右旋硫辛酸注射液对大鼠毒性试验的研究

宋清清 1，刘晶 1，周波 1*，陈珏敏 2，孙武 1，袁亚芝 3(1.江苏省药物安全性评价中心，南京 211800；2.南京工业大学，南

京 211800；3.中国药科大学，南京 211100)

摘要：目的 研究长期重复静脉注射右旋硫辛酸注射液对大鼠的毒性，并探讨导致血小板减少的机制。方法 180 只大

鼠随机分成溶媒对照组，右旋低、中、高剂量组，左旋对照组及消旋对照组。静脉给药，连续 4 周，停药后部分动物恢
复 4 周，给药结束后样本进行各项指标检测。结果 右旋高剂量组、消旋对照组以及左旋对照组大鼠出现自主活动降低、
流涎、脱毛、体质量增长缓慢等毒性症状，症状在停药后均可恢复。右旋高剂量组和消旋对照组受试动物血小板计数减
少，停药 4 周后可恢复。右旋高剂量组、消旋对照组以及左旋对照组受试动物出现肝功能轻微损害以及肝细胞变性现象，
其中左旋对照组肝细胞变性程度较重，停药 4 周后肝脏损害均有所减轻。右旋高剂量组的骨髓涂片结果显示巨核细胞数
目及形态大致正常，大鼠血清血小板相关抗体 IgG 水平未发生变化，血小板中活性氧堆积。结论 右旋硫辛酸注射液长
期毒性试验最大无毒性反应剂量为 40 mg·kg1，其引起血小板减少可能是通过非免疫性机制导致的。
关键词：硫辛酸注射液；长期毒性试验；无毒反应剂量；血小板
中图分类号：R965.3 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2019)23-2913-06
DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2019.23.007
引用本文：宋清清, 刘晶, 周波, 等. 右旋硫辛酸注射液对大鼠毒性试验的研究[J]. 中国现代应用药学, 2019, 36(23):
2913-2918.

Study on Toxicity Test of Rats with R--Lipoic Acid Injection

SONG Qingqing1, LIU Jing1, ZHOU Bo1*, CHEN Juemin2, SUN Wu1, YUAN Yazhi3(1.Jiangsu Center for Safety
Evaluation of Drugs, Nanjing 211800, China; 2.Nanjing Tech University, Nanjing 211800, China; 3.China Pharmaceutical
University, Nanjing 211100, China)

ABSTRACT: OBJECTIVE To study the toxicity of R--lipoic acid(R--LA) in rats by intravenous injection long-term
consecutive administration and explore the mechanism of blood platelet reduction. METHODS One hundred eighty Rats were
randomly divided into 6 groups: the control group, the R--LA low dose group, the R--LA medium dose group, the R--LA
high dose group, the L-LA control group and the LA control group. Rats were administered for 4 weeks by intravenous injection.
Same animals were observed during 4 weeks after drug withdrawal. Samples were tested after the end of drug administration.
RESULTS It showed toxic symptoms such as decreased autonomic activity, salivation, hair loss, and slow weight gain in
R--LA high dose group, L-LA control group and LA control group. These toxic symptoms could be recovered during recovery
period. The platelet counts in R--LA high dose group and LA control group were reduced. But it recovered during recovery
period. It showed mild liver function damage and hepatocyte degeneration in R--LA high dose group, L-LA control group and
LA control group. The L-LA control group of liver cell degeneration was heaviest. Liver damage was alleviated after recovery
period. The pathological results of the R--LA high dose group showed that the number and morphology of megakaryocytes was
normal and the levels of platelet-related antibody IgG did not change in serum. The level of reactive oxygen species(ROS) in
platelets was accumulated in R--LA high dose group. CONCLUSION The maximum non-toxic response dose of the R--LA
was 40 mg·kg1. Its thrombocytopenia may be caused by non-immune mechanisms.
KEYWORDS: lipoic acid injection; the chronic toxicity study; no-toxic-effect dose; platelet

