologiques sont
principalement utilisés
en cas d’infection,

14
 d’atrophie vaginale ou
dans le cadre d’une
contraception (gelée
spermicide…). Une
dissémination
systémique peut
s’observer
Bronchopulmonaire Un effet local peut
être recherché par
cette voie (fludifiant,
mucolytique,
expectorant)

Vésiculo-Urétrale Utilisée notamment

lors d’un lavage de la
vessie

II – Voies parentérales, avec effraction cutanée et/ou

muqueuse
A – Voies vasculaires

La résorption est de 100% et la biodisponibilité totale.

1 – Voie Intraveineuse :

C’est la voie d’urgence. Par ponction transcutanée puis ponction ou cathétérisme, souvent
dans le pli du coude. Réalisée par le personnel soignant, le reflux sanguin dans le courant
veineux est vérifié. La vitesse d’injection est déterminante et conditionne la vitesse
d’action et la toxicité. L’injection rapide dite “Flash” ou en bolus ne doit pas dépasser 1
min et s’applique aux situations d’urgence. Quand le composé a une demi-vie plutôt
courte (ex Dopamine), on préfèrera une administration plus prolongée au goutte à goutte
ou au perfuseur qui permet un apport continu.

Les solutions utilisées se présentent sous forme d’ampoules, flacons ou poches

portement clairement la possibilité d’injection IV. Elles sont parfaitement stériles,
limpides et apyrogènes.

Le solvant utilisé est presque toujours l’eau pour injection, parfois l’alcool éthylique ou le
propylène glycol. Les solutions huileuses sont contre-indiquées afin de prévenir tout
risque d’embolie.

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Inconvénients:

-Cout (conditionnement, préparation, stérilisation du matériel, personnel qualifié)

-Risque d’infection (hépatite, sida…), nécessité d’utiliser du matériel à usage unique

-Risque d’irritation de l’endoveine

-Risque de surdosage (toxicité potentielle)

-Risque d’erreur d’injection (intra-artérielle)

2– Voie Intra-artérielle IA :

Elle reste une voie d’exception, les risques d’hémorragie et gangrène sont trop
importants.

B – Voies extra-vasculaires :

Voie Principe & avantages incovénients

utilisation
Intra-musculaire Administration des plus facile que la plus douloureuse,
solutés ou voie veineuse, coût risque d’infection
suspensions partiellement élevé. (abcès) ou de
stériles, limpides, lésions(nerf
isotoniques dans le sciatique).
quadrant supéro-
externe de la fesse
en général, avec
vérification de
l’absence de reflux
sanguin. La
résorption y dépend
de la richesse de
vascularisation du
muscle, elle est
analogue à celle de
la voie orale.
Intradermique Utilisée pour un Il existera toujours
principe actif dont un risque de
il faut pouvoir réaction allergique
apprécier locale ou générale.
facilement la
réaction à
l’injection; les
résultats ne
peuvent pas être

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 immédiats,
(immunothérapie
(BCG)…).
Sous cutanée La résorption du Les avantages et Exclue lorsque le
produit dépend inconvénients sont volume à injecter
également de la les mêmes que ceux est important.
vascularisation de la voie IM si ce
locale. n’est que la SC est
plus lente et parfois
plus douloureuse, du
fait de la richesse
de l’innervation
sensible de la peau.
Intra-cardiaque Elle reste la grande
exception.
Intra-rachidienne La très lente
circulation du LCR
est responsable de
la très lente
diffusion du produit
(généralement
opaque) ainsi
injecté lors d’une
anesthésie loco-
régionale ou dans le
traitement de
certaines
méningites (action
directe au niveau
des méninges et du
SNC possible).
On en rapproche la
péridurale où
l’anesthésique local
est injecté dans
l’espace péridural
pour diffuser et
agir sur les racines
nerveuses centrales
au travers de la
dure-mère.
Autres D’autres voies
d’administration
peuvent être
utilisées pour des

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traitements
locaux (pleurale,
intra-articulaire,
rétrobulbaire….).

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 Chapitre 3 : Le Devenir du médicament dans l’organisme :
Pharmacocinétique

Le système ADME est aussi important que l’action pharmacologique du médicament. Le

but des études de pharmacocinétique est d’établir le meilleur régime d’administration du
médicament en ayant recours à des méthodes de dosage très fines.

A – Principaux mécanismes de transport des

drogues à travers les membranes biologiques :
1 – Diffusion passive :

Les substances résorbées par ce mécanisme pénètrent à travers une membrane

biologique uniquement sous forme non ionisée. La liposolubilité de la drogue détermine sa
dissolution et son passage à travers les membranes lipidiques par transport passif. Le
passage sera très facile pour les drogues liposolubles non dissociables tandis que celui
des acides ou des bases faibles sera fonction de la constante de dissociation pKa et du
pH du milieu environnant. Le flux net sera dirigé vers le milieu où sa concentration sous
forme non ionisée sera la plus faible (forme dissociée la plus élevée). Ce type de
transfert à travers les membranes lipoïdes intervient dans la résorption digestive
(barrière digestive), l’excrétion urinaire (rétrodiffusion tubulaire), le passage au SNC
(barrière hématoencéphalique) et le passage au foetus chez la femme enceinte (barrière
placentaire).

La diffusion est non ionique, elle est proportionnelle et non saturable.

2 – Diffusion facilitée :

Elle permet le transport des substances dans le sens du gradient de concentration sans
requérir d’énergie mais avec transporteur. (Cas du glucose, vitB12, AA et molécules
hydrosolubles.). Le transport est saturable, le nombre de sites ou récepteurs est limité.
La liaison transporteur (protéine membranaire) -substance est sélective, réversible et
de type liaison hydrogène, ionique ou force de Van der Waals.

3 – Transport Actif :

Il nécessite un apport d’énergie par la cellule car il se fait contre le gradient de

concentration.(Cas des membranes neuronales, cellules tubulaires rénales, cellules
thyroïdiennes, hépatocytes pour certains ions Ca++, Na+, vitB1, certains aa, excrétion
rénale de la pénicilline …) .Le transport peut être bloqué partiellement ou totalement par
des agents compétiteurs et des inhibiteurs enzymatiques. Il est sélectif et saturable.

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 4 – Pinocytose :

Des substances très liposolubles (vitA, D, E ou K) sont captées par vacuolisation des
cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal, il y a engloutissement du fluide par la
cellule, requérant de l’énergie.

B – Résorption :
Passage de la substance du lieu d’administration dans la circulation générale. Elle
débute par la mise en solution du PA contenu dans la forme pharmaceutique solide,
directement ou, le plus souvent, après désintégration et désagrégation.( Seules les voies
IV et IA évitent cette étape)

La dissolution varie selon les formes pharmaceutiques et la nature des excipients.

Une forme à résorption très rapide aura plus de risque d’entrainer des accidents de
surdosage qu’une forme à résorption très lente qui risque à l’inverse de ne pas faire
atteindre au produit son seuil d’efficacité.

 Facteurs influençant la Résorption (+++)

Influence de la surface de la
Influence de la concentration
muqueuse : Ex: Absorption plus
en médicament : Diffusion du
importante au niveau de l’intestin que
compartiment le plus concentré
de l’estomac
vers le compartiment le moins
concentré, dose dépendante

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 Influence de la taille des particules :
Les petites molécules sous forme libre
seront mieux absorbées que les
grosses molécules ou que les petites
molécules liées à des protéines.
Influence des caractéristiques liées à
l’individu : pH digestif, Vitesse de
vidange gastrique et la mobilité
intestinale, Alimentation ,Prise
associée de médicament, Age
Influence des caractéristiques du
Médicament : Forme galénique,
Caractères Physico-chimiques (
pKa et Quotient d’ionisation,
Hydro/liposolubilité, Taille et
morphologie de la molécule)
,Coefficient de partage P de la
molécule : P> 1: la substance est
lipophile (hydrophobe) P sinon
hydrophile

 Evaluation de l’absorption (Biodisponibilité)

Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la
vitesse à laquelle elle l’atteint.

 Aspect quantitatif :
La fraction effectivement résorbée, soit le coefficient de résorption (F), est
évaluée d'après l'aire sous la courbe (ASC, AUC) des concentrations
plasmatiques du médicament en fonction du temps. Quantité de substance
circulante pour une concentration exprimée en mg/ml et le temps exprimé en
heure.
 Aspect cinétique:
Il est représenté par la vitesse de résorption caractérisé par ka (constante de
vitesse de résorption) ou le Tmax, temps d'apparition du pic plasmatique. La
biodisponibilité évalue l’intérêt d’une voie d’administration par rapport à une
autre (biodisponibilité absolue) ou d’une forme galénique par rapport à une autre
(biodisponibilité relative).

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La biodisponibilité est : excellente entre 80 et 100%, bonne entre 60 et 80%, moyenne
entre 40-60% et mauvaise si < 40%.

 Résorption en fonction des différentes voies

d’administration.
o Voies parentérales:
 Voie IV:
L’étape de résorption est évitée, la quantité exacte en circulation est
connue, l’effet pharmacologique recherché est immédiat. Le risque de
toxicité est élevé, il est dû à la pénétration tissulaire intense du PA
(oedème aigu du poumon, IRA, convulsions, coma, arrêt
cardiaque…correspondant aux tissus les plus irrigués: poumons, reins,
coeur, cerveau). On y pallie par un système de perfusion qui maintient
les concentrations sanguines à un niveau stable efficace, inférieur au
seuil de toxicité.
 Voies IM et SC:
-IM: la résorption est rapide pour les solutions aqueuses, plus lentes
pour les solutions huileuses ou les suspensions. La vascularisation du
tissu musculaire est toujours développée.
-SC: la substance fondamentale (fibres de collagène et élastine,
acide hyaluronique) ralentit la résorption; sa viscosité peut être
réduite par adjonction à la préparation injectable de l’enzyme
hyaluronidase. De plus, le débit sanguin est assez réduit (1ml/100g

22
 tissu cutané): association de vasoconstricteur pour augmenter la
vitesse de résorption (ou de vasodilatateur pour la réduire).
Dans les deux cas, la vitesse de résorption dépend de : la
perméabilité des capillaires sanguins, du flux sanguin, la viscosité
tissulaire au site d’injection, la vitesse de libération du PA à partir de
la forme pharmaceutique.
o Voies digestives:
 Voie perlinguale et résorption buccale
La muqueuse sublinguale, bien que de faible surface, présente une
grande perméabilité; des produits comme la trinitrine, très
liposoluble et peu ionisée, seront très bien résorbés.
 Voie orale et résorption gastro-intestinale
La résorption, plus intestinale que gastrique, sera déterminée et influencée
par:
*les facteurs gastro-intestinaux:
-la surface du site de résorption ;
-le débit sanguin ;
-le pH du milieu ;
-la vidange gastrique ;
-la motilité intestinale ;
-le pool enzymatique intestinal : des inhibiteurs enzymatiques type
IMAO peuvent augmenter l’absorption de certains médicaments.
-la flore bactérienne intestinale active ou inactive l’absorption de
certains PA.
-la mucine, protecteur de la muqueuse intestinale secrétée lors des
repas, sa teneur peut augmenter en présence de certains irritants
ou médicaments, la résorption du PA diminue.
-les sels biliaires : la sécrétion biliaire peut durer jusqu’à 3h à partir
du moment du repas; elle favorise la dissolution de certains PA et
prolonge le transit intestinal; elle peut aussi complexer certains
médicaments et empêcher leur résorption.
-terrains particuliers: régime, pathologies intestinales
*les facteurs médicamenteux:
-Nature physico-chimique du médicament: la vitesse de libération
d’un médicament dépend de sa forme galénique, elle diminuera selon
qu’il s’agit d’une solution aqueuse, une suspension, une poudre, une
gélule, un comprimé nu, un comprimé enrobé ou un comprimé à
libération prolongée LP (retard). Les excipients influent également
sur la vitesse de dissolution.

