Capitulo Sy _\ 25 V; Digestion, absoreién y transporte de los lipidos Oxidacién de los acidos grasos A. ActivaciGn de dcidos grasos B. Transporte a través de la membrana mitocondtial ©. Broxidacion D. Oxidacion de dcidos grasos insaturados E, Oxidacién de acidos grasos de cadena impar F. B-oxidacién peroxisomi G. Vias menores de oxidacién de los acidos grasos 3 m Cuerpos eetonicos de acidos grasos lela via "A carboxilasa ©. Acido graso sintasa D. Transporte de la acetil-CoA mitocondrial hacia el citosol E. Elongasas y desaturasas F, Sintesis de triacilgliceroles 5 m Regulacién del metabolismo de los Acidos grasos 6 m Metabolismo del eolesterol A. Biosintesis del colesterol 8. Control de la biosintesis y el transporte del colesterol ©. Usilizacién del colesterol Metabolismo de eicosanoides: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos, leucotrienos ¥ lipoxinas A. Generalidades B. Via ciclica del metabolismo de los eicosanoides: prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos ©. Via lineal del metabolismo de los eicosanoides: leucotrienos y lipoxinas 8 m Metabolismo de fosfolipidosy gluclipidos licerofosfol 8. Esfingofosfol ©. Esfingoglucolipidos Los lipidos tienen un papel indispensable en Ia estructura celular y el metabolismo. Por ejemplo, los triacilgliceroles son la forma principal de almacenamiento de la energia metabélica en animales; el colesterol es un componente | Metabolismo ‘de los lipidos vital de las membranas celulares y un precursor de las hormonas esteroides y las sales biliares; el araquidonato, tun Acido graso C,, no saturado, es el precursor de las prostaglandinas, las prostaciclinas, los tromboxanos, los feucotrienos y las lipoxinas, mediadores intercelulares po- derosos que contolan una variedad de procesos compe; jos; y los glucolipidos y los fosfolipidos complejos son el componente principal de las membranas biolégicas. En la seceién 12-1 se describieron las estructuras de los lipidos simples y complejos. En la primera mitad de este capitulo analizaremos el metabolismo de los acidos.grasos y los tiacilgliceroles, incluidas su digestion, oxidacién y bio~ esis. Luego teataremos cémo se sintetiza y utiliza el colesterol y cémo se sintetizan las prostaglandinas, las prostaciclinas, los tromboxanos, los leucotrienos y las li- poxinas. Después finalizaremos con el estudio de la mane Fa en que se sintetizan los glucolipidos y los fosfolipidos complejos a partir de sus componentes, los lipidos simples y los carbohidratos. 1M DIGESTION, ABSORCION Y TRANSPORTE DE LOS LIPIDOS Los triacilgliceroles (también lamados grasas o triglicé- ridos) constituyen ~90% de los lipidos de la dieta y son la forma principal de almacenamiento de energia metabéli- ca en los seres humanos. Los triacilgliceroles son triéste- tes de acidos grasos, como los dcidos palmitico y aleico, y el gliceral Heo AAAAAAA | «= eo 4-palmitol-2,3-ditolei-alicerol (en el cuadro 12-1 se hallan los nombres y las formulas es- tructurales de algunos deidos grasos comunes en el medio946 Capitulo 25. Metabolismo de los lipides Cuadro 25-1. Contenido energético de los componentes de los alimentos . a Componontee AH (kJ «1 peso seco? Carbohideatos 6 Grasas 37 Proteinas yg Nigbalnc EA Lac AR Bioko forthe Modal Sees We biolégico). Al igual que la glucosa, el metabolismo los oxi- da a CO, y HO. Dado que la mayoria de los atomos de carbono de los triacilgliceroles tiene menores estados de oxidacién respecto de la glucosa, el metabolismo oxidati vo de las grasas rinde cast el doble de energia que la pro- porcionada por un peso seco equivalente de carbobidratos © proteinas (cuadro 25-1). Mas atin, al ser no polares, las grasas se almacenan en un estado anhidro, mientras que el glucgeno, la forma de almacenamiento de glucosa, es po- lar y en consecuencia se almacena en una forma hidratada que contiene cerca del doble de su peso seco en agua. Por consiguiente, las grasas proporcionan hasta seis veces la fenergia metabélica que Ia que suministea un peso equiva lente de glucégeno hidratado. La digestién de los lipidos se produce en la interfaz lipido-agua Dado que los triacilgliceroles son insolubles en agua, y mientras que las enzimas digestivas son solubles, la diges- tidn de los triacilgliceroles se produce en la interfaz lipido- agua. Por consiguiente, la velocidad de la digestion de los triacilgliceroles depende del area de superficie de la inter. faz, que aumenta en grado considerable con la agitacién de los movimientos peristilticos del intestino combinada con la accin emulsionante de las sales biliares (también llama- das Acidos biliares). Las sales biliares son detergentes di- gestivos potentes que, como veremos en la seccién 25-6C, el higado sintetiza y la vesicula biliar secreta dentro del in testino delgado, donde tiene lugar en mayor medida la di- gestion y absorcion de los lipidos. . La lipasa pancrestica requiere activacion ¥ tone una triad cataltiea La lipasa pancrestica (triacilglicerol lipasa) caraliza Ia hidrlisis de los triacilgliceroles en sus posctonee 1'y 3 para formar de manera secuencial 1,2-diacilgliceroles y 2-acilgliceroles, junto con sales de Na* y K* de scidos ggrasos (jabones). Estos jabones, al ser anfipaticos, ay dan en el proceso de emulsién de los lipidos. i La actividad enzimatica de la lipasa pancredtica aumen- ta en gran medida cuando ésta forma tun complejo con la colipasa pancredtica, una proteina que forma un complejo 1:1 con la lipasa, en’ presencia de micelas mixtas de fost. tidilcolina (fig, 12-4) y sales biliares. Este complejo ayuda en la absorcién de la enzima para emulsionar gotas de aceite, asi como para estabilizarla en su conformacién ac. tiva. Las estructuras del complejo lipasa-procolipasa pan creética sola y cocristalizada con micelas mixtas de fosta: tidileolina y sales biliares, determinadas por difraccién de rayos X por Christian Cambillau, revelaron las basts & tructurales de la activacion de Ia lipasa, asf como la mane- ra en que la colipasa y las micelas ayudan a la lipass & unisse a la interfaz lipido-agua (fig. 25-1). El sitio activo de la lipasa con 449 residuos que se en ceuentra en el dominio N-terminal (residaos 1-336) contie- ne una triada catalitica que se asemeja