硫辛酸是目前已知唯一能同时在脂溶性和水 消旋硫辛酸注射液，停药后部分动物恢复 4 周，
溶性环境中发挥抗氧化性能的物质，被医学界誉 观察并比较各受试物的毒性反应及严重程度、毒
[1]
为万能抗氧化剂 ，广泛应用于肝病、糖尿病、牛 性靶器官及恢复情况，提供无毒性反应剂量，为
皮癣、湿疹、帕金森氏症、风湿病、心脏病等疾 后续研究和临床用药的安全剂量范围提供依据。
[2]
病的治疗 。本研究通过对 SD 大鼠连续 4 周重复 同时探讨导致右旋高剂量硫辛酸组中血小板减少
静脉给予右旋硫辛酸注射液、左旋硫辛酸注射液、 的机制。

*
作者简介：宋清清，女，硕士 Tel: 13770668682 E-mail: 1473316979@qq.com 通信作者：周波，女，博士，副教授 Tel:
13401929350 E-mail: 18089739@qq.com

中国现代应用药学 2019 年 12 月第 36 卷第 23 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 December, Vol.36 No.23 ·2913·
1 材料 2.2.2 临床病理检测 配制 20%乌来糖溶液，每
1.1 动物 只按 0.5 mL 每 100 g 体积麻醉大鼠，采血，用生
SPF 级 SD 大鼠 180 只，体质量 190~220 g， 化分析仪测定血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、
♀♂各半，购于北京维通利华实验动物技术有限公 丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总
司。动物合格证：No.11400700084340180；动物生 蛋白(TP)等指标；用血细胞计数仪测定平均血小板
产许可证号：SCXK(京)2012-0001。动物饲养于江 体积(MPV)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)及白细胞
苏省药物安全性评价中心 SPF 级屏障系统内。按 (WBC)等指标。
体质量随机分为 6 组，每组 30 只，♀♂各半。末 2.2.3 病理组织学检测 给药结束后，解剖各组
次给药后每组解剖 20 只，♀♂各半；恢复期每组 大鼠，肉眼仔细观察心、肝、脾、肺、肾、胃、
解剖 10 只，♀♂各半。 肠等脏器及胸腔、腹腔有无颜色、质地、形态等
1.2 药品与试剂 方面的异常变化，剖取主要脏器心、肝、脾、肺、
右旋硫辛酸注射液(批号：20140701)、左旋硫 肾、胸腺、膀胱、睾丸、卵巢、子宫，称质量并
辛酸注射液(批号：20150130)、硫辛酸注射液(批 将脏器和组织标本以 4%中性甲醛溶液固定，石蜡
号：140601)均购自南京海融医药科技有限公司；大 包埋，作常规组织切片，HE 染色，进行病理组织
鼠抗血小板抗体 IgG 酶联免疫分析试剂盒(PA-IgG，
学检查。
中国信帆生物科技有限公司，批号：F4500)；活性
2.2.4 右旋高剂量组骨髓巨核细胞数量测定 给
氧分析试剂盒(reactive oxygen species，ROS，中国
药结束后，解剖溶媒对照组和右旋高剂量组♂鼠并
凯基生物有限公司，批号：KGT010-1)。
取其骨髓进行组织病理学观察。
1.3 仪器
2.2.5 检查血清血小板相关抗体 IgG 取静脉血
ADVIA 2120i SIEMENS 全自动血液分析仪
2 mL，分离血清，80 ℃保存。标本一次性解冻，
(美国 BAYER 公司)；Dimension Xpand 全自动生
用酶联免疫吸附法检测 IgG。用标准品稀释液将标
化分析仪(美国 DADE BEHRING 公司)；CA-1500
准品梯度稀释。在预先用大鼠 PA-IgG 包被好 96
Sysmex 全自动凝血分析仪(美国 SYSMEX 公司)；
孔板中加入检测稀释剂，加入标准品或标本，37 ℃
RM2245 自动包埋机、EG1140H 自动脱水机、
孵育 30 min，洗板 5 次后，加入酶标试剂，37 ℃孵
St4040 自动染色机均来自美国 Leica 公司；Bx41
育 30 min，洗板 5 次，加入显色液 A、B，避光 37 ℃
光 学 显 微 镜 (美 国 OLYMPUS 公 司 )； VersaMax
显色 30 min，再加入 50 μL 终止液终止反应，于
Elx-800 型酶标仪(美国 BAKER 公司)。
450 nm 波长依序测量各孔的吸光度(OD 值)。测定
2 方法
应在加终止液 15 min 以内进行。
2.1 试验周期、剂量、分组和给药方法
本试验前期大鼠单次给药毒性研究显示，右 2.2.6 活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)