23
 -Concentration du médicament : l’absorption lui sera proportionnelle
(diffusion)
 Voie rectale et résorption par la muqueuse rectale
Elle s’effectue surtout dans la partie supérieure du rectum irriguée par la
veine hémorroidale supérieure qui conduit à la veine porte. Elle n’évite donc
que l’effet de 1er passage hépatique.
 Voie cutanée et résorption cutanée
Les produits appliqués au niveau de la peau restent à visée locale:
-au niveau superficiel (antiseptiques): l’action thérapeutique se produit en
absence de pénétration du PA
-dans les couches profondes (antihistaminiques, corticoides):il y a résorption
du PA à travers la barrière cutanée.
La résorption sera fonction de la localisation (scrotum, lobe de l’oreille,
joues, bras, tronc ..) ,l’hydratation, la vascularisation, l’intégrité de la paroi
cutanée
 Voie pulmonaire et résorption pulmonaire
La résorption d’un produit administré par inhalation en pneumologie ou en
anesthésiologie s’effectue surtout à travers les parois alvéolaires, plus qu’à
travers la trachée.Elle est modulée par:
-la grande surface de l’endothélium alvéolaire
-sa faible épaisseur
-une très bonne irrigation capillaire
-un important débit sanguin
Pour les produits volatiles par: la pression partielle du gaz inspiré, la
ventilation pulmonaire, le coefficient de partage sang/phase gazeuse, le
débit sanguin pulmonaire

C)Distribution
Après résorption (ou administration directe), le médicament est parvenu dans la
circulation sanguine et va diffuser dans les tissus de l’organisme (pas uniquement dans
ceux visés d’où effets indésirables potentiels), en fonction de leur liposolubilité (ex
BHE).

1) Notion de Volume apparent de distribution Vd:

Rapport entre la quantité de médicament présente dans l’organisme A (mg) et la

concentration sanguine ou plasmatique C (mg/l) au même instant : Vd = A/C. Il est
apparent et non effectif.Un petit Vd est le signe d’une distribution faible.

24
La diffusion dans les tissus se fait selon: la fixation aux protéines plasmatiques, le débit
sanguin, les affinités tissulaires, les éventuels phénomènes de redistribution. D’où la
difficulté de contrôler la sélectivité, la durée et l’intensité des effets
pharmacologiques.

2) Distribution dans le compartiment sanguin :

La fraction libre du médicament et donc sa distribution varie selon:

-l’âge: concentrations de PP plus faibles aux extrémités de la vie

-l’insuffisance rénale: les structures IIIaires et Ivaires des protéines sont modifiées
et la fixation protéique perturbée

-l’insuffisance hépatique: la quantité de protéines circulantes est diminuée

-la dose administrée: la fixation aux protéines est saturable

-les interactions avec les composés endogènes (bilirubine) ou exogènes (antivitK,

certains sulfamides hypoglycémiants)

-les inhibiteurs de la fixation des médicaments par compétition

On observe deux formes plasmatiques du médicament, constamment en équilibre (+++):

 la forme liée, non diffusible donc sans action pharmacologique (forme de

stockage temporaire)
 la forme libre, diffusible, donc pharmacologiquement active.

25
Au niveau thérapeutique, les médicaments à forte fixation aux protéines plasmatiques
seront inactifs lors de la première administration (fixation): administration d’une dose
de charge (importante) destinée à saturer les protéines suivie des doses d’entretien (la
moitié généralement) destinées à entretenir l’effet pharmacologique.

3) Distribution dans les autres compartiments liquidiens :

Certaines substances diffusent uniquement dans le volume d’eau extracellulaire (20% du

poids corporel) sans pénétrer dans la cellule (inuline). D’autres se distribuent dans le
volume total liquidien de l’organisme (60%) (urée). Le compartiment plasmatique, 4%,
reçoit les molécules de haut PM ou liées aux PP, sans effet thérapeutique.

4) Distribution dans les tissus :

Par diffusion passive, elle se fera selon:

-la liposolubilité;

-le degré d’ionisation;

-le débit de perfusion du tissu (taux de médicament apporté) ;

-la capacité à traverser la paroi tissulaire.

Sites de fixation tissulaire: récepteurs spécifiques, non spécifiques

(accepteurs), enzymes de transformation
Débit de perfusion: la quantité de médicament apportée au tissu est
directement liée à son irrigation qui reste variable:
-Groupe 1: tissus très irrigués: coeur, cerveau, poumons, foie, reins, rate et
glandes endocrines
-Groupe 2: peau et muscles squelettiques
-Groupe 3: tissu adipeux et moelle osseuse
-Groupe 4: TD, os, tendons, ligaments, cartilages, phanères
Capacité de diffusion: les substances polaires doivent pénétrer des structures
membranaires lipoïdiques très denses, démunies de pores intercellulaires.
Rapport Concentration Tissulaire/Concentration Sanguine constant dans le temps
> 1 quand l’affinité du médicament pour le tissu est grande.
Notion de redistribution : cas du thiopental à action rapide et brève (20min
après injection IV) mais pourtant à métabolisme lent (dégradation hépatique de
15% de la dose/h, longue demi-vie)

D - Métabolisme :

26
La majorité des médicaments est biotransformée avant d’être éliminée (mis à part les
plus hydrophiles), ce sera une:

-activation médicamenteuse

-détoxification de l’organisme (le plus souvent);

le métabolite, plus hydrophile, est mieux éliminé.

La biotransformation a lieu dans tout tissu recevant le médicament (selon une vitesse
d’apport du médicament) et où l’équipement enzymatique est présent (les microsomes du
foie puis les poumons, reins, circulation générale, tractus gastro-intestinal, peau et
muscles). La biotransformation modifiera les propriétés physicochimiques du
médicament, influant sa distribution et son élimination.

La durée et l’intensité d’action du médicament varieront selon l’activité du ou des

métabolites et la vitesse de leur élimination.

1 – Conjugaison

Synthèse par addition d’une molécule à un médicament, au niveau du foie ou du rein et

induit une détoxification; la polarité est plus forte et la FPP plus faible.

-à un acide glucoronique, la plus fréquente: formation d’esters (conjugaison d’un acide)

ou d’ethers (conjugaison d’un alcool)

-sulfoconjugaison (kinases hépatiques), moins fréquente (pool sulfate plus faible)

-méthylation (C, S ou N), donneur méthionine

-acétylation, réalisée par l’acétylcoA sous controle génétique chez l’Hô; (Les
acétylateurs lents représentent environ 60% de la race blanche)

-conjugaison d’un glutathion par les glutathiokinases (dérivés mercapturiques)

2 - Oxydation

L’addition d’une molécule d’oxygène (C, S ou N) rendra la substance plus hydrophile donc
mieux éliminée; système enzymatique oxydative microsomique oxydases ou hydroxylases,
avec co-facteur les cytochromes P450 des hépatocytes

3 – Réduction :

Azoréduction, thioréduction, nitroréduction, réduction de cétones ou aldéhydes, elle

est largement développée chez les bactéries intestinales.

4 – Hydrolyse des esters

27
Les esters, les amides, les dérivés préalablement conjugués sont le plus souvent
dégradés par hydrolyse dans l’organisme.

Facteurs d’Influence sur le Métabolisme des Médicaments:

Facteurs physio-pathologiques:
-Age: maturité de l’équipement enzymatique
-Insuffisance hépatique: Substances à risque faible: peu métabolisées, pas
d’adaptation posologique Substances à risque limité: pas de 1er passage
hépatique mais leur clairance hépatique est diminuée. Une baisse modérée de
leur posologie est indiquée Substances à risque élevé: à fort 1er passage
hépatique, clairance réduite, fort coefficient d’extraction hépatique. Leur
disponibilité systémique augmente.
-Insuffisance rénale: à un moindre degré
Facteurs génétiques: rappel Acétylateurs lents/rapides.
-Modifications de l’activité enzymatique. Un médicament Inducteur
enzymatique augmente le métabolisme d’un autre médicament, diminuant son taux
plasmatique donc son efficacité. Ex: barbituriques (phénobarbital) inducteur
enzymatique des anticoagulants (antivit K): risque d’accidents hémorragiques à
l’arrêt du barbiturique. A l’inverse d’un Inhibiteur enzymatique (ex IMAO)
prolongera l’action d’un second médicament (et éventuellement en augmentera la
toxicité).

E - Elimination :
Réalisée à différents niveaux (foie, reins, bile, poumons), elle prend différentes formes
(émonctoires, urine, selles, sueur, air expiré …). Le médicament est éliminé:

-directement ;

-après transformation par diffusion membranaire ;

-passive (ss forme libre non ionisée; influence du pH urinaire) ;

-active (saturation et compétition) ;.

1 – Elimination urinaire -filtration glomérulaire: molécules libres, PM :

28
 o Pour une clairance élevée, les molécules à petit volume de distribution,
donc à concentrations plasmatiques élevées, seront éliminées avec une
demi-vie courte et réciproquement.
o La t1/2 regroupe donc deux paramètres physiologiques caractéristiques de
chaque molécule: la clairance et le volume de distribution.
o La demi-vie est : courte < 4h, moyenne: 4 à 12h et longue: > 12h
o la demi-vie est :
■Caractéristique d’un médicament
■Indépendante de la voie d’administration et de la dose
■Permet de prévoir l’état d’équilibre
■Permet le calcul de l’intervalle thérapeutique

2 – Elimination hépatique :

Le flux sanguin hépatique provient de la veine porte (1,1 l/min A) et de l’artère

hépatique (0,4l/min A).

o IV: le médicament ne parvient au foie qu’après avoir subi un passage dans

l’ensemble de l’organisme.
o VO: le médicament passe dans le foie où il est métabolisé (fraction métabolisée
em) avant d’être distribué (effet de 1er passage hépatique). Le métabolite est
ensuite secrété dans la bile (eb) et/ou dans la circulation.

Coefficient d’extraction hépatique: EH = em + eb

La clairance hépatique varie selon:

-le flux sanguin hépatique

-la FPP

-l’activité enzymatique

29
3 – Autres types d’élimination

-pulmonaire: les substances volatiles (ex anesthésiques) sont éliminées par le poumon,
avantagé par sa grande surface d’échange et son flux sanguin important (5 l/min A) ;

-salivaire: la diffusion dans la salive est généralement passive (concentration mesurée

= concentration forme libre plasmatique) ;

-par le lait ;

-par les larmes (coloration orange par la rifampicine par ex) ;

-par la peau et les phanères (tétracyclines …).

30
 Chapitre 4 : Les Mécanismes d’action des médicaments :
pharmacodynamique

La pharmacodynamie= étudie les effets pharmacologiques et thérapeutiques du

médicament + son mécanisme d’action

Identifier les mécanismes d’action permet de:

Choisir le médicament Cibler le bon médicament au Comprendre une sous classe

adéquat bon malade pharmacologique

Déduire les indications, les

Comprendre une classe Choisir la dose de
contre indications,
pharmacologique médicament à administrer
précautions d’emploi…

Adapter le traitement en cas

d'inefficacité thérapeutique,
d'effet indésirable ou
d'interaction
médicamenteuse

Par modification physico-chimique du milieu intérieur, simple liaison moléculaire, réaction

chimique, intégration aux membranes ou interaction avec les récepteurs, cette action
peut ainsi se faire sur:

-un récepteur: le plus souvent

-une enzyme: IEC, antifongiques

-un système de transport ou un canal membranaire: ICC, diurétiques de l’anse,

digitaliques cardiotoniques -la synthèse de macromolécules (ADN; ARN…): antibiotiques,
anticancéreux

-action physico-chimique: antiacides, pansements gastriques, certains diurétiques

I. Effet Pharmacologique/ Thérapeutique :

Conséquence biologique de la fixation préalable de la molécule médicamenteuse active
sur sa cible au niveau de l’organisme . M+C=> M-C (Action/Effet pharmacologique)

31
 II. Effet Thérapeutique :
Amélioration de l’état de santé ou de bien être d’un sujet en rapport avec l’utilisation
d’un médicament et, à priori, explicable par une de ses propriétés pharmacologiques
(M+C=> M-C).

