CURSO VIRTUAL Unidad 2: Division celular Ciclo celular: fases G1, G2, S, GO. Sistemas de control del ciclo is y Meiosis Apopto: Clase dictada por: Prof. Angel Maldonado NEWTONNEWTON Las celulas madres son celulas que nunca pierden la capacidad de dividirse , estas originan alos eritrocitos, los cuales por otra parte no se pueden dividir. Marca V o F: En algunos organismos _procariontes ocurre divisién celular sin previa duplicacién del material genético 0 here Unidad 2: Division celular TE uN Re ue oe WAS Ciclo celular El ciclo de divisi6n celular es el mecanismo a través del cual todos los seres vivos se propagan. En los organismos unicelulares la divisién celular implica una verdadera reproduccién, ya que por este proceso se producen dos células hijas que maduran y se convierten en dos “individuos distintos. En los organismos multicelulates se requieren muchas més secuencias de divisiones celularés para crear un nuevo individuo; la divisién celular ‘también es necesaria en el cuerpo para reemplazar las células perdidas por desgaste, mal funcionamiento o por muerte celular programada. Es importante sefialar que, en las células somaticas, las células producidas son genética, estructural y funcionalmente idénticas tanto a la célula materna como entre si, a menos que hayan sufrido mutaciones. Las células nuevas heredan un duplicado exacto de la informacién, “hereditaria” (genética) de la célula “‘materna” (madre). Para que esto\se Ileve a cabo es necesatio que la célula coordine’ un conjunto complejo de procesos citoplasmaticos y nucleares. En las células eucariotas, el problema de material genético es muy complejo por la serie de procesos que deben ocurrir para lograr este objetivo. La solucién a este exactamente el problema est4 dada por un conjunto de pasos llamado ciclo celular, el cual a su vez se divide en dos estados: mito: interfase.En la Interfase, en G1 se produce la acumulacién del ATP necesario para el proceso de division y el incremento de tamafio celular. ancla en la pared celular de cada célula hija INTERFASE Antes de que una célula pueda comenzar la mitosis y divi efectivamente debe duplicar su ADN cromosémico, sintetizar mayor cantidad de histonas y otras proteinas asociadas al ADN de los cromosomas, producir una reserva adecuada de organelas para las dos células hijas y ensamblar las estructuras necesarias para que se lleven a cabo la mitosis y la citocinesis. Estos procesos preparatorios ocurren durante la interfase, que a su vez se divide en tres etapas: G1, S, G2. lirse ba ) (preparacion Para la mitosis) Interfase Fase S (sintesis de ADN) —— FASE G1 La fase G1 que sigue a la citocinesis y precede a la fase S es un periodo de actividad bioquimica intensa. La célula incrementa el material enzimatico, sus organelas se replican, asi como otras moléculas y estructuras citoplasmaticas también aumentan en niimero; en consecuencia, la célula aumenta en tamafio. Algunas estructuras son sintetizadas por la célula; entre estas se encuentran microtdbulos, microfilamentos de actina y los ribosomas, los cuales estén compuestos por subunidades proteicas. Las estructuras membranosas como el aparato de Golgi, los lisosomas, las vacuolas y las vesiculas se derivan del reticulo endoplasmico, el cual se renueva y aumenta en tamafio por la sintesis de proteinas y Iipidos. También hay replicacién de mitocondrias y cloroplastos previamente existentes. Las células en G1 pueden detener su progresién en el ciclo y entrar en un estado de reposo especial, llamado Go (G cero), donde pueden permanecer durante dias, semanas o afios antes de volver a 3proliferar y en ocasiones nunca mas dividirse, como por ejemplo las fibras musculares esqueléticas que no se dividen, pero si — renuevan sus organelas citoplasmaticas. Las proteinas istonas forman la cromatina, junto FASES con el ADN, sobre Ia base, La replicacién del ADN comienza cuando la célula adquiere el entre otras, de unas tamafo suficiente, las proteinas necesarias se han sintetizado y se unidades conocdas como tiene el ATP necesario. Dado que el ADN lleva la informacién nucleosomas. genética de la célula, antes de la mitosis debe generarse dos juegos 0 complementos de ADN idénticas para ser repartidas entre las dos células las histonas constituye la cromatina, que se encuentra desenrollada en largas y delicadas hebras. El ADN es una doble -e que durante la replicacién se abre y cada cadena es ut como molde para la produccién de una nueva doble cadena, que queda unida a la original y que sirve como gula. Por esta razén, la replicatién del ADN S®denomina semiconservativa. Estas dos dobl¢s cadenas de DNA quédan unidas por el centrémero hasta la mitosis, recibiendo el nombre de cromatides hermanas. El proceso clave de la replicacién del ADN ocurre durante la fase S (sintesis) del ciclo celular, momento en el cual las histonas (H1, H2a, H2b, H3 y HA) y otras de las proteinas asociadas al ADN son sintetizadas {ADN polimerasas, ligasas, topoisomerasas entre otras). 6. Durante la interfase el ADN asociado a ada : =\ OP Hl | Gerben microtubulo del huso eadena adelantada mitético esta formado por dimeros de GTP-actina. MAMA ie Marca Vo Lagoingctrana terol 5 fragmentos de Apu Po Okazaki FASE G2 Durante la fase G2 ocurre la preparacién para la mitosis en la cual se producira reparticién equitativa del material genético; todos los organelos y la maquinaria necesaria esencial para la divi de la célula progenitora en dos células hijas idénticas en jn 4Las células que entran en fase GO son células que no fueron estimuladas por sefiales intracelulares 0 extracelulares a divi irse, en las mismas hay un activo metabolismo. MarcaVoF: Durante el ciclo celular, las células detienen su metabolismo cuando tiene que di citoplasma en la etapa de cariocinesis. dir su contenido, aunque de menor tamajio, se adquieren en esta etapa. La cromatina recién duplicada, que est dispersa en el nticleo en forma de cordones filamentosos, comienza a enroscarse lentamente y a condensarse en una forma compacta llamada cromosoma; ademas, la