INTRANENOUS IBUPROFEN

NEW OPTION OF NSAID IV

Faridin HP
Divisi Reumatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo
Makassar
• Scientific Pain is unpleasant sensory and
emotional experience
• ascociated with actual tissue damage or
• Potential tissue damage or
• described in term of such damage.
(Merskey, accepted by IASP 1979)

• Clinical Pain is whatever the experiencing

person says. (Mc Caffery 1997)
“Pain is what ever the patient says”
(Margo Mc Caffery, 1999)
 “Pain
is an unpleasant sensory and
emotional experience,associated with or
resembling that associated with actual
or potensial tissue damage

Nyeri adalah pengalaman sensorik dan emosional yang

tidak menyenangkan yang terkait dengan atau menyerupai
yang terkait dengan kerusakan jaringan aktual dan
potensial

IASP, 2020
 inflammatory
ischemic PAIN traumatic

PAIN PAIN
PAIN

malignancy PAIN unknown

origin

NSAID PAIN
PAIN

PAIN

PAIN
 Klasifikasi Nyeri

Nyeri Akut Nyeri Kronis

• Tanpa Kerusakan Jaringan

• Kerusakan Jaringan Nyata
Nyata
• Penyebab jelas
• Penyebab tdk jelas jelas
• Hilang seiring penyembuhan
• Timbul setelah penyembuhan

NYERI PASCA Neuropatic pain

OPERASI Low back Pain
OA/RA
Nyeri kanker
JENIS – JENIS NYERI
• Nyeri akut ditandai dengan cedera jaringan dan biasanya nyeri
membaik ketika jaringan yang cedera mengalami penyembuhan

• Nyeri kronik ditandai dengan nyeri yang persisten > 3-6 bulan

• Nyeri neuropatik adalah nyeri yang awalnya muncul akibat karena

danya cedera jaringan, tetapi berlanjut setelah jaringan cedera sudah
sembuh
ANALGESIA

agen yang menghasilkan pengurangan sensasi nyeri

tanpa mengakibatkan kehilangan kesadaran; obat yang
digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan
menghasilkan analgesia
Analgesik dan Kegunaannya
• Asetaminofen
• NSAIDs, IBUPROFEN
• Atypical analgesics, TRAMADOL
• Agen neuroptak, GABAPENTIN
• Anestesi local, LIDOCAIN
• Opiod, MORFIN
 Less GI side effects
More GI side effects
Diclofenac Celecoxib
Acetosal Indomethacin Ibuprofen
Ketorolac Piroxicam Ketoprofen
Meloxicam COXIB
Rofecoxib
Nimesulide Valdecoxib

preferentially non- preferentially

COX-1 COX-1 COX-2 COX-2
selective
selective selective selective selective
COX
inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor
inhibitor

anti-inflammatory
analgesic
PRINSIP PENGOBATAN NYERI
• Selalu dimulai dengan mengidentifikasi dan mengobati penyebab
yang mendasarinya

• harus disesuaikan dengan penyebab nyeri, besarnya serta durasi nyeri

yang diharapkan

• penggunaan obat analgesik hanya sebagian kecil dari pengelolaan

pasien dengan nyeri
GATE CONTROL THEORY

• Jika serabut saraf kecil C-Fiber terstimulasi maka akan bermanifestasi stimulasi
kecil
• Jika serabut saraf besar A-Delta terstimulasi maka terjadi inhibisi nyeri
• Jika keduanya terangsang (C-Fiber & A-Delta) maka nyeri akan lebih ringan
 Substance P
PAF
Histamine

Urokinase INFLAMMATION 5-HT

Interleukine-1 Bradykinin

COX-1 COX-2
Slow Rapid
induction induction
PGs

Is there any COX-2 inhibitor that could inhibit various inflammatory

mediators ?
Target Point of Analgesics
Ketamin
Paracetamol
Gabapentin
Perception
Opioids
Gabapentinoids
Clonidine

Corticosteroids
NSAID
Modulation Transduction COXIB
Local Anesthetic

Transduction
DRG

Transmission
Modulation
Local anesthetics
Cryotherapy
COXIBs
Modify by AHT
 Target Point of Analgesics
Paracetamol

