Farmacologie generala - ee eee teers: sialcee er canbains Mt leonebit: chimia, industria chimica, sinteti- ae er Shae astfel a problemele legate de medi- ? -O nowa conjunctura. Preocuparea initialé a fost obtinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fige tehnice de preparare » control bine puse la punct. O deosebitd dezvoltare in domeniul medical si farmaceutic a avut loc incepand cu secolul XIX. In decada a Vl-a a secolului XX au aparut multe medicamente noi. O parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunzator, au dat reactii adverse nebanuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolta noi ramun ale farmacologici, si anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi- cologia farmacoepide- miologia etc., cat si o noua disciplind de granita intre tehnologia farma- ceuticd si farmacologie, disciplind numita Biofarmacia (1961). Odat& cu dezvoltarea intensd a stiintelor biologice {mai ales in ultimii 15 ani) a avut loc o deavoltare deosebitd a farmaco- logiei, atat din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, cat si a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales in ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de farmacologia generala, discipilna care imp&rtita in mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante atat cu caracter fundamental cat gi aplicativ. 1.1.3. Ramurile farmacologiei Ramurile farmacologiei sunt impartite in doua categorii: 1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental Din acest grup fac parte urmatoarele ramuri: a, Farmacocinetica Aceasté ramura studiaz4 traseul medicamentului in organism de la ingerare pana la eliminare. In cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative si cantitative legate de medicament, aspecte dependente de doza, calea de administrare, si anume: absorbtia, distributia, metabolizarea si eliminarea medicamentului din organism. b. Farmacodinamia Studiaza mecanismele de actiune gi efectele substantelor medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, fesut sau Ja scara intregului organism. c. Farmacotoxicologia~ Farmacologie generala Este ramura farmacologiei care studiazi reactiile adverse ale medicamentelor cat gi aspecte legate de farmacodependentA, intoxicatit acute, cronice ete, 1.1.3.2, Ramurl cu caracter aplicativ a. Farmacoterapia [22] Este stiinja care studiazé utilizarea terapeutici a medicamentelor cu scop: profilactic, curativ (ameliorarea si vindecarea bolilor) gi cu seap investigational (pentru explorari functionale), Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se imparte in functie de conceptia terapeutica in: - alopatd, care se bazeazi pe principiul lui Hipocrates contraria contraris curantur; - gi homeopata, care utilizeazd principiul lui Hipocrates similia similibus curantur. in afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaza i alte tipuri de terapie, ca de exemplu: - fizioterapia, terapia care utilizeazd diferite modalitati terapeutice, ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.; dietoterapia, terapia care se bazeazA pe un anumit regim alimentar esential pentru sanatatea organismului; crenoterapia, terapia cu ape minerale; - igienoterapia, modalitate care are la bazA un mod de viata echilibrat, ordonat etc. In functie de efectul farmacodinamic urmarit sau filozofia aplicata jn tratamentul unei suferinte, exista urmatoarele tipuri de farmacoterapie: - etiotropa, farmacoterapie care se adreseaza bolii; - simptomaticd, farmacoterapie care se adreseaza simptomelor bolii; - patogend, farmacoterapie care se adreseazi mecanismelor fiziopatologice ale boli; - si de substitutie, farmacoterapie prin care se substituie o substanta biogena carentiala. Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasificé in urmatoarele grupe: — medicamente care actioneaza in anumite dereglari fiziopatologice {aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor);or: - Farmacologie general - medicamente care combat — agentii patogeni _(antibiotice, chimioterapice ete); medicamente care inlocuiese Produse carentiale din organism; medicamente utilizate in explorari functionale. b, Farmacoepidemiologia Aceasti ramuri a farmacologiei studiaza contraindicatiile, Precautiile si posibilele interactiuni medicamentoase, ©. Farmacografia Studiaza formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, cat gi modalitatile de prescriere gi respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie. 1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei @. Farmacologia experimentala Studiaza diferite aspecte legate de substante medicamentoase mai vechi sau substante medicamentoase noi introduse in terapie. Studiile substantelor amintite se efectueazd pe animale de experienta sau pe organe izolate. b. Farmacologia clinica Studiazé efectele diferitelor substante medicamentoase care au depasit faza experimentala de laborator. Studiile se realizeaza pe subiecti umani in condifiile consimtamantului informat. ce. Farmacogenetica Aceastaé ramura studiaza modul in care substanta medicamentoasa administrata interfereaza cu genotipul uman. d. Cronofarmacologia Studiazi modul in care momentul administrarii din zi poate influenta efectul farmacodinamic. e. Farmacocibernetica StudiazA modul in care o substanté medicamentoasa interfereaza cu mecanismele cibernetice complexe care regleaza organismului uman. f. Gerontofarmacologia Studiaz’ anumite particularitafi specifice persoanelor in varsta privitore la administrarea medicamentelor, g. Farmacologia informafionala activitatea- Farmacologie generala - : Studiazi aspecte complexe legate de capacitatea unci substante medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informatia pe care o poarta, informatie care are ca suport structura chimica a substantei respective. h. Farmacologie fundamentala Studiaz4 mecanismele complexe care au loc la nivel molecular gi celular in urma carora rezulti efecte farmacodinamice manifestate la nivelul organelor, aparatelor, tesuturilor, sistemelor sau chiar la scara intregului organism. 