célula realiza una confirmacién completa del ADN duplicado anteriormente. Durante este periodo la célula empieza a ensamblar las estructuras especiales requeridas para asignar un conjunto completo y equitativo de cromosomas a cada célula hija lo cual se desarrollara durante la mitosis. centrosoma (con 2 centrioles) nucleolo membrana nuclear ADN (duplicado) FASE GO , R La fase GO (G sub cero) 0 el cero de G es un periodo de la célula en donde esta permanece en un estado vegetativo. La fase GO es vista como una etapa distinta y quieta que ocurre fuera del ciclo celular. Esta fase se relaciona con el estado "Post-Mitético” porque estén en una fase que no se divide fuera del ciclo de célula; algunos tipos de células (como neuronas y células de musculo de corazén) cuando alcanzan la madurez (es decir, cuando estan terminalmente diferenciados) se hacen post-mitéticas (entran ala fase G0),y realizan sus funciones principales para el resto de la vida del organismo. Las células musculares poli-nucleadas que no sufren Citocinesis a menudo son consideradas como células en fase GO. Las células que no se replican se encuentran en un GO. Estas células pueden ser quiescentes (inactive) o senescentes (envejecimiento o deterioro). Dichas células generalmente entran a la fase GO provenientes de G1 porque pueden permanecer en reposo (G0) por un periodo indeterminado de tiempo (cuando no se necesitan nuevas células}, sélo para volver a entrar en la fase G1 y comenzar a dividirse de nuevo bajo condiciones especificas. 5(ee) A diferencia de la concentracién de ciclinas, la concentracién de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular. Marca V 0 F: Todas jlas células de un mismo corganismo presentan fases G1, $ y G2 de igual duracién. Mientras que las células quiescentes pueden regresar al ciclo celular, las células senescentes no. Las células desencadenan la senescencia para asegurar que las secuencias de ADN dafiadas 0 defectuosas no se pasen a las células hijas. Durante la fase de GO, la maquinaria de ciclo de célula es desmontada y las Ciclinas y la Quinasa dependiente de ciclina desaparece. Las células entonces permanecen en la fase de GO hasta que haya una razén en ellas para dividirse;mientras tanto son metabélicamente activas a pesar de que han cesado su crecimiento. Algunas células teclean organismos maduros, como las células Parénquima del higado y el rifién, entran en la fase de GO semipermanentemente y sélo puede inducir a comenzar a dividirse otra vez en circunstancias muy especificas. Otros tipos de células, como células epiteliales, siguen dividiéndose en todas partes de la vida de un organismo y raras veces entran en GO conazow invorvenicias paiSOiD cadres DURACION DEL CICLO CELULAR La duracién del ciclo celular presenta variaciones de un tipo de célula a otra y entre las especies. Existen tres tipos o clases de células basicamente en el organismo: la primera clase con alta especializaci6n estructural como las células nerviosas, las células musculares y los eritrocitos que maduran y pierden su capacidad de divisi6n. La segunda clase, que normalmente no se divide, pero que puede iniciar un ciclo de divisién celular como respuesta a un estimulo apropiado; ejemplo de ellas, los hepatocitos y it La tercera clase de células, con un alto nivel de divisi6n celular, tales como las células epiteliales, entre otras. En un organismo multicelular es de importancia critica que los diferentes tipos celulares se dividan a velocidad suficiente como para producir todas las células que sean necesarias para el crecimiento y reemplazo tnicamente de la cantidad de células que son eliminadas por el organismo, ya sea por muerte celular programada o por deterioro. Si en este proceso se crea un focitos. 62Q: las cohesinas_ son proteinas que mantienen unidas transitoriamente a las cromatidas hermanas. cordon Marca V o F: Durante la meiosis, cada _nticleo diploide se divide dos veces produciendo cuatro nticleos. —Justificatu respuesta desbalance, por ejemplo, un aumento exagerado en la divisién de una célula en particular cuando no es necesario, se ocasiona una interrupcién en el funcionamiento normal del érgano y finalmente del organismo. Este es el curso de los acontecimientos en algunos casos de cancer. Regulacion del ciclo celular Los procesos basicos tales como la replicacién del ADN, la mitosi y la citocinesis se ponen en marcha met control central del inte un sistema de pos lo celular. Este es un ivo bioquimico que actuia ciclicamente, compuesto por un conjunto de proteinas interactivas y dependientes entre si que inducen y coordinan los procesos subordinados basicos (aquellos procesos que ocupan una posicién inferior en la jerarquia del control del ciclo celular) que duplican y dividen los contenidos de la célula. Durante un ciclo celular tipico, el sistema de control esté regulado por unos factores de retraso que pueden parar el ciclo en unos puntos de control determinados. En ellos existen sefiales de retroalimentacién que pueden retrasar el propio sistema de control, evitando que se desencadene el proceso siguiente sin que el anterior haya terminado adecuadamente. ioe coNTRSCe 2] UFUNTO BE CoMTRaL Oe Mevarase] [Runt be GONTROL Gs] PUNTOS DE CONTROL Los puntos de chequeo actéan en lugares cruciales del ciclo celular, es decir, entre el final de una etapa y el inicio de la siguiente; uno de ellos se encuentra en G1, justo antes de entrar en fase Sy el otro en G2 antes de la mitosis. En estos puntos de control se examina el estado nutricional, la masa celular, procesos de crecimiento, estado del ADN, estados de las particulas, entre otros elementos necesarios para a un ciclo celular tipico normal. El sistema de control del ciclo celular esta basado en dos familias 7EI FPM activa el complejo promotor de la Anafase, APC, que permite la separacion de las. crométides hermanas y su migracién a los polos {anafase). Ef isTOP! Es un buen momento para realizar una pausa, descansar un poco y recargar pilas para seguir aprendiendo. claves de proteinas. La primera es