Effet pharmacologique au niveau cellulaire, au niveau d’un organe comme la contraction

d’une artère, au niveau de l’organisme comme l’augmentation de tension artérielle
(pharmacodynamie)

III. Récepteurs :
 Récepteur : Définition Macromolécule, en général glycoprotéique, avec laquelle
interagit de façon spécifique ou non spécifique une substance endogène
(neurotransmetteur, hormone …) ou exogène (médicament …), induisant une série
d’évènements biochimiques conduisant à une action puis à un effet.
• Nature: Macromolécules, Ion calcium… Sites enzymatiques…
• Localisation: Membrane cytoplasmique, Cytoplasme, Noyau…
• Répartition: Spécifique d’un organe, Diffuse dans plusieurs organes.
 Notions quantitatives, cinétique d’effet:
• action ionique: effet rapide de l’ordre de la milliseconde
• liaison à un récepteur: action dans les secondes qui suivent la liaison ligand-
récepteur
• mise en œuvre ou inhibition d’une activité enzymatique: effet en quelques
minutes,
• interaction avec le noyau entraînant une modification transcriptionnelle: effet
en quelques heures

IV. Différents types de Récepteurs :

 Récepteurs transmembranaires :
• A activité de canal ionique, passage d’ions : récepteur à l’acétycholine
• Couplés aux protéines G, induction de la production de seconds messagers :
récepteurs adrénergiques
• Couplés à une enzyme : récepteur de l’insuline
 Récepteurs hormonaux: Ils assurent la reconnaissance et la transmission d’un
message hormonal à un effecteur:
• Reconnaissance (spécificité)
• Transmission
• Effecteur, second messager(amplification)
 Récepteurs couplés à des canaux ioniques:
 Action sur les canaux: ouverture ou fermeture

32
  Action sur les canaux voltage dépendants:
-Canaux sodiques:
-Fibre nerveuse: anesthésiques locaux
- Cœur: antiarythmiques
- Rein: diurétiques
- Canaux calciques:
- Muscles lisses: vasodilatateurs
 Action sur les canaux dépendants d’un agent intracellulaire: sulfamides
hypoglycémiants
 Récepteurs enzymatiques: activateurs ou inhibiteurs
• Enzymesextracellulaires
• Acétylcholinestérase: éserine
• Enzyme de conversion de l’angiotensine: IEC
• Enzymes de la coagulation: héparine
• Enzymesintracellulaires
• Phosphodiestérases: méthylxanthine
• PhospholipaseA2: corticoides
• Cyclo−oxygénases: AINS
 Récepteurs couplés à des transporteurs :
Transporteurs de molécules organiques
• Noradrénaline ou sérotonine: antidépresseurs
• Acides faibles: probénécide
Transporteurs d’ions
• Cotransporteur Na+/K+/2Cl− : furosémide
• ATPaseNa+/K+: digitaliques
• ATPaseNa+/H+: oméprazole
Molécules de couplage ou seconds messagers:
• AMPcyclique
• Ion calcium
• Phospho-inositides

V. Liaison Ligand – Récepteur (Binding)

• Type de liaison: Réversible,Irréversible Nature de la liaison

• Caractéristiques: Puissance relative ou Affinité, Activité intrinsèque ou Efficacité.

• Conséquences: Production d’une Action et Effet Pharmacologique

“Les substances médicamenteuse n’agissent pas si elles ne sont pas fixées” Erlich
(1854-1915)

33
 KD: constante de dissociation du complexe, inversement proportionnelle à l’Affinité du
ligand pour le récepteur

Affinité d’un Agoniste: degré ou capacité d’un agoniste à se lier à son récepteur; elle
peut être définie comme la concentration du médicament qui occupe la moitié des
récepteurs sur une préparation de membranes. Elle correspond à la concentration
effective de l’agoniste qui produit 50% de l’effet maximal. La constante de dissociation
KD du complexe ligand/ récepteur, ou ici drogue récepteur, est inversement
proportionnelle à l’affinité du ligand marqué pour son récepteur

La liaison Drogue- Récepteur peut être de nature:

1. Liaison de type de Van der Waals (1 kcal/ mole): entre atomes similaires, en
particulier les Carbone, importantes dans les effets des médicaments

2. Liaison Hydrogène (2 à 5 kcal/mole): les protons peuvent accepter une paire

d’éelctrons de chacun des deux atomes tels l’oxygène ou l’azote et formùer un pont
entre eux.

3. Liaison ionique (5 kcal/mole) : attraction électrostatique entre deux ions de charges

opposées

4. Liaison covalente (40 à 140 kcal/mole): La même paire d’électrons est partagée
entre deucx atomes adjacents; la liaison est très forte, difficile à rompre, l’effet
pharmacologique est prolongé.
Cette fixation Ligand − Récepteur est caractérisée par sa

*Stabilité déterminée par la réversibilité de la fixation

*Saturabilité Un plateau d’efficacité est enregistré. Les récepteurs sont en nombre

fini alors que les sites de fixation non spécifiques sont en nombre virtuellement infini.
En augmentant la concentration, on arrive à une saturation de la liaison spécifique.

*Sélectivité Sur un organe ou tissu cible, la sélectivité d’un médicament pour un

récepteur s’exprime lorsque l’affinité pour ce récepteur est 100 fois supérieure à
l’affinité pour les autres récepteurs.

*Spécificité Liaison spécifique :

– Liaison au récepteur de forte affinité

– Induit un effet biologique

– Liaison saturable

34
 Liaison non spécifique :

– Liaison sur d’autres sites quele site actif du récepteur de faible affinité (ex :
albumine)

– Pas d’effetbiologique

– Liaison non saturable

VI. Quantification de l’interaction Médicament-Récepteur:

Elle est évaluée par les courbes Dose-Effet:

 La DE50 (dose efficace 50) ou ED50, dose nécessaire pour produire un effet
chez 50% des animaux testés.
 La DL50 (dose létale 50) ou LD50, dose nécessaire pour provoquer la mort chez
50% des animaux. L’index thérapeutique expérimental est défini par le rapport
DL50/ DE50.
 La CE50 (concentration efficace 50) ou EC50,dose ou concentration nécessaire
pour observer50% de l’effet maximum de la drogue ellemême. Elle mesure la
puissance d’un agoniste.
 La CI50 (concentration d’inhibition 50) ou IC50, concentration nécessaire de la
drogue pour inhiber 50% de l’effet évoqué. Elle mesure le degré d’inhibition de
la liaison spécifique.

Notion d’Agoniste et Antagoniste Les substances biologiques et les médicaments

peuvent être classées en 4 catégories:

 Agoniste complet: Substance capable de se lier à un récepteur et d’entraîner une

action biologique ou pharmacologique.
 Antagoniste: Substance capable de se lier à un récepteur sans entraîner d’action
biologique ou pharmacologique (exception)
 Agoniste partiel – Antagoniste partiel: ils sont caractérisés par une forte
affinité et une faible efficacité. Substance inerte
 Activité intrinsèque: capacité du ligand à produire un effet plus ou moins
important en se liant au récepteur. Agoniste pur = activité intrins max

VII. Désensibilisation des récepteurs ou tolérance

Tachyphylaxie ou désensibilisation médicamenteuse :
Il y a perte ou destruction des récepteurs dans la cellule. Le tissu ne répond plus ou peu
au médicament, par exemple en cas d’administration prolongée d’antidépresseurs par
inhibtion de recapture de sérotonine ou d’adrénaline. Le NT inonde les récepteurs

35
 centraux et après plusieurs semaines de traitement, le nombre de récepteurs bêta
adrénergiques par exemple peut diminuer de 50%.

VIII. Index Thérapeutique :

Il permet de comparer les médicaments entre eux quant à leurs effets thérapeutiques
et toxiques. Renseigne aussi sur la place du médicament dans l'arsenal thérapeutique

IT = Dose Toxique 50 / Dose Effective 50 Plus l’IT est élevé, plus le médicament peut
être prescrit avec sécurité et inversement. Notion d’IT étroit/IT large

IX. Marge de Sécurité :

Elle est représentée par le ratio entre la dose requise pour une toxicité sérieuse chez
un très faible pourcentage d’individus, soit 1% (DT1) et la dose requise pour améliorer un
état chez une très grande proportion d’individus, soit 99% (DE99) : Marge de Sécurité =
Dose Toxique 1% / Dose Effective 99% Plus la marge de sécurité est grande, moins
importants sont les risques de toxicité

36
Chapitre 5 : Interactions Médicamenteuses

I. Interaction médicamenteuse :
 A l’intérieur de l’organisme, soit in vivo.
 Les interactions médicamenteuses sont des modifications de la pharmacodynamie
et/ou de
la pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise concomitante d’un
traitement médicamenteux (ou non médicamenteux), d’un aliment ou de
consommation d’alcool ou de tabac. L’effet du médicament en est augmenté ou
diminué.
 La modification des effets attendus de ce médicament est cliniquement
significative in vivo.

Nb : Incompatibilité entre deux substances (in vitro) : Réaction physico − chimique

entre deux médicaments, ou un médicament et une substance se produisant dans une
seringue ou une poche de perfusion: précipité, coloration, inactivation…..

L’incidence des IM est importante chez les personnes âgées à systèmes d’élimination
moins performants, sachant que sur 1000 patients hospitalisés en gériatrie (5,1
médicaments prescrits en moyenne, 60% sont exposés à une ou plusieurs interactions,
5% ont souffert d’effets indésirables cliniquement significatifs).

II. Mécanisme des interactions médicamenteuses :

A. Interactions pharmacodynamiques

Elles résultent de l’action d’un médicament qui va modifier la réponse d’un autre
médicament, sans modification concomitante des concentrations plasmatiques des
produits en cause.

B. Interactions pharmacocinétiques

Se traduisent soit par une diminution, soit par une augmentation des concentrations du
médicament mesurées au niveau sanguin.

 Pour évaluer le risque d’interactions médicamenteuses, il faut connaître:

 Le volume de distribution d’un médicament: l’IM augmente si Vd augmente
 L’index thérapeutique étroit: si le pourcentage de fixation aux protéines
plasmatiques d’un médicament augmente, les IM augmentent
 Le Pka d’un médicament: si < 7, l’acidité favorise la fixation des protéines,
augmentation des IM
 Interactions utiles: amélioration du taux Bénéfice/Risque

37
  Associations d’antiHTA: IEC + diurétiques
 Hypo et Hyperkaliémiants
 Levodopa et Inhibiteurs enzymatiques
 Pénicilline et probénicide (prolongation du t1/2 vie pénicilline)

Incompatibilités médicamenteuses

Exemple type: incompatibilités physico-chimiques entre produits injectables, d’où

précipitation, coloration ou réactions chimiques. Les substances sont dénaturées.

Ex: bêtalactamine ceftriaxone avec les sels de calcium ou de magnésium

III. Interactions Pharmacodynamiques

1. Agoniste et antagoniste :

Un Agoniste active le Récepteur en se liant sur son site de liaison, modifiant sa

conformation, déclenchant une activité intrinsèque et un effet pharmacologique (quand
un agoniste partiel, d’affinité égale, induira une activité intrinsèque plus faible donc un
effet moindre). Un Antagoniste se lie au récepteur avec souvent une affinité supérieure
à celle de l’agoniste mais une activité intrinsèque nulle (excepté béta-bloquants par ex).
Il inactivera le récepteur sans produire d’effet.

