Implementación de la Guía ICH M9 en la FDA

16 de junio de 2022

Utpal M. Munshi, Ph.D.

Division Director
Division of Bioequivalence I
Office of Bioequivalence
CDER, U.S. FDA
Descargo de responsabilidad: Esta presentación refleja la opinión
del presentador y no debe utilizarse como representación de las
opiniones o políticas de la FDA.

2
 Introducción
• La Guía M9 para el Sistema de Clasificación de
Biofarmacéuticos (BCS) del Consejo Internacional de
Armonización de Requisitos Técnicos para Productos
Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) fue implementada por la
FDA en mayo de 2021.
• La presentación de hoy resaltará recomendaciones clave de la
guía así como proveerá un panorama general de la experiencia
de la FDA en su implementación.
Guía ICH BCS y preguntas frecuentes disponibles en
https://www.ich.org/page/multidisciplinary-guidelines#
3
 Contenido de la Presentación
1. Aplicabilidad de las bioexenciones por BCS

2. Medicamentos elegibles para bioexenciones por BCS

3. Datos e información recomendada para sustentar las

bioexenciones por BCS:
a) Solubilidad
b) Permeabilidad
c) Igualdad de la formulación
d) Disolución

4. Experiencias de la Implementación
www.fda.gov 4
 Aplicabilidad de las bioexenciones por BCS
Las bioexenciones por BCS pueden utilizarse para
sustentar BE in vivo para comparación de
productos en las siguientes situaciones:
• Comparación entre productos utilizados durante el
desarrollo clínico y hasta la comercialización
• Apoyo de cambios postaprobación
• Medicamentos genéricos que se comparan con el innovador

www.fda.gov 5
 Elegibilidad para bioexenciones por BCS
Elegible No Elegible
• Solamente para formas farmacéuticas de • Medicamentos con índice terapéutico angosto
liberación inmediata diseñadas para liberar el • Medicamentos de absorción oral o sublingual
medicamento a la circulación sistémica • Productos de prueba que contienen un éster,
• Productos combinados de dosis fija pueden ser éter, isómero, mezcla de isómeros, complejo o
elegibles cuando todos los ingredientes activos derivado del fármaco diferente al contenido en
en ellos cumplen con los criterios BCS el producto listado de referencia
relevantes
• Profármacos si se absorben como profármacos
• Producto de prueba que contienen una sal del
fármaco diferente a la que contiene el
producto de referencia puede ser elegible para
bioexención BCS I dependiendo del contexto
• El producto de prueba y de referencia deben
tener la misma forma farmacéutica y
concentración

www.fda.gov 6
Sustento para las bioexenciones basadas en el BCS

Bioexenciones basadas en el BCS Clase I:

Fármaco altamente soluble + fármaco altamente permeable + disolución rápida y similar entre T
y R + excipientes aceptables

Bioexenciones basadas en el BCS Clase III:

Fármaco altamente soluble + Disolución muy rápida para T y R + formulaciones cualitativamente

iguales y cuantitativamente similares entre T y R

*Nótese que no es necesario demostrar la permeabilidad del fármaco si se solicita una

bioexención BCS Clase III. Sin embargo, el efecto de los excipientes en la permeabilidad y la
absorción del fármaco deben ser considerados.

www.fda.gov 7
SOLUBILIDAD

8
 Determinando la Clase de Solubilidad del Fármaco (DS)

• DS se clasifica como altamente soluble

si la dosis única terapéutica más alta*
es completamente soluble ≤ 250 ml de
medio acuosos en un rango de pH de
1.2 – 6.8 a 37±1°C.

• Al menos tres pHs, incluyendo buffers

a pH 1.2, 4.5 y 6.8;

• Usando un método validado para

determinar la concentración de DS.

• Debe demostrarse estabilidad

adecuada del DS (≤ 10% degradación)

*Si la dosis única terapéutica más alta es mayor que la concentración más alta y si la clasificación de
solubilidad puede cambiar a la dosis única terapéutica más alta, entonces se necesita información
adicional para justificar la bioexención BCS.
9
www.fda.gov
 Metodología para determinar la Clase de Solubilidad del
Fármaco (DS)

 El objetivo es determinar la solubilidad en equilibrio de un fármaco

bajo condiciones fisiológicas de pH

 Use soluciones buffer estándar USP/compendio, u otra solución buffer

con justificación.