la familia de las proteinas cinasas dependientes de ciclinas (kde), las cuales sufren fosforilacién sobre sus aminodcidos (serinas y treoninas). La segunda familia son las ciclinas (cde) (Ilamadas asi debido a que aparecen y desaparecen a lo largo del ciclo), las cuales se unen a las kde’s y controlan sus reacciones de fosforilacién. El ensamblaje ciclico entre estos dos compuestos, ciclinas y kde, su activacién y desensamblaje son los procesos centrales que dirigen el ciclo celular. En los mamiferos existen 6 ciclinas como minimo, denominadas A, B, C, D, E y F; pero nosotros las clasificaremos en dos clases de ciclinas: las ciclinas mitéticas, las cuales se unen alas kde’s durante G2, forman el Factor Promotor de la fase M (FPM), el cual induce a la célula a entrar en mitosis; la segunda clase son las ciclinas G1, las cuales se,unen a las kdc durante G1 e inducen el paso de Gi a fates. Quinasa » ciclina f dependiente sem(€dk2) y CDK de fase M (Cdk1). y Ademés de las CDK ciclinas existen otras proteinas que participan en la regulacién del ciclo celular como el complejo Promotor de la Anafase (APC) este desencadena los eventos que conducen a la destruccién de las cohesinas permi hermanas separarse e iniciando la degradacién de las ciclinas mitoticas. Estos complejos controlan el trénsito de la célula por las fases G1,S,G2yla del ciclo celular y actuan en forma secuencial. Pueden resumirse en cuatro grupos: 1. Cdk ciclina G1: se expresan y se ensamblan cuando las células se van a replicar y actian promoviendo el pasaje de G1a Sy en la progresién de las fases ese. Intervienen también en la sintesis de las ciclinas necesarias en las etapas posteriores del ciclo. En las células humanas las Cdka y la Cdk6 junto con las complejos. Por otra partejyen losymamiferosise conocen |5 CDK las cuales -ssforman tres eruipos principales: CDK de cit ), CDK de fase S ndo a las cromatidas ina D forman estosla duracién del ciclo celular en una célula ti es de 16 horas: 5 horas para G1, 7 horas para S, tres horas para G2 y 1 hora para la division. ica Marca V o F: Las células obtenidas por mitosis son genéticamente _idénticas en cambio las células obtenidos por meiosis son genéticamente diferentes. Justifica tu respuesta 2. Cdk-ciclina G1/S: Estos complejos preparan a la celula para la fase S al e: participan en la duplicacién del ADN. En las células ular la sintesis de enzimas que humanas la Cdk2 y la ciclina E son las que froman estos complejos. wih Cote sieina 8 ezine } aed ake ina 0 < 3, Cdk-ciclina $: Los complejos de la fase S estimulan el ingreso en esta fase de sintesis activa, fosforilando de forma selectiva y activando las proteinas que participan en la replicacién del ADN. Esto ocurre sélo una vez por cada ciclo celular, de manera _que en cada vuelta del ciclo cada cromosoma se replica(sdlo una ve2y|asi se mantiene constante la cantidad de cromosomas en células hijas. En las células humanas ,la Cdk2 y la ciclina A forman estos complejos. 4. Cdk ~ciclina M o factor promotor de la mitosis (MFP): Se forman durante la fase $ y G2 pero permanecen inactivos hasta que se completa la sintesis del ADN. Una vez activado, inducen a la condensacién cromosémica, la desintegracién de la envoltura nuclear ,el armado del huso mit6tico y el alineamiento de los cromosomas en la placa ecuatorial durante la metafase. Ademés, permite el ini de la anafase y la migracién de los cromosomas hacia los polos del huso. Luego de estos eventos , las ciclinas mitoticas son degradadas, lo que permiten que los cromosomas se descondensen, se reconstituye la envoltura nuclear y el citoplasma se divide. Este punto protege contra pérdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la activacién del APC. En las célulasforman parte del punto de control G1; el grupo de la Cdk-ciclina G1/S y Cdk- Ciclina $ forman parte del punto de control G2. G2M yy ar <1 cus Marca V 0 F: El nimero diploide de cromosomas en una célula somitica se designa 2n. humanas ,la Cdk1 y la complejos. 1a B son las que forman estos MECANISMO DE REGULACION Al finalizar la mitosis aumenta la expresién de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unird a la su quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S (FPS). El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los origenes de replicacién, activando a las moléculas responsables de la sintesis de ADN induciendo la separacién del complejo Pre- replicativo del componente Cdcép y MCM. Separados estos componentes, se inicia la sintesis, y por lo tanto el FPS no se requiere més, siendo su componente Iébil, Ia ciclina de G1, degradada en los proteosomas. pone en marcha él mecanismo de la mitosis ciclina mitotica | Cdk. factor promotor dela fase M ciclina G, Factor Promotor de la Fase S pone en marcha el mecanismo de la replicacién del ADN Degradadas las ciclinas G1, el nivel de ciclinas mitéticas aumenta yun nuevo participante entra al ciclo, el complejo promotor de la mitosis, FPM, formado por las ciclinas mitéticas més las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). Este inicia el ensamblado del huso mitético, la desintegracién de la envoltura nuclear y la condensacin de los cromosomas, al inducir la fosforilacién de diferentes sustratos como las laminas nucleares, conduciendo a la célula a la metafase. A esta altura del ciclo, el FPM activa el complejo promotor de la Anafase, APC, que permite la separacién de las cromatides 10las proteinas de mantenimiento de los minimicrosomas — (MCM) podria estar implicado en la formacién de las horquillas de replicacién y en el reclutamiento de otras proteinas asociadas a la replicacién del ADN. Marca V o F: Algunas células germinales cuentan con una enzima activa, la topoisomerasa que agrega ADN a los extremos de los cromosomas hermanas y su migracién a los polos (anafase). Asi se completa la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se ai de G1 para el préximo ciclo celular. an las ciclinas INHIBIDOR DEL CICLO CELULAR (p53 y pRb) Presidiendo el funcionamiento del ciclo celular, est el sistema