1.2. Notiuni generale despre medicament. Substanta medicamentoasd, Forma farmaceutica 1.2.1. Definitie Substanfa medicamentoasd este o structura chimica capabila sa producaé un efect farmacodinamic. Forma farmaceuticé este modul de prezentare a unci substante medicamentoase asociata cu substante auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrata pe o anumita cale in interes terapeutic. Medicamentul este o substanfa medicamentoasa, o forma farmaceutica sau un produs tipizat care se poate administra in interes terapeutic dupa o anumita posologie. Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte substante cu semnificatie biologica, ca de exemplu de: — aminoacizi, glucide, sA@ruri minerale gsi alte componente ale alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente; - substante biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferiti mediatori chimici care se utilizeazi uncori ca medicamente Un alt aspect care trebuie luat in calcul in cazul medicamentelor este doza care poate s produca un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni toxice. Substantele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburari functionale sau chiar moartea organismului- Farmacologie generala — dupa administrare, Tinand cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesitd 0 atentie deosebita. 1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor Efectul farmacologic reprezinté ansamblul de modificdri produse deo substanta medicamentoasa dupa patrunderea acesteia in organism. Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie sa indeplineasca cateva conditii, si anume: @. Sa posede anumite proprietafi pentru a reactiona cu o structura fiziologica. Acest deziderat este dependent de structura chimica a substantei medicamentoase (nucleu+grupare functionala). . Asigurarea unei concentrafii terapeutice la locul de actiune a farmaconului. Pentru atingerea concentratiei terapeutice sunt importante, pe langa alegerea corecta a caii de administrare, si alte proprietati ale substantei medicamentoase, ca de exemplu: B.:, Solubilitatea (lipo- si hidrosolubilitatea). Aceasta proprietate este dependenté atat de structura nucleului de bazi, cat si de diferitii substituenti grefafi pe acest nucleu. Prezen{ta gruparilor nepolare favorizeaza lipofilia, iar prezenta gruparilor polare favorizeazé hidrofilia. Majoritatea substantelor medicamentoase sunt electroliti slabi, avand in molecula atat grupari hidrofile, cat si lipofile in procente variabile si dependent de compusul respectiv. In functie de acest procent pentru fiecare substanta este caracteristic un coeficient de partitie lipide/apa. b.2, Coeficientul de partitie este reprezentat de raportul concentratiei substantei medicamentoase obtinut in doud lichide nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) si un lichid polar (0 solutie apoasa tampon cu pH=7,4), in urma agitarii acesteia cu lichidele mentionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important ca substanfa medicamentoasa sa aibA un coeficient de repartitie in favoarea lipofiliei. b.s, Constanta de ionizare (pK,). Acest parametru este caracteristic fiecarei substante medicamentoase gi influenteaza hotarator transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociata (ionizata) este mai z a- Farmacologie generala — hidrosolubila, iar forma nedisociaté este mai liposolubila. Moleculele disociate in ioni nu traverseazi membranele biologice prin difuziune simpla b.4. Legarea de structuri biologice cu rol de caréus sau complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importanta deosebita pentru transferul substantelor prin membranele biologice. bs, Masa molecularé. Acest parametru este specific fiec&rei substanje medicamentoase si influenjeaz4 caracteristicile farmacocinetice, Moleculele m si solubile in apa pot penetra prin membranele biologice la nivelul porilor aposi daca dimensiunea acestora nu depageste diametrul porilor (de aproximativ 8 um) 1,3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pand la eliminarea din organism In cadrul acestui traseu pot fi evidentiate trei faze importante care, intr-o oarecare masura, se pot desfasura simultan, si anume: a. Faza farmaceuticad Aceasta faz se desfagoara la locul de administrare gi cuprinde urmatoarele etape: - eliberarea substanjei medicamentoase din forma farmaceutica; - si dizolvarea substantei in lichidele biologice existente la locul administrarii, astfel ca substan{a sa poata fi absorbita sistemic. “ in cadrul acestei faze, substanfa medicamentoasa este disponibilizata din forma gi pusa la dispozitia organismului pentru a fi absorbita pe o anumita cale de administrare. b. Faza farmacocinetica (ADME) Aceasta faz cuprinde urmatoarele etape: - absorbfia (transferul substantei medicamentoase in mediul intern); - distributia (transferul substantei medicamentoase din comparti- mentul central in alte compartimente hidrice); ri gan e- Farmacologie generala — metabolizarea (biotransformarea substantelor medicamentoase); eliminarea substan{elor medicamentoase sau a metabolitilor din organism. Faza farmacocinetica prin fazele prezentate desoriu traseul pe care substanta medicamentoasa il parcurge in organism, de la absorbtie pana la eliminare. . Faza farmacodinamica Aceasta fazi cuprinde urmatoarele etape: fixarea, interactiunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare $i producerea efectului farmacodinamic,- Farmacologie generald - CAPITOLUL II NOTIUNI DE BIOFARMACIE 9- Farmacologie generala - 2.1, Generalitati De importanta deosebita pentru tehnologia farmaceutica a fost dintotdeauna obtinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit gi cu efecte adverse absente sau minime. Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obtinerea de forme care sA cedeze substanta medicamentoasa in cantitati cat mai mari si cu viteza rapida. Degi aceste deziderate erau cerinte de importanta tehnologica si terapeutica, totugi aceste aspecte au fost intelese deficitar pana la inceputul celei de a doua jumatati a secolului XX, perioada pana la care obtinerea unor preparate de calitate, corect dozate, raspunzand exigentelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era dezideratul suprem, iar urmarirea eficientei terapeutice era considerata o problema de cercetare. Dezvoltarea stiintelor farmaceutice, dezvoltarea cercetdrii si tehnologiei farmaceutice a dus la aparitia unor noi ramuri in cadrul farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia, farmacoepidemiologia etc. Observarea diferentelor intre forme farmaceutice cu acelagi continut de substanta activa a condus la aparitia unei stiinte noi in anul 1961, stiinta numita Biofarmacia. Aceasta stiinta a fost fondata de J.G. Wagner. Biofarmacia studiaza: - relatiile dintre proprietatile fizieo-chimice ale substantelor medicamentoase 9 ale formelor farmaceutice, pe de o parte, si efectul farmacodinamic rezultat, pe de alta parte; - c&t gi factorii fiziologici gi fiziopatologici, care pot influenta efectul terapeutic. Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus in literatura de specialitate o nojiune noua, gi anume diedisponibilitatea, 2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor- Farmacologie generalda - 2.2.1. Definitie Organizatii de prestigiu pe plan mondial definese biodisponibilita- tea in urmatoarele moduri: - Organizatia Mondiala a Sanatatii (O.M.S) defineste biodispo- nibilitatea ca fiind cantitatea de substanta activa care este absorbita de la locul de actiune si ajunge in circulatia sistemica. - Organizatia Food & Drug Administration (F.D.A) defineste biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substanta medica- mentoasa eliberata din forma farmaceuticé care este absorbita, ajunge la locul de actiune si exercita efectul farmacodinamic [9]. - Organizatia American Pharmaceutical Association (A.P.A) defineste biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substanta activa absorbité si nemodificata cu ocazia primului pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar), [9]. In concluzie, biodisponibilitatea poate fi definita ca fiind Parametrul care indica cantitatea de substanta activa, cedata din forma, absorbita, distribuita si care ajunge la locul de actiune, manifestand efect terapeutic, precum si viteza cu care se deruleaza acest proces. 2.2.2. Echivalenta medicamentelor; tipuri de echivalenta; bioechivalenta medicamentelor Pentru evaluarea medicamentelor utilizate in terapie, din punct de vedere al substantelor medicamentoase continute, forma farmaceutica si efect terapeutic, avem urmatoarele tipuri de echivalenta: A. Echivalenta farmacologica Este cand exista doua forme farmaceutice care contin substante diferite, dar care sunt capabile sé produca acelasi efect farmacodinamic B. Echivalenta chimica Este prezenta la doua forme farmaceutice diferite, dar care contin aceleasi doze din aceleasi substante medicamentoase. C. Echivalenta farmaceutica Este cand exista doua forme identice cu aceleagsi doze de substan- ta activa, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizati. D. Echivaienta biologicd (bioechivalenta)- Farmacolagie generald - Este cand exista doud forme identice sau diferite care contin acceasi substantii in cantitati identice gi care administrate pe acecagi cale realizeaza aceleagi concentratii sanguine in acelagi timp. Obiectivul principal in prescrierea gi §administrarea medicamentelor a fost, pentru o lunga perioada de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme identice care contin doze egale din aceeasi substan{é activa, dar care pot avea auxiliari deosebiti). In urma observatiilor clinice, s-a ajuns la concluzia cA uneori administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorité supradozdrilor sau datorita atingerii unor concentrafii plasmatice in domeniul subterapeutic. Cauzele incriminate in aparitia unor astfel de probleme erau: - fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare, serii diferite etc.); - fie legate de subiectii carora le-a fost administrat medicamentul. In urma acestor observatii, s-a infirmat postulatul echivalentei medicamentelor si s-a introdus in farmacologie o notiune noua, si anume: bioechivalenta medicamentelor. Douad medicamente sunt bioechivalente daca au aceeasi biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind data de cantitatea de substanta medicamentoasa absorbita (disponibila biologic), capabila de efect farmacodinamic la locul de actiune gi de viteza cu care se realizeaza acest proces. 