旋 硫 辛 酸 注 射 液 大 鼠 静 脉 给 药 的 LD50 为 检测 按 照 1 ∶ 1 000 用 MTB 缓 冲 液 稀 释

154.3 mg·kg1(95%CI：145.6~163.6)。本试验分别 DCFH-DA，终浓度为 10 µmol·L1。洗涤血小板用
选择 80，40，20 mg·kg1 作为 SD 大鼠静脉给药右 MTB 缓冲液重悬，按体积比 1∶1 加入 10 µmol·L1
旋高、中、低剂量组的给药剂量，约为大鼠静脉 DCFH-DA，37 ℃孵育 20 min。PBS 清洗 3 次，用
给药 LD50 的 1/2、1/4、1/8。同时设溶媒对照组、 PBS 重悬，在 1 h 内完成流式细胞仪检测。
左旋对照组、消旋对照组，分别给予生理盐水注 2.3 统计学分析
射 液 、 80 mg·kg1·d1 左 旋 硫 辛 酸 注 射 液 、 试验数据采用 SPSS 13.0 统计学软件对试验
80 mg·kg1·d1 消旋硫辛酸注射液。以上各组动物 数据进行相应统计分析。用 Levene 检验方法进行
的给药体积均为 1 mL 每 100 g 体质量，每周给药 数据均一性检验，检验 P>0.05，则进行方差分析
7 d，连续 4 周。 检验(F 检验)，P≤0.05，则进行 Kruskal-wallis 检
2.2 检查项目 验。若方差分析检验结果显著(P≤0.05)，则进一
2.2.1 一般观察 每天观察并记录各组动物的一 步用 Dunett 参数检验法将各给药组与对照组进行
般症状及死亡情况，每周测定体质量及摄食量。 多重比较检验；若方差分析结果不显著(P>0.05)，
·2914· Chin J Mod Appl Pharm, 2019 December, Vol.36 No.23 中国现代应用药学 2019 年 12 月第 36 卷第 23 期
则统计结束。若 Kruskal-wallis 检验结果显著(P≤ ALT 较高(P<0.05)。停药 4 周与溶媒对照组♂大鼠
0.05)，则进一步用 Dunett 非参数检验法进行多重 相 比 ， 消 旋 对 照 组 和 左 旋 对 照 组 ALP 较 低
比 较 检 验 ； 若 Kruskal-wallis 检 验 结 果 不 显 著 (P<0.05)，其余各剂量组的各项血清生化指标均无
(P>0.05)，则统计结束。 异常情况。恢复期 ALT 并未发现异常，无统计学
3 结果 差异。♀大鼠恢复期各项血清生化指标均无异常情
3.1 一般症状观察 况。结果见表 1。
给药期间，右旋高剂量组、消旋对照组、左 3.4 血液学指标检查
旋对照组给药后动物普遍出现自主活动降低，并 与溶媒对照组♂大鼠相比，消旋对照组和右旋
且随着给药周期的增加部分动物还出现口周潮 高 剂 量 组 PLT 较 低 (P<0.05) 以 及 MPV 较 大
湿、脱毛等现象。各给药组动物在恢复期均未见 (P<0.05)，消旋对照组、左旋对照组和右旋高剂量
明显异常情况。 组血小板体积分布宽度(PDW)均较高(P<0.05)；与
3.2 对体质量的影响 溶媒对照组♀大鼠相比，消旋对照组和右旋高剂量
体质量测定结果表明，4 周毒性试验给药期 组 PLT 较低(P<0.05)，左旋对照组 PDW 较大
间，与溶媒对照组♂大鼠相比，消旋对照组和左旋 (P<0.05)。恢复期血小板相关指标均未发现异常。
对照组在前 3 周体质量增长较慢，消旋对照组和 给药 4 周结果见表 2。
左旋对照组♂大鼠在第 3 周的体质量与溶媒对照 3.5 病理组织学检查
组相比出现统计学差异(P<0.05)，但在第 4 周体质 3.5.1 脏器系数 给药 4 周的脏器系数测定结果
量增长较快。右旋高剂量♂大鼠与溶媒对照组相比 显示，给药组中，♂大鼠脑、睾丸较溶媒对照组有
虽然未出现统计学差异，但在前 3 周体质量增长 差异，但变化幅度较低，且不具有生物学改变的
较溶媒对照组慢。与溶媒对照组♀大鼠相比，右旋 意义，与给予受试物不相关。
给药高剂量组在前 3 周体质量增长较慢，高剂量 3.5.2 病理组织学检查 与溶媒对照组相比，消
组♀在第 1 周和第 3 周体质量与溶媒对照组相比出 旋对照组中有 5 例肝细胞轻度变性，1 例肝脏肝细
现统计学差异(P<0.05)。恢复 4 周期间，各给药组 胞中度坏死，肝窦中度扩张，充血；左旋对照组
♂和♀大鼠体质量与溶媒对照组相比未发现有显 中 8 例肝细胞轻微变性；右旋高剂量组中 4 例肝
著差异。结果见图 1。 细胞轻微变性，2 例肝细胞轻度变性；右旋中剂量
3.3 血清生化指标检查 组中 1 例肝细胞中度变性；右旋低剂量组中 1 例
与溶媒对照组♂大鼠相比，消旋对照组、左旋 肝细胞轻微变性。给药结束后，各组肝细胞变性
对照组和右旋高剂量组 ALT 均较高(P<0.05)；与溶 的部分结果见图 2。停药恢复 4 周后，各组肝脏病
媒对照组♀大鼠相比，消旋对照组和右旋高剂量组 变程度均有减轻，也未出现新的迟发性病变。