de vigilancia de la proteina p53, que esté constantemente comprobando el rendimiento de todos los procesos del ciclo celular y, en particular, los relacionados con la sintesis de ADN. El sistema de p53 también es sensible al estrés celular de fuentes externas tales como la radiacién, que a menudo resulta en dafio al ADN. Si el dafio no es demasiado grave, la detencién del ciclo celular inducida por p53 se produce, mientras que se repara el dajio. Sin embargo, siel dafio es grave, la célula es impulsada hacia la senescenicia o laapoptosis inducida por p53, ya que interacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que estén implicados en la reparacién por escisién. p53 también induce ciertas proteinas, como GADD45 (arresto por dafio al ADN) que colaboran en la repara Si el dafio se repara correctamente, p53 estimula la sintesis de Mdm2, activando su autodestruccién y la progresién en el ciclo celular. Si el dafio no puede ser reparado, la célula puede entrar en apoptosis o en senescencia, ambos inducidos por p53. También pueden activar la proteina ataxia telangiectasia mutada (ATM), que inicia la respuesta de dafio gen El incremento de p53 inhibe la progresién de G1 a S en células con ADN dafiado. Por medio de este mecanismo se previene la acumulacién de ADN dafiado en las generaciones siguientes. Ademés, la detencién del ciclo celular via incremento de la 1 ico.El ciclo celular marcha en un solo sentido, esto fue descubierto en al afio 2001 por los _investigadores Leland Hartwell, Timothy Hunt y Paul Nurse. Maraca Vo of: ola reproduccién Sexual involucra siempre “dos procesos, la meiosis y la fecunda respuesta. n. proteina p53 confiere una ventaja proliferativa a las células vecinas que no tienen dafiado su ADN y que presentan bajos niveles de p53. De esto se deduce que cuando la proteina p53 funciona normalmente constituye un sistema muy eficaz en la proteccién de la integridad del ADN del organismo. El supresor tumoral p53 es un factor de transcripcién que regula el metabolismo, las sefiales de estrés, la supervivencia celular, el control del ciclo celular y la estabilidad del genoma. Estudios recientes han propuesto el cancer como una enfermedad metabélica. Esto es debido a las caracteristicas aerébicas o anaerdbicas durante el desarrollo del tumor. Ante la presencia de ADN dafiado se genera una sefial que retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una proteina llamada p53, que se acumula en la célula en respuesta a las alteraciones de ADN/deteniendo el sistema de control en G1 y por lo tanto imipidiendo ta posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno dé los genes supresores de tumores mas conocidos, que no sélo detiene el ciclo (arrest celular), sino también participa en la apoptosis (muerte celular programada) forzando a las células al io cuando el dafio en el ADN es irreparable. Mole éor Dominode sin 31 OA, » — Domnio ae teromerzece Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, tendran proteina p53 no activa y por lo tanto continuarén dividiéndose a pesar del dafio en su genoma, por lo tanto desarrollarén céncer. Las mutaciones del gen p53 presenta una alta incidencia en la mayoria de los cénceres humanos. Cuando el ADN presenta un dafio do", aumentan los de proteina p53. Dicha proteina activa la transcripcién del gen p21, que codifica a la proteina p21. Esta ultima proteina ejerce su efecto inhibidor uniéndose al complejo ciclina-Cdk2 y deteniendo el ciclo. Cuando el ADN es reparada, la proteina p53 se libera del promotor del gen p21, provocando el descenso en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-Cdk2 12Cuando una_—célula eucariota esta por dividirse se puede observar sus cromosomas condensados t duplicados (con dos crométidas hermanas). ira ‘romtases Cider remaneehemanss Marca Vo F: Las especies que se_—_reproducen sexualmente tienen mayor variabilidad genética Por otro lado, la trascendencia de la fun (proteina del retinoblastoma,) y de su vi que es diana molecular critica en la progresién maligna. nes de la proteina pRb reguladora, radica en El producto del gen retinoblastoma (pRb) en su estado hipofosforilado se une al factor de trascripcién E2F(factor promotor de la transcripcion) . Cuando se fosforila, el pRb libera a E2F, lo cual lleva a la trascripcion de genes criticos para la progresién de células de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La alteracion en la funcién de Rb se puede deber a una mutacion del gen p16. El gen p16 se encuentra relacionado con el ciclo ion de las cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6, lo cual evita la fosforilacién de la pRb e impide la Progresién del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S. Las alteraciones del gen p16 pueden dar lugar a la falta de proteinas, f portante celular. Su funcién es la 0a proteinas no funcionales, perdiendo la célula est mecanismo de controt del ciclo celular. CELULA NO PROLIFERATIVA CELULAEN PROLIFERACION oan a> tf Acroerayer “ee poms —_ * oko TRANSCRIPCION | SSotinaes Mitosis En biologia, la mitosis es un proceso que ocurre en el nticleo de las. células eucariotas y que procede inmediatamente a la division celular. Consiste en el reparto equitativo del material hereditario (ADN) caracteristico. Este tipo de division ocurre en las células sométicas y normalmente concluye con la formacién de dos nticleos (cariocinesis), seguido de otro proceso independiente de la mitosis que consiste en la separacién del citoplasma (citocinesis), para formar dos células hijas. la mitosis completa, que produce células genéticamente idénticas, es el fundamento del crecimiento, de la reparacién jon del tisular y de la reproduccién asexual. La otra forma de di material genético de un nticleo se denomina meiosis y es un proceso que, aunque comparte mecanismos con la debe confundirse con ella, ya que es propio de la division celular de los gametos. Produce células genéticamente distintas y, 13(ee) El cinetocoro es una estructura proteica situada sobre los cromosomas. Sobre esta estructura