L’antagonisme peut être :

 Compétitif : Il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste sur le même

récepteur (rôle de l’affinité et de la concentration, site de liaison du récepteur).
Il est levé par augmentation de [Agoniste]. Il peut être réversible ou
irréversible; il déplace la courbe Dose/Effet vers la droite.
 Non compétitif : de type allostérique, agissant sur un site de liaison distinct de
celui de l’agoniste ou sur un récepteur différent ou encore par modification de la
synthèse ou la dégradation de l’agoniste. Non levé par l’augmentation de
[Agoniste]; il ne déplace pas la courbe vers la droite, il diminue l’effet maximum
(élimination ou déformation des Rc par les antagonistes NC, irréversibleou pas
respectivement).
 Antagonisme fonctionnel: deux agonistes se fixent sur des récepteurs distincts
et exercent des effets opposés.
 Antagonisme chimique: interaction chimique de l’agoniste avec l ’antagoniste
indépendamment de toute interaction avec le récepteur

Ainsi, lorsque deux médicaments M1, à effet E1, et M2, à effet E2, sont simultanément
présents dans l'organisme, l’effet de l’un peut être modifié par l'effet de l’autre.

38
Il y a :

 Synergie additive totale: E1E2 = E1 (Ex: thiazidiques et Spironolactone)

 Synergie additive partielle: lorsque les effets s'ajoutent partiellement E1E2 <
E1 + E2
(Ex: anesthésiques locaux)
 Action additive renforcatrice : E1 E2 > E1 + E2 (Ex: association ERIP−K4
(antituberculeux))
 Additive potentialisatrice : Effet (A+B) > effet B avec effet A = 0
(Ex: association péni G + aminoside (pour certaines indications))

Intérêt: diminution des doses administrées et donc des effets secondaires et/ou
indésirables

Nb : Antagonismes:

 Antagonisme total : A+B= 0 (B est antagoniste)

Les 2 substances se compensent : neutralisation des effets Ex : Morphine + Naloxone

(antidote)

 Antagonisme partiel : A+B < A ou A+B < B

Effet global inférieur à celui de l’un ou de l’autre médicament quand ils sont pris
isolément

Ex : L−Dopa (DA+) + Métoclopramide (DA−) = Aggravation des signes parkinsoniens

L’antagoniste peut avoir des :

 Actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation

intracellulaires communes :
-Ex1: Neuroleptiques (sauf la clozapine) ET Agonistes dopaminergiques:
antagonisme pharmacologique au niveau des récepteurs dopaminergiques
-Ex2: Inhibiteurs calciques (diltiazem, vérapamil, nifedipine) à indications
thérapeutiques différentes mais une même cible pharmacologique soit le canal
calcique voltage dépendant
 Effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions compensatrices :
-antivitamines K et antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque
hémorragique
- analgésiques morphiniques et dépresseurs du système nerveux central
(barbituriques,antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques, benzodiazépines…):
effet dépresseur central majoré
 Modifications de l’équilibre ionique :

39
 -médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs …) +
digoxine : toxicité de la digoxine majorée par l’hypokaliémie
-médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs …) + tous
les médicaments donnant des torsades de pointes, l’hypokaliémie favorisant la
survenue de torsades de pointe.
2. Rapport Bénéfice/Risque :

L’association de deux médicaments ayant la même indication thérapeutique mais des

EIM différents dose dépendants permet, en réduisant la posologie de conserver la
même efficacité thérapeutique tout en diminuant le risque d’effets indésirables.

Co−renitec 20 mg :enalapril 20 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg

• Diminution des EIM

• Augmentation de la sécurité

• Réduction du cout (le traitement à la ciclosporine par ex est très onéreux; en associant
un inhibiteur du métabolisme hépatique de la ciclosporine comme par exemple le
diltiazem, on peut diminuer la dose quotidienne).

IV. Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Se traduisent soit par une diminution, soit par une augmentation des concentrations du
médicament mesurées au niveau sanguin.

Ces interactions peuvent survenir au niveau des : résorption, fixation aux protéines
plasmatiques, métabolisme et /ou l’élimination.

1. Au niveau de fixation aux protéines plasmatiques

Médicaments ayant une forte affinité pour la liaison à l'Albumine=>Compétition
au niveau des sites de fixation communs=>Augmentation de la Forme libre du
médicament +++
Répercussions cliniques (surdosage si ) :
• Médicaments à marge thérapeutique étroite Ex :
théophylline,Digitaliques,Lithium…
• Médicament à faible volume de distribution :
Ex: anticoagulants Anti vitamines K + AINS hémorragie

2. Au niveau du métabolisme hépatique

Cytochromes P 450:

40
 • Enzymes microsomales hépatiques hydrolysant les médicaments
• 4 Familles et 6 Sous familles : CYP 2 D6…….

INDUCTEURS====>CYP 450<====INHIBITEURS

Catabolisme des médicaments

INDUCTION ENZYMATIQUE :

Conséquences :

 Diminution effet thérapeutique de A en intensité et durée

Ex : Pilule contraceptive +Rifampicine = Grossesse
 Augmentation de formation de métabolites de A
−Métabolites toxiques ++++
Ex:Isoniazide+ Rifampicine = N acétyl INH (métabolite toxique)Hépatotoxicité
− Métabolites actifs ++++ Exagération effet thérapeutique
Ex: Codeine (morphine)

Médicament A + Médicament B (inducteur enzymatique) ou stimulation du catabolisme

d’un médicament par un autre.

L’effet maximal de l’induction est obtenu après quelques jours, il est réversible.

Les médicaments inducteurs enzymatiques sont : la rifampicine, les antiépileptiques et

les autres substances (Alcoolisme chronique, Tabac Insecticides, Aliments: chou….,
PAM)

INHIBITION ENZYMATIQUE

Médicament A +Médicament B (inhiteur enzymatique)

 Conséquences :
• Métabolisme de A retardé
• Exaltation et Prolongation de l’effet thérapeutique de A
• Apparition d’effets toxiques à des doses normales
 Médicaments inhibiteurs:
Cimétidine Macrolides Allopurinol Quinidine Ketokonazole IMAO Ou (inhibition
du métabolisme d’un médicament par un autre)
Ex: Erythromycine + Ergotamine Ergotisme=>(nécrose)

41
 Josacine + Cisapride=>Torsades de pointe
L’inhibition enzymatique s’installe en 24−48 h de manière réversible.

3. Au niveau du tubule rénal :

Des interactions peuvent apparaître au niveau des transports actifs

Ex: En cas de traitement par la pénicilline, le probénécide interfère essentiellement

avec le mode d'excrétion de l'antibiotique soit l'excrétion tubulaire. Il entre en
compétition avec les acides organiques pour être excrété et ralentit de ce fait
l'élimination rénale de pénicilline.

4. )Au niveau de l’élimination urinaire

Au niveau du tubule rénal, des interactions peuvent apparaître au niveau des transports
actifs Ex: En cas de traitement par la pénicilline, le probénécide interfère
essentiellement avec le mode d'excrétion de l'antibiotique soit l'excrétion tubulaire. Il
entre en compétition avec les acides organiques pour être excrété et ralentit de ce fait
l'élimination rénale de pénicilline.

5. Au niveau de l’excrétion hépatique

 Diminution de cette excrétion par:
−les ralentisseurs du débit sanguin hépatique (bétabloquants, cimétidine)
−les médicaments entrant en compétition avec les phénomènes actifs d’excrétion
biliaire.
Ex : probénécide ralentit l’excrétion biliaire de la rifampicine et l’isoniazide
 Augmentation de cette excrétion par les accélérateurs du débit sanguin
hépatique comme le glucagon et l’isoprénaline

6 .Au niveau digestif

42
 7.Interactions médicamenteuses

-Bénéfiques
-Non bénéfiques: contre-indication absolue, contre-indication relative ou
association déconseillée, précautions d’emploi, à prendre en compte
 Associations contre-indiquées
● Risque majeur que l’on fait courir au patient : ne pas prescrire l’association
Médicamenteuse incriminée.
● Il est impératif de prescrire un autre médicament de la même classe (ou d’une
autre classe) n’exposant pas à ce risque
 Association déconseillée
● Elle doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport
bénéfice /risque
● Elle impose une surveillance étroite du patient Association avec précautions
d’emploi
● C'est le cas le plus fréquent, l'association est possible
● Les recommandations sont simples
(adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique,
etc…)

V. Facteurs influençant les IM: Moyens de prévention

−Posologie: l’interaction entre deux substances n’atteint une importance qu’au−delà une
certaine dose

−Voie d’administration: certaines interactions n’ont lieu que dans le tube digestif, si l’un
des deux médicaments est administré par voie parentérale, les risques sont très faibles

43
−Chronologie de l’administration: l’espacement de l’ingestion de deux médicaments
empêche leur interaction

−Nature des médicaments associés: les risques sont d’autant plus grands que les deux
médicaments possèdent la même potentialité toxique

44
 Chapitre 6 : Effets indésirables et Pharmacovigilence

A. Effet Indésirable Médicamenteux (EIM) ou

Drug Adverse Réaction :
1. Définitions :
 Définition 1: Réaction nocive et non voulue faisant suite à l’utilisation d’un
produit de santé, se produisant aux doses normalement utilisées chez l'homme
pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la
modification d’une fonction physiologique. OMS, 1972
 Définition 2: Toute manifestation nocive et non recherchée survenant chez une
personne pendant un traitement, qu’elle soit considérée ou non comme liée à un
ou des médicament(s). Il s’agit là d’une coïncidence temporelle sans préjuger de
la relation de cause à effet Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance Française
(Arrêté du 28 avril 2005) Aucun médicament n’est totalement dépourvu de
risques.
2. Principales causes des effets indésirables :
 Usage irrationnel des médicaments
 Automédication
 Contrefaçon
 Terrains particuliers: insuffisance rénale, hépatique…
 Non adhésion aux traitements médicamenteux Effet Indésirable C’est également
toute réaction résultant d’un: mésusage, usage abusif, syndrome de sevrage,
pharmaco dépendance, erreur médicamenteuse, inefficacité thérapeutique, effet
sur le produit de conception et produit défectueux ou de mauvaise qualité.
OMS,2000

B. PHARMACOVIGILANCE :
1) Définition :
“La Pharmacovigilance est la science et les activités relatives à la détection,
l’évaluation, la compréhention et la prévention des effets indésirables et de tout
autre problème lié à l’utilisation du médicament” (OMS) Elle occupe une place
primordiale dans le système de soin. C'est une discipline transversale, impliquant une
collaboration interdisciplinaire.

