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  • Biofarmacia y Farmacocinética. Ejercicios y Problemas Resueltos - Aguilar (2 Ed 2014)

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    2.* edicién BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA Ejercicios y problemas resueltos Antonio Aguilar Ros Manuel Caamafio Somoza Félix Ramén Martin Martin Maria Consuelo Montejo Rubio ELSEVIER BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA Ejercicios y problemas resueltos 2.8 edicién COORDINADOR Dr. Antonio Aguilar Ros Especialinte en Farmacia Hoxpitalaria y en Andlisis y Control de Medtcamentos y Drogas Profesor Agregado, Mofirmacta y Parmacocinética Farmacia Ciniea y Atencién Farmacéusica Fcseliad de Farmacia, Univeridad CEU San Pablo. Madrid AUTORES [Dr Manuel Caamaiio Somoza Colaborador del Departamento Quinsica-Fisica If Fracultad de Farmacia. Universidad Complutense, Madrid Fnvestigadar del Institazo Miscto de Investigacion Biosonisaria de la Defersa (LMIDEF ) ‘Dr. Félix Ramén Martin Martin Prafisor Awociads, Biofarmacia y Rermacocinética Facultad de Farmacia. Universidad CEU San able, Madvid Dra. Marfa Consuelo Menteja Rubio Expecialicea en Farmacia Industrial y Gabéniea Profesor Agregada, Biofarmacia y Farmacechnttica. Teewologhe Farmacéutiea. Facultad de Farmacia. Univeridad CEU San Pablo, Madrid Actcrdam Barcelona Beijing, Bomon Tilsdelia Londres Madrid ‘México Milin Miénich Orlando Paris Roma Sidney Tokio Toronto ELSEVIER ELSEVIER, © 2014 Elsevier Espatia, 8... “Teavessera de Gracia, 17-21 08021 Barcelona, Espafia Fotocoplar cs un delito (Art. 270 C.P) « Para que exisean libros es necesario el trabajo de un importante colectiva (autores, taductores, dibujantes, ‘oocrectores, imprcsore, editores,..). El principal benefciario de ese esfuerzn es el lector que aprovecha su ‘contenido. ‘Quien faroeapia un libro, en las circunstanclas prevstas por la ley, delinque y conteibuye a la sno» exis vencia de nuevas ediciones. Ademds, a corte plazo, encarcce el precio de lax ya exirtentes, Este libra exci legalmente protegido por les detechos de propiedad intelectual. Cualquier wro fuera de tos limites establecidos po la legislicién vigente, sin 2 parimetros: Cy y Kel. Medelo monecompartimental con absorcidn (extravasal}s C # C?- eM SA" se 4 parimettos: C°, Ky, A" y Ky. Modelo bicompartimental intravenoso: C= Ay. &™ + > 4 pardmetros: Ay. a Boy Be Modelo bicompartimental con absarcidn (exteavasal): C= Me™ +N-e*— Lee 6 panimetras: M, a, N, B, Ly Ka, Modelo tricompartimental intravenoso: C= Ap- &% + By ¢* + Py: "6 parkmetros: oy Oty By, Bs Po ym. IL. Respuesta correcta: 3. Comentario: En el modelo bicompartimental, al realizar la transformacién semilogariumica de los datos experimentales se obtienen dos rectas. Lag dos constantes hibridas de dis- poricién (a y B) son las pendientes de cada una de las das rectas; por convencién, a la de mayor valor se la llama ox (fase ripida de disposicién), y a la de menor valor, B (fase lenta de dispasicién). (© Ethevier, Fomvopiar si autoeinach eta delve. ‘Cuestiones tipo test sobre fundamentos de biofarmacia y Farmacocinética © Capt] 12, Respuesta correcta: 3. ‘Comentario: Es la definieién del volumen aparente de distribucién conocide come volumen 4drea, por utilizar el valor del drea bajo la curva para su edlculo: V,,.. = D/(ABC - B) 15. Respuesta correcta: 4. ‘Comentario: Cuando el proceto de incorporacién del firmaco es de orden cero, como ocurte, por ejemplo, en la perfustén intravenosa continua, la concentracién de equilibria viene dada par Ia couacién: C* = K,fCl. A pant los datas del eaunciado: C* = 5 (mg/h}/2 (Léh) = 2,5 mg/L. 14, Respucsta correcta 3, Comentario: El tiempo para aleanear el estado de equilibrio extacianaria (¢%) 0 una derermi- nada fraccidn del misme depende dnicamente de la semivida de dliminacién del firmaco (tq). Can fines pricticos, se acepta queel tes de $47 tus, yaque, cuando han transcurrido 5 ty, se alcanza el 96,87% del estado estacionario, y cuanda han wanscurrido 7 t,, el 99,25%. Puesto que ambos firmaces {A y B) tienen la misma t,,., tardarin el mismo tempo en aleanzar elt @ cualquier fraccién del mismo. 15, Respuesta correcta: 2, Comentario: La dosis de choque por via intravenosa es la cancidad de fiirmaco que cs necesatio administrar para aleanzar la concentracion meseta (C“) desde el inicio del tratamiento. Por tanto, viene dada por la ecuacidén: D,, = C* - Vd. Si en esta ecuacién se sustituye el valor (Ca Ky(Ky- Ved), queda come sigue: D,. = Ke/Ky. 16. Respuesta corrceta: 1. Comentario: La biodisponibilidad mide dos aspectos: la magnitud y la velocidad de la absoe- cién. El parimetro que cuantifica la biedisponibilidad en magnivud es el irea bajo la curva de niveles plasméticos (ABC, en valor absoluta, o F en valor reative al preparado patrén); los parimeiros que cuantifican la biodisponibilidad en velocidad gon la constante de velocidad de absorcién (K,). la conceneracién plasmitica maxima (C.,) y el tiempo al que se alcanza cesta tlsima (hau) 17. Respuesta correcta: 3. Comentario: La biodisponibilidad en magnitud absoluta se calcula mediante la formula: Fs ABC, a. JABC,,... La magnitud y, por tanto, las wnidades del numeradot y del deno- minador son las mismas, por lo que s¢ conchuye que F es adinsensional, 18, Respuesta correcta: 5, (Comentarie: F « Proporcidin absorbida - (1 —E}, siendo F la biodisponibilidad cn magnitud y Ela tasade extraccién. En nuesteo caso, F = 0,9 - 0,7 = 0,63, que también podria expresarse fen porcentaje: 63%: 19. Respuesta correcea: 2 ‘Comentario: El drea bajo i curva (ABCy...) de niveles plasendticos © curva coneentracién- tiempo cs una medida de la biodisponibilidad en magnitud. 20. Respuesta correcta: (Comentario: Si disminuye K,, es decir, si se reduce la velocidad de absorcién, los parimetros dc biodisponibilidad cn velocidad cambiardn (aumentard el ta y disminuird el Coy), pero no el parimetro de biodisponibilidad en magnitud (ABC). 21. Respuesta correcta: 2 Comentario: F = (ABC,/ABC,,) - (D,,/D..u). Es decir, debe corregirse el valor del area bajo La curva (ABC) para las dosis administradas (1D) en el preparado prolslema (oral, en este caso} yen el patrin (ix). Eso puede y debe hacerse, porque en ls lemacas can comportamicnta cinética lineal, que son Ia mayoria, existe una telacién directamente proporcional entre La ‘Dy cl ABC de niveles plasmiticos. Si se sustiruyen los datos del enunciade, F = (80/100) - (50/100) » 0.4 (en tante par une), es deci, la biodisponibilicad cs del 40%. Parte! Ml insraduccién 22. Respuesta correcta: 2, Comentario: La cancentracién plasmuitica media en un régimen posolagico de dasis sil viene dada por la ecuscign: C., = F. Dit. Ky- Vd. De ella puede despejarse D = VE Si sc sustiruyen los dacos del enunciado, D = 2-8 -0,5- 20/1 = 160 mg. Ni Fdene un valor de 1, pues en ef enunciade se indica que el firmaco se administra por via intravenosa. 23, Respuesta correcta: 1. ‘Comentario; El indice de acumulaciéin (R) en firmacos monocompartimentales depende de la constante de velocidad de climinacign (K,) y del intervalo entre dasis (t), y viene dado por la siguiente eeuacién: R= 1/1 —<™*'*), Cuanto mayor sea el valor de Ky ode t, menor serd la acumulacién del fiirmaco, 24, Respuesta correcta: 5. ‘Comentario: La comparacién de las curvas de disolucién de un firmaco en dos preparados distintos no puede ser visual (subjetiva). Por ello, se recurre a una aproximacién matematica mediante el cileulo de dos facrores: de diferencia (f) y de similinud (6). Valores def, = 0-15 yde f; = 50-100 son indicativos de superposicién de las curvas y, en tal caso, se acepta que ne hay difcrencias entre los perfiles de disolucién. 25, Respuesta correcta: 3. Comentario: La velocidad de disolucién viene dada por la ccuacién de Noyes"Whitncy: dC! dew ks S- (Cs—C©). Al reducir el ramafo de particula del sélido, aumenta la superficie del mismo expuesta al medio de disolucién ($), y con ello, la velocidad de disolucién. 26, Respuesta correcta: 1, Comentario: En el modelo LADME (liberacids, absoceidn, disteibucién, metabolismo, ex- crecidn) hay una interdependencia de procesos. Por ello, el orden y la velocidad de wn procescr previo (liberacién) pueden condicionar los del inmodiatamente posterior (absoxcidn). 27. Respuesta correcta: 4. ‘Comentario: Existen dos causas principales de bicompartimentalidad: 1) distribucién del firmaco a tejidos poco o mal itrigados, y 2) unidn del Farmaco a depésites tisulares. 28, Respuesta correcta: 3, Camentario: Vd y Cl san parimetros caracteristicas del firmaco y miden, respectivamente, los procesos de disteibucién y de climinacién, La semivida bioldgica viene dada por la ecuacién tye = (0,693 - VdVCk y, por tanto, depende de ambos parimetros (Wd y Cl). 29, Respucsta comrecta: 4. ‘Comentario: La concentracién asintética media (concentraciin media en estado de equilibrio R-NHy’, forma idnica, que no experimenta re- absorcién tubular renal). Los farmacos indicados en las otras respucstas son de naturaleza dcida {fen consecuencia, su excreciia renal se incrementari al alcalinizar la orina ( R-COO , Forma iéniea, que no experimenta reabsorciéa tubular renal), 34, Respuesea correcta: 3, Comentario: Los firmacos que sufren circulacion caterohepstica, tras su climinactda biliar, son reabsorbidos en cl duodeno y vuelven de nueva al plasma — su curva de concentraciones plasméticas declina mds lentamente, es decir, iene menor pendiente > menor Ky. 35, Respuesta correcta: 4 Comentario: Vd, Cl y Ky son parimetras caracreristicos del firmaco. El tiempo para aleanzar la cancentracién plastica maxima (t,,,) depende de K, y Ky. pero no de la dosis adminiscrada. La concentracién plastica maxima (C.,), como cualquier concentracién, os dircctamente proporcional a la dosis de Kirmacos que tienen linealidad einézica. 2 Ko t+ Cai de donde se sigue que tia = Cof2K.. Tor tanto, en esta cinética, la semivida de eliminacién depende de Cy. En efecto, al ser la velocidad constante, el tiempo necesario para conseguir que cna decerminada concentracién se reduzca a la mitad disminuye a medida que transcurre ¢l proceso. 37, Respuesta correcta: 5. ‘Comentario: Siendo C la concentracién en el compartimenta central y P la eancensraciéin en el periférico, en un modelo bicompartimental tras administrar¢l Firmaco por via intravenosa: dClde = yy» Ck» C+ ky » PEL producto Ky - C representa pérdida por liminaciéns el producto Kj; + C. pérdida por distribucién al compartimento periférico, y et producta kay: P, gamancia en ¢l compartimenta central por revorne desde el periférioa. 38, Respuiesta correcta: 4. ‘Comentario: Pata las Hirmaces con eliminacién de arden une, ty = 0,693/Ky y Ky = CUVd = ty = (0,693. VAWCL Por tanto, la semivida de eliminacidn depende tanto del proceso de climinacién (Cl) como del de distribucién (Vd). 39, Respuesta correcta: 1. ‘Comentario: El resto de expresiones correspanden a: 1) valumen del compartimento central ode distribucién inicial; 2) volumen del compartimento periférico; 3) volumen toral de dis- iribucidn en estado de equilibrio estacionario (Vd,,), y 5) vohimen toral de distribucién segiin el frea (Vd... 40. Respuesta correcta: 5. ‘Comentario: Efectivamente, la regresién no lineal supone todas estas ventajas freme al ajuste una linea recta obtenida por transformaciéin logaritmica de la variable dependiente en las ecuaciones exponenciales correspondientes a los modelos com partimentales con cinéticas de orden une, TRANSFORMADAS DE LAPLACE Miguel Angel Morcillo Alonso y Félix Ramén Martin Martin INTRODUCCION En furmacocinética compartimenial, la transferencia de firmaco enie bos diferentes compartimentos se expresa en forma de ccuaciones diferenciales, ccuaciones que habrin de ser expresadas en forma inteprada para una mayor facilidad de manejo. Segiin se van complicando los modelos.que se van a utilizar, aparecen sistemas de varias eouaciones diferenciales, cuya resducién (cs decis, obtencién de los _pasinseteos quie los define) ne tesulea trivial por mérados comunes de Integeacida. Esta complejidad reciente puede ser resueka ficilmente mediante dl uso de una potente he- rramienta denominada teansformada de Laplace (Mayershon y Gibaldi, 1970). La idea consiste en convertr, de alguna forma, una ccuacién diferencial (la dificultad la im- prime la presencia de la derivada) en una ecuacién algebraica (dorde la derivada es sustituida por su cransformada), en general mds sencilla de resolver, y luego invertir el procesa de forma que ‘obtengamos fa solucién buseada. Fl proceso de transformacién inveesa se tealiza geacias a unas tablas de transformadas/antitransformadas de Laplace. Asumimos que nuestra funcién es y = fe), La transformada de Laplace de esta funcidn, re- presenrada por la noracién L{f(t)}, puede ser obtenida multiplicando la fancion f(t) pore* - dee inregrande de tiempo 0 a oa. Asi, la transformada de Laplace de la funcidn f(t) es: apie [re donde ses el operadar de Laplace y la funcién de una variable real ¢se conviente en una funcién cde dicho operadar complejo 1 Por ejemplo, para obcener la transformada de Laplace de una constante A, es decir, ft) = A, aplicamas la definicign [2.1]: > fled-dt Bn Hays [Pe Ande (22) Tnnegrando [2,2], obtenemas: ua=a(-t} 23) cevaluande [2.5], cntee los limites 0 y 00: (24) yoperanda; (2.51 © 2014, Elcsier Rapa 8 Reserva tends Ia devechs Patel Snsroducciin La transformada inversa de Laplace o anticransformada, Lf}, ex: co Lfw]=4 (26) Si deseamos obtener la cransformada de Laplace de una funcién exponencial e~*: Le) [oe (ete 27) (2a) (2.9) (2.10) f2.0) La transformada inversa de Laplace o antitransformada, L™[fis)], es: [fall 12.13) Enel anexo II se muesttan las trandformadas de Laplace para una serie de funeiones de utilidad en farmacocinética. También existen compendios mis completos, que cubririn casi todas las necesidades que se le puedan presentar al lector (Abramowitz y Stegun, 1972). Cuando manipulamos transformadas de Laplace, al igual que al hacerlo con otras funciones, dehemns asumit ciertos postulados y reglas, entre los que se encuentran: we ALA) + AUN =LLAGI+ LAWL [2.13] expresién que indica la adicividad de las funciones y sus transformadas de Laplace. 2, Si Kes una constante: AK: fle) =K- Lf] (2.44) 3, Para derivadas: Llyl- 70 {2.15} donde yp ¢5 el valor de y(s) a tiempo 0. De este modo, ta transformada de Laplace cambia Ix operacién de diferenciacién por una multi i 4. Si Gted= J) yP)-ab y Go = 0, emtonces: LGU) Alfred] =f p16) Lucgo Ia operacién de integraciéin se transforma en wna divisién. (© Bhevex. Forocoplar sa auvoriackin es un dein, Transformadas de Laplace © Capituhe 2 TRATAMIENTO GENERAL DE MODELOS MAMILARES UTLZADOS EN FARMACOCINETICA Se ha descrito un método general para la resolucién de modelos mamilares lineales uilizados en farmacocinétiea (Benet, 1972), cuya eliminactén se puede produc tanto por excrecién urinaria coma por metabalisme u otras vias, ml coma se muestra en el esquema de la Figura 2.1 Mediante este métoda, se construye una ccuacién de Laplace para ka cantidad de Bérmaco en el lugar descado (Q,), simplemente multiplicando una funcién de entrada (ih, tabla 2.1), una funciéin de disposicidn (ed, tabla 2.2) y una funcién de sitio de muesteco (am, tabla 2.3): Q = in -d.om, [2.17] Una ver simplificada convenientemente la ecuacién obtenida, seprocedea realizar su antitrans- formada, ucilizando la tabla moserada en el ancxo II, y abtenemos la ccuacién integrada corres- pondiente al modelo deseado, Figura 2.1 Representacien esquembtica ée un ‘ondelfrmacocndico mania lineal exo comgertimests, d esque 1 es el ceatraly 2 34 am perftces. Eltimaes se ebimiaa pr ‘exzracinurinari K),porbiokeasfermacion Ke ‘Kay M Roy por ars in 87. e forma (por La constant de velocidad de eliminaci6n etl) et Ls sama de todos etn procasae a elininaci KK, y Table 2.1 Funciones de entrada (in,); convinmente utilitadas en Farmacocinética, Tagine 17 ss correspondicates transformadas de ‘Fusciin de otras Dosis aie 5 Pas} Ont a‘ teen a9) ieee ii dein edad de haon Gedy em wn denn A "Fresca la fine de a dos ssn que eu el erp mc oe Parte! @ dnseduccidn Tabls 22 Funciones de dispasicién (d.), comiiamente utilizadas en farmacocinética, sus correspondientes transformsdas de Laplace Nira de compartimestas = _Funeiin de isposiciin = ' tet Ke) [2.20] Dost + Kn) (rahe B) 2) - lee Ra). fee Ri) Grebe Biter) za Bre mete Bory Rigs Bin Kin Kuve Ki’ Bin # Kis Kay Table 2.3 Funciones de sitio de mucstreo (mi, comanmente utilizadat en farmacocingtica, yraus correspondieates ransformadas de Laplace Via de administracién Funciéa de sitio de cwvesireo Firmaco en ef comparimenta central Firmaco ea el compartimenta pevilério" 28) Firmaco

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