se anclan los microtdbulos del huso mitético. elnstocoro Marca V 0 F: la apoptosis es el crecimiento y reemplazo de células defectuosas. combinada con la fecundacién, es el fundamento de la reproduccién sexual y la variabilidad genética. eege El resultado esencial de la mitosis es la continuidad de la informacion hereditaria de la célula madre en cada una de las dos células hijas. Dado que-cada célula debe contener completa la informacién genética propia de su especie, la célula madre debe hacer una copia de cada cromosoma antes de la mitosis, de forma que las dos células hijas reciban completa la informacién. Tras la duplicacién del ADN, cada cromosoma consistira en dos copias idénticas de la misma hebra de ADN, llamadas cromatidas hermanas, unidas entre si por una regién del cromosoma llamada centrémero, Cada cromatica hermana no se considera en esa situacién un cromosoma en si mismo, sino parte de un cromosoma que provisionalmente consta de dos cromaticas. 1 ETAPAS DE LA MITOSIS 1. Profase: Los cromosomas se visualizan como largos filamentos dobles, que se van acortando y engrosando. Cada uno esté formado por un par de cromatidas que permanecen unidas sélo a nivel del centrémero. En esta etapa los cromosomas pasan de la forma laxa de trabajo a la forma compacta de transporte. La envoltura nuclear se fracciona en una serie de cisternas que ya no se distinguen del RE, de manera que se vuelve invisible con el microscopio éptico. También los nucleolos desaparecen, se dispersan en el citoplasma en forma de ribosomas. 2. Metafase: Aparece el huso mitotico 0 acromatico, formado por haces de microtabulos; los cromosomas se unen a algunos microtébulos a través de una estructura proteica laminar situada a cada lado del centrémero , denominada cinetocoro. También hay microtibulos polares, mas largos, que se solapan en la regién ecuatorial de la célula. Los cromosomas muestran el maximo acortamiento y condensacién, y son desplazados por los microtbulos 14El centrémero es la zona por la que el cromosoma interacciona el_—-huso acromatico, también regula los movimientos cromosémicos y mantiene unidas a las crométidas hermanas. Contrémero LT i cromitiaas Marca Vo F: La mitosis solo cocurre en células diploides hasta que todos los centrémeros quedan en el plano ecuatorial. Al final de la metafase se produce la autoduplicacién del ADN del centrémero, y en consecuencia su di PROFASE MELAT ABE: ANAFASE fatonnae 3. Anafase: Se separan los centrémeros hijos, y las cromatidas, que ahora se convierten en cromosomas hij Cada juego de cromosomas hijos migra hacia un polo de la Célula, El huso mitdtico es la estructura que lleva a cabo la | distribucién de los ¢romosomas hijos en los dos niicleos hijos. EI movimiento se realiza gracias a la actividad de los microtiibulos cromosémicos, que se van acortando en el “extremo unido al cinetocoro. Los microtubulos polares se deslizan en sentido contrario, distanciando los dos grupos decromosomas hijos. 4) \Telotase: Comienza cuando los AS ci hijos llegan a mas. los polos de la célula. Los cromo: jos se alargan, pierden condensacién, la envoltura nuclear se forma nuevamente a partir del RE rugoso y se forma el nucleolo a partir de la regién organizadora del nucleolo de los cromosomas. CITOCINESIS la citocinesis es un proceso imulténeamente a la telofase. Técnicamente no es parte de la mitosis, sino un proceso aparte, necesario para completar la divisin celular. En las células animales, se genera un surco de escisién (cleavage furrow) que contiene un anillo contréctil de actina en el lugar donde estuvo la placa metafésica, estrangulando el citoplasma y aislando asi los dos nuevos niicleos en dos células hijas.16 Tanto en células animales como en plantas, la divisin celular esta dirigida por vesiculas derivadas del aparato de Golgi, que se mueven a lo largo de los microtabulos hasta la zona independiente, que se ecuatorial de la célula. En plantas esta estructura coalesce en una 15Los microtibulos del huso pueden formar dos tipos de fibras: las fibras polares (se unen al centriolo) y las fibras cinetocoricas (se unen a los cinetocoros). SE ~ =- ») = z / v Marca V 0 F: Los cuerpos basales y los centriolos son estructuras que pueden estar presentes en los centrosomas placa celular en el centro del fragmoplasto y se desarrolla generando una pared celular que separa los dos nticleos. El fragmoplasto es una estructura de microtibulos tipica de plantas superiores, mientras que algunas algas utilizan un vector de microtdbulos denominado ficoplasto durante la citocinesis.18 Al inal del proceso, cada célula hija tiene una copia completa del genoma de la célula original. El final de la citocinesis marca el final de la fase M. centrosome nueva envoltura uclear Meiosis Es una de las formas de la reproduccién celulat, se produce en las g6nadas para la produccién de gametos. La meiosis es un proceso de divisién celular en la que una célula diploide experimenta dos divisiones sucesivas, con la capacidad de generar cuatro células haploides (n). En los organismos con reproduccién sexual tiene importancia ya que es el mecanismo por el que se producen los ovocitos y espermatozoides (gametos). Este proceso se lleva a cabo en dos di citoplasmaticas, llamadas primera y segunda simplemente meiosis | y meiosis II, Ambas comprenden profase, metafase, anafase y telofase. Durante la meiosis | miembros de cada par homélogo de cromosomas se emparejan durante la profase, formando bivalentes. Durante esta fase se forma una estructura proteica denominada complejo indo que se produzca la recombinacién entre ambos cromosomas homélogos. Posteriormente, se produce una gran condensacién cromosémica y los bivalentes se sittian en la placa ecuatorial durante la primera metafase, dando lugar a la migracién de n cromosomas a cada uno 16 nes nucleares y jén meidtica 0 inaptonémico, permila cariocinesis_ es el proceso que consiste, fundamentalmente, en la ion longitudinal de los cromosomas y en la divisién del_—_nicleo, durante la mitosis o meiosis. Investiga: Ademas de la p53 y dela pRb, Existen otras proteinas capaces de detener el ciclo celular? de los polos durante la primera anafase. Esta divisién reduccional es la responsable del mantenimiento del numero cromosémico caracteristico de cada especie. En la meiosis Il, las cromatidas hermanas que forman cada cromosoma se separan y se distribuyen entre los nticleos de las células hijas. Entre estas dos etapas sucesivas no existe la etapa S (replicacién del ADN). La maduracién de las células alos gametos. 