Perception

Opioids

NSAID
Modulation Transduction COXIB

Transduction
DRG

Transmission
Modulation
Local anesthetics
COXIBs
Modify by AHT
 Pain Control
Analgesic Drugs
Opioid Injeksi:
Morfin, Fentanyl, Petidin,
Sufentanil, Tramadol,
Oxycodone Opioid Non Opioid
Kelemahan:
Mual/muntah, Hipotensi,
Sedasi, Konstipasi, Retensi
utin dan Depresi pernafasan NSAID Paracetamol

Now, almost all pain control managed with Multimodal Analgesia

Using Combination of Opioid with Non-Opioid Drugs
 Multimodal Analgesia
Rational Poly-Pharmacy

Morphine
• Reduced doses of each analgesic
• Improved antinociception due to
Potentitation synergistic/addictive effects
• May reduce severity of side effect
of each drug
NSAIDs
Acetaminophen
Nerve blocks
Gabapentinoid

Kehlet H, Dahl JB, Anesth Analg. 1993;77:1048-1056

 Nyeri adalah serangkaian proses bermula dari
Trauma di Jaringan Perifer sampai Persepsi Nyeri di Otak
 IBUPROFEN
(PEINLOS)

PILIHAN OBAT ?
 Bagaimana Mekanisme Kerja
Paracetamol?? NSAID’s
Paracetamol hanya efek
(proses Transduksi)
Analgesik dan Antipiretik

Tanpa efek antiinflamasi

Analgesik

Antipiretik
Antiinflamasi
Ibuprofen
• Salah satu golongan obat NSAID turunan dari asam propionat., dimana
mempunyai efek analgetik, anti inflamasi dan anti piretik.
• Onset 15-30 menit.
• Ikatan protein ibuprofen adalah 99%
• Waktu paruh 2-4 jam
• Mengalami metabolisme oksidatif oleh enzim cytochrome P450 menjadi
metabolit inaktif dan Eliminasi utama melalui ginjal.
• Mekanisme kerjanya :
1. Menghambat enzim COX 1 dan 2 (Perifer) →menyebabkan inhibisi sintesis
prostaglandin.
2. Efek antipiretik dan analgsik sentral (tdk tergantung COX)
 HISTORY
• Ibuprofen sudah digunakan berpuluh tahun di dunia seperti
halnya parasetamol (= Amannya)
• Ibuprofen sangat terkenal sebagai analgetik & antipiretik (=Efek
analgetik lebih kuat dari Parasetamol)
• Sampai tahun 2009 di dunia hanya dikenal sediaan tablet dan sirup
• Sediaan injeksi baru ada tahun 2009 di USA (Caldolor-
Cumberland)
• Sediaan injeksi lainnya muncul tahun 2015 di Turki (Intrafen-Gen)

BREAKING NEWS!!!
Available in Indonesia since 2019
Profil Farmakokinetik

Smith HS, Voss B. Pharmacokinetics of intravenous

ibuprofen. Drugs. 2012;72(3):327-37.
IBUPROFEN sebagai ANALGESIA
 Review Paper Analgesia terkait Konsumsi Morfin
Peneliti
Jenis Operasi n Treatment Parameter Ukur Hasil (kesimpulan)
(Tahun)