mucho a la de as serino proteasas (seccién 15-38, recuérdese que la hidr6l- sis de los ésteres tiene el mismo mecanismo que la de los péptidos). En ausencia de las micelas mixtas el sitio activo Ge la lipasa se encuencra envuelto por una cubierta helio dal de 25 residuos. Sin embargo, en presencia de las mice- las mixtas, la cubierta helicoidal experimenta una reorga- nizacion compleja que expone el sitio activos esto hace que el bucle de contacto de 10 residuos, bucle 8 5, cambie su conformacién de modo de formar et hueco oxianién acti vo de la enzima y generar una superficie hidréfoba cerca de la entrada del sitio activo. En verdad, e sitio activo del complejo que implica la micela mixta contiene una densi- dad de electrones con forma de baston largo que contacta al residuo de Ser de la triada catalitica y parece una molé cula de fosfatidilcolina, La procolipasa se une al dominio C-terminal dela lipa sa (residuos 337-449), de modo que las puntas hidréfobas de los tres bucles, que comprenden gran parte de esa pro teina de 90 residuos, se extienden sobre la misma cara del complejo que el sitio activo de la lipasa. Por lo tanto, se grea una meseta hidréfoba continua que se extiende >50 Armas alld del sitio activo y, entonces, se presume que ayuda a unie al complejo a Ix superficie lipidica. La pro- colipasa también forma tres enlaces de hidrégeno con la tapa abierta; en consecuencia, la estabiliza en esta confor- El fenémeno por el cual la actividad de la lipasa aumen- ta en grado considerable en la interfaz.lipido-agua se deno- mina activacién de interfaz. Esto parece requeri el desen- mascaramiento y la reestructuracidn del sitio activo de a I+ pasa mediante cambios conformacionales inducidos por la interaccin con la interfaz lipido-agua. Sin embargo, los tudios de difraccin de neutrones de los cristales de los complejos lipasa-colipasa-micela, realizados por Juan Fon- tecilla-Camps, en los cuales la lipasa esta en st conforma cién activa, revelaron que la micela activadora no interac ttia con el sitio del sustrato sino con la cara cOncava de la colipasa y la punta adyacente del dominio C-terminal dela lipasa (fig. 25-1, parte superior fzquierda). La unién de la ‘micela y la del sustrato parecen involuerar diferentes regio nes del complejo lipasa-colipasa. Por consiguiente, en té minos estrictos, la activacién de la lipasa no se produciria en Ia interfaz sino en la fase acuosa y se facilitaria por la unién de la colipasa y de una micela. ©. La fosfolipasa A, pancredtica tiene una triada catalitica modificada La fosfolipasa A, degrada los fosfolipides y por hide: lisis corta el residuo de dcido graso en el C2 para dar os correspondientes lisofosfolipidos (fig. 25-2), que también son detergentes potentes. De hecho, ¢l fosfolipido leciina (fosfatidilcolina) se secreta en la biliss se presume que es to ayuda en la digestién de los lipidos.La fosfolipasa A, al igual que la triacilglicerol lipasa, cataliza en mayor medida reacciones en la interfaz, No obstante, como lo demostraron las determinaciones de las estructuras por difraccién de rayos X realizadas por Paul Sigler de las fosfolipasas A, de veneno de cobra y de abeja, su mecanismo de activacion de interfaz difiere del de la triaclglicerol lipasa en que en éste no se cambia su confor macién. En cambio, la fosfolipasa A, contiene un canal dréfobo que le suministra al susteare un acceso directo desde la superficie del agregado de fosfolipidos hacia el si- tio activo de Ia enzima unida. Por consiguiente cuando el sustrato deja la micela para unirse a la enzima, no necesi- ta solvatarse y desolvatarse (fig. 25-3). En contraste, los fosfolipidos solubles y dispersos deben superar tres barre- ras cinéticas antes de unirse a la enzima. El mecanismo catalitico de la fosfolipasa A, también se diferencia en grado sustancial del de la triacilglicerol lipa- sa. A pesar de que el sitio activo de la fosfolipasa A, con- tiene los componentes His y Asp de la trfada catalitica, una molécula de agua unida a la enzima ocupa en el sitio acti- vo la posicién que se esperaria que ocupe una Ser. Mas aia el sitio activo contiene un ion Ca* unido y no forma un intermediario acilo con la enzima. Por lo tanto, Sigler propuso que la fosfolipasa A, cataliza la hideblisis directa de los fosfolipidos con una diada catalitica de His y Asp que activa una molécula de agua del sitio activo para el ataque nucleofilico sobre el éster, y el ion Ca* estabiliza clestado de transicién de oxianidn. Sin embargo, la estrue- tura de la fosfolipasa A, formando un complejo con el ‘MJ33, un compuesto que mimetiza al intermediario tetraé- rico, determinada de manera subsecuente por difraccin de rayos X por Mahendra Jain y Brian Bahnson, 2 Gy -0— Cory oH, He—0—F—0—cH i oO CH,—0—cH,—cr, M99 (1-hoxadectl3-{rifluoroeti-smglicero- 2-fostometanal) sugiere que una segunda moléeula de agua, que no se ha- bia observado con anterioridad, que se halla ligada por el ion Ca*, es el nucle6filo atacante (fig. 25-44). Esto con- Fostoipasa A, ° i ut 9 ‘o-0+C—R R-C—0-cH og *oHy-0-P0-x le #0 Fosfolinasa © Fastalipasa D Fostolipido Fesfoinasa A, Secci6n 25-1. Digestion, absorcicin y transporte de los lipidos. 947 Gaerminal na catalico Fig. 25-1. Mecanismo de activacién de interfaz de lat pasa en complejo con la procolipasa. Cuando se une a una micela de fosfolipides verde), la cubierta de 25 residvos famarila) que cubre el sito activo dela enima (celeste) cambia de conformacién de modo de txponer sus residuos hidrdfobos y, en consecuencia, exponer el sitio ace five, Eato hace que el bucle B3 de 10 cesidos (marron) se mueva hacia tin costado de manera de forma el hueco del oxianién de la enzima, La procolipasa (fucsa) también cambia su conformacin, de manera que forma un enlace de hidrdgeno con la eubierta “abierta”; en consecven cia, la estabiliza en esta conformacion y forma, conjuntamente con lat pasa, una superficie hidrSfoba extendida. (De Nature 1993; 362: 793, Reproducido con autorizacion. PDBid 1LPA.) Lisofostotipido: Fig, 2:2. Accion catalitiea de la fsfoipasa A, La fosflipasa A, escnde en forma eatalitia el residuo de C2 del ido graso de un fosolipido para dar el correspondiente lsofosfolipido. Se indian