5 £ . hl las mujeres, el resultado son los ovocitos, denominado ovogénesis, y se lleva a cabo en los ovarios. (a) Prost, hong Testiculo Ovario a EA ? 2 ‘OVOGENESIS ' aN Sa ovogénesis es el proceso de form: (6n,|de los gametos investiga: N =femeninos.Tiene lugar en los ovafids.Los Ovogonios se ubican en éQué sucederia si la unién los foliculos ovaricos, crecen y tienen modificaciones formando asi de los diferentes tipos de los ovocitos primarios ; estos llevan a cabo la primera division filamentos proteicos es meiética que da como resultado un ovocito secundario y un inhibida en las células? primer corpiisculo polar (su rol es llevarse la mitad de los éEsto generaria algun tipo cromosomas totales de la especie). Las dos células resultantes de trastorno? efectiian la meiosis II,del ovocito secundario se forma una célula grande (que tiene la mayor parte del citoplasma) y un segundo corptisculo polar, estos se desintegran rapidamente, mientras que la célula grande se desarrolla convirtiéndose en los gametos femeninos llamados évulos. El gameto femenino (ovocito secundario) queda estancado en meiosis Il, especificamente en Metafase Il. La ovogénesis cuenta con diversas fases, las cuales durante el desarrollo embrionario, las células germinales de los ovarios sufren mitosis para inar alos ovogonios. 23ovocitos de primer orden. ©) Maduracién: el ovocito del primer orden sufre meiosis. ién La ovogénesis comienza antes del nacimiento y se completa En la mujer la 12 di meiética comienza en el 32 durante la vida reproductiva de la mujer, al ocurrir la fecundat mes de desarrollo y se detiene en profase |, hasta Primera Segunda que se produce la ED meionca melotica ovulacién durante la pubertad. J Gvulo ‘Ovosito secundario ” aI Cuerpos rain Diploide 2) Haploide o ESPERMATOGENESIS La espermatogénesis es el proceso de produccién de los gametos masculinos (espermatozoides) que tienen su produccién en los ‘testidiilos/Mespécificamente en los tubulos|semififeros. Dentro de “este, destacan los siguientes procesos: \ “== a) Proliferacién: las células“germinales de los testiculos sufren para que la cantidad de espermatogonios sea amplia. b) Crecimiento: En esta etapa la célula sufre una it creciendo y duplicando a cantidad de transformandose en espermatocitos. Marca V o F: Cuando una ¢) Maduracién: Aqui los espermatocitos 1 sufren dos bacteria se divide cada uno divisiones celulares consecutivas. De la primera meiosis de los cromosomas hijos se resultan los espermatocitos 2, de condicién celular anclaen la pared celular de haploide, y de la segunda, las espermétidas. cada célula hija. Justifica tu d) Diferenciacién: Las espermatidas, que ya son haploides y respuesta de cromosomas simples, se les genera el flagelo y el acrosoma. A estas espermatidas , luego de su transformacién se les llama _—_espermio.En la espermatogénesis, por cada célula germinal se producen cuatro espermatozoides. 24El ovocito secundario, retoman la meiosis y se detienen en la metafase Il. Al ser fecundado por un espermatozoide se reanuda la meiosis 2 y se genera un ovulo y 3 cuerpos polares en total. Marca Vo Fi Los microtiibulos estén formados por dimeros de alfa y gamma tubulina. Justifica tu respuesta. -@-- Gs expermatogonio ‘Q-—_—~= S- a od _ sepaeatne e -@- —“@. primario espermatocitos secundarios espermatidas _espermatozoides Meiosis 1 ‘Meiosis It Diferenciacién Apoptosis” La apoptosis elimina las células con DNA dafiado, tejidos infectados, regula ciertas células del sistema inmunitario (los linfocitos B y linfocitos T) para evitar un autoataque, es parte integral del desarrollo de Jos tejidos, regula la cantidad de células que componen un érgano o tejido, mantiene la homeostasis mediante la actividad coordinada de los productos de genes que regulan la muerte celular. Existen proteinas complejas que involucran/“sensores":que detectamel dafio.al ADN y transmiten "sefiales\a Jas proteinas “transductoras”, que, su vez, transmiten Tas sefiales a numerosas proteinias™efectoras” implicadas en las vias celulares especificas, incluidos los mecanismos de reparacion del ADN, los puntos de control del ciclo celular, la senescencia y la apoptosis. La familia de proteinas Bel-2 se encuentra entre los mas importantes reguladores de la apoptosis y lleva a cabo las funciones vitales para deci ina célula vive o muere, incluso después de la quimioterapia y la radia MECANISMO DE LA APOPTOSIS Los procesos de la apoptosis pueden ser activados por: a) Una induccién negativa: como la pérdida de una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminucién de los contactos con las células que la rodean. b) Una induccién positiva: como es el resultado de la unién de un ligando a un receptor o la recep con! n de sefiales 25I Una vez que la célula recibe una sefial de muerte, debe decidir si (aE debe sobrevivir 0 desencadenar los procesos de muerte. En esta — fase de decisién se ha situado a la mitocondria como organelo la via extrinseca de fundamental. Como uno de los acontecimientos principales se sefializacién esa altera la permeabilidad de las membranas mitocondriales a causa encargada del inicio de de la formacién de un complejo multiproteico que conduce a la apoptosis, se relaciona con liberacién del contenido intramitocondrial como el citocromo C, el receptores factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de caspasas. transmembrales como los otros acontecimientos desencadenados en la membrana son la receptores de muerte. alteracién de la cadena transportadora de electrones, la pérdida de potencial