Neil S, et al. Orthopedic 185 1 : placebo + morfin VAS movement < 25,8% (p<0,001)
(2010) 2 : Ibuprofen 800 + morfin VAS Rest < 31,8% (p<0,001)
VRM < 20,2% (p<0,001)
Konsumsi morfin < 30,9% (p<0,001)
Kroll PB, et al. Abdominal 319 1 : Ibuprofen 800 + morfin VAS Rest < pada 6-24’, 12-24’
(2010) hysterectomy 2 : placebo + morfin VAS movement < pada 6-24’, 12-24’
Konsumsi morfin < 19% (p< 0,001)
Southworth S, Konsumsi
Orthopedic &
406 Morfin berkurang
1 : Ibuprofen 400mg 19morfin
Konsumsi - 30%< 22% (p=0,03)
et al (2009) Abdominal 2 : Ibuprofen 800mg VAS Rest Grup 2 < 3 (1-24, 6-24, 12-24 h)
Konsumsi3 Fentanyl
: placebo berkurang 45% Grup 1 < 3 (6-24 dan 12-24 h)
VAS movement
Kejadian demam 7%; 7%; 17% (p<0,05)
Martines
Andrea (2016)
Ibuprofen
206 lebih
Abdominal &
Orthopedic
efektif
1 : Ibuprofen mengurangi
800 + morfin
2 : placebo + morfin
VAS Rest
VAS movement
skala
< pada 1,6,24 h (p<0,05)
< pada 1,6,12,18,24 h (p<0,05)
nyeri dibandingkan Paracetamol Konsumsi morfin < (p<0,05)
Ahiskalioglu Laparoscopic 60 1 : placebo + PCT 1g + Konsumsi opioid < 45% (p<0,001)
EO, et al cholecystectomy Fentanyl (Fentanyl)
(2017) 2 : Ibuprofen 400 + PCT 1g + VAS Rest < (p<0,05)
Fentanyl VAS movement
Kayhan GE, et Bariatic surgery 80 1 : Ibuprofen 800mg VAS Rest < pada 1-24h (p<0,001)
al (2018) 2 : Parasetamol 1g VAS movement < pada 1-24, 6-24, 12-24
(p<0,001)
 Forouzaanfar MM, et al. Comparison of
intravenous Ibuprofen with Intravenous Ketorolac
in Renal Colic Pain Management; A Clinical Trial.
Anesth Pain Med, 2019 February; 9(1).

Efek analgesic Ibuprofen lebih cepat dibandingkan dengan

Ketorolak
Terlihat dari success rate ibuprofen > ketorolac pada menit ke-15
 Perlakuan:
- Ibuprofen group : Ibuprofen 800 mg iv
- Ketorolac group : Ketorolac 30 mg iv

Parameter Ukur
- Penurunan skala nyeri
- Kualitas tidur
- Efek samping

Kesimpulan:
Ibuprofen iv lebih efektif dibandingkan ketorolac iv dalam
meningkatkan kualitas tidur pasien dengan nyeri
muskuloskeletal akut non-spesifik
IBUPROFEN sebagai ANTIPIRETIK
 PENELITIAN CALDOLOR 120 pasien

placebo 100mg 200mg 400mg

Ibuprofen iv Ibuprofen iv Ibuprofen iv

Treatment setiap 4 jam (6 dosis)

Efektif mengembalikan suhu tubuh normal

Critically ill :
pada dosis 400mg dalam waktu 4 jam.
pakai ventilator dan obat vasoaktif.

Kesimpulan
Ibuprofen 400 mg efektif
mengembalikan suhu tubuh
normal dlm waktu 4 jam.

Efek samping pada ginjal dan

pendarahan tidak signifikan pada
semua perlakuan (Safety)
 Ibuprofen
VS
Acetaminofen/Paracetamol
Peserta : 103 pasien
Treatment :
- Grup 1 → 10mg/kgBB ibuprofen iv
(maks 400 mg/dosis, 2.400 mg/hari)
Ibuprofen iv menurunkan suhu tubuh lebih cepat
- Grup 2 → 10mg/kgBB Acetaminofen
(maks 650 mg/dosis, 3.900 mg/hari)
dibandingkan acetaminophen/parasetamol
Parameter ukur:
- Suhu tubuh 0-4 jam
- Adverse events

Hasil:
- Ibuprofen iv menurunkan suhu
tubuh lebih cepat dibandingkan
acetaminofen.
- Efek samping pada fungsi ginjal,
pendarahan dan saluran cerna tidak
berbeda bermakna dari 2 grup
 Ibuprofen iv menurunkan suhu tubuh lebih cepat
dibandingkan parasetamol pada pasien demam tifoid
IBUPROFEN pada Pasien COVID-19
 1/ pasien COVID
3
Gangguan Fungsi Hati
Dari 417 pasien:
76,3% → abnormal liver test
21,5% → liver injury selama rawat inap

Kesimpulan:
Pasien dengan hasil tes hati tidak normal →
resiko tinggi untuk memperparah kondisi
penyakit.