2.2.3. Utilitatea cunoasterii biodisponibilitatii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic Variatii ale biodisponibilitatii medicamentelor pot fi rezultatul modificarii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latenta, durata gi intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecinte asupra efectului terapeutic al substantelor medicamentoase. fn functie de modul in care sunt afectati parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmatoarele situafii, si anume: a. intarzierea efectului terapeutic prin scaderea vitezei de absorbtic, evident mai ales la substante medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc. 12- Farmacologie generala — b. diminuarea efectului terapeutic prin scdderea cantitatii de substan{a absorbiti gi diminuarea concentratici sanguine la echilibru (C.), cand administrarea se face in doze repetate la substanfe administrate in boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc. ©. aparitia unor efecte adverse locale datorita scdderii vitezei de absorbtie prin cresterea timpului de stagnare la locul administrarii (tetraciclina, doxiciclina ete.) d. aparitia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (cresterea vitezei de absorbtie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic scazut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina ete. Exista substante medicamentoase la care diferenta de biodisponibilitate intre diferitele forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc. Datorité problemelor legate de fluctuatii ale biodisponibilitatii diferitelor forme farmaceutice, contindnd aceeasi substanta activa, se recomanda urmatoarele: - inlocuirea de catre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai in cazul in care medicamentele respective sunt bioechivalente; - mu este recomandata substituirea diferitelor medicamente, chiar daca contin aceeasi substanté medicamentoasa in cazul in care: substanta medicamentoasa continuta are indice terapeutic mic, medicamentul este o forma retard, substanta medicamentoasa are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic si in cazul in care medicamentele respective sunt utilizate in tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc. 2.2.4. Modalitati de determinare si exprimare a biodisponibilitatii Determinarea biodisponibilitatii are la baza urmatoarele criterii, si anume: criteriul farmacocinetic si criteriul farmacoterapic. Prin criteriul farmacocinetic se determina concentratia substantei medicamentoase in diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: sange, urina, saliva, LCR etc., determinarile facand aa B -se la diferite- Farmacologie generala — intervale de timp. Rezultatele sunt inscrise pe un grafic cartezian in urmatorul mod: > timpul pe abscisa: ~ ar concentratia sanguind a ordonata. Prin reprezentare graficd, se poate obtine o curba asemanAtoare curbei Gauss, dar ugor prelungita spre dreapta, asa cum este prezentata in figura nr. 2.1. substantei medicamentoase pe conc tmar timp Figura nr.2.1.Curba variatiei concentrafiei plasmatice in finctie de amp dupa administrare extravascularé [3 In mod similar, criteriul farmacoterapic evalueazA modul in care variaza efectul substantei medicamentoase (pe ordonata) in functie de tmp, care este reprezentat pe abscisa. Reprezentarea grafica este similara celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului functie de timp se poate obtine timpul de injuméatatire, Din reprezentari grafice, se pot determina urmatorii parametrii [9]: - A.C. (aria de sub curba} + latenta; concentrafiei in - efectul maxim; + timpul efectului maxim; - durata efectului + concentratia minima efie - concentratia maxima eficacFarmacologie generala + concentratia medic eficace (C.ss} Determinand ASC-ul, se afla cant sti determinare (concentratia zi prin regula relor rezultate eu lar ca totala de substanta medicamentoasa din organism. Ac plasmat A sau ef ctul in functie de timp) se poate re elor patrul: trapezelor, care presupune sumarea supra pe ASC prin masuratori efectuate intre doua intervale de timp. ASC se face cu ajutorul urmatearei relatii: “2+ Cans Mngt ta) 2 cone 10 tl 12 13 t4 18 t6 (7 18 19 C10 T1112 ump Figura nr. 2.2.Grafie care prezinta madul de determinare a ASC [9 in graficul din figura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentratiei la diferite intervale de timp si inregistrarea lor pe graficul cartezian. Biodisponibilitatea opereazA cu doua variabile: - cantitate de substant4 medicamentoasa absorbitd; si viteza de absorbtie. Biodisponibilitatea, in functie de metoda prin care este determinata, este de trei tipuri si anume: - biodisponibilitate absoluta; - biedisponibilitate relativa; - biodisponibilitate optima. a. Biodispontbilttatea absolutaFarmacologie generala Este reprezenta' medicamentoa: fectat, Determinarea concentratiei substantei medieamentoase in biofaza este de cele mai multe ori foarte cli Aveminsa la ade cantitatea de substant este absorbita si distribuita de locul administrarii in teritoriul il de determinat sau chiar imposibil. indemana determinarea concentratier medicamentoase in plasma (circul bstantei a arteriala, venoas stiind ca aceasta concentrafie este in echi medicamentoase la locul de biodisponib bru cu concentratia substantei actiune. Pentru determinarea itatii_ absolute, a unei forme farmaceutice cu o alta administrare decat intravasculara, se ia ca si cale de referinta calea intravascularé. Calea de referinta absoluta este calea intraarteriala, cale in care este eliminat atat primul pasaj intestinal, hepatic gi pulmonar Aceasta cale este dificil de abordat datorita unor neajunsuri. De aceea, in mod freevent se utilizeaza, ca gi cale de referinta absoluta, calea intravenoasa. Biodisponibilitatea se determina pe un anumit numar de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testari si caré S€ angajeaza sa respecte conditiile impuse de studiu, in urma semnarii unui consimtamant informat. Pentru determinarea biodisponibilitatii absolute se utilizeaza urmdatoarele relat - BD abs. =[cantitatea absorbita din preparatul testat / cantitatea absorbita din preparatul administrat intravenos] x 100; - F=ASC po. / ASCiv. [9]; - F=ASC po. / ASCia. (9); - © fractie de substanta absorbita peroral - ASC = aria de sub curba; peroral; intravenos; - La, = intraartenal In situatia in care nu se pot utiliza aceleagi doze pentru ambele cai si pentru substante medicamentoase cu farmacocinetica linia’ formulcle anterioare se pot corecta in urmatorul mod: in care D = doza- Farmacologie generala — Valoarea lui F trebuie sa fie cat mai aproape de 1. Variatii