45
  Essais chez les animaux : insuffisamment prédictifs
 Essais précédant AMM: informations collectées insuffisantes →Impossibilité de
prédire tous les EIM
 Essais cliniques :
-Les patients sont sélectionnés et leur nombre limité
-Les conditions d'utilisation du médicament: pratique clinique quotidienne ?
-La durée des essais est limitée dans le temps.
-Les informations sur: §Les EIM rares mais graves
-la toxicité chronique
-l'utilisation dans certains groupes de patients (enfants, sujets âgés ou femmes
enceintes)
-les interactions médicamenteuses sont souvent incomplètes, voire inexistantes

2) Pourquoi la pharmacovigilence est-elle essentielle en post-AMM :

46
3) Les objectifs de la pharmacovigilence :
Objectif principal :
Amélioration de la sécurité du
patient par la surveillance
continuelle de l'impact
sanitaire de l'utilisation des
produits de santé et par
l'évaluation du rapport
Bénéfice/Risque de ces
produits (Service Médical
Rendu, SMR).
C. Classification des EIM :
Objectifs spécifiques :
-Détection précoce des EIM
nouveaux et graves
-Détection des augmentations de
fréquence des EIM connus
-Identification des facteurs de
risque et des mécanismes pouvant
expliquer ces effets
-Evaluation du rapport
Bénéfice/Risque
-Diffusion de l'information
nécessaire à l'amélioration de la
prescription et de la réglementation
du médicament.
47
  Effet Indésirable Médicamenteux (Adverse Drug Reaction):
❒réaction nocive et non voulue
❒se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'Homme
❒ou résultant d'un mésusage
 EIM liés aux propriétés pharmacologiques :
❒ sont prévisibles
❒ sont fonction des caractéristiques physiologiques/ pathologiques du sujet
❒ surviennent chez n'importe quel sujet
❒ leur incidence peut être réduite
EIM Liés à l’effet principal A 5
Atropine : sécheresse + mydriase
AINS : Atteinte muq gastriq (inhibe sthese Prosatgl nécessaires synth
mucus)
une propriété autre que l’effet recherché
Anti depress TC: EI atropiniques
Surdosage relatif
Manifestation Exagérée de l’effet thérapeutique
 EIM non liés aux pptés pharmacologiques
q Imprévisibles
q ne surviennent que chez certains sujets
q sans relation avec la dose
q généralement très graves
q I’arrêt du traitement s’impose
Immunoallergiques
Médicament = Ag * Délai bref * Deuxième contact * Dose infime
Idiosyncrasiques
* petit nombre de patients * dès la 1ere administration Exple: anémie
hémolytique par les médicaments oxydants

Classification des EIM selon leur gravité § EIM grave § EIM modéré § EIM sévère

48
EIM grave Un effet indésirable à l’origine de : • un décès • une menace pour la vie du
patient dès l’apparition de l’événement • une nécessité d’hospitalisation ou d’une
prolongation d’hospitalisation • des séquelles ou une incapacité notable et durable (soit
toute impossibilité à réaliser des gestes de la vie courante) • une anomalie congénitale
ou une atteinte périnatale est un effet indésirable jugé grave par le clinicien

Autres stades § Effet indésirable sévère Effet indésirable nécessitant, en plus de

l’arrêt du médicament, des soinssupplémentaires § Effet indésirable modéré, banal
Effet indésirable ni sévère, nigrave

L’imputabilité est le nom qui correspond à l’adjectif “imputable”, synonyme “d’attribuable

”. L’imputation est le nom qui correspond au verbe imputer du latin « imputare » ou “
porter au compte d en Pharmacovigilance L’imputabilité est l’évaluation clinique
systématisée du lien causal susceptible d’exister entre un évènement indésirable et
l’administration du médicament

D. Système national de pharmacovigilence :

E. Notification :

49
Elle représente la base de tout système de pharmacovigilance, veille de tous les
médicaments et leurs effets indésirables permettant ainsi de détecter rapidement les
signaux.

 A quels produits doit on s’intéresser ?

50
 Produit de Plantes et produits
Médicament Vaccin contraste de la pharmacoée
radiologique traditionnelle

Produits
Produits de Dispositifs
diététiques et
Cosmétique diagnostic médicaux et
additifs
biologique équipements
alimentaires

Produits
Produits vétérinaire
Homéopathiques

 Comment notifier ?

 Qui doit notifier ?

 Quoi notifier ?

51
Tout événement clinique ou biologique observé chez un patient dans les conditions
normales d'utilisation d'un médicament mais aussi :

Pharmacodépendance
Surdosage accidentel
Mésusage Usage abusif ou Syndrome de
ou Volontaire
sevrage

Erreur Inefficacité Effets sur le produit de

Produit défectueux
médicamenteuse thérapeutiques conception

Résistance aux
Manque d'efficacité Défaut de qualité
médicament

Nb : La notification des effets indésirables doit être continuellement stimulée. Il est

important de développer parmi les professionnels de santé une attitude positive envers
la pharmacovigilance de telle manière que la notification spontanée devienne un geste
routinier, admis et assimilé. (Guide de l'OMS)

 Méthode de détection en PV
• Les notifications spontanées sont d’un grand apport en Pharmacovigilance,
mais présentent des limites Elles sont à compléter par d’autres méthodes
pour:
– Estimation du risque (incidence EIM)
– Détection précoce des signaux (exploitation BDPV)
• Les études pharmaco-épidemiologiques
– Nécessaires pour valider le lien entre les médicaments et les évènements
indésirables

52
Chapitre 7 : Organisation générale du SNA

53
54
 Chapitre 8 : Système parasympathique et transmission
cholinergique

I. Biosynthèse de l’Ach :

II. Les récepteurs cholinergiques :

 Récepteurs muscariniques (bloqués par l’atropine) :
-M1 : Ganglions et SNC
-M2 : + au niveau cardiaque (oreillettes)
-M3 : muscles lisses et œil
-M4 : Pas de territoire particulier
-M5 : Pas de territoire particulier
 Récepteurs nicotiniques (bloqués par le curare):
-N1 : ganglions
-N2 : plaques motrices

III. Les cholinomimétiques :

Reproduisent les effets de l’Ach : Agonistes cholinergiques, ils ont les mêmes actions
que la stimulation para∑ .Ils sont en 2 sous groupes selon leur mécanisme d’action :

A. )Les cholinomimétiques directs :

Vont reproduire les effets de l’Ach directement par action sur les Rc cholinergiques

1. )Acetylcholine Ach
 Ach à doses faibles : action muscarinique
 Ach à fortes doses : action nicotinique
 Effets de la stimulation du paraΣ et de l’Ach :

55
 Organes Effets
Œil (Rc M3) Ouverture ou fermeture de la pupille
selon les récepteurs activés.
Fermeture (muscarinique) : myosis
Ouverture (nicotinique) : mydriase

Glandes lacrymales, salivaires, nasales, Stimulées par le paraS

bronchiques
Cœur (Rc M2) diminution de la fréquence sinusale ;
ralentissement du cœur et de la force
de contraction ; diminution de la vitesse
de conduction (particulièrement au
niveau du NAV) ; augmentation de
l’intervalle entre P et Q dans l’ECG
Vaisseaux sanguins Vaisseaux de la région céphalique et
organes génitaux et tissus érectiles:
vasodilatation ; Les autres vaisseaux ne
paraissent pas innervés par le paraΣ ; il
existe des récepteurs à d’autres
niveaux vasculaires mais ils ne seraient
pas fonctionnels.
Bronches Bronchoconstriction et
bronchosécrétion
Tubes digestif augmentation de toutes les sécrétions
digestives et des mouvements des
viscères digestifs
Appareil urinaire contraction des muscles de la vessie, de
l’uretère et des sphincters ;
déclenchement de la miction
 L’Ach ne circule pas dans l’organisme, il n’agit qu’au site de sa libération
 D’une manière générale le fonctionnement du paraΣ est local et ponctuel
(AchE); il y a stimulation à doses thérapeutiques mais jamais tous les organes
en même temps (effet généralisé grave).
 L’hydrolyse de l’Ach par l’AchE est un facteur limitant de l’utilisation de l’Ach
 Ont été préparé des dérivés synthétiques plus résistants à l’AchE.
2. )Cholinomimétiques de synthèse

Métacholine-Carbacholine-Bétanechol

 Actions ParaΣ communes: sécrétions et myosis

 Actions ParaΣ spécifiques:

56
 -Métacholine: agoniste muscarinique très précis, surtout dans le domaine
cardiovasculaire; action prolongée et durable. Utilisée dans le traitement
de la tachycardie auriculaire, qqs pathologies oculaires et l’exploration
bronchique
-Carbacholine et Betanechol: sont plus des stimulants du système
digestif. Utilisés dans les états post-opératoires, en cas de paralysie
fonctionnelle de la vessie et dans le traitement du RGO
3. )Dérivés d’origine végétale
 Muscarine (Amanita muscaria): type le plus pur des parasympathomimétiques,
elle agit exclusivement sur les R muscariniques
 Pilocarpine (Pilocarpus microphyllus): action muscarinique dominante, bcp plus
prolongée que l’Ach
 Arécholine (Arecha catechu), graine noix d’Arec: action muscarinique et
nicotinique Ont plus un intérêt pharmacologique que thérapeutique
 Actions Cholinomimétiques des dérivés d’origine végétale (en commun):
Organes Effects commun
Œil Myosis
Bronches bronchoconstriction; augmentation des
sécrétions bronchiques
Appareil digestif augmentation de la motilité, des
contractions m. lisse, des sécrétions
digestives
Glandes Salivation et sudation abondante
Snc augmentation de la vigilance, réaction
d’éveil et diminution des temps de
réaction

 Différences: système cardiovasculaire

-Muscarine: ralentissement cardiaque (diminution de la contraction des oreilles et
de la conduction auriculoventriculaire) d’où diminution de la pression artérielle
-Pilocarpine: action non rattachée à l’action paraΣ+: diminution brève de la Pa puis
effet hypertenseur bloqué par des agents bloquants α-adrénergiques. A des
effets paraΣ+ sauf sur le système cardiovasculaire.

Nb : ‘’Effets Toxiques des Cholinomimétiques : exagération de tous les symptomes des

stimulations périphériques ‘’

B. )Les CholinomiméTiques InDirects :

Action cholinomimétique sans action liaison avec les Rc
1. )Augmentation de la Synthèse d’Ach

57
Augmentation de l’apport en Choline: difficile (0,5 à 1g/jour). La choline est présente
dans la composition des hépatoprotecteurs comme la bétaine ou dans la citicholine des
AVC et traumatismes craniens.

2. )Augmentation de la libération d’Ach

Cisapride Augmentation de la motricité au niveau de l’oesophage, estomac, duodénum,

intestin grêle et colon. Augmentation de la pression du sphincter inférieur de
l’oesophage, d’où un effet anti-reflux gastrooesophagien IM: risque de troubles de la
conduction cardiaque

3. )Inhibition de la Dégration de l’Ach :

Anticholinestérasiques E + S--E – S---E’ + P1 (choline)---E + P2 (acide acétique)

L’inhibition de l’acétylcholinestérase, enzyme de dégradation de l’Ach, aura pour
conséquence des effets muscariniques et nicotiniques. Les inhibiteurs de l’AchE sont
classés en fonction de leur structure, de la durée et du mécanisme de leur action.

 Inhibiteurs réversibles à longue durée d’action

-Dérivés naturels: Esérine (physostigmine), alcaloide extrait de la noix d’Esérée (,
Physostigma venenosum). Il y a carbamylation de l’enzyme donc inactivation qui
dure de 6h à plusieurs jours.
-Dérivés synthétiques: Plus stables que l’éserine, moins sensibles à la dégradation.
Sels d’ammonium IVaires qui ne passent pas la BHE, pas d’effets centraux.
Néostigmine , Pyridostigmine
 Inhibiteurs réversibles à durée d’action brève
Sels d’ammonium IVaires qui se lient à l’enzyme sans réelle interaction (courte
durée d’action) Edrophonium ; Ambémonium ; et 3 molécules récentes indiquées
dans le traitement de la maladie d’Alzeihmer: Tacrine ; Tionépézil ; Rivastigmine
Galantamine plus ancienne, nouvelle indication
 Inhibiteurs irréversibles
Composés organophosphorés Ecothiopate PHOSPHOLINE-IODIDE Collyre,
d’utilisation très espacée (jusqu’à 2 fois/semaine) Utilisés surtout comme
insecticides: malathion lotion anti-poux Interaction Phosphate-Site estérasique
de l’enzyme. L’AchE n’est pas régénérée par hydrolyse et l’effet persiste jusqu’à
la synthèse de nouvelles molécules d’enzyme. Antidote: Atropine, Curarisant,
Pralidoxime réactivateur de AchE, respiration assistée.
4. )Action Pharmacologique des Cholinomimétiques Indirects
Accumulation d’Ach, effets muscariniques et nicotiniques

Organes Effects
Œil myosis et spasme de l’accomodation,

58
 diminution de la PIO. L’ésérine est
utilisée depuis dans le traitement
du glaucome.
Musculature lisse non vasculaire même contraction qu’avec les esters
de la choline; à fortes doses,
l’éserine induit augmentation du
péristaltisme intestinal et
bronchoconstriction, effets abolis
par l’atropine (muscariniques). La
néostigmine a aussi été employée
pour son action stimulante de type
cholinomimétique sur l’appareil
digestif
Jonction neuromusculaires la néostigmine est surtout employée
dans le traitement de la myasthénie
ou perte en Rc cholinergique post
synaptiques sur les plaques motrices,
liée à l’action d’auto-anticorps
pathogènes anti-Rc Ach. La
néostigmine pallie à l’insuffisance du
Rc Ach. Un surdosage en
néostigmine fait apparaitre une
paralysie musculaire par blocage en
dépolarisation.
Glandes effets sécrétoires soit salivation,
sudation, larmoiement, rhinorrhée A
toutes les doses, les
anticholinestérasiques potentialisent
les effets de l’Ach. La dose et le
caractère lipophile déterminera
l’intensité de la réponse et son
caractère périphérique ou central.
A faibles doses, ils ont des actions muscariniques: bradycardie, hypotension, myosis,
bronchospasmes, (bronchosécrétions, bronconstricion),sueurs.