Liver injury → pengobatan selama rawat

inap/DILI (Drug Induced Liver Injury)
 Protokol Pasien COVID-19
Tanpa Gejala (OTG) Gejala Ringan Gejala Sedang Gejala Berat

• Vitamin C, Vitamin D • Vitamin C , Vitamin D • Vitamin C iv , Vit D • Vitamin C intravena

• Obat komorbid • Azitromisin • Azitromisin atau • Azitromisin atau
Levofloxacin Levofloxacin
• Demam : • Demam : • Demam :
Parasetamol Parasetamol Parasetamol
• Antivirus : Oseltamivir • Antivirus : Favipiravir • Antivirus : Oseltamivir
atau Favipiravir atau Remdesivir atau Favipiravir
• Obat komorbid dan • Antikoagulam • Vitamin B1, vit D
komplikasi • Obat komorbid dan • Antikoagulan
komplikasi • Steroid :
Dexamethason atau
Hidrocortisone
• Pengobatan komorbid
dan komplikasi
• Obat suportif lainnya.

Note: DILI PAPDI, PDPI, PERKI, PERDATIN, IDAI. Pedoman Tatalaksana COVID-19. Edisi 3; Desember 2020.
 Literatur COVID Drug Induced Liver Injury
No Obat Author (Tahun) Judul Keterangan
1 Azitromisin National Institute of LiverTox: Clinical and Research Azitromisin induced
Diabetes and Information on Drug Induced Liver Injury. liver injury. SGPT
Digestive and Kidney Azithromycin SGOT meningkat
Disease. (2012)
2 Azitromisin Koffas A, et al (2017) Azithromycin induced cholestatic hepatitis. Kondisi liver rusak
Oxford medical case report. memicu azithromycin
induced liver injury
3 Azitromisin Kim M, Hynicka LM Azithromycin induced Liver Toxicity (case Azitromisin
(2012) report). Hosp Pharm. memungkinkan
memicu liver injury
4 Azitromisin Lockwood, et al (2010) Azithromycin induced Liver Injury. Am J Pasien menjadi
Health-Syst Pharm. cholestatic hepatitis
setalah 4 hari
konsumsi Azitromisin
5 Azitromisin Martinez MA (2014) Clinical and Histological Feature of Azitromisin memicu
Azithromycin induced liver injury. Clinical liver injury dalam 1-3
Gastroenterolofy and Hepatology minggu terapi
 Literatur COVID Drug Induced Liver Injury
No Obat Author (Tahun) Judul Keterangan
6 Levofloxacin National Institute of LiverTox: Clinical and Research Levofloxacin induced
Diabetes and Information on Drug Induced Liver Injury. liver injury. SGPT
Digestive and Kidney Levofloxacin SGOT meningkat
Disease. (2012)
7 Levofloxacin Schwalm JD, Lee CH Acute Hepatitis associated with oral Levofloxacin memicu
(2003) levofloxacin therapy in hemodialysis kerusakan sel hepar
patient. Canadian Medical Association. (hepatocelullar
injury)
8 Levofloxacin Karim A, et al (2001) Possible Levofloxacin induced acute Levofloxacin memicu
hepatocellular injury in patient with reversibel
Chronic Obstructive Lung Disease. Clinical hepatotoksik
infectious disease.
9 Levofloxacin Gulen M, et al (2015) Levofloxacin induced hepatoxicity and Pasien mengalamai
death. American Journal of Therapeutics. toxic hepatitis akibat
levofloxacin
 Pasien
Paracetamol Normal

induced Liver
Injury
Parasetamol memiliki resiko
memicu terjadinya
Hepatotoksik akibat
terbentuknya NAPQI di hati Pasien
pada jalur metabolisme. COVID-19
Ibuprofen IV

Glutathione pada pasien

COVID-19 turun.
Semakin berat infeksi,
semakin rendah GSH
→ Resiko Hepatotoksik >>>
Ibuprofen jarang menyebabkan
Hepatotoksik