图1 大鼠静脉重复给药 4 周恢复 4 周对♂鼠(A)和♀鼠(B)体质量的影响

0~4 周，n=15；4~8 周，n=5。
Fig. 1 Effect of the body weight of ♂ rats(A) and ♀ rats(B) for 4 weeks of repeated intravenous administration on and 4 weeks
recovery test after the treatment
04 weeks, n=15; 48 weeks, n=5.

中国现代应用药学 2019 年 12 月第 36 卷第 23 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 December, Vol.36 No.23 ·2915·
表1 右旋硫辛酸注射液静脉给药 4 周对大鼠血液生化指标的影响( x  s )
Tab. 1 Clinical biochemical parameters in rats treated with R--LA injection for 4 weeks( x  s )
组别 ALT/U·L1 ALP/U·L1 TP/g·L1 ALB/g·L1 TBI/μmol·L1
给药 4 周(n=10)
溶媒对照(♂) 44.70±9.30 176.90±34.75 61.13±4.01 40.03±2.21 2.10±0.58
溶媒对照(♀) 44.70±9.30 95.20±26.85 67.27±3.43 45.44±1.71 2.38±0.55
左旋对照(♂) 70.80±14.121) 192.10±36.48 58.55±2.70 38.90±1.67 2.53±0.49
左旋对照(♀) 49.00±11.59 93.20±38.46 66.77±7.22 44.72±4.65 2.62±0.58
消旋对照(♂) 68.10±11.601) 201.20±35.88 62.43±4.83 41.01±3.27 2.86±0.461)
消旋对照(♀) 54.20±6.121) 93.00±22.95 64.59±1.93 42.83±2.20 2.72±0.58
右旋高剂量(♂) 74.90±12.871) 177.30±43.46 58.29±2.39 39.10±1.34 2.49±0.61
右旋高剂量(♀) 58.50±7.031) 95.30±17.57 66.15±5.35 43.43±2.55 2.74±0.59
右旋中剂量(♂) 54.70±6.53 208.10±52.89 62.50±3.95 41.23±2.01 2.52±0.54
右旋中剂量(♀) 46.70±5.14 87.70±21.07 67.21±6.10 44.95±4.25 2.49±0.56
右旋低剂量(♂) 56.40±8.49 171.20±21.85 61.02±3.73 40.12±2.25 2.90±0.491)
右旋低剂量(♀) 42.40±6.24 98.00±30.68 66.86±3.54 44.57±2.72 2.31±0.80
恢复 4 周(n=5)
溶媒对照(♂) 56.00±5.20 139.40±20.37 59.10±4.20 59.10±4.20 2.06±0.25
左旋对照(♂) 52.60±2.88 94.80±20.101) 59.62±3.01 39.68±1.74 1.94±0.46
消旋对照(♂) 56.00±7.71 89.40±21.961) 60.22±3.87 40.00±3.70 2.10±0.77
右旋高剂量(♂) 63.00±7.25 125.40±17.04 60.28±4.01 43.72±3.86 1.48±0.36
右旋中剂量(♂) 65.80±8.76 155.80±19.29 61.88±1.81 41.06±1.20 1.94±0.48
右旋低剂量(♂) 52.20±4.09 111.80±35.58 58.44±2.19 38.54±1.39 1.92±0.47
1)
注：与溶媒对照组相比， P<0.05。
Note: Compared with solvent control group, 1)P<0.05.