A fortes doses, ils ont des actions nicotiniques, sur la plaque motrice: mouvements
d’unités entières (fasciculations) puis de groupes entiers (fibrillations). Selon leur
lipophilie, ils auront ou non des actions sur le SNC: irritabilité, excitation centrale,
hallucinations, confusion,convulsions, coma.

IV. Intoxication aux Anticholinestérasiques :

 Signes:
-Muscariniques: myosis, nausées, salivation, vomissements, diarrhées, sueurs,
bradycardie, hypotension, encombrement bronchique

59
 -Nicotiniques: fourmillements, paralysie
-Centraux: céphalées, somnolence, désorientation, convulsions, coma, mort.
Intoxication aux Anticholinestérasiques
 Traitement:
-Parasympatholytique: Atropine à forte dose
-Curarisants
-Respiration assistée
-Pralidoxime 10 mg/kg en perfusion IV ou 1 à 3 mg/24h per os Eviter
formellement de:
 faire boire du lait (réabsorption augmentée)
 administrer de la morphine (aggravation de la dépression respiratoire)
1. )Un neurotransmetteur doit être :
 à récepteurs spécifiques
 à récepteur spécifique
 stocké
 lié à la stimulation nerveuse
2. )Au niveau des synapses ganglionnaires sympathiques, le neurotransmetteur
libéré :
 est cholinergique

3. )L’acétylcholine :
 Est dégradé de manière réversible par l’acétylcholinestérase
 Reproduit les effets de la stimulation du système parasympathique
 A des propriétés muscarinique à faible dose et nicotinique à forte dose
 Induit une mydriase à forte dose

V. Les ParaSympatholytiques
Ils s’opposent aux effets de l’Ach et à la stimulation des fibres du ParaΣ

A. )AntiMuscariniques
1. )Atropine et dérivés Atropine,

Hyosciamine, Scopolamine (RSA)

-Alcaloides extraits de la bellatione (Atropa bellationa) et de la Pomme du diable

(Datura stramonium): l-hyosciamine; dl-hyosciamine ou atropine

60
-Oxyde d’atropine ou scopolamine extraite de la jusquiame noire (Hyosciamus niger)
MA: antagonisme compétitif réversible des RcAch, levé par augmentation de la
[Agoniste]

Actions pharmacologiques parasympatholytiques antimuscariniques bloc de

fonctionnement des terminaisons cholinergiques

Organes Actions pharmacologiques

Snc l’atropine stimule légèrement le noyau
dorsal du vague: bradycardie suivie d’une
tachycardie quand les effets
antimuscariniques se manifestent. La
scopolamine, plus lipohile, a une action
sédative plus importante: somnolence,
parfois amnésie A forte dose, les deux
sont excitatrices: hallucinations, délire,
phase comateuse
Vaisseaux l’atropine ne modifie pas la Pa, pas
d’innervation cholinergique vasculaire. A
dose toxique, elle provoque une
hypotension d’origine centrale
Œil l’atropine et dérivés bloquent l’activation
du muscle constricteur de la pupille,
dilatation, mydriase. Ils provoquent de
plus une paralysie du muscle ciliaire ou
cycloplégie, le cristallin ne peut plus
accomoder. Les antimuscariniques
réduisent les sécrétions lacrymales,
sensation de sable dans les yeux.
Cœur diminution du rythme cardiaque dans un
premier temps dû à la dépression
centrale du noyau dorsal du vague. Puis la
tachycardie s’installe progressivemnet en
fonction du degré de blocage
muscarinique du noeud sinusal. La
scopolamine induit une bradycardie plus
importante suivie d’une tachycardie de
plus courte durée. Bronches: l’atropine
provoque une bronchodilatation et réduit
les sécrétions bronchiques
Appareil digestif Il y a ralentissement avec: diminution de
la sécretion salivaire, d’acide et de mucus
(pirenzépine antagoniste M1) ; diminution
du tonus, amplitude et fréquence des
contractions péristaltiques

61
 Glandes sudoripares sécrétion de sueur diminue, augmentation
de la température corporelle: fièvre
atropinique
Système urogénital diminution du tonus le la musculature
lisse de l’urètre et de la vessie: rétention
urinaire
Nb : Dans la maladie de Parkinson: les antimuscariniques rétablissent l’équilibre
Dopamine/Acétylcholine et réduisent l’hypertonie et les tremblements

Intérêt thérapeutique de l’Atropine et dérivés

Organes Intérêts thérapeutiques
SNC avant l’apparition de la lévodopa,
traitement classique de la MP; mal des
transports ou cinépathie: scopolamine ;
préparation à un accouchement ou à une
intervention chirurgicale en association
à un analgésique
Œil utilisés quand un certain degré de
cycloplégie et de mydriase est
nécessaire: examen du fond de l’oeil
(pour une mydriase de courte durée, on
préferera un αsympathomimétique
comme la phényléphrine)
Cœur traitement de la bradycardie
consécutive à un réflexe exagéré du
sinus carotidien
Appareil Digestif A forte dose, diminution de la sécretion
gastrique dans le cas de l’ ulcère
peptique. Restent associés aujourd’hui
aux anti-H2. Diminution du tonus et du
péristaltisme intestinal augmentés par
des irritations, inflammations
alimentaires ou infections microbiennes
ou parasitaires….
Appareil Urogénital traitement des coliques rénales ou
spasmes de l’urètre et de la vessie
Bronches traitement de l’asthme bronchique et de
l’hypersecretion bronchique et nasale
(bronchite, rhinite)
2. )Anticholinergiques de synthèse
i. )Anticholinergiques Spasmolytiques

Suppriment la contraction durable d’une musculature lisse ou d’un sphincter, ils sont
sédatifs et, dans certains cas, dépresseurs du SNC

62
  Spasmolytiques Neurotropes:
-agissent sur le spasme provoqué par l’Ach et ne possèdent pas toutes les
propriétés de l’atropine aux doses spasmolytiques N-butylscopolamine
-indiqué dans les spasmes du TD, coliques hépathiques et néphrétiques,
dysménorrhées Isopropramide, Diphemalil, Propantheline
-Inhibent la sécrétion gastrique en volume et en sécrétion acide .
-Réduisent partiellement l’hypersécrétion engendrée par l’histamine, l’alcool ou
la caféïne.
-Diminuent l’activité motrice de l’estomac et de l’intestin avec sédation de la
douleur due au spasmes dans les ulcères et dans les diarrhées.
-CI: en cas de glaucome et de pathologie de la prostate
-Utilisation thérapeutique réduite depuis l’apparition des anti-H2.
 Spasmolytiques Musculotropes: Ou papavériniques, papavérine, alcaloide de
l’opium Papaver somniferum. Ne possèdent pas de propriétés
parasympatholytiques, l’effet antagoniste du spasme se fait au niveau de Rc
situés en dehors du SNA, dits X.
-Relachement du tonus musculaire lisse, sans action sur le SNC aux doses
thérapeutiques.
-A forte dose, elle induit sédation et somnolence, déprime la conduction et
l’excitabilité du myocarde et augmente la période réfractaire. Vasodilatateur
des artérioles.
-Indiquée comme relaxant des muscles lisses (spasmes des coronnaires, angine
de poitrine, infarctus aigu); colique néphrétique, hépathique et gastrointestinale.
-CI: troubles de la conduction cardiaque (arythmie, bloc AV, tachycardie)
Mébévérine , Trimébutine
 SpasmolyTiques Mixtes:Agissent à la fois sur le SNA et directement sur les
fibres musculaires lisses. Dipiproverine LEVOSPASME* Tiémonium
VISCERALGINE* Pethidine DOLOSAL* Oxybutynine DITROPAN*
ii. )Anticholinergiques Bronchodilatateurs et centraux

Bronchodilatation et diminution des sécrétions du système respiratoire par inhibition de

l’Ach libéré (irritation) Spray aérosol: Ipatropium ATROVENT* Oxitropium TERGISAT*
Indiqué dans l’asthme d’exercice (β2+ asthme vrai).

Vue la prédominance cholinergique négrostriatale, les anticholinergiques centraux sont

indiqués dans la MP en monothérapie au début de la maladie ou lorsque la lévodopa est
contre-indiquée.

B. Anti-nicotiniques
1. )Ganglioplégiques

63
Un Ganglioplégique diminue et supprime la transmission ganglionnaire en maintenant ou
non la dépolarisation:

a – Ganlioplégiques dépolarisants

Maintiennent une certaine dépolarisation du neurone postsynaptique et empêchent la

génération du potentiel d’action. Nicotine, alcaloide du tabac passant dans la fumée,
Nicotiana tabacum: action biphasique, il y a stimulation ganglionnaire puis blocage de la
transmission dû au maintien de la dépolarisation (paralysie à très forte dose) Lobeline,
Lobelia inflata Indications Nicotine: sevrage tabagique NICORETTE* NICOPATCH*
Insecticide

b – Ganlioplégiques non dépolarisants

Ils s’opposent à l’action de l’Ach sur les Rc nicotiniques ganglionnaires qu’ils inhibent
de manière compétitive (Hexaméthonium amine IVaire) ou non compétitive
(Chlorisondamine) et/ou bloquent les canaux ioniques responsables de la réponse
nicotinique. Sulfonium: Trimétaphan Amine IIIaire: Pempidine Amine IIaire:
Mécamylamine

Actions pharmacologiques des Ganglioplégiques :Leur action dépend du tonus

prédominant au niveau de chacun des territoires. (SNC: ammoniums Ivaires et
sulfonium ne passent pas la BHE: pas d’effets centraux; sinon, sédation,
confusion, dépression, convulsions)
Indications des Ganglioplégiques (limitéés)
-dans le traitement de l’hypertension artérielle grave ou la crise hypertensive (en
perfusion)
-en anesthésiologie afin de diminuer le saignement per-opératoire; le
trimétaphan a la durée d’action la plus courte, choisi pour une hypotension
modérée.
 Effets secondaires -cardiovasculaires:
-la vasodilatation recherchée pendant l’opération peut être à l’origine
d’hémorragie interne
-TD et vessie: constipation et rétention urinaire
-sécretions: bouche sèche Contre-IndicaGons
-Sujets agés, risque de diminution du débit cardiaque et chute tensionnelle:
 ramollissement cérébral
 Adénome de la prostate
 Glaucome étroit
2. )Curarisants

64
Ils bloquent la transmission de l’influx nerveux au niveau de la plaque motrice, ce sont
des myorelaxants qui agissent par blocage du Rc cholinergique nicotinique
postsynaptique sur la jonction neuromusculaire. Le blocage de la transmission
neuromusculaire se fait avec ou sans dépolarisation:

a – Curarisants non dépolarisants d-tubocurarine, extraite du curare Vecuronium

Atracurium. Encore appelés pachycurares car de structure rigide et massive, ils
agissent par blocage compétitif Ont 3 effets possibles, dose-dépendants: effet
histaminolibérateur (d-tubo et atracurium), effet ganglioplégique (d-tubo), effet
atropinique limité au système cardiaque (gallamine, alcuronium et pancuronium) Ils sont
antagonisés par les anticholinestérasiques (néostigmine, éserine).

b- Curarisants Dépolarisants Ils sont représentés par la succinylcholine ou

suxamethonium CELOCURINE* (1 acide succinique/2 choline), d’où l’appellation
leptocurares. Fixation Rc, Dépolarisation permanente: fasciculation initiale, Membrane
post-synaptique inexcitable: disparition des réponses à la stimulation. Courte durée
d’action de la succinylcholine, élimination rapide (sensibilité aux cholinestérases
plasmaDques). Les myorelaxants ne sont pas antagonisés par les antiAchE.