electroquit 6xido/reduecién. ico y cambios en el ciclo metabélico de las células eucari Marca V 0 F: La mayoria de | pasan por un ciclo de vida en el cual la citocinesis Una vez que la célula ha tomado la decisién de morir, en su ocurre antes de la interior se produce una serie de procesos bioquimicos que interfase. conducen a la degradacién de proteinas y de la cromatina. Entre las proteasas implicadas en los procesos de muerte celular se encuentran las caspasas, las calpatnas, la granzima B y el complejo multiproteico denominado proteosoma. La activacién de las caspasas puede tener lugar en respuesta a estimulos tanto extracelulares como intracelulares. Estas, hidrolizan secuencias especificas de tetrapéptidos que contienen un residuo aspartato. Entre sus sustratos se encuentran: elementos del citoesqueleto (actina, fodrina, proteina Tau y catenina), enzimas encargadas de reparar (PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de transcripcién (retinoblastoma, HDM2), proteinas reguladoras (proteina cinasa C, fosfatasas 2A, cinasas de adhesién focal), asi como miembros de la familia del oncogén Bcl-2 (Bid). Las calpainas son cisteina proteasas que requieren Ca2+ para su traslocacién hasta la 26a membrana citoplasmatica, répida autolisis y activacién. Entre sus E sustratos se encuentran también factores de transci = oncogenes, proteinas de membrana y del citoesqueleto. Estas El Apoptosoma es un estén sobre activadas durante procesos excitotéxicos complejo implicado en el isquémicos y en patologias como la enfermedad de Alzheime proceso de apoptosis. Este complejo surge de la unién CAUSAS DE LA APOPTOSIS. de la proteina Apaf-1 En situaciones fisiol6gicas: es utilizada para mantener un nimero (factor de activacién de la estable de células en los tejidos y para eliminar células que no se apoptosis) con el necesitan: citocromo C. a) Destruccién celular programada durante la embriogénesi: se le llama también muerte celular programada, es la muerte especifica de ciertas células durante el desarrollo in de tejidos dependientes de hormonas: cuando esta horitiona yano est, como en el endometrioen el ciclo menstrual, atresia de foliculos ovaricos en la menopausia. ©) Pérdida celular de poblaciones en proliferacién: como en linfocitos inmaduros. 7 Progeitr prolneces inforticn comin o JE Q \ & No expresa prerreceptor para el antigeno; ‘muerte celular CAMBIOS EN LAS CELULAS DURANTE LA APOPTOSIS Marca V o F: En Gi La a) Retraccién celular: el tamafio celular es menor, el se condensa citoplasma es denso. para formar los b) Condensacién de la cromatina: caracteristica mas tipica de cromosomas la apoptosis. La cromatina se agrega a la periferia. El nticleo se puede romper y dar 2.0 més fragmentos. ©) Formacién de bullas citoplasméticas_y cuerpos apoptésicos: formacién de ampollas en la superficie (bullas) que se fragmentan y forman los cuerpos 27La apoptosis es un proceso ordenado en el cual no se desarrolla un proceso inflamatorio, es un tipo de muerte activa ya que se requiere de energia para su desarrollo. Marca Vo F: La necrosis al igual que la apoptosis solo ocurre en —_—_células epiteliales o linfocitos T. apoptésicos, formados de citoplasma, organelos, y a veces fragmentos nucleares. d) Fagocitosis de los cuerpos apoptésicos: por parte de los macréfagos y sus enzimas lisosomicas PROCESOS BIOQUIMICOS DE LA APOPTOSIS 1. Activation. de caspasas: es una familia de proteasas de Serina. Son enzimas con una cisteina en el grupo activo y que tienen la capatidad Gnica de romper moléculas por detras de los residuas de dcido aspértico. 2, Degradacién de ADN y proteinas: se rompe el ADN en fragmentos de 50 a 200 mil bases, luego se rompe el ADN por endonucleasas en fragmentos de 180-200 pares de bases. En el estudio citoquimico, estos fragmentos se pueden ver en la electroforesis como una escalera de ADN, en cambio un patrén difuso es\signo de necrosis. 3. \Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los fagocitos: la membrana plasmatica cambia de forma, induciendo el reconocimiento de los fagocitos, ocurre por el desplazamiento de algunos fosfolipidos de la parte interna de la membrana (como la fosfatidilserina) a la parte externa, donde son reconocidos por los fagocitos. Necrosis Es el patrén morfolégico de la muerte patoldgica de un conjunto de células o de cualquier tejido en un organismo vivo, provocada Por una putrefaccién de érganos que causa una lesién tan grave que no se puede reparar o curar. Por ejemplo, el aporte insuficiente de sangre al tejido o isquemia, un traumatismo, la na la radiacién ionizante, la act ‘as 0 t6xicola}s, una infeccién, 0 el desarrollo de una enfermedad autoinmune o de otro tipo. Una vez que se ha nde sustancias 28La autolisis es un proceso biolégico por el cual una célula se autodestruye, es decir, es un proceso de celular esponténea, un ej. es la citélisis. No es igual que la apoptosis. humano? lo y desarrollado, la necrosis es irreversible. No debe confundirse con apoptosis ni con autélisis. Comprende un estado irreversible de la célula, con incapacidad de mantenimiento de la integridad de la membrana plasmatica y la consecuente liberacin de elementos _citoplasmaticos, desnatur in de las proteinas por accién de los lisosomas (autélisis) o proveniente de enzimas liticas de leucocitos vecinos (heterélisis); ya que la necrosis atrae los componentes de la inflamacién. Todos estos cambios condenan ala célula a perder su funcién especifica, y solamente forma parte de restos celulares que serdn fagocitados por los macréfagos. Si bien, la necrosis es, en la mayoria de los casos irreversible, no resulta mortal siempre y cuando el tejido dafiado no forme parte de un érgano vital, habiendo casos donde se extiende por mas del 90 % de la piel del paciente, estando este vivo. Los cambios tipicos de una célula necrética son: aumento de la eosinofilia y apariencia homogénea, por perdida de ARN y por desnaturalizacién proteica; aparicién de la figura de mielina; en el nucleo cariolisis (rompimiento del nticleo), picnosis (reduccién