表2 右旋硫辛酸注射液静脉给药 4 周对大鼠血液学指标
影响( x  s ，n=10)
Tab. 2 Hematological parameters in rats treated with
R--LA injection for 4 weeks( x  s , n=10)
组别 PLT/×109 ·L1 MPV/fL PDW/%
溶媒对照组(♂) 933.10±124.05 8.20±0.32 36.99±1.94
溶媒对照组(♀) 1 043.90±150.68 8.35±0.34 36.89±1.95
左旋对照组(♂) 824.90±103.87 8.47±0.31 40.77±3.601)
左旋对照组(♀) 987.20±219.37 8.53±0.29 39.88±2.821)
消旋对照组(♂) 781.10±159.771) 8.87±0.481) 42.66±2.071)
1)
消旋对照组(♀) 874.90±104.55 8.49±0.19 39.18±3.13
右旋高剂量(♂) 757.20±88.641) 8.84±0.621) 42.33±2.401)
1)
右旋高剂量(♀) 868.30±142.13 8.42±0.38 38.53±1.66
右旋中剂量(♂) 864.00±119.80 8.38±0.32 38.05±2.12
右旋中剂量(♀) 907.10±100.94 8.52±0.23 38.38±2.97
右旋低剂量(♂) 936.10±56.74 8.06±0.31 35.86±2.46
右旋低剂量(♀) 984.10±115.83 8.23±0.30 36.41±1.78

注：与溶媒对照组相比， 1)P<0.05。
Note: Compared with solvent control group, 1)P<0.05.

3.6 右旋高剂量组巨核细胞变化 图 2 右旋硫辛酸注射液静脉给药对大鼠肝脏病理变化的

组织病理学的结果显示，右旋高剂量组大鼠 影响(HE，400×)
A溶媒对照组；B右旋高剂量组；C右旋中剂量组；D右旋低剂量
巨核大致正常，不论数目还是形态，巨核细胞并 组；E左旋对照组；F消旋对照组。
未发生明显改变。结果见图 3。 Fig. 2 Effects of intravenous administration of R--LA
3.7 血清血小板相关抗体 IgG 水平检测 injection on important organ in rats(HE, 400×)
Asolvent control group; BR--LA high dose group; CR--LA
用试剂盒检测抗体水平未发现变化，无统计 medium dose group; DR--LA low dose group; EL-LA control group;
学意义。见表 3。 FLA control group.