acceptabile ale lui F sunt intre 0,75-1 Existé medicamente cu biodisponibilitate absoluta per os foarte mare (F>0,9). In continuare sunt prezentate substante medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare si F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilind, acid valproic etc. Cand la administrarea per os biodisponibilitatea absoluta este mai mica decat 75% (F< 0,75), datorita unei absorbtii incomplete sau datorita unor biotransformari, in cazul primului pasaj se impune sa fie uate urmatoarele masuri de ordin terapeutic: - alegerea altei cai de administrare, ca de exemplu in cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaza sublingual; - administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentratiei sanguine a medicamentelor in domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc. Pentru substante medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea detaliaté a biodisponibilitatii absolute. Existé substante medicamentoase care sufera un prim pasaj puternic la administrarea perorald, ca de exemplu: hormoni polipeptidici {insulind, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] ete. b. Biodisponibilitatea relativa Pentru determinarea biodisponibiliti urmatoarele relatii: relative, se utilizeazd BD. = cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat 7 canttatea absorbita din preparatul standard 100 ASC, . = 100, in care: BD, ASC, ASCr= aria de sub curba a preparatului testat, ASCr® aria de sub curba a preparatului de referinta. Biodisponibilitatea relativa se determina in urmAtoarele situatii - cand substanfa medicamentoasd nu poate fi administrata intravascular;- Farmacologie generala — > cand se evalueazé — biodisponibilitatea — unei substantei medicamentoase administrate pe doua cai diferite; - cand se studiazi biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs introdus in terapie). Pentru determinarea biodisponibilitatii relative este nevoie, in afara de determinarea ASC (care exprima cantitatea de substanta medicamentoasa absorbita), si de viteza cu care substanta medicamentoasa este transferata in circulatia sistemica. Chiar daca doua suprafete ASC sunt egale, ele pot diferi ca pozitie in grafic, datorita modului de realizare a ASC in raport cu timpul. ©. Biodisponibilitatea optima [9, 22) Prin determinarea biodisponibilitatii optime se evalueaza doua forme farmaceutice, dintre care una este forma de referinta cu biodisponibilitate maxima. Scopul determinarii este gasirea formei cu biodisponibilitate optima pentru o anumita cale de administrare. in continuare se va prezenta in ordine descrescdtoare biodisponibilitatea relativa optimala a diferitelor forme farmaceutice administrate per os: - solutie apoasa; - emulsie U/A; - solutie uleioasa; - emulsie A/U; - suspensie apoasa; - suspensie uleioasa; - pudra; - granule; - comprimate, capsule; - forme cu eliberare prelungita; - forme cu eliberare controlata. Chiar dacd, in general, este valabilé ordinea prezentat& anterior, totusi ea prezintA relativitate, deoarece este dependenta atat de substanja medicamentoasa respectiva, cit gi de substanjele auxiliare utilizate. 2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate 18- Farmacologie generalt Aceste studii sunt obligatorii in numeroase situatii, ca de exemplu: formularea unor substante active noi; pentru modificarea formei farmaceutice; cand se schimba calea de administrare; Pentru studiul influentei unor factori fiziologici (varsta, sex etc.); pentru studiul influentei unor factori patologici (afectiuni hepatice ete); pentru studiul interactiunilor dintre diferite substante active, pre- zente intr-o forma farmaceuti ~ pentru studii farmacocinetice; ~ pentru studii de cronofarmacologie etc. Pentru efectuarea acestor studii se impun cateva reguli care sunt Stipulate in protocolul de determinare a biodisponibilitatii, si anume: - se stabileste scopul studiului; - se stabilese metodele de analiza a substantelor medicamentoase - se aleg subiecti umani sanatogi de varste apropiate, acelasi sex, aceeasi greutate si care desfasoara activitate asemanatoare; - se stabilesc conditiile experimentale (calea de administrarc, freeventa prelevarii probelor, tipul alimentatiei etc.). 2.3. Factori care influenteazda biodisponibilitatea Biodisponibilitatea substantelor medicamentoase este dependenta de diferifi factori, gi anume: - factori dependenti de medicament; - factori dependenti de organism; - factori dependenti de alte conditii. 2.3.1. Factori dependenti de medicament Factorii dependenti de medicament, care influenfeaza biodis ponibilitatea medicamentelor, pot fi impartiti in urmitoarele grupe: factori dependenti de substanta medicamentoasa; _ factori dependenti de forma farmaceutica. 2.3.1.1. Factori dependenti de substanta medicamentoasa 19- Farmacologie generala - TR a ce In continuare vom Prezenta factorii dependenti de substanta medicamentoasa, care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor, si anume: 8. Gradul de dispersie a substanfei medicamentoase In general, viteza de dizolvare si absorbtia cregte proportional cu cresterea gradului de dispersie. b. Solubilitatea substanjelor Dizolvarea substantelor medicamentoase are loc cand gradul de dispersie cregte pana la nivel molecular si substanta este solubila in lichidul biologic existent la Jocul administrarii. Viteza de dizolvare este dependenta de anumifi factori, care sunt cuprinsi in urmatoarea relatie: Ve < =KdxSx(Cs—C) - relatia lui Noyes - Withney Kd = constanta de dizolvare a substantei medicamentoase; S = suprafata de schimb substanta-solvent; Cs = concentratia de saturatie; C = concentratia substantei medicamentoase la timpul t, in volumul total de solvent. Cs depinde de solubilitatea substantei respective, In vivo, C tinde spre zero in raport cu Cs, iar relatia anterioara poate fi scrisa astfel. v=# Kan sxes di Solubilitatea substantelor depinde de urmatorii factori: - caracteristicile fizice a substantei medicamentoase; + structura chimicd a substantei medicamentoase; - pKa (constanta de disociere a substantei) etc. bi. Starea fizica a substantei medicamentoase 5 Solubilitatea substantelor este dependenté de urmate teristici, $i anume: b.; Starea amorfa, polimorfism sau starea cristalina a s Formele amorfe ale aceleiagi substante medicament hidrosolubile decat formele cristaline.