 Use el método de agitación de matraz, o titulación ácido base con

justificación.

10
www.fda.gov
 Consideraciones Adicionales sobre las pruebas de Solubilidad

• Se debe evaluar la solubilidad al pH de solubilidad más baja del DS si se

encuentra dentro del rango de pH especificado.

• El experimento de solubilidad debe realizarse en un periodo de

tiempo adecuado para alcanzar el equilibrio. En los casos en los que
la solubilidad en equilibrio no pueda ser determinada, la duración del
experimento de solubilidad deberá sustentarse en una justificación
científica basada en el tiempo esperado para la absorción in vivo.

• Dosis única más alta examinada en un volumen de 250 ml, o una

cantidad proporcionalmente más pequeña en un volumen más pequeño.

• Además, se puede presentar información de la literatura para sustentar la

determinación de la solubilidad (tenga en cuenta que los artículos
“peer-reviewed” pueden no contener los detalles científicos
necesarios).

11
www.fda.gov
PERMEABILIDAD

12
 Permeabilidad: Tipos de Estudios/Evidencia

• Estudios farmacocinéticos in vivo en humanos:

Biodisponibilidad absoluta, balance de masas

• Células Caco-2

• Otros métodos: (p.ej., líneas celulares diferentes

a Caco-2, ex vivo, in situ, in silico)

• Información de literatura

www.fda.gov 13
 Estudios de Balance de Masas: Consideraciones

 Se puede concluir alta permeabilidad si ≥ 85% de la dosis administrada se recupera en orina

como fármaco sin cambio o como la suma de los metabolitos de la Fase oxidativa I y la Fase de
conjugado 2.

 Los metabolitos en heces pueden considerarse como reflejo de la absorción del fármaco original
si son oxidados o conjugados.

 El fármaco sin cambio en heces puede considerarse como reflejo de la absorción del fármaco
original si puede demostrarse que el fármaco fue absorbido y luego excretado p secretado hacia
el tracto gastrointestinal o que el fármaco esta presente debido a un metabolito inestable.

 Los metabolitos reducido o hidrolizados pueden considerarse como reflejo de la absorción del
fármaco original si puede demostrarse que no fueron formados antes de la absorción

 Debe demostrarse la estabilidad del fármaco en el tracto GI si se utiliza un abordaje de balance

de masas para demostrar alta permeabilidad

www.fda.gov 14
 Estudios Caco-2: Consideraciones
 Limitados a fármacos que son transportados de forma pasiva a través de esta línea
celular. Debe demostrarse el transporte pasivo para el compuesto de prueba eb células
que expresan transportadores de efusión.

 La validación debe realizarse utilizando fármacos modelo para demostrar que el sistema
experimental puede diferenciar entre fármacos de diferente permeabilidad.

 Los estándares de fármacos modelo para permeabilidad debe dosificarse con el fármaco
de prueba.

 El fármaco de prueba se considera altamente permeable cuando su valor de

permeabilidad es mayor o igual al del estándar de alta permeabilidad seleccionado.

 Debe demostrarse la estabilidad del fármaco en el tracto GI si se utiliza in abordaje de

balance de masas para demostrar alta permeabilidad.

www.fda.gov 15
 Otros Métodos/Abordajes

 Líneas celulares diferentes a Caco-2, ex vivo, in situ, in silico: Las agencias

regulatorias solamente tienen experiencia limitada con estos métodos y por lo
tanto al momento solamente se consideran los datos de pruebas in vivo o
Caco-2 para la evaluación de la permeabilidad.

 Literatura: Puede ser aceptable para apoyar la alta permeabilidad del fármaco.
Sin embargo, la información de fuentes de literatura puede no dar
información suficiente o puede haber sido realizada de una manera
inconsistente con aquélla necesaria para tomar una decisión regulatoria.

www.fda.gov 16
IGUALDAD DE LA FORMULACIÓN

17
 Igualdad de la Formulación
 Además de demostrar la alta permeabilidad del fármaco para sustentar una exención BCS Clase I,
debe demostrar que las diferencias en excipientes entre las formulaciones de prueba y de
referencia no afectan diferencialmente la absorción del fármaco.