·2916· Chin J Mod Appl Pharm, 2019 December, Vol.36 No.23 中国现代应用药学 2019 年 12 月第 36 卷第 23 期
 胞变性程度轻于左旋对照组，而与消旋对照组基
本一致。停药恢复 4 周后，各组肝脏病变程度均
有减轻，也未出现新的迟发性病变。右旋高剂量
组、左旋对照组、消旋对照组均可引起大鼠 ALT
水平升高，ALT 主要存在于肝细胞浆内，为肝功
能损害最敏感的检测指标。右旋硫辛酸注射液对
溶媒对照组 右旋高剂量组 大鼠给药 28 d 造成的慢性毒性损伤主要为肝损
图 3 溶媒对照组和右旋高剂量组大鼠的骨髓涂片巨核细 伤，经过 4 周恢复期观察，仍有部分病变不可逆。
胞变化 同时消旋对照和右旋高剂量可引起♂大鼠
Fig. 3 Change of megakaryocytes in control as well as PLT 减少、MPV 增大以及 PDW 增大。在♀大鼠中，
R--LA high dose group rat
消旋对照和右旋高剂量可引起 PLT 减少，未发现
表 3 血清血小板相关抗体 IgG 水平( x  s ，n=10) 血小板体积变化。可以看出消旋对照和右旋高剂
Tab. 3 Platelet-associated antibody IgG levels in serum
量可引起周围血小板破坏过多，血小板数目减少。
( x  s , n=10)
性别
而 MPV 是血小板激活的一项标志物，随着 MPV
组别 IgG/IU·mL1 P值
空白对照 51.95±5.37 增大，血小板的聚集和释放功能明显加强。从而
♂ 0.89
右旋高剂量组 51.46±7.10 说明消旋对照组和右旋高剂量组除了引起♂大鼠
空白对照 57.88±9.33 血小板数目减少，还可导致血小板的聚集和释放
♀ 0.11
右旋高剂量组 50.49±8.07 功能增强，这一点在♀中并未观察到，推测可能由
3.8 右旋高剂量组活性氧变化 于雌激素具有抑制血小板激活的作用。消旋对照
ROS 检测结果显示，右旋高剂量硫辛酸注射 组和右旋高剂量组对血小板数目以及功能等方面
液可导致血小板中 ROS 堆积，见图 4。 的影响和机制还需进一步深入研究。此外，笔者
还观察到左旋对照组引起大鼠 PDW 增大，未发现
血小板数量减少和体积增大。恢复期血小板相关
指标均未发现异常，说明受试物对血小板的影响
是可以恢复的。血小板的主要生理功能是促进止
血，加速凝血，防止出血；并能嵌在血管内皮细
胞间隙处，保持血管内皮完整性，并有修复作用。
所以血小板异常通常引起出血相关指标异常，而
对凝血指标无显著影响，这一点和本研究结果相
吻合。
目前药物导致的血小板减少症的机制尚不明
图4 右旋高剂量组诱导致活性氧堆积
BDCF 荧光的百分比。 确。一般认为，可分为 2 类：第一类是免疫介导
Fig. 4 R--LA high dose group induces ROS generation 的血小板破坏增加，这类是药源性血小板减少症
BPercentage in DCF fluorescence.
最常见也是研究较多的机制，其特征是药物依赖性
4 讨论 抗体 IgG 与血小板膜表面的糖蛋白结合发生抗原抗
右旋硫辛酸注射液大鼠静脉重复给药 4 周毒 体反应，并且仅仅有致病药物存在时才发生[3]；第
性试验研究可见，右旋高剂量组、左旋对照组、 二类为非免疫性机制，包括骨髓抑制性血小板减
消旋对照组均出现明显毒性反应症状。分析认为 少以及非免疫性血小板破坏增多。骨髓抑制性血
这 3 组给药后均可对动物中枢神经产生作用，停 小板减少症主要是由于药物引起造血功能障碍，
药后相关症状消失。给药末期组织病理学检查结 从而导致血小板和全血细胞的减少[4]；而非免疫性
果显示，各给药组大鼠肝脏均出现不同程度的肝 血小板破坏增多主要是由于药物对血小板有直接
细胞变性，变性随剂量的增加而逐渐加重，呈现 破坏作用，机制尚不明确[5]。
一定的剂量依赖关系。但右旋高剂量组肝脏肝细 有研究显示高剂量的硫辛酸也可发挥促氧化
中国现代应用药学 2019 年 12 月第 36 卷第 23 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2019 December, Vol.36 No.23 ·2917·
的作用，引起心肌细胞内 ROS 增多，导致心肌细 所以肿瘤细胞处于氧化应激状态，肿瘤细胞对
[6]
胞变性、纤维化等心脏毒性 。血小板具有高度有 ROS 的敏感度较正常细胞高，推测将来高剂量的
序的细胞骨架、内膜系统、特化的分泌颗粒、独 硫辛酸注射液发挥的促氧化作用能对治疗癌症发
特的受体和灵敏的信号通路，这些都是其发挥生 挥一定的作用[9]。
理功能的基础 [5] 。虽然没有细胞核和基因转录过 综上，大鼠 4 周静脉注射给予右旋硫辛酸注
程，但血小板从巨核细胞中得到了大量 mRNA 和 射液后，其最大无毒性反应剂量为 40 mg·kg1。
翻译所需机制，因此也可以合成新蛋白，调节多
REFERENCES
种生理功能[7]。
[1] ALEKSANDRA U, SVETLANA D, NEVENA G, et al.
线粒体是产生 ROS 的主要部位，ROS 的增加