también los enlaces hideoiados or otto tipos de fosflipasas, que estin nombrados sein ss espciicklades,948 Capitulo 25. Metabolismo de los lipidos yOOCRe G Qi restotoata a, Dg ) ‘Micolaipiaica Fig, 25-3. Union de la fosfoipasa A, al sustrato. A. Un modelo hipotético de la fosfolipasa A; formando un complejo con una inca de lisofstrd letanolamina, como se muestta en una secciOn transversal. La proteina est dibujada en celeste, los grupos de cabezas fosfoipidicss en amarillo y si colas hidracarbonadas en azul. Los movimientos atémicoscalculados del ensamblaje estan indicados por medio de una serie de imagenes superposs tomadas 2 intervalos de 5-ps. (Cortesia de Raymond Salemme, El. da Pont de Nemours & Company.) . Exquema de una ineraccign peoductiva co trea fosfolipasa Ay un fosfoipide contenide en wna micel, ‘Tica gataitica A Fig. 25-4, Estructura y mecanismo de la fosfolipasa A.A. Estruccura de terminada por diracein de ayos X de la fosflipasa A, porcina monomé nies de 124 residuor (averda) formanda wn comple con el M33, un compuesto que mimetiza el intermediario etraédrica El sitio activo de lt fnzima contiene una eriada eatalicca similar a la de las seri provessas (fig. 15-21) con una molécula de agua que recmplaza ala Ser eataliten, Las cadenas lateales de la His 48 y el Asp 99 dela triads catalitica junto con 1 MJ33 estan dibujados en forma de palto coloreado de acuerdo con Intormediario po de dtomo (C en gris, N en azul, Oven rojo, Fen verde y Pen amarillo), sirable) Ea molécula de agua dela wad eatliticsy el ion de Ca, important des: de el punto de vista caalitieo estn presentados por una efera roa y una ‘celeste. Los enlaces de hidrogeno importantes en terminos ctaliseosy Is af interaceiones de unin al Ca estin representados por lias gress a iras. Se presume que el grupo fsforlotetraédrico del MJ33 acupa el sitio 4 ° ‘que no se observa del H,O. Los residuos 66 y 74 de la proteina se elimina i ron para mayor clanided. (Basado en una estructura determinada por die o p-C—R, fraccion de rayos X por Mahendra Jain y Brian Bahnson, University of De. Jaqare, PDBid 1EXE.| B. El mecanismo catalitico de foslolipasa A, 1) La + triada caalitca activa una segunda molécula de agua para atacat el carbor r no escindible del cathonilo con el ton Ca" coordinando la molfcula de \ agua activada asi como estabilizzndo por via electrostatics el imermedia "2 ‘ho tetaédrico resultant (en lugar de hacerlo por medio de catSlise ms cleafilica, coma se observa en ls seri proteasas fig. 18-23) 2) El inter mediaro ttraédrice se descompone para dar los productos. (Sen Berg (OG, Gelh MH, Tssi MD y Jain MK. Chen: Ret. 200; 101: 2638.)dujo a la formulacién del mecanismo de reaccién (fig. 2: 4B) en el que tanto la triada catalitica Asp-Hi lion de Ca® activan la segunda molécula de agua, y el ion Cat también estabiliza el intermediario vetraédrico resul- . Las sales biliares y la proteina de unién de los acidos sfas0s facilitan la absorcién intestinal de los lipidos Las células que revisten el intestino delgado (Ia mucosa intestinal) absorben la mezela de dcidos grasos y monoa- cilgliceroles y diacilgliceroles producida por la digestion de los lipidos en un proceso facilitado por las sales biliares. Las micelas formadas por las sales biliares toman los pro- ductos no polares de degradacién de lipidos, de manera de permitir su transporte a través de la capa limite actiosa sin agitaciOn de la pared intestinal. La importancia de este proceso se demuestra en los individuos eon obstruccién de los conductos biliares. Ellos absorben muy poco de los l= pics de su dieta, pero los eliminan bajo su forma hidroli- zada en las heces (esteatorrea). Es evidente que las sales bi Tiares no s6lo son una ayuda en la digestion de los lipidos, sino que son esenciales para la absorciGn de los productos de este proceso, Asimismo, las sales biliaves se requieren para la absorcién intestinal eficiente de las vitaminas lipo solubles A, D, Ey K. Dentro de las células intestinales los dcidos grasos for. man complejos con la proteina intestinal de unién de los acidos grasos (I-FABP), una proteina citoplasmatica, que sirve para incrementar la solubilidad de estas sustancias, insolubles en agua y para proteger la célula de sus efec- tos similares a los del detergente (recuérdese que los ja bones son sales de acidos grasos). La estructura de la LFABP de rata, tanto sola como formando complejo con uina molécula de palmitato, la determiné James Sache tini por difraccién de rayos X. Esta proteina monoméri- ca de 131 residuos presenta, sobre todo, 10 cadenas B antiparalelas organizadas dentro de dos apilamientos, aproximadamente octogonales, de hojas B plegadas (fig. 25-5). El palmitato ocupa una hendidura entre dos cade- nas beta de modo que yace entre las hojas B plegadas con una orientacién que, en casi toda su longitud, es mas 0 menos paralela a las cadenas B de la hendidura (por con- siguiente, esta estructura se describié como una “almeja 8°). El grupo carboxilo del palmitato interactia con la Arg 106, la Gln 115 y dos moléculas unidas de agu: mientras que la cadena metileno esta encajonada por las cadenas laterales de varios residuos hidrofobos, en su. €@, Los lipidos se transportan en complejos lipoproteicos La mucosa intestinal convierte los productos de la di- gestién de los lipidos absorbidos por ella en triacilglice roles (seccién 25-4F) que luego se empaguetan dentro de particulas de lipoproteinas llamadas quilomicrones. E tos a su vez se liberan dentro del torrente sanguineo via el sistema linfético, para su depdsito en los tejidos. De modo similar los triacilgliceroles sintetizados por el higa- dlo se empaquetan en lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan en forma directa a la sangre. Estas li- poproteinas, cuyos origenes, estructuras y funciones se describieron en la seccién 12-5, mantienen en solucién Seccién Fig. 255, Estructura determinada por difraccién de rayos X de la pro- teina de aida a icids gratos del intestine de rar. Se muestra la estrue tura en forma de haclefacul) formando complejo con el palmicar, que semacetea en forma de esferasy pabilos (amarillo). (Cortesa de James Sncchettini, Albert Einstein College of Medicine.) acuosa