 Deberán considerarse los efectos de las diferencias en excipientes sobre la permeabilidad

intestinal, por ejemplo interacciones de excipientes con transportadores intestinales del fármaco.

 Para bioexenciones BCS-I, los excipientes que afectan la absorción deben ser cualitativamente los
mismos y cuantitativamente similares entre los productos de prueba y referencia (esto es dentro
del +10% individual y acumulado)

 Las diferencias de excipientes y los efectos resultantes en la absorción son de mayor preocupación
para bioexenciones BCS Clase III: Con excepción del recubrimiento y los componentes de la
cápsula, todos los excipientes deben ser cualitativamente los mismo y cuantitativamente similares
entre las formulaciones de prueba y referencia.

www.fda.gov 18
Evaluación de la Formulación-Bioexención BCS Clase I

El fármaco es altamente soluble y altamente

permeable?
Si
Hay excipientes en la formulación con efectos
conocidos o sospechados sobre la absorción
del fármaco?

Si

Los excipientes que pueden afectar la absorción

No están dentro del +10% de la cantidad de No
excipiente en el producto de referencia?

Si

Posible bioexención, siempre que los perfiles de No se otorgará una bioexención a menos que
disolución de los productos de prueba y referencia se presente una justificación apropiada
sean
1) De rápida disolución
2) Comparables 19
 Ejemplo de Cálculo de Formulación para una Bioexención BCS Clase I
– Guía ICH: Para fármacos BCS Clase I, los excipientes que puedan afectar la absorción
deberán estar dentro del + 10% de la cantidad de excipiente en el producto de
referencia. Adicionalmente, la diferencia acumulada de los excipientes que pueden
afectar la absorción debe estar dentro del + 10%
– En este ejemplo, el producto de prueba contiene sorbitol, un excipiente que tienen
efectos conocidos o sospechados sobre la absorción del fármaco. La cantidad de
sorbitol en la formulación de prueba esta dentro del rango permitido de 45 mg a 55 mg
basado en la cantidad de sorbitol en la formulación de referencia (50 mg + 10%). Aun
cuando hay una diferencia del 5% en la celulosa microcristalina, esta no es un excipiente
que se sepa afecta la absorción. Por lo tanto, las diferencias de excipientes en el
ejemplo de abajo pueden considerarse aceptables.

Porcentaje de
Cantidad (mg) Cantidad (mg)
Componente diferencia
referencia prueba
100*(T-R)/R
Fármaco 100 100 --
Celulosa microcristalina
100 95 -5
(filler)
Sorbitol (filler) 50 55 10
HPMC (binder) 10 10 0
Talco (glidant) 5 5 0
Total 265 265 --
www.fda.gov 20
Evaluación de la Formulación-Bioexención BCS Clase 3

Fármaco: Alta solubilidad?

Si
Hay excipients en la formulación con efectos conocidos
o sopechados sobre la absorción del fármaco?

Si

No Los excipientes que pueden afectar la absorción

están dentro del +10% de la cantidad del No
excipiente en el producto de referencia?

Si

Todos los excipientes son cualitativamente

iguales y cuantitativamente similares?

Si No

Posible bioexención, siempre que los perfiles No se otorgará una bioexención a menos que se
de disolución de los productos de prueba y presente una justificación apropiada
referencia sean de disolución muy rápida
21
Ejemplo de Cálculo de Formulación para una Bioexención
BCS Clase III
• Diferencia para cada excipiente =
100*(peso T/Tnúcleo - peso R/Rnúcleo)
• Todos los excipientes deben cumplir los
requisitos de igualdad cuantitativa
basados en el porcentaje absoluto de
diferencia en relación con los pesos del
núcleo
• Los excipientes que afectan la absorción
adicionalmente deben estar dentro del
10% de la cantidad en el producto de
referencia.
• Si el producto de prueba cumple con estas
recomendaciones, pero hay grandes
diferencias en cantidades absolutas de
excipientes (p.ej., si el peso del núcleo no
es similar ente los productos de prueba y
referencia), se puede solicitar justificación
adicional.
22
DISOLUCIÓN