 Utilisation Thérapeutique des Curarisants

Ils sont employés pour produire un relâchement musculaire recherché en
anesthésiologie. Ils suppriment les contractions musculaires réflexes en
bloquant la plaque motrice et permettent tionc de réduire la quantité
d’anesthésique nécessaire. Entrent dans la composition de nombreux cocktails
chirurgicaux. Un bloc neuromusculaire apparait d’abord sur les muscles du visage,
yeux, lèvres, extenseurs des membres, tronc, m. respiratoires. Les curarisants
induisent une paralysie d’abord périphérique puis centrale. L’effet toxique le plus
important est le bloc respiratoire: respiration artificielle indispensable.
Antidote pour les myorelaxants non dépolarisants: anticholinestérasique
néostigmine PROSTIGMINE*
 But de la curarisation:
-obtenir une myorelaxation qui permette l’acte opératoire en évitant une
profondeur d’anesthésie telle que le système circulatoire soit trop déprimé
(notamment pour les patients à grand risque circulatoire)
-permettre l’intubation endotrachéale dans les conditons optimales
 Effets Indésirables
-Curarisants Dépolarisants: production de chaleur, douleurs musculaires post
-opératoires, choc anaphylactique, hyper tension intragastrique, hyperpression
intraoculaire

65
 -Curarisants Non dépolarisants: nausées , vomissements, tachycardie (gallamine,
pancuronium), urticaire, érythème localisé (d-tubo, atracurium), oedème
pulmonaire (pancuronium).
 Inhibiteurs de la Libération de l’Ach :
La toxine botulinique produite par le bacille G- Clostridium botulinum (anaérobie
et sporulant) se fixe sur les terminaisons cholinergiques notamment
neuromusculaires (pénétration par endocytose). Elle inhibe la libération d’Ach,
c’est le botulisme (intoxication): parésie ou paralysie des m. oculaires, de
déglutition, de l’élocution, de la posture et de la locomotion, sécheresse de la
bouche.
 Utilisation thérapeutique:
-en administration locale, elle pénètre dans les terminaisons cholinergiques
présynaptiques et inhibe la libération d’Ach par exocytose. Il y a dénervation des
muscles qui s’atrophient. Utilisée dans le traitement de différentes dystonies,
blépharospasmes (fermeture des paupières), torticolis spasmodique, hémispasme
facial, strabisme.
- En injection dans le sphincter inférieur de l’oesophage, elle améliore un trouble
de la motilité de l’oesophage ou achalasie. Son effet apparait en 2 à 3 jours et
dure 3 mois. ! : injectée localement, elle peut diffuser au niveau des muscles
voisins de ceux que l’on veut inhiber et qui seront paralysés. Réservés aux
spécialistes. BOTOX* Inj DYSPORT* Inj VISTABEL* EI: maux de tête, chute
de la paupière, faiblesse musculaire locale

66
 Chapitre 9: Système Sympathique et Transmission Adrénergique

I. )Biosynthèse et Libération des Catécholamines :

PhénylaAlanine – Tyrosine Extracellulaire – Tyrosine Intracellulaire – Dopa –
Dopamine – NorAdrénaline – Adrénaline

3 catécholamines neurotransmetteurs à part entière Métabolites principaux:

 NoraAdrénaline: Acide VanilMandélique AVM

 Dopamine : Acide HomoVanillique AHV Enzymes de dégradation:
 Catéchol-O-MéthylTransférase COMT: produits NorMétadrénaline et
Métadrénaline
 MonoAmineOxydase MAO: produits aldéhydes

II. )Récepteurs Adrénergiques :

Existence d’antagonistes spécifiques pour 2 groupes de Rc:

 Rc α-adrénergiques: α1 et α2
-α1: postsynaptique
-α2: présynaptique, interviennent dans la libération de Nad

 Rc beta β-adrénergiques: β1, β2 et β3

-β1 : essentiellement cardiaques, leur stimulation a des effets chronotropes et
inotropes
-β2 : au niveau des muscles lisses et glandes
-β3 : au niveau des adipocytes, responsables de la lipolyse (déficience en Rc β3 en
cas d’obésité ?)

67
III. )Sympathomimétiques :
A. )Directs :
1. )Stimulants α-adrenergiques:
 α1Vasoconstriction
traitement de l’hypotension
Phenylephrine, etilefrine, midodrine (traitement de la migraine: ergotamine)
 α1 contractions utérines
Methylergometrine utilisé après la délivrance
 α1: mydriase (Phenylephrine)
 α2 périphériques:
effet postsynaptique: vasoconstriction + effet présynaptique: diminution de la
libération des catécholamines
 α2 centraux:
diminution du tonus sympathique et de la libération des catécholamines à la
périphérie (traversent la BHE): antihypertenseurs centraux : Clonodine,
Guanfacine et α-methyldopa
2. )Stimulants β-adrenergiques :

Ils agissent directement sur les Rc:

 β1 cardiaques (dobutamine)
 β2 des fibres musculaires lisses:
terbutaline, salbutamol VENTOLINE*, salmeterol, fenoterol
 β1 et β2 (non spécifiques):
isoprénaline , orciprenaline
 β3: en cours de développement
3. )Stimulants α et β-adrenergiques :
Ce sont les 3 catécholamines Dopamine, Nad et Adrénaline
B. )Indirects :

Ils agissent par libération des catécholamines endogènes, sont lipophiles donc
stimulants centraux. Ephedrine Amphétaminiques

C. )Effects pharmacologiques des sympathomimétiques :

1. )Effets de la Nad et de l’Ad :

Nad représente 20% de la sécrétion medullosurrénale et 80% du transmetteur aux

synapses. Elle a des effets ponctuels alors que l’Ad a des effets plus généraux, il n’y a
pas de Nad circulante. L’Ad circulante augmente la glycogénolyse d’où action
hyperglycémiante. Elle induit une augmentation du métabolisme due à une augmentation

68
du catabolisme des triglycérides. Sur le SNC, elle augmente le degré de vigilance,
diminue les besoins en sommeil et les temps de réaction. Elle a un effet central de type
amphétaminique.

Organes Effects
Cœur actions très semblables de l’Ad et de la
Nad. Elles augmentent la fréquence du
noeud sinusal, la conduction de l’oreillete
et diminuent le délai atrioventriculaire et
la période réfractaire des oreilletes:
fibrillation ventriculaire favorisée. Elles
augmentent la force de contraction des
oreilletes et des ventricules. Elles sont
chronotropes + et inotropes +.
L’augmentation de la vitesse de conduction
couplée à une diminution de la période
réfractaire induit l’apparition
d’extrasystoles et de fibrillation
ventriculaire.
Vaisseaux la Nad est toujours vasoconstrictrice sauf
sur deux territoires: cérébral et
pulmonaire. Elle agit différemment de
l’adrénaline: elle est vasoconstrictrice sur
les territoires au repos et vasodilatatrice
sur les territoires dont l’activité
métabolique est augmentée. Elle est
vasoconstrictrice ou vasodilatarice sur la
peau au début d’un effort (muscle froid)
ou pendant un effort musculaire
important. Elle favorise un meilleur
rendement de l’organisme. Elle agit sur les
Rc α1, α2 et β1. L’Adrénaline présente un
ordre de sélectivité des Rc adrénergiques:
Affinité Rc β2 > Rc β1 > Rc α1
Bronches La Nad n’a qu’un effet discret.
L’Adrénaline par contre induit une
bronchodilatation (effet β2).
 Principales Indications de l’Adrénaline
-Choc Anaphylactique et Arrêt cardiaque
-Glaucome à angle ouvert Adrénaline ou Epinéphrine
 Principales Indications de la NorAdrénaline (rigoureusement par voie IV,
plus alpha que bêta 1)
-Hypotension NorAdrénaline ou NorEpinéphrine

69
  Effets Indésirables et Contre-Indications de l’Adrénaline et de la
NorAdrénaline
 Effets Indésirables:
-Adrenaline: troubles du rythme cardiaque, palpitations, douleurs
angineuses, anxiété, agitation, hyperglycémie.
-NorAdrénaline: mêmes troubles du rythme, hypertension, anxiété.
 Contre-Indications: hypertension, angine de poitrine, tachyarythmies,
glaucome à angle fermé.
2. )Effets de l’isoprotérénol :

Il a une action marquée sur les Rc β1 et β2 mais pas sur les Rc α (β ationiste non
sélectif).

 Il induit une:
 chute des résistances vasculaires: effet β2
 augmentation du débit cardiaque, action inotrope+ et chronotrope +:
effet β1
 diminution du tonus de la musculature lisse (bronches, utérus): réduit
la crise d’asthme et les contractions utérines chez la femme enceinte
 Effets secondaires: Vasodilatation et congestion du visage, rougeurs
cutanées, céphalées, transpiration, tremblements, nervosité, hyperglycémie,
douleurs angineuses, arythmie ventriculaire
 Contre-Indications: Tachycardie, fibrillation ventriculaire
3. )Effets de la Dopamine :

Neurotransmetteur à part entière, ne traverse pas la BHE, agit au niveau périphérique

sur des Rc DA1 (vasculaires) et DA2 (neuronaux) RcDop > β Ad > α Ad Elle induit une
vasorelaxation par effet dopaminergique qui se traduit par une augmentation du débit
sanguin rénal et mésentérique.

Elle préserve donc la fonction rénale contrairement aux autres catécholamines. Usage
en réanimation, dans des états de choc, des états de dépressions artérielles dues à des
hémorragies et à des pertes de liquide. Administrée par voie IV, à faible dose (1 à 2
μg/kg/min) les effets sont essentiellement rénaux. De 2 à 6 μg/kg/min, effets β-
adrénergiques puis αadrénergiques à plus fortes doses: vasoconstriction avec diminution
des effets rénaux.

Effets Indésirables : Nausées, vomissements, tachycardies, arythmies, douleurs

angineuses, hypertension, céphalées. Contre-indications Ce sont les mêmes que celles de
l’AD et de la NorAd (hypertension, angine de poitrine, tachyarythmies, glaucome à angle
fermé)

70
 4. )Autres sympathomimétiques α a-Phényléthylamines:
 éphédrine:
extraite de diverses plantes chinoises. (α et β) ationiste: bronchodilatation et
mydriase
 phényléphrine:
très proche de l’Ad ; utilisé surtout comme décongestionnant nasal et par voie
orale comme vasopresseur.
 amphétamines:
elles augmentent la libération de la dopamine et de la NorAd (ainsi que celle de
la sérotonine) et inhibent leur recapture. Plus liposoluble que l’éphédrine, c’est
un stimulant central très puissant, anorexigène. Retiré du Marché.
 Autre inhibiteur de recapture de NorAd et Dopamine:
methylphénidate RITALINE*, traitement de l’hyperactivité chez l’enfant. b-
Benzylimidazolines: Ationistes α-adrénergiques purs. Décongestionants nasaux.
5. )Sympathomimétiques β :

Les effets β1 sont cardiaques ou rénaux (augmentation de la sécrétion rénale).