Beneficial effects of α-lipoic acid in diabetes- and
能 够 导 致 线 粒 体 膜 通 透 性 转 运 孔 (mitochondrial drug-induced liver injury [J]. Arch Biol Sci, 2018, 70(4):
621-628.
permeability transiton pore，MPT)开放，MPT 的开
[2] MOURA F A, DE ANDRADE K Q, DOS SANTOS J C, et al.
放引起线粒体跨膜电位(△ψm)降低，细胞色素 C Lipoic Acid: its antioxidant and anti-inflammatory role and
释放，继而激活一系列 caspase 酶，诱导细胞凋亡 clinical applications [J]. Curr Top Med Chem, 2015, 15(5):
458-483.
的发生。近年的研究发现，产生于线粒体中的 ROS [3] HASHIGUCHI Y, FUKUDA T, ICHIMURA T, et al.
作为信号分子在自噬过程中起着重要作用。由 Chemotherapy-induced thrombocytopenia and clinical
bleeding in patients with gynecologic malignancy [J]. Eur J
ROS 所诱导产生的细胞自噬对细胞自身有着双重 Gynaecol Oncol, 2015, 36(2): 168-173.
作用，一方面可以减轻氧化应激进而起到自我保 [4] AL-RASHEED N M, ATTIA H A, HASAN I H, et al. Adverse
cardiac responses to -lipoic acid in a rat-diabetic model:
护作用，另一方面，又可以通过刺激自噬性细胞 possible mechanisms [J]. J Physiol Biochem, 2013, 69(4):
死亡对细胞起到毁灭性作用[8]。血清血小板相关抗 761-778.
[5] NAYAK M K, DASH A, SINGH N, et al. Aspirin delimits
体 IgG 水平检测试验结果表明右旋硫辛酸引起大 platelet life span by proteasomal inhibition [J]. PLoS One,
鼠体内血小板减少不是免疫介导的血小板破坏增 2014, 9(8): e105049. Doi: 10. 1371/journal. pone. 0105049.
[6] WEYRICH A S, LINDEMANN S, TOLLEY N D, et al.
加导致；组织病理学的结果显示右旋高剂量组大 Change in protein phenotype without a nucleus: translational
鼠巨核细胞并未发生明显改变表明血小板降低不 control in platelets [J]. Semin Thromb Hemost, 2004, 30(4):
491-498.
是骨髓抑制性血小板减少导致，从而推测血小板 [7] MCFADYEN J D, KAPLAN Z S. Platelets are not just for
降低是由于非免疫性血小板破坏增多。通过非免 clots [J]. Transfus Med Rev, 2015, 29(2): 110-119.
[8] WANG L M, DU S Q, WANG J F, et al. Research progress of
疫性机制减少的血小板，推测可能是通过细胞凋 peroxiredoxin 2 and its potential in clinical applications [J].
亡或细胞自噬导致的，而 ROS 的增加会引起细胞 Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学), 2018, 35(10):
1573-1579.
凋亡或自噬的发生。
[9] PUCHSAKA P, CHAOTHAM C, CHANVORACHOTE P.
另外近年来对 ROS 的研究发现，ROS 可以通 Α-Lipoic acid sensitizes lung cancer cells to chemotherapeutic
agents and anoikis Via integrin β1/β3 downregulation [J]. Int J
过加速肿瘤细胞死亡而达到治疗的目的。目前，
Oncol, 2016, 49(4): 1445-1456.
以增加肿瘤细胞内 ROS 水平为目的的药物渐渐应 收稿日期：2019-01-02
用于临床。肿瘤细胞内 ROS 水平较正常细胞高， (本文责编：沈倩)

·2918· Chin J Mod Appl Pharm, 2019 December, Vol.36 No.23 中国现代应用药学 2019 年 12 月第 36 卷第 23 期