23
 Prueba de disolución In Vitro
Los experimentos comparativos de disolución in vitro deben
usar aparatos compendiales y métodos analíticos validados
usando las condicientes experimentales siguientes:
• Velocidad de rotación: paleta (50 rpm) o cesta (100 rpm);
• Buffers farmacopeicos, al menos pH 1.2, 4.5 y 6.8;
• 900 ml o menos de medio (37°C);
• Al menos 12 unidades* del producto de prueba y referencia
para cada perfil de disolución;
• Puede aceptarse enzimas (telilla de gelatina).
• Las muestras deben filtrarse al colectarse a menos que
se utilicen métodos de detección in situ.
• No se permiten solventes orgánicos ni surfactantes;
*Lote representativo del proceso de fabricación actual, al
menos 1/10 del tamaño del lote de producción o 100,000
unidades, lo que sea más grande, puede ser aceptable
utilizar un tamaño de lote menor durante la fase de
desarrollo con una justificación adecuada.

www.fda.gov 24
 Criterio de disolución in vitro para exención
Fármacos BCS Clase I:
Tanto el producto de prueba como de referencia
deben mostrar disolución in vitro similar ya sea
muy rápida (≥ 85 % disuelto en ≤ 15 min), o
rápida (≥ 85% disuelto en ≤ 30 min, f2 ≥ 50) en
todos los medios.

Fármacos BCS Clase III:

Tanto el producto de prueba como de referencia
deben mostrar disolución in vitro muy rápida (≥
85 % disuelto en ≤ 15 min) en todos los
medios.

www.fda.gov 25
 Disolución In Vitro: Cálculo de f2
• Dos perfiles de disolución se consideran similares cuando el valor f2 ≥50
• Para permitir el valor de medias, el coeficiente de variación no debe ser
mayor al 20% en los puntos tempranos (hasta 10 minutos), y no debe ser
mayor al 10% en otros tiempos
• No más de un valor de media de ≥85% disuelto para ninguno de los
productos.
• Cuando ≥85% de la cantidad en etiqueta se disuelve en 15 minutos, no
se necesita la prueba f2
• Al menos tres puntos de tiempo (excluyendo el cero).
• Los puntos de tiempo deben ser los mismos para los dos
productos.
• Cuando el CV es demasiado alto, se considera que la f2 es inexacta
y no se puede obtener una conclusión.

www.fda.gov 26
EXPERIENCIAS DE LA IMPLEMENTACIÓN

27
 Panorama General de la Implementación

• 11/2016 a 11/2019: El Grupo de Trabajo de Expertos de la ICH M9 (EWG) se reunió seis veces
para negociar y finalizar la guía que incluyó tres etapas progresivas de revisión a través de la
ICH, revisiones regionales, recepción y revisión de comentarios extensos de personas
interesadas externas, y la publicación de la guía final y material de Capacitación en el sitio de
internet de la ICH.

• 11/2019: ICH Adopta la Guía, comienza el proceso de implementación en la FDA

• 5/2021: FDA implementa la guía formalmente

28
 Reuniendo
Putting las Piezas
the Pieces para la
Together forImplementación
Implementation

29
 Resumen

• La Guía M9 fue implementada formalmente por la FDA en mayo del 2021

• El desarrollo de esta guía involucró múltiples componentes internacionales y de la FDA y se

extendió por varios años.

• La guía M9 provee recomendaciones armonizadas para las solicitudes de bioexenciones

basadas en el BCS para productos elegibles

• Se espera que la implementación de esta guía facilite el desarrollo de productos genéricos

30
 Agradecimientos
FDA, Center for Drug Evaluation and Research CDER Subject Matter Experts
Office of Generic Drugs:
Krishna Chimalakonda (OGD/OB/DBIII)
Partha Roy (OGD/OB)
Angelica Dorantes (OPQ/ONDP/DB/BB1)
Nilufer Tampal (OGD/OB)
Paramjeet Kaur (OGD/OB/DBII)
Bing Li (OGD/OB)
Haritha Mandula (OPQ/ONDP/DB/BB2)
Iilun Murphy (OGD)
Hairat Sabit (OGD/OB/DBI)
Sarah Ibrahim (OGD)
Jaya Vaidyanathan (CDER/OTS/OCP/DCEP)
ICH M9 Expert Working Group-FDA Representatives
Diana Vivian (OGD/OB/DBII)
Mehul Mehta (OTS/OCP/DNP)
Donna Volpe (CDER/OTS/OCP/DARS)
Paul Seo (OTS/OCP)

Ethan Stier (OTS/OCP)

31