- Farmacologie generala — ee eT oe a ; Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile decat ormele polimorfe stabile, b.12 Forma hidratata sau anhidra Forma anhidra a aceleiagi substante medicamentoase este mai solubila decat forma hidratata. ba. Structura chimica Dizolvarea substantelor in lichidul biologic de la locul administrarii si biodisponibilitatea sunt influentate gi de acest parametru. Dizolvarea. gi biodisponibilitatea pot fi influentate prin urmatoarele modificari structurale, ca de exemplu: b.2) Prin formare de saruri Substantelor medicamentoase slab acide si slab bazice li se poate mari hidrosolubilitatea prin transformare in sdruri, ca de exemplu: - alcaloizii sunt transformati in saéruri prin combinare cu acizi in saruri, ca de exemplu: papaverina hidroclorica, atropina sulfuricd etc.; - substantele medicamentoase sub forma de acizi slabi se transforma in saruri prin reactii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic ete. Prin formarea de saruri nu creste intotdeauna hidrosolubilitatea. In continuare se va prezenta solubilitatea in ordine descrescatoare a diferitelor saruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilina — sodicd > penicilind potasicd > penicilina calcica > penicilina > procaia penicilina > benzatin penicilina [9]. b.22 Prin formare de esteri Esterificarea este utilizata din diverse motive, ca de exemplu: - «mascarea gustului neplicut al unor substante medicamentoa: (palmitat de cloramfenicol); pentru a impiedica degradarea substanfei in trectul (propionat de eritromicina); pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor - pentru cresterea hidrosolubilitatii hide bag Prin modificarea valentei Prin modificarea valentei se poate modifica Fe?* este mai absorbabil Lee Kew- Farmacologie generald — Gradul de disociere influenteazd hidrosolubilitatea substantei si depinde de diferenta dintre pKa-ul substantei si de pH-ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului influenteazd _hidrosolubilitatea substantelor in urmatorul mod: - pentru substante medicamentoase sub forma de acizi slabi, substantele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea; - pentru substanje medicamentoase sub forma de baze slabe, substantele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea; Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partitie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci si transferul substantelor prin membranele biologice, ca de exemplu: = cresterea concentratiei formei ionizate scade concentratia formei neionizata, care este mai liposolubila, scazand astfel transferul prin difuziune simpla; scaderea concentratiei formei ionizate creste concentratia formei neionizate; - pH-urile extreme favorizeaza disocierea si dizolvarea, dar defavorizeaza transferul pasiv. Este importanta gasirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice. d. Marimea moleculet Influenteaz’, de asemenea, modalitatile de transfer prin membrane si implicit biodisponibilitatea diferitelor substante, deoarece prin porii aposi pot traversa odata cu apa substante solubile in apa dependent de raportul dintre marimea moleculei si marimea porilor membranei respective. e. Doza Prin cregterea dozei se ating concentratii plasmatice terapeutice chiar la substante medicamentoase care au biodisponibilitate perorala mica, ca de exemplu: neostigmina. 2.3.2. Factori dependenti de organism Factorii dependenti de organism pot fi impartiti in doua grupe: - factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare; - i factori specifici pentru o anumita cale de administrare, stare fizio-patologica etc. EEE EEE EEEEE NEEDS! 22- Farmacologie general In continuare se vor prezenta principalii factori dependenti de organism care influenteaza biodisponbilitatea, fara a-i incadra strict in una din subgrupele mentionate anterior. 2.3.2.1, Tipul de membrané biologica Din punet de vedere al permeabilitatii avem urmatoarele tipuri de membrane biologice: a. Membrane lipidice usor permeabile pentru medicamente lipofile si neionizabile: - pielea; - mucoasa bucala; - mucoasa gastrica; - bariera sange / lichid cefalorahidian; - bariera sange / S.N.C.; - ¢piteliul tubular renal, b Membrane lipidice cu pori usor permeabili pentru medicamente lipofile si neionizate $i cu permeabilitate mica pentru medicamentele hidrofile si cu molecula avand greutate moleculara relativa mare: - mucoasa intestinului subtire; - mucoasa colonului si a rectului; - mucoasa nazala; - mucoasa oculara; - mucoasa vezicii urinare; - bariera sange / lapte. ¢. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente Upofile si hidrofile cu greutate moleculara mare: - alveolele pulmonare; - capilarele din piele si mugchi; - placenta; - bariera lichid cefalorahidian / sange; - baricra S.N.C. / sange; - bariera sange / ficat; - bariera ficat / bila. d. Membrane poroase usor permeabile pentru substante medicamentoase cu masa moleculard relativa foarte mare, chiar pana la 50.000 u.a.m. (unitati atomice de masa): _- glomerulii renali.