de! tamafio del niicleo) y cariorrexis (fragmentacién del nticleo). ermal call Senescencia la senescencia celular es un estado de detencién replicativa permanente que permite que las células permanezcan viables y metabélicamente activas, pero resistente a los estimulos apoptéticos y mitogénicos. Marcadores validados especificos pueden identificar las células senescentes, incluyendo la actividad asociada a la senescencia: S-B-galactosidasa asociada a senescencia, alteraciones de la cromatina, cambios en la morfologia celular, p16 activada (estabiliza a p53) y p53 (que puede activar a ATM, que inicia la respuesta de dafio genético) y la detencién del ciclo celular permanente. La senescencia es una 29las caspasas tiene la capacidad de degradar proteinas de la lamina nuclear vy del citoesqueleto. Marca V o F: Algunas poblaciones _celulares altamente especializadas ingresan en un estadio de reposo en G1. consecuencia natural de la replicacién del ADN de los telomeros asociada a la erosién, pero también puede ser inducida por los acontecimientos de manera prematura telémero-independientes, tales como falta de reparacién de rompimiento del ADN de doble cadena. Diversas publicaciones se han enfocado en las vias moleculares involucradas con la aparicién de la senescencia centrandose en los cambios de la organizacién de la cromatina que estén asociados con Ia senescencia celular, en particular la formacién de heterocromatina asociada a la senescencia. Es importante entender los procesos normales y prematuros de envejecimiento humano asociados con la pér 6rganos y tejidos en el ser humano. Ademés, la senescencia celular es un programa de salvaguarda que limita la competencia proliferativa de las células en los organismos vivos. La homeostasis tisular’ requiere un equi orquestado entre) la proliferacién, la senescencia y la muerte celular, oo | BRE senosconcia celular envajecimienta fa de la funcién de jo cuidadosamente € My desarrala Tras la generacién de un dafio en el ADN, las células activan una cascada de eventos conocidos como respuesta al dafio del ADN (RDA) para coordinar, por un lado, la reparacién del dafio y, por otro lado, la detencién transitoria de la progresin del ciclo celular hasta que el dafio se ha eliminado en su totalidad. Si el dafio del ADN permanece sin reparar, las células entran en un estado permanente de senescencia celular, asociada con una RDA per: respuesta a diferentes estimulos que inducen senescencia; estos incluyen agentes genotéxicos, el acortamiento o Ia disfuncién de los telémeros y la activacién de oncogenes. a. La activacién RDA se ha observado en entemente act 30los procesos © de senescencia celular fueron descritos por 1° vez por Leonard Hayflick, en fibroblastos humanos, este afirma que las células tienen un limite de crecimiento entre 40 y 60 ciclos de replicacién. Investiga: Todas las células poseen telémeros? ESTIMULOS DE SENESCENCIA Existe una serie de caracteristicas fisiolégicas y moleculares que definen a una célula senescente y la diferencian de aquellas quiescentes y terminalmente diferenciadas. Las células entran en estado senescente principalmente en respuesta al dafio oncogénico. Es importante recordar que la senescencia celular es un proceso iniciado por distintos estimulos, y cualquiera de ellos © la combinacién de los mismos inicia el proceso. El pr telémeros, debido a la ausencia de telomerasa en la mayor parte jer estimulo de senescencia conocido es el acortamiento de se pierde una seccién del extremo de un cromosoma del idireccionalidad de las ADN-polimerasas. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que la disfuncién telomérica inicia la senescencia al activar una sefial de dafio genético persistente, 9 9 © Esta sefial puede producirse en varios sitios no teloméricos del ADN de la célula, ya sea por el rompimiento de la doble hélice, por la presencia de compuestos como los inhibidores de Ia histona deacetilasa, que relaja la cromatina sin inducir dafio en el ADN, 0 bien por el supresor de tumores p53, que pueden activar la proteina ataxia telangiectasia mutada (ATM), que inicia la respuesta de dafio genético. Cuando se trabaja en condiciones in vitro, se observan fuentes diferentes de estrés que inducen senescencia, tales como los sustratos inadecuados, suero (la célula experimenta plasma in vivo, no suero), y estrés oxidativo (las condi son hiperfisiolégicas). nes atmosféricas 164 31Los telomeros son los extremos = de_—los. ‘cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente _repetitivas, cuya funcién principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas Investiga: Qué es la telomerasa? éCémo afecta al ciclo celular? SENESCENCIA Y EL ENVEJECIMIENTO CELULAR Existe una fuerte relacién entre la senescencia celular y el envejecimiento. Varios estudios se han centrado especialmente en el papel de la proteina p53. En pruebas en ratones que fueron modificados para producir niveles altos de p53 se encontraron dos resultados muy disimiles: un grupo presentaba tasas de cancer casi inexistentes, ya que p53 es un supresor de tumores, pero su vida media era significativamente mds corta y presentaban sintomas de envejecimiento a edades tempranas. Esto llevé a determinar la correlacién entre las altas tasas de senescenci: celular y el envejecimiento,10 pero, de manera paralela, algunos ratones que tenian una modificacién que hacia que los niveles de p53 solo fueran més altos después de la act respuesta de senescencia, tenian la misma tasa de resistencia al cancer, pefo ura longitud de vida normal, las proteinas p53 reguladas naturalmente’interactuaban con un efecto opuesto alas no réguladas, lo que mostré Ia influencia de otros factores fisiolégicos sobre los procesos de senescencia celular. Distintos factores fisiolégicos pueden afectar las tasas de envejecimiento de un ser vivo. La restriccién calérica es una de ellas, al limitar la cantidad de calorias disponibles sin caer en la desnutricién. Distintos modelos han aumentado su expectativa de vida prome: /acién natural de la 32