Ibuprofen Memiliki toksisitas pada

hepar yang sangat rendah

Waktu paruh plasma pendek dan

tidak membentuk metabolit
patologik (seperti pada PCT yang
menghasilkan NAPQI sebagai produk
metabolik yang toksik pada hepar)
 • Pasien COVID → Gangguan Fungsi hati
• Obat COVID → memperburuk Fungsi hati
• Parasetamol → HEPATOTOKSIK

Alternatif Antipiretik pasien COVID-19:

PARASETAMOL → IBUPROFEN

GOSIP Ibuprofen
● 14 Maret 2020 di Prancis
→ Ibuprofen dan NSAID memperburuk infeksi COVID-19

● 18 Maret 2020
→ WHO klarifikasi, belum ada bukti kuat bahwa Ibuprofen memperburuk kondisi pasien
COVID-19

FAKTA TERBARU??
IBUPROFEN Aman pada
pasien COVID-19

Parameter Ukur:
- Mortalitas
- Kebutuhan bantuan
pernafasan
 Sitokin yang dilepaskan akibat virus COVID-19
IBU PCT

• 4 sitokin
menyebabkan demam
(IFN, TNF, IL-1B, IL-6)
• 2 sitokin
menyebabkan
kerusakan Liver (TNF,
IL-18)

https://pharma.elsevier.com/author/cheadlec
SAFETY PROFILE
IBUPROFEN
 Safety Profile
Parameter Pendarahan
HCT, PLT, HGB → parameter terjadinya pendarahan

Tidak ada peningkatan angka kejadian pendarahan

maupun perubahan hematologi pada penggunaan
ibuprofen.
HCT (Hematokrit) HGB (Hemoglobin) PLT (Kadar Trombosit)
Ibuprofen memiliki komplikasi sal.cerna paling rendah
Kadar sel darah merah dibandingkan protein dlm sel darah merah yg Berperan dlm proses pembekuan
darah
vol darah keseluruhan
dibandingkan ketorolac dan diklofenak
membawa oksigen ke organ

Nilai relative risk pada komplikasi sal cerna Ibuprofen <

diklofenak < ketorolac
(1,8 < 3,3 < 11,5)
 Parameter Ginjal

Kesimpulan
Hasil parameter BUN dan SCr secara umum sama.
BUN (Blood Urea Nitrogen) SCr (serum kreatinin)
Peningkatan BUN >30mg/dL sedikit lebih tinggi pada Ibuprofen vs
Placebo (3 % vs 1%)

Peningkatan SCr >2mg/dL sama antara Ibuprofen vs Placebo

 Subjek uji
40 Pasien

Grup 1 Grup 2
Ketorolac 30mg/6jam Ibuprofen 800mg/6jam
Latar Belakang
Diberikan 30 menit setelah selesai operasi (post-op)
NSAID → Ketorolak → Memperpanjang waktu
pendarahan & menghambat agregasi platelet. (24-48
jam)

Others NSAID → Ketoprofen & Diklofenak →

Disfungsi trombosit (< ketorolac) Parameter Ukur:
Agregasi Trombosit (parameter pendarahan)
Ibuprofen???
Ketorolac vs Ibuprofen…

Kesimpulan
Penghambatan agregasi Ibuprofen lebih singkat
dibandingkan Ketorolac.

Efek Samping pendarahan Ibuprofen < Ketorolac

Paracetamol dan Ibuprofen memiliki toleransi
keamanan yang setara
(efek samping di gastro & renal)
 Kesimpulan
• Ibuprofen, 3in1, Analgetik, antipiretik dan antiinflamasi
• Penggunaan Ibuprofen iv dapat mengurangi kebutuhan Opioid iv 19-45%
• Efek analgesik ibuprofen lebih cepat dibandingkan ketorolac
• Ibuprofen aman digunakan pasien COVID-19
• Minimal komplikasi saluran cerna dibandingkan ketorolak dan diklofenak
dan tidak meningkatkan angka kejadian pendarahan