- Farmacotagie generala - 2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate in contact cu membranete absorbante Cantitatea de substanta absorbita prin difuziune simpla este dependenta de corelatia intre pKa si pH. PH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane Permeabile este prezentat in continuare. @. pH-ul lichidetor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv: ~ pH-ul din cavitatea bueala = 6,7 — 7,2; > PH-ul continutului gastric = 1,0 - 3, ~ pH-ul continutului duodenal = 4,8 - 8,2; > pH-ul continutului jejunal = 7,5-8 > pH-ul continutului din colon = 7,0 -7,5; > pH-ul continutului rectal = 5,5 - 7,5, PH-ul existent in alte regiuni ale organismului caiptusite de mucoase: - PH-ul continutului vaginal = 3,5 - 4,2; > pH-ul continutului uretral = 5,0 -7,0; - pH-ul secretiilor conjunctivale = 7,3 - 8,0; - PH-ul secretiilor nazale = 6,0 -7,5. 2.3.2.3. Variatii ale pHului gastric cu implicatii asupra biodisponibititagii - pH-ul continutului gastric variaza in functie de varsta, si anume: la nou-ndscut PH-ul este neutru ajungand la un PH acid trei ani; - pH-ul gastric la femei etavide creste cu 40% fata de normal; existA stari Patologice in care PH-ul nu are valori fiziologice, _ exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperelorhidria etc.; ‘pH-ul difera in functie de bioritm, ca de exemplu: scade in timpul -“Hoptii (in timpul Sommului), rezultand acidoza. ca de & . ’ _Numérul de membrane traversate d nibilitatea medicamentelor este dependenta atat de numarul, tipul de membrane traversate. acest punct de vedere a- Farmacologie generald — Tn continuare se vor prezenta cétiva factori care pot determina carea biodisponibilitatii in cadrul administrarii perorale, si anume: 8. Factori care produc modificari ale funetiei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra biodisponibilitagii @.1 Variatit ale pH-hti gastrointestinal pH-ul gastric poate varia in functie de: varsta: la nou-nascut pH-ul este egal cu: 6-8; alimentele, cu exceptia celor acide, cresc pH-ul; dereglari ale functiei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate}; administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric. Cresterea pH-ului gastric influenteaza biodisponibilitatea, prin variatii ale absorbtiei, ca de exemplu: - seade absorbtia gastrica a medicamentelor acide; scade absorbtia Fe. deoarece in aceste conditii ionul de fier trivalent nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este usor absorbabil; poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile. a2 Variati ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbt poate avea diferite surse de variatie, si anume: a.2.1,Varsta modifi In primele luni de viata, tensiunea arteriala a nou-nascutului este mai mare decat la adult, fapt care are consecinte asupra debitului sanguin local a.22. Diferite stari patologice, ca: - insuficienta cardiaca, hipertensiunea arteriala, hipotensiunea arteriala influenteaza debitul sanguin local. aoa Alimentatia poate influenta debitul sanguin local, in functie de cantitate si compozitie. a.24. Pozitia corpului culcat cregte debitul sanguin local. a.zs, Medicamentele pot influenta debitul sanguin local, ca de exemplu: - vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc, ag Variatii ale vitezei de golire a stomacului Surse de variatie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, si anume: 27- Farmacologie generald — ~ fiziologice (varsta, starea emotionald, pozitia corpului, starea somn / veghe ete,); ~ patologice (afectiuni digestive, hepatice, metabolice ete.) aah Seaderea vitezei de golire a stomacului scade absorbtia iitssha alee Sc&derea vitezei de golire a stomacului este intalnita in diferite situatu, ca de exemplu: ~ administrarea de substante medicamentoase antipropulsive; - lanou-nascut; - ingestia de lipide; - administrarea de medicamente antispastice; > in ulcer gastric; - infarct ete. Cresterea vitezei de golire a stomacului este urmatoarele situatii: - ulcer duodenal, colecistita, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) ete. a4 Variati ale motilitatii intestinale Sursele de variatii ale motilitatii intestinale pot fi: varsta, starea patologica, asocierea medicamentelor cu alimentele etc. ScAderea motilitatii intestinale este intalnita la: batrani, bolnavi cu insuficienta cardiaca ete. Cresterea motilitatii poate avea loc dupa administrarea de: laxative, propulsive, medicamente care scad absorbtia sistemica. @.s Variatii ale primului pasaj Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la randul lui, depinde de urmAtorii factori: + clearance-ul hepatic intrinsec; - debitul sanguin hepatic; - fractiunea de medicament nelegata plasmatic. tanita in Clearance-ul hepatic creste Proportional cu cresterea factorilor amintiti anterior. Clearance-ul hepatic poate varia in functie de anumiti factori: stari patologice, interactiuni medicamentoase, Starile patologice care influenteazd clearance-ul hepatic sunt: - ciroza si hepatita produc scdderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescand astfel fractiunea libera plasmatica; 28- Farmacologie generala a ee eS ee - insuficienta cardiacd scade debitul sanguin hepatic, conducand la seaderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolal; - hipertiroidia creste metabolismul bazal si biotransformdrile hepatice; - hipotiroidia scade metabolismul bazal si biotransformarile hepatic: insuficienta renal scade legarea plasmatica a medicamentelor. Interactiunile medicamentoase pot influenta clearance-ul hepatic intrinsec in urmatorul mod: - medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, feniteina, carbamazepina, rifampicina) crese clearance-ul hepatic intrinsec; - medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazona, cimetidina, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol] sead clearance-ul hepatic intrinsec gi primul pasaj hepatic. Debitul sanguin hepatic Poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare gi vasoconstrictoare, Efectul