Dobutamine inotrope +, utilisé en perfusion dans le traitement des insuffisances
cardiaques aigues. Les effets β2 portent sur les bronches, utérus, vaisseaux. Leurs
effets secondaires sont souvent des tachycardies, hypertension, nervosité et
tremblements (même en spray). Ils n’ont en fait qu’un certain degré de sélectivité β2 et
peuvent entrainer des effets secondaires cardiaques β1. Salbutamol VENTOLINE*,
salméterol SEREVENT* Asthme, menace d’accouchement prématuré.

IV. ) Sympatholytiques :
Agissent directement en bloquant les Rc ou indirectement en diminuant la quantité de
Nad au niveau des Rc adrénergiques.

A. )Sympatholytiques directs :
1. ) Antationistes α-adrenergiques ou α-bloquants :

Ce sont principalement les alcaloides de l’ergot de seigle avec l’ergotamine qui ont été
longtemps utilisés.

 phénoxybenzamine, dibénamine, phentolamine, tolazoline Très actives car

alkylants, antagonistes compétitifs irréversibles Peu utilisés car non sélectifs,
ils entrainent une chute de pression artérielle et par action α2- présynaptique,
ils augmentent la libération de Nad: tachycardie réflexe.
 yohimbine α2-, rawolscine α2- et corynanthine α1-

71
  prazosine: anti-hypertenseur majeur; α-bloquant très actif et sélectif α1. Pour
le même degré d’hypotension induit par deux αbloquants, la prazosine entraine
moins de tachycardie. Dérivés: térazosine, trimazosine
 Autres α1- :
-urapidil traitement de l’HTA
-ifenprodil α1- et α2- traitement de l’artérite
-raubasine α1- commercialisé en association avec la dihydroergocristine
traitement de l’ischémie cérébrale

Effets secondaires de la Prazosine:

 hypotension orthostatique: risque de syncope lors de la première prise. Les

effets pharmacologiques et les indications thérapeutiques d’un α-bloquant donné
sont fonction de son affinité plus ou moins spécifique des Rc pré ou
postsynaptiques.

La yohimbine touche préférentiellement les Rc présynaptiques alors que la prazosine

bloque presque sélectivement les Rc postsynaptiques. Les actions postsynaptiques
capables de réduire la vasoconstriction provoquée par les catécholamines endogènes
peuvent avoir d’importantes indications thérapeutiques:

 traitement des artérites où l’inhibition des Rc α a le même effet qu’une

sympathectomie.
 traitement des phéochromocytomes et des hypertensions avec augmentation du
tonus sympathique.
 nouvelles indications urologiques: traitement de l’hypertrophie de la prostate
Afluzosine, Térazosine
2. )Antationistes β-adrénergiques ou β-bloquants :

Le premier β–bloquant connu a été le dichloroisoprotérénol , analogue de l’isoprénaline

puis ont suivi le propranolol, le labétalol….

 Propriétés pharmacologiques des β-bloquants

Activité intrinsèque: ils sont pourvus d’une activité antagoniste β-adrénergique,

bénéfique. Elle permet de maintenir un tonus minimal de base.

-Sélectivité
Ici cardiosélectivité des β1-bloquants : acébutolol SECTRAL*, aténolol. Ils
n’entrainent pas d’effets secondaires bronchiques et vasculaires. Β2-bloquants
sélectifs: butoxamine, sans application thérapeutique
-Activité stabilisatrice de membrane

72
 Action de type anesthésique local, mais elle existe aussi bien pour le mélange
racémique que pour les deux formes isomériques. Elle n’est donc pas liée à
l’activité β-bloquante spécifiquement lévogyre. Les effets stabilisants de
membrane sont observables à des doses 100 fois supérieures aux doses β-
bloquantes: sans rôle thérapeutique.
 Usage clinique des β-bloquants
-Hypertension artérielle par diminution:
 du débit cardiaque
 de la sécretion de rénine
 de la libération de Nad
–Angor: par diminution des besoins en oxygène du myocarde
-Arythmies: restent des anti-arythmiques mineurs
 Effets Secondaires et Indésirables des β-bloquants
-Bloc des Rc β1: hyposystolies et diverses formes d’insuffisance cardiaque
-Bloc des Rc β2: bronchospasme, asthme, artérites des membres inférieurs,
phénomène de Raynaud Les plus liposolubles (propranolol, alprénolol, pindolol)
entrainent des troubles du sommeil et des hallucinations visuelles. Ils sont aussi
responsables de fatigue, troubles digestifs (diarrhée ou constipation) et parfois
sexuels (impuissance).
-Practolol: ulcérations cornéennes et cutanées
-Autres; quelques réactions de psoriasis sont observées
 Contre-Indications des β-bloquants
-Absolues: Insuffisance cardiaque décompensée, bloc auriculoventriculaire de
haut degré; asthme; dépression; syndrome de Raynaud
-Relatives: Insuffisance cardiaque traitée, bloc auriculoventriculaire du premier
degré; bronchopathie chronique; artérite; diabète de type I; sujets agés.
3. ) Antagon istes α et β ou αβ-bloquants :

Antationisme Compétitif Labétalol Les propriétés β-bloquantes sont trois fois plus
importantes que les α. Β-bloquant non cardiosélectif, légère variation du débit
cardiaque. Par contre, il entraine une chute de Pa importante et rapide sans effet
rebond. Indiqué dans l’HTA, particulièrement chez la femme enceinte. CI: asthme,
insuffisance cardiaque, bloc auriculoventriculaire.

B. )SympatholyTiques indirects :
1. ) Inhibition de la synthèse de Nad :

-L’alphamethyltyrosine bloque la conversion de la tyrosine en Dopa par inhibition de la

tyrosine hydroxylase, déplétion en Nad.

-La méthylation en α de la dopa conduit à un faux neurotransmetteur, l’α-méthyl-Nad.

73
 2. )Inhibition du stockage de Nad :Réserpine

Fixation très peu réversible de la réserpine sur les protéines de stockage, dépletion en
Nad. La réserpine n’est pas spécifique, elle empêche également l’entrée de la dopamine
dans les vésicule, et donc la synthèse de la Nad comme le stockage.

EI: congestion nasale, crampes abdominales, diarrhée, impuissance.

3. ) Inhibition de la libération de Nad -par action directe sur les vésicules de

stockage:guanethidine et bretylium

Captés par la vésicule de stockage de la même manière que la Nad par stimulation du
rétrocontrôle inhibant la libération (α2-stimulants présynaptiques): Clonidine.

Effets pharmacologiques des sympatholytiques indirects

 coeur: bradycardie par suppression du tonus sympathique

 vaisseaux: vasodialation et hypotension
 oeil: myosis passif
 SNC: sédation et dépression

74
 SNA et Oeil

I. )Rappel Physiologique
L’humeur aqueuse est produite au niveau du corps ciliaire dans l’iris (chambre
postérieure de l’oeil). Elle passe dans la chambre antérieure à travers l’aire ou orifice
pupillaire et s’élimine devant l’iris dans l’angle irido-cornéen.

La pression intra-oculaire PIO dépend de:

 débit d’écoulement de l’humeur aqueuse D

 résistance à l’écoulement aqueux R
 pression veineuse Pv

PIO = (D x R) + Pv Valeur moyenne = 15 mmHg + 2,5 L’iris a un diamètre fixe (11 à 13 mm)
tandis que la pupille a un diamètre variable (myose ou mydriase). L’ouverture du
diaphragme pupillaire, mydriase, est assurée par les fibres du muscle dilatateur
innervées par le sympathique. La fermeture, myose, est assurée par le sphincter irien
innervé par le parasympathique.

Selon l’anatomie de l’angle irido-cornéen, les conséquences d’une mydriase sont

différentes:

 si l’angle est ouvert ou normal: pas de conséquence, l’humeur aqueuse s’écoule

 si l’angle est fermé ou étroit: le ratatinement du tissu irien engendre un
comblement du fond de l’angle, l’humeur aqueuse ne peut pas s’écouler, c’est la
crise de glaucome (douleurs, troubles de la vision, cécité).
Vocabulaire: Ce sera respectivement un glaucome chronique (écoulement limité)
ou aigu (écoulement bloqué). Les deux glaucomes sont appelés primitifs, par
rapport à des glaucomes secondaires qui, eux, sont dûs à des affections oculaires
(choc, post traumatique, postchirurgical, post-inflammatoire, cortisonique….).
Notion de myosis actif, passif, mydriase active, passive.

II. ) Système Nerveux ParaSympathique

A. )ParaSympathomimétiques :

Myosis actif et spasme de l’accomodation. La richesse de l’oeil en AchE empêche

l’utilisation de l’Ach.

 carbacholine
 pilocarpine seule ou en association avec l’éserine ou avec un β-bloquant:
pilocarpine
 timolol

75
  acéclidine
B. )Parasympatholytiques :

Mydriase passive et cycloplégie

 Atropine,
 Tropicamide
 Cyclopentolate

Indiqués dans les examens du fond de l’oeil et dans quelques glaucomes secondaires

III. )Système Nerveux Sympathique

A. )Sympathomimétiques α :

Mydriase active (si l’angle est étroit, crise de glaucome aigu) Il y a diminution de la
vitesse de formation de l’humeur aqueuse.

 Phénylephrine
 Naphazoline en association

Indiqués dans les examens du fond de l’oeil et dans le traitement du glaucome à angle
ouvert

B. )Sympathomimétiques β :

Isoprénaline effet β1 et β2 stimulant, diminution de la PIO sans induire de mydriase ni

de vasoconstriction mais par une vasodilatation qui dure de 1 à 2h. Cependant, elle
provoque une tachycardie importante, ce qui a rendu son utilisation impossible.

C. )Sympatholytiques α :

Myosis passif Guanéthidine

D. )Sympatholytiques β :

Les β-bloquants sont préconisés dans la maladie glaucomateuse depuis 1977. Timolol

 Effets secondaires des β-bloquants en collyre:

-SNC: dépression, fatigue, désorientation, perte de mémoire après quelques
mois de traitement.
-système cardiovasculaire: bradycardie, hypotension
-système respiratoire: bronchoconstriction
-effets locaux: très faibles, sinon une anesthésie cornéenne qui motive le
retrait de la spécialité.

76
  Contre-Indications: Insuffisance cardiaque, asthme, même si leur passage
systémique et leur concentration plasmatique sont faibles. Les mêmes CI
absolues que lors de la voie générale sont à retenir, ne garder que les β-bloquants
sélectifs β1 chez les asthmatiques. Médicaments utilisés dans le traitement des
glaucomes
1. 1 – Crise aigue de glaucome par fermeture de l’angle :

C’est une urgence, il faut obtenir un myosis immédiat grâce aux

parasympathomimétiques. La pilocarpine et conjointement:

 des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (diminuent la PIO en modifiant

l’élimination de certains électrolytes comme les bicarbonates). Acétazolamide,
Dorzolamide
 des agents osmotiques: urée, mannitol, glycérol par voie IV: élimination accrue
d’eau de la chambre antérieure de l’oeil par la différence de pression osmotique
qu’ils provoquent.

2 – Glaucome chronique à angle large :

 Parasympathomimétiques: Acéclidine + αβ-stimulant: épinéphrine (pas de

mydriase mais diminution de la formation de l’humeur aqueuse)
 Sympatholytiques: Carteolol, Timolol
 Parasympathomimétiques + Sympatholytiques: Pilocarpine + Carteolol :
 Inhibiteurs de l’Anhydrase carbonique DIAMOX* ! : diurétique, pb au long
cours.
 Dérivés des prostaglandines: Latanoprost Médicaments utilisés pour l’examen du
fond de l’oeil
 Parasympatholytiques: mais le risque est très important si on suspecte un
glaucome. Le parasympatholytique doit être choisi en fonction de sa durée
d’action: Mydriase Atropine: durée 24h Mydriase Tropicamide: durée 1 à 2h
 Sympathomimétiques: Néosynéphrine: mydriase moins importante et plus fugace
mais pas moins dangereuse. DYSAUTONOMIE et Tests d’exploration du SNA

77