sus componentes lipidicos, que de otra manera se- rian insolubles, Los componentes triacilgliceroles de los quilomicrones y de las VLDL se hidrolizan a acidos grasos libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y el misculo esquelético por accion de la lipoproteina lipasa (seccién 12-5B). Estos tejidos toman los acidos grasos libres resultantes mientras el glicerol se transporta al higado y al rinén. Alli, se con- vierte en el intermediario glucolitico dihidroxiacetona fos: fato por la accién secuencial de la glicerol cinasa y la gli- cerol-3-fosfato deshidrogenasa (fig, 25-6). {La moviizacion de os sraclghceroes almacenados cn el tejido adiposo implica su hidrélisis a glicerol y acidos grasos libres por medio de a traciglicerollipasa sensible 8 hormonas (0 simplemente, lipasa sensible a hormonas; seccién 25-5), Estos dcidos grasos libres se liberan dentro del torrente sanguineo, donde se unen a la albimina séri- © simplemente albimina, una proteina soluble mono- rca de 585 residuos que comprende alrededor de fa mitad de las proteinas séricas de la sangre. En ausencia de albimina la solubilidad maxima de los acidos grasos libres es ~10" M, Por encima de esta concentracion los {cidos grasos libres forman micelas que actian como de~ tergentes que desorganizan proteinas y estructuras de ‘membranas, y por consiguiente serian t6xicos. Sin embar- go, la solubilidad efectiva de los dcidos grasos libres en los, complejos de dcido graso-albimina es de hasta 2 mM. No obstante, los pocos individuos que presentan analbumine- mia (disminucién severa de los niveles de albtimina) no parecen presentar sinsomas adversos; es evidente que sus ficidos grasos se transportan en complejos con otras pro- 5-1. Digestion, absorcién y transporte de los lipidos 949950 Capitulo 25. Metabolismo de los lipidos HoH ATP ADP cHon Ho—¢—H Ho-¢—H i Giicoro! i CHOH ‘nasa CH,—0—Por ealicerol gticerot ‘Slostato Cicero 3fostato Fig. 25-17. (Pigin siguiente.) Problemas en la oxidacin de ls cidos fgraios insatueados sus soluciones. Fl scido lnoleico se wel como ejemplo. El primer problema, In presencia de un doble enlace uy ques ‘observa en Ia via del lado izquierdo, se soluciona mediante ls convesin del enlace, catalizada por la enoi-Con isomerasa, aun enlace rans El segundo problema en la via del lado iaquierdo, que el 2,4dienoi-CoA no es un sustrato para Ja enil-GoA hidratasa se elimina por la redo cin dependiente de NADPH del tenlace por medio de I 2,dinol re ‘ductasa para dir el sustrato de la fhoxidacién tans-2-enoiLCoA en E colt y trans-3-enci-CoA en los marnieres. Ftosultimos también tienen Ja 3,2enoil-CoA isomerasa, gue converte el uns-SdienoiLCoA e0 trame-2enoil-CoA. El creer problensay In isomerizacie del 2,S-enil ‘CoA (originado en la oxidacion de cis pasos insaturados con doles enlaces et los stomos de carhono impares)s 3,S-dienailCoA por melio de la 3,2-enoil-CoA isomerasa, se salucona por Ia 35-2,4dienolLCoA inomerasa, que converte el 3.Sienoi-Ca en 24dienoi-CoA, un ts trato para Ia 2,4-dienoi-Con reduetasaSeccién 25-2. Onidacién de los dcidos grasos ° Boos é NNR BEE 00h Acido tinoleico 2NAD* + 2RAD + 2C0A-SH 2 NADH + 2FADH + 2 acoti-con <7 Was de Boxidacion ° i aor é ae ~scoa, FAD apis, =] A8tCOA desikagenasa ° i ¥ oe 3 oo aw ak YS soa 25,-tienol-CoA NAD? + CoASHt pacell Finatzacién do la wota\\ 32-0noi-CoA NADH + a0oll-CoA ="7” Gelpandacon eomorasa Problema 3: ° Problema 1: dobie enlace BY met NN, 'SCoA, 3,5,8-TienoilCoA Enol-CoA isomerasa 3.5-2,4 “Os0—G=O—SCaA ou, Intermediario carbanién estabilizado ‘por resonancia La metilmalonil-CoA muasa, que cataliza un reordena- riento inusual del exqueleto de carbone (fig. 25-20), utiliza el grupo prostético S-desoxiadenosilcobalamina (AdoCbl) {cambién llamado coenzima B,,). En 1956 Dorothy Hodg- kin determing la esteuctura de esta mokécla compleja (i. 25-21), un logro que mare6 un hito, mediante el andlisis por ‘ristaldgrafia de rayos X combinada con estudios de degra dacién guimica, La AdoCbl contiene un anillo corina simi lar al hemo cuyos cuatro stomos de N de los piroles unen cada uno un ion de Co que tiene 6 enlaces coordinados. El 22 dtomos de C), de ‘modo de facilitar su degradacion por medio del sistema de Boxidacién mitocondrial. En las levaduras y las plantas la oxidacion de dcidos grasos se produce con éxclusividad en los peroxisomas y los glioxisomas (peroxisomas especiali- zados, secciones 23-2 y 1-2A). La via peroxisémica produce los mismos cambios qui- micos sobre los dcidos grasos que la mitocondrial, aunque las enzimas de estas dos organelas son diferentes. La pro~ teina que transporta los aeidos grasos de cadena muy lar ga dentro del peroxisoma, Ia proteina ALD (véase més Adelante), no requiere carnitina. Los dcidos grasos de ca- dena muy larga que entran en este compartimento se acti fan por accin de una acl (de cadena muy larga)-Coa sin- tetasa peroxisémica para formar sus ésteres de CoA y oxi- darse en forma directa. Los productos acilos de cadena més corta de este proceso de B-oxidacion luego se unen a camitina para su transporte dentro de la mitocondria pa- ra su oxidacién posterior, La X-adrenoleucodistrofia se produce por un defecto en la protcina ALD ‘La X-adrenoleucodistrofia (X-ALD) es una enfermedad hereditaria tara ligada al eromosoma X, que hace que los cidos grasos saturados de cadena muy larga se acumulen fen la sangre y destruyan la mielina, una vaina aislante que rosea los axones de varias neuronas (Seccién 20-SB). Sus sintomas neurol6gicos variados se presentan (se hacen evi- Gentes) dentro de los 4 a 10 afios de edad y suelen ser fa- tales dentro de 1 a 10 afios (excepto luego de un trasplan- te de médula exitoso). La X-ALD la genera una proteina ALD defectuosa. De este modo, en los pacientes con X- ‘ALD el Acido lignocérico (24:0; recuérdese que el simbolo ‘nam indica un deido graso de C, con m dobles enlaces) se convierte a lignoceroil-CoA solo en un 13% de su tasa normal, aunque una vez que se formé, experimenta Ia Broxidacion a una tasa normal. b, La B-oxidaci6n peroxisémica difiere en detalle de la f-oxidacion mitocondrial La via de la B-oxidacion en los peroxisomas difiere de la B-oxidacién mitocondrial de la siguiente manera964. Capitulo 25, Metabolismo de los lipidos isa , Hy €6H—CH,— CHC 95 4 Acido ftanico TP + coasts AMP + Po, gis 8 cig Git City Crh Chips Ct CHty—C— C08 Fitancit-CoA, eccetogltarato + 0,— ‘Fe Fitanoll-Cok Fidromlasa Succinato +O, os a, on cH CH—cH,— cH, CHA CH CHC ‘2hidroxifitanoil-CoA, ‘SCaA ° g:hlarottani-Con Formilcoa, ts at 9 cHy+CH—CH,—cH,— City CHC Pristanal Nappy" Adobo Nap —“| Seshidrogenasa ot cH 9 P i i cH, 0H —cHt,—cH,~ cH}, CHC so peice as tree toes cept a cng . ng eet cae | 6 ciclos de Poxiacion C84) CHI C— 8608 + 3088, ~€— con + eH, —cHty can 2-metie Acct oplonikCo niet con Propioni-Coa Fig. 25-24. Via de -oxidacin de los écidosprasos E fide fico, ua producto de degradacin de la eadena lateral del fit dela cloroity se metabo por medio de aon Sido prstnic sod 1, La primera enzima de la via peroxisémica, aci-CoA oxidasa, cataliza la reaccidn: Acil graso-CoA + O, — trans-A?