factorilor care influenteaza primul pasaj si clearance-ul hepatic este important in cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat si biodisponibilitate perorala redusa, ca de exemplu: B-adrenolitice (propranolol), lidocaina, verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilina), morfina etc. b. Influenta bioritmutui asupra biocisponibilitatii perorale (g} In urma cercetarilor, s-au evidentiat la om variatii fiziologice legate de bioritm, si anume: ~ activitatea enzimaticd la om este maxima la ora 8; - viteza de golire a stomacului creste cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora 20 ete. Bioritmul influenteaza biodisponibilitatea Prin influenta transportului transmembranar, al biotransformanilor gi al efectului primului pasaj. ¢. Influenta sarcinii asupra biodisponibilitatii medicamentelor administrate peroral Starea de graviditate influenteaza biodisponibilitatea in urmatorul - in timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinala, determinand __ seaderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%; seade secretia acida cu aproximativ 40%, in trimestrul I.- Farmacologie generala — ea Ca rezultat al acestor modificari fiziologice, reaulté urmdatoarele ariatii ale biodisponibilitatii: ~ seaderea vitezei de absorbtie, datorita scaderi stomacului, duce la scdderea biodisponibilitatii; teste absorbfia gastricd a medicamentelor cand scade viteza de vitezei de golire a 5 a stomacului, datorita prelungirii timpului de contact cu medicamentul; - absorbtia acizilor si bazelor este realizata in corelatie cu diferenta pKa-pH. 2.3.2.12. Factori patologici care influenteazé biodisponibilitatea la administrarea perorala Diferite imbolnaviri ale aparatului digestiv pot influenta procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitatii, ca de exemplu: - hipoclorhidria modifica absorbtia in detrimentul substantelor acide; - hiperclorhidria modificA absorbtia in detrimentul substantelor bazice; > atrofia mucoasei intestinale (vilozitatilor) poate duce la o suferinta numita malabsorbtie, rezultand o scddere a absorbtiei, respectiv a biodisponibilitatii; - diverticuloza intestinala poate conduce, de asemenea, la malabsorbtie intestinal, diverticulii fiind nigte cavitati in care se pot acumula resturi din continutul intestinal si se pot dezvolta diferiti germeni patogeni; - diareea scade biodisponibilitatea etc.; 2.3.3 Factori dependenti de alte conditii 2.3.3.1. Factori dependenti de asocierea medicament - medicament Interactiunile medicament-medicament pot aparea la diferite niveluri (loc de absorbtie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interactiuni pot fi de doua feluri: a, Interactiuni directe 30- Farmacologie generald ~ Dintre interactiunile care se incadreazé in aceasta grupa, amintim: cresterea pH-ului gastric de cdtre antiacide sau de catre antiulceroase, anti Ha (cimetidind),. factori favorizanti pentru di- zolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substante active; administrarea de adsorbanti cum sunt caolinul, cérbunele, pot adsorbi anumite substanfte medicamentoase; interactiunea dintre ionii bivalenti, Ca?*, Mg#*, care formeaza complecsi neabsorbabili cu anumite substante medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina ete.; b. Interactiuni indirecte Acest tip de interactiuni apar cand se asociazi medicamente care actioneazé asupra unor functii ale aparatului digestiv si cardiovascular, avand repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului ete. In continuare se vor prezenta cateva tipuri de interactiuni indirecte $i modul in care aceste interactiuni influenteaza biodisponibilitatea, ca de exemplu: este scdzuta viteza de absorbtie intestinala de catre medicamente care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.; este marita absorbtia intestinala de catre medicamentele care cresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid ete.); biodisponibilitatea este crescuta, rezultand chiar uneori efecte adverse datorate supradozani, cand se administreaza medicamente care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocaina), scazand astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de extractie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfina, nifedipina, propranolol ete.; biodisponibilitatea este crescuta de catre medicamentele care inhiba enzimele microzomiale (cimetidina, cloramfenicol), seazand astfel clearance-ul hepatic; biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este scdzuta de catre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicina), rezultand concentratii in domeniul subterapeutic. a0 oat ere. a ee ae~_ Farmacologie generala Factori dependenti de interactiunt medicamentalimente Prezenta alimentetor in tractul digestiv influenteazd negativ biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmatoarele mecanisme: interactiuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic Prin reducerea contactului substantelor medicamentoase cu suprafata mucoaselor, Datorita acestui fapt se recomandd ca medicamentele sd fie administrate in intervalele dintre Mese, si anume: incepand cu doua ore dupa mancare §! pana la 0 ora inaintea mesei urmatoare. Fac exceptii de la aceasta regula cateva categorii de medicamente: medicamente iritante Pentru mucoasi, care se administreaza dupa mancare (saruri de Fe, de K, indometacin ete.); Medicamente cu indicatii speciale, cum sunt: anorexigenele, care Se administreaza cu 30 de minute inaintea mesei; medicamentele antiacide, care se administreaza la 30-60 minute dupa mancare, Interactiunile dintre alimente si medicamente pot fi de asemenea: directe; indirecte. @. Interactiuni medicamente-alimente directe Acest tip de interactiuni Poate avea la baza diferite mecanisme, ca de exemplu: mecanisme fizico