-enoil-CoA + H,0, Esta reaccién involucra la participacién de un cofactor FAD, pero difiere de su contraparte mitocondrial en que los electrones sustraidos se transfieren en forma directa aun O, en ver de pasar a través de Ia cadena de trans- porte de electrones con su fosforilacién oxidativa simul- ‘tinea (fig. 25-12). Por consiguiente, la oxidacién de éci- dos grasos peroxis6mica es menos eficiente que el pro- eso mitocondrial en dos ATP por cada ciclo C, H,0, producido se dismuta a HO y O, por medio. accidn de la catalasa (secci6n 1-24). 2, La enoil-CoA hidratasa y la 3-t-hidroxiacil-CoA deshi- drogenasa peroxisémicas son actividades enzimaticas que se producen en un solo polipéptido y de esta ma a se unen a la lista creciente de enzimas multifunciona- les, Las reacciones catalizadas son idénticas alas del sis- tema mitocondrial (fig, 25-12). 3. La tiolasa peroxisomica tiene diferente especificidad por los largos de cadena que su contraparte mitocon- drial, Es easi inactiva con los acil-CoA de largo C, 0 me- nos, de modo que en los peroxisomas los Scidos Brasos se oxidan en forma incompleta. A pesar de que Ia B-oxidacién peroxisémica no depende del transporte de los grupos acilos dentro de los peroxiso- mas como sus ésteres de carnitina, el peroxisoma contiene carnitina acil-transferasa. Por consiguiente, los acil-CoA ‘que se acortaron en sus éadenas por la f-oxidacin pero- xisOmica se convierten en sus ésteres de carnitina. En su mayor parte, estos compuestos se difunden de manera pa- siva fuera del peroxisoma hacia la mitocondria donde ellos se oxidan con ulterioridad. G. Vias menores de oxidacién de los dcidos ‘grasos A la Broxidacién la bloquea un grupo alquilo presente en ua Cy de un acido graso, y de esta manera en cualquier tomo de niimero impar, Uno de éstos es el Scido fitiico, un acido graso de cadena ramificads, componente comin de la dicta. Este producto de la degradacion metabolica de Ia cadena lateral de fitilo de la clorofila (seccion 24-2A) es 14 presente en los productos licteos, grasas de rumiantesy petes, aunque es sorprencente que la clorofila en si sea una mala fuente de écido fitanico en la dieta para los sere hu- manos, La oxidacion de los acidos prasos de cadena rami- fieada, como el icido fitanico, se faciita por la d-oxida- cin (fig, 25-24). En este proceso el écido graso se convier tea su tloéster CoA y su'C, se hidroxila por accion dela fitanoil-CoA hidroxilasa que conticne Fee. En efecto, e tiogster CoA resultante experimenta una descarboxilacion oxidativa para dar un écido graso nucvo con un Cy n0 sbs- tituido, La degeadacion posterior de la molécula luego puede continuar via scis ciclos de B-oxidacion normal pa ra dar tres propionil-CoA, tres aceti-CoA yn 2-meslpro- pionil-CoA (que se convierte a succinil-CoA). Un defeeto genctico raro, la enfermedad de Refsum o el sindrome de almacenamiento de acido fianico, es resula- do de la acomulacién de este metabolito por todo el ons3- nismo, Esta enfermedad, caracterizada por dificultades neurolégicas progresivas como temblores, marcha inesta- ble y mala visién noctuma, es consecuencia de una fita-noil-CoA hidroxilasa defectuosa. Por consiguiente, sus sin- tomas pueden atenuarse mediante una dieta que restrinja Ia incorporacidn de los alimentos quie contienen acido fits Los écidos grasos de cadena larga y mediana se convi ten a dcidos dicarboxilicos por medio de la @ oxidacion (oxidacién del iltimo tomo de carbono). Este proceso, catalizado por enzimas del reticulo endoplasmatico, invor lucra la hidroxilacién del étomo C,, del dcido graso por medio del citocromo P4S0, una monooxigenasa que ut za NADPH y O, (secci6n 15-4B). Este grupo CH,-OH lue- go se oxida a un grupo carboxilo, convertido a su deriva- do CoA en cualquiera de sus extremos y oxidado via la Broxidacion. Es probable que Ia « oxidacién sea de menor importancia en la oxidacion de acidos grasos. 3: m@ CUERPOS CETONICOS La acetiCoA. producida por Ia oxidacién de los écidos grasos en la mitocondria del higado puede oxidarse con al terioridad por medio del ciclo del deido cittico, como se expuso en el capitulo 21. Sin embargo, una fraccién sigai- ficativa de este acetil-CoA tiene otro destino. Por medio de tin proceso conocido como cetogénesis, que se produce en primer término en la mitocondria del higado, el acetil-CoA se convierte a acetoacetato o a D-P-hidroxibutirato, Estos compuestos, que junto com la acetona se llantan de mane ra algo inexacta cuerpos ceténicos, Hyc—C—cH, ‘Acetona o-f-Hlaroxibutirato sirven como combustible metabélico importante para m= chostelidos periféricos, en particular el corazon y el msc lo esquelético. El cerebro, bajo circunstancias normales, utiliza slo glucosa como su fuente de energia (los scidos srasos no pueden atravesar la barrera hematoencefilica), Pero durante el ayuno los euerpos cetdnicos se transfor. ‘man en fa fuente principal de combustible del cerebro (sec- cién 27-44). Los cwerpos ceténicos son los equivalentes solubles en agua de los dcidos grasos La formacidn de acetoacetato se produce en tres teaccio- nes (fig. 25-25) 1. Dos moléculas de acetil-Co se condensan a acetoace- tilCoA por medio de Ia tiolasa [también llamada acetil- CoA acetil-transferasa) trabajando en la direccién in- versa a la de la reaccidn final de la B-oxidacidn (seccién 25-2C). Seccién 25-3. Cuerpos cetinicos 965 @ ° i + cH,—C—sc0a ‘calitCOA Tolasa HOSCOA =~) (G26ti-CoA acctitvanslerasa) ° ° 2] Hicroximetiolutari-CoA sintaca 2) (it@:Con sintasay i Hy —C—SCoA on, [-hidrox-f-motiighutar-CoA (HMG-CoA) Higroximetiglutari-Coa nasa aie eas) ° 9 0,0 city eH, + oH E8008 Acetoscetato Acoti-Cok Fig. 25.25. Ceogénsss: ls resecone snrimtiess que Forman setoase {nto a parte de ee CoA. 1) Se condensandox moléculs de acei-CoA para formar aceoaeei-CoA en una reac etaiznda orl ols 2) Ua condensacion ester de Clauen del aestogett CoA com un terer ac CoA para formar hide Prnetighnan-CoA TFINIG-CoA) cata tao por la HMG-CoA sintaa, 3) La depradaion del HMG-CoA a ace tence yaetCoA neat la eapora de un eee mist aldo Ch sen caalizado port HMG-CoA ast. 2. Condensacién del acetoacetil-CoA con una tercera mo- cula de acetil-CoA por medio de la HMG-CoA sinta- sa para formar p-hideoxi-f-metilglutaril-CoA (HMG- CoA). El mecanismo de esta reaccin se asemeja a la in- versa de Ia reaccion de Ia tiolasa (fig. 25-15) en la que tun grupo tiol del sitio activo forma un intermediario, acil-ioester 3. Degradacion del HMG-CoA a acetoacetato y aceti CoA en wna ruptura mixta aldol-éster de Claisen, cata lizada por la HMG-CoA liasa. El mecanismo de esta reaccién ¢s analogo a la inversa de la reacci6n de la trato sintasa (seccién 21-3). (EI HMG-CoA también «es precursor en la biosintesis del colesterol y por lo tan to puede desviarse para este propésito, como se descr be en la seccién 25-6A.) La reacci6n total catalizada por la HMG-CoA sintasa y la HMG-CoA liasa es Acetoacetil-CoA + H,O = acetoacetato + CoA966 Capitulo 25, Metabolismo de los lipidos on cH —¢—CH,—cor a p-f-hidroxibutirato apt B-hidroxibutrato deshidrogenasa NADH + H* i CHy—C—cH,—coy ‘Acotoacetato as t ‘0,0 —CH,—CH,—C- Suecinil-Coa, S.cetoaclLCoA transter ~0,0—cH,—cH, 00} Suecinato 9 ° @ 1 CH;—C—CH,—C—sCoa Acotoagetil-coA H—SCoA a 2CHj—C—SCoA Acetil-CoA, Fig. 25-26. La conversién metabslica de cuerpos cetinicos a aeeti-Cod. {Uno bien podeia preguntar por que esta reaccién de hidré- liss ue parece simple se produce de un modo tan indi ‘La fespuest no es clara pero se basaen la regulacion E] acetoacetato puede reducirse a D-f-hidroxibutirato Por medio de la B-hidroxibutirato deshidrogenasa: Gt Nada apt co t=0 J to-do Bberatae oh coz oe CO Acetoacetato oP hiroxbutato Notese que este producto es el estereoissmero del 1-Bhi= droxiacil-CoA que aparece en la via de la Broxidacion. El acetoacetato, al ser un B-ceto Acido, también experimenta cen forma relativamente facil una descarboxilacion no enzi- mitica y produce acetona y CO,. De hecho, el aliento de los individuos con cetosis (también llamada cetoacidoss), un estado que puede ser patolégico en el que el acetoace taro se produce mis ripido de lo que se puede metabolzar (un sintoma de la diabetes; seccin 27-4B), tiene el olor dulce caracteristico de la acetona. El higado libera acetoacetato y B-hidroxibutirato, que et torrente sanguineo leva a los tejidos periféricos para su utilizacién como combustibles alternativos. Alt estos pro- ductos se convierten a acetil-CoA, como se esquematiz6 en, la figura 25-26, E] mecanismo de reaccién propuesto de la 3-cetoaci- CoA transferasa (fig, 25-27), que cataliza el segundo paso de esta via, involuera la participacién de un grupo carbo- xilo del sitio activo tanto en un intermediario tioéster en- zima-CoA como en un anhidruro inestable, La succin CoA, que actiia como donadora de CoA en esta reaccién, también puede eonvertirse a suecinato con la sintesis aco- plada de GTP en la reaccién de la suecinil-CoA sintasa del Ciclo del aeido eitrico (seccién 21-3E). La “activacién” del ° IL cul ~0,0— CH, —CH,— Coz Suecinato ° I 1 ‘0,0 ~CH,—CH,—C—0—C Anhidride inestable Intermediario toéster fonzimaCon i cu,—b—ca,— cor Acetoacetto ° ce I I IL 7 [eux de de » on 9 Anhidrido inestablo I I CH, —C—CH,—C—SCoA ‘Acetoacetil-CoA Fig. 25-27. Mecanismo propucsto dela 3-cetoacilCoA transferas que involuera un intermediario toester de enzima-CoA.acetoacetato elude este paso y por consiguiente tiene el costo” de la energia libre de la hidrélisis del GTP. El hi- gado carece de la 3-cetoacil-CoA transferasa, que le permic fen proporcionar los euerpos eeténicos 2 otros teidos. 4 @ BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS La biosintesis de los dcidos grasos se produce por medio de la condensacién de unidades de C, lo contrario del proce- so de Broxidacién, Mediante técnicas de marcaci6n isot6pi- «a, en 1945 David Rittenberg y Konrad Bloch demostraron ‘que estas unidades de condensacién derivan del acido acé- tico. Se probé con rapidez que el acetil-CoA era el precur- sor de la reaccién de condensacién, pero su mecanismo no fue develado hasta fines de la década de 1950, cuando Sa- lih Wakil descubrié el requerimiento del bicarbonato en la biosintesis de los dcidos grasos y se demostr6 que el malo- nil-CoA era un intermediario. En esta seccién analizaremos las reacciones de la biosintesis de los dcidos grasos. A. Revision de la via La via de sintesis de los acidos grasos difiere de la de oxi: dacién de los dcidos grasos. Esta situacién, como vimos en la seccion 18-1, es el caso tipico de vias opuestas de bio- sintesis y degradacién porque permite que ambas sean fa- vorables desde el punto de vista termodinamico y regula- das en forma independiente bajo condiciones fisiologicas similares. En la figura 25-28 se esquematizan la oxidacién prestnctin tapeedvnen a miveoiia Acido gaspcok (o.) Saneseigune : ime ra TADerslacaior 8 Bosna ste trotco4 ay ee : aD NAD+ 9s el aceptor a apie ears petaycton i eatin 5 heaticon APR, pe paso (2) Fig. 25-28. Una comparacign dela §-oxidacin de lo icidosgrasosv la biositesis de écidos grasos. Se producen diferencias en Seccién 25-4. Biosintesis de dcidos grasos 967 y la sintesis de acidos grasos con atencién en las diferen- cias entre ambas vias. Mientras la oxidacién de los acidos srasos se produce en ia mitocondria y utiliza ésteres de acil graso-CoA, la biosintesis de los dcidos grasos se observa en el citosol con las cadenas de Acidos grasos que estén cre- ciendo, esterificadas con la proteina transportadora de aci- lo (ACP; fig. 25-29), como lo descubrié Roy Vagelos. La ACE, al igual que la CoA, contiene un grupo de fosfopan- teteina que forma tioésteres con los grupos acilos. El gru- po fosfopanteteina fosforilo esta esterificada con el grupo OH de la Ser de la ACP, mientras que en la CoA esta este- rificado con el AMP. En los animales, la ACP es parte de un grupo grande de proteinas multifuncionales (véase mas adelante, ACP tipo I), mientras que en la E. coli es un po- lipéptido de 125 residuos (ACP tipo Il). El grupo de fosfo- panteteina se teansfiere desde la CoA a la apo-ACP para formar la holo-ACP activa por medio de la ACP sintasa, Las coenzimas rédox de las vias tanto oxidativa como biosintética de los dcidos grasos animales difieren (NAD+ y FAD para la oxidacion y NADPH para la biosintesis), al igual que la estereoquimica de sus pasos intermedios, pero su diferencia principal es el modo en que las unidades de C, se eliminan de la cadena de acil graso tioéster o se agregan aclla. En la via oxidativa la B-cetotiolasa cataliza la rupcu- ra del enlace C.-C) de la B-cetoacil-CoA, de modo de pro- ducir avetiCoA y in nuevo acil graso-CoA, que es més cor- to en una unidad de C,, E]AG" de esta reacci6n es muy cer- ano a cero, por lo que también puede funcionar en la direc- ion inversa (formacién de cuerpos ceténicos). En la via bio~ sintética, la reacci6n de condensaci6n se acopla a la hideoli- Biosiness 20 proce on ol ctlasms ACP as o\gupe pai gasoACP (C.) coe fi ap to NADPH + eno ACP 10 oxy Se axecip 2thtrogactACP NADPH es NADP” eceants Naprit si SrontcacnAcP Maloni-coa, Cab + COs scene, Nalon:coA ‘et grasorACP (C,) + 8 localizacion clu 2)transportador del grupo alo, 3) aceprridenador de electrones, 4) estereoquimica de la reaccién de hidratacinideshidrataciony 5) forma en la que las unidades de C, son prodicidastdonadas. #2 Veanse figuras amas968 Capitulo 25, Metabolismo de los lipidos ¥ 4H onen, HS —CHty—CHty “REC CHy NEF 608-0 P—0- Clty Ser “ACP Cistamina ° on cH, o Grupo prostétice de fostopanteteina de fa ACP 4 H ° HS~CHy—CH,—N—G— CH, CH,-N— EC —C—CH,—0-P—O— Adonina uu | i Ee Cistamina on © Grupo fosfopanteteina de la CoA Fig. 25-29. El grupo fosfopanteteina en In proteina transportadora de acilos (ACP) y en la CoA. 62 Véanse figuras animadas sis del ATP; por consiguiente, lleva la reaccién a su finaliza- iGn, Este proceso involucra dos pasos: 1) la carboxilacion dependiente de ATP del acetil-CoA por medio de Ia acetil- CoA carboxilasa para formar malonil-CoA, y 2) la descar- boxilacién exergdnica del grupo malonilo en la reaceion de condensacién es catalizada por la aeido graso sintasa. Los mecanismos de estas enzimas se deseriben mas adelante B. Acetil-CoA carboxilasa La reaccion catalizada por la aceti-CoA carboxilasa (ACC) es a! paso limitante de la velocidad en la biosintesis fs deldos grass; ata enna es uno de lossitos dere wilacion importante. El mecanismo de esta enzima depen- diente de biotina es muy similar al de la propionil-CoA, Sarboxilasa (secciin 25-26) y la pirwvao carbosilasa (fig. <4) en que se produce en dos pasos, una activacion de CO, y una carboxilacions as i -biotna ‘0,0 —CH,—C—SCoA + E-biotina Enzima biotiniada MatoniL-coa, HCO; i +ATP cH) —C—seaa, ADP + P/ = ‘Acetll Con E ~biotina ~ co; Enzima carboxibiotinilada En E. coli estos pasos estan catalizados por unidades sey radas, conoeidas como biotina carboxilasay tansearboxt. lasa, respectivamente. Ademds, la biotina est unida como un residuo de biocitina a una tercera subunidad, llamada proteina transportadora de carboxi-biotina. Las enzimas de los mamiferas y las aves contienen ambas actividades enzimaticas, asi como el transportador de la hiotina carbo. xilo en una sola cadena polipeptidica de 2.346 residuos. 2. La fosforilacién reversible controlada por hormonas regula la acetil-CoA carboxilasa La ACC estd sujeta a la regulacién hormonal. El gluca- ‘26n, asi como la adrenalina y la noradrenalina (seccion 18- 3E), desencadenan el aumento de fosforilacién dependien- te de cAMP de la enzima, que la inactiva. La insulina, por ‘orzo lado, estimula la desfosforilacion de la enzima y por lo tanto su activacién. E] mecanismo por el eual el cAMP causa un aumento en el estado de fosforilacion de la ACC es interesante, La ACC se fosforila, in vitro, por accién de dos cinasas di- ferentes, en Ia Sct 77 por la proteincinasa dependiente de cAMP (PKA; seccidn 18-3C) y en la Ser 79 por la pro- teincinasa dependiente de AMP (AMPK; secciones 25-5 y 27-1) (que es independiente de cAMP). En efecto, ‘cuando los hepatocitos se incuban con hormonas que elevan el cAMP en presencia de %P-ATP, solo la Ser 79 se encuentra marcada, Es evidente que un aumento en la [cAMP] genera un incremento de la fosforilacién en los sitios modificados por la AMPK antes que en los modifi cados por la PKA. 2Cémo puede ocurtir esto? Parece que, in vivo, el aumento de la fosforilacién dependiente de CAMP no se produce por medio de la fosforil sitios nuevos sino, mas bien, por la inhibicién de Ia des- fosforilacién de posiciones fosforiladas con anterioridad. Nosotros ya observamos este mecanismo en funciona- miento en el control del metabolismo del glicégeno, donde la fosforilacion dependiente de cAMP del inhibi- dor de la fosfoproteina fosfatasa-1 causa la inhibicin de la desfosforilacién (seccién 18-3C). Sin embargo, en el caso de la ACC, la fosfoproteina fosfatasa-2A cataliza la desfosforilacién, que no se ve afectada por el inkibidor de la fosfoproteina fosfatasa-1. El mecanismo por el cual la PKA causa un aumento de la fosforilacién asociada con la actividad de la AMPK atin es tema de investiga- b. Las acetil-CoA carboxilasas de los mamiferos yy las aves experimentan una polimerizacion de la enzima ‘cuando éstas se activan La microscopia clectrénica revela que los protémeros cchatos rectangulares de la acetil-CoA carboxilasa tanto de los mamiferos como de las aves se asocian para formar fi lamentos largos con pesos moleculares en el rango de los 4.000 a los 8.000 kDa (fig. 25-30). Esta forma polimériea de la enzima es catalitica, pero el protémero no lo es. Por consiguiente, la tasa de biosintesis de los acidos grasos esti controlada por la posicién del equilibrio entre estas dos formas: Protémero (inactive) == polimero (activo) La fosforilacion favorece el protémero inactivo mientras que la desfosforilacién propicia el polimero activo. Nume- +9503 metabolitos también afectan la actividad de la acetil- CoA carboxilasa. El citrato se une y aumenta la actividad de la enzima desfosforilada. También se une y activa en parte a Ia enzima fosforilada, mientras que el palmitoil- CoA inhibe a la enzima. De esta manera, el citrato citos6li- co, cuya concentracién aumenta cuando se incrementa la del acctil-CoA mitocondrial (seccién 25-4D), activa la bio- sintesis de dcidos grasos, mientras que el palmitoil-CoA, el producto de la via, es un inhibidor por retroalimentacién, ¢, La acetil-CoA carhoxilasa de los mamiferos tiene dos isoformas principales Hay dos isoformas principales de la ACC, o-ACC presen- teen el telido adiposo y B-ACC presente en los tejidos que oxidan pero no sintetizan acidos grasos, como el miisculo cardiaco, Los tejidos que sintetizan y oxidan dcidos grasos, como el higado, contienen ambas isoformas, que son homé- logas a pesar de que los genes que las eodifican se ubican en cromosomas diferentes. :Cual es la fncién de la B-ACC? Fl producto de la reaccién catalizada por Ia ACC, el malonil- CoA, inhibe con firmeza la entrada de los acil grasos-CoA en la mitocondria para que oxiden, y son el punto principal de control de este proceso. Por lo tanto, parece ser que la B-ACC tiene una funcién reguladora (seceién 25-5). Las acetil-CoA earboxilasas procariontes no se encuen- tran sometidas a ninguno de estos controles. Esto se debe a que los dcidos grasos en estos organismos no se almace~ nan como grasas pero funcionan en su mayor parte como precursores de fosfolipidos. En cambio, la enzima de E. co- ii esta regulada por nucledtidos de guanina de modo que los acidos grasos se sinteticen en respuesta a los requeri- mientos del crecimiento de la célula. ©. Acido graso sintasa 1a sintesis de los dcidos grasos, sobre todo dicido palmiti- co, a partir de acetil-CoA y malonil-CoA involucra siete reacciones enziméticas. Estas primero se estudiazon en eX tractos libres de células de F. coli, en los que eran eataliza~ das por siete enzimas independientes junto con la ACP. ‘También en los cloroplastos (el tinico sitio de sintesis de aicidos grasos en las plantas) se encuentran enzimas indivi- dluales con esta actividad. No obstante, en las levaduras los acidos grasos son sintetizados por la acido graso sintasa (FAS), una enzima multifuncional 4B, de 2.500 kDa, mientras que en los animales la FAS es tina enzima multi- funcional que presenta dos cadenas polipeptidicas idénti- ‘eas de 272 kDa que contiene cada una las siete actividades cataliticas més la ACP. Las secuencias de aminoscidos de varias écido geaso sin- tasas se dedujeron de la secuencia de sus genes. La secuen- cia de 2.511 residuos de la enzima hepatica del pollo es un 67% idéntica a la de la rata, con muchas de las posiciones no coincidentes que surgen’de sustituciones conservadas. Secein 25-4. Biosintesis de dcidos grasos 969 5 ]4008 # Fig, 25-20. Arociacién de protémeros dela acctil-CoA enrboxilasa. Mi palmitato + 7CO, + I4NADP* + 8CoA + 6H,ODado que los 7malonil-CoA derivan de acetil-CoA como sigue: 7Acetil-CoA + 7CO, + 7ATP > 7malonil-CoA +7ADP + 7P, + 7H Ia estequiometria total para la biosintesis de palmitato es BAcetil-CoA + 14NADPH +7ATP > palmitato + 14NADP- + 8CoA + GH,O + 7ADP +72, a, La organizacién del dimero de la acido graso sintasa La mayoria, pero no todas las actividades enzimsticas permanecen funcionales cuando In FAS nativa dimérica de los animales se disocia en sus monémeros. La microscopia clectrénica de estos monémeros indica que son una eade- na lineal de al menos cuatro lébulos de 30 A de diémetro Mis atin, los fragmentos resultantes de la protedlisis limi- tada de la dcido graso sintasa presentan muchas de las ac- tvidades enzimatias de la proteina intact. De esta mane~ 1a, el estiramiento contiquo del plegamiento de la cadena aglpetiic forma una erie de dominio antcromon, la uno con una actividad catalitica especifica pero diferen- te Muchas otasensinas, come ia set Cod carbon de mamfferos (seccién 25-4B), exhiben una mulkifunciona~ lidad similat, pero ninguna tiene tantas actividades catali- ticas separadas como la FAS animal. En la figura 25-33 se observa el orden de las actividades cataliticas a lo largo de la cadena polipeptidica de la FAS. La reaccién de condensacién requiere Ia yuxtaposicién de los grupos sulfhidrilos de una fosfopanteteina de la ACP y un residuo de Cys del sitio activo de la KS. Sin em- bargo, la forma monomérica de la FAS es inactiva en la to- talidad de su reaccién, lo que sugiere que estos dos grupos sulfhidrilos se hallan sobre subunidades opuestas y por lo tanto estas dos subunidades interactiian de un modo “ca- beza-cola”. De hecho, estos dos grupos sulfhidrilos en su- bunidades opuestas estan entrecruzados por la 1,3-dibro- mo-2-propanona, i l BrCH;—C—CrhBr 1 3-dibromo-2-propanona Jo que demuestra que se hallan muy cerca. Mas atin, las imagenes basadas en EM de la FAS humana, dilucidadas por Wakil y Wah Chiu, revelaron que los protémeros en Seccién 25-4. Biosintesis de dcidos grasos. 971 0, sad { rye Baio regulacién allargo plazo ‘mtocondra ; pra Hi rae’ Geo celenece ae ssn Malor-con eee eee are Aceti.Cok Palmitate All grase-Con ondoplas- ‘mateo iso | ‘cl grasa-CoA | Acido graso Transporte spo do wacighcrotes devseldongrasos Lipoproteina de muy baja Sensidad (VLDL) Complsje albimina Teido graso Acido grace tiperado ‘Almasenamionto ‘ol adiposito ‘do-grasa al torrente eanguineo (rasa aimacenads) ‘Acids grasoe fires Actvada Separate efcaute Tiacigioeroles ‘apoio Fig 25-40 tos de regulacion del metabolism de los didos geasos. mentar los niveles de cAMP del tejido adiposo. ElcAMP ac- sensible a la accién hormonal y, por consiguiente, estimula tiva en forma alostérica a la proteincinasa A (PKA), que, ala lipélisis en el tejido adiposo, para aumentar los niveles de su vez, aumenta los niveles de fosforilacion de las enzimas los acidos grasos en sangre y por tltimo activar la via de la susceptibles. La fosforilacion activa la triacilglicerol lipasa __B-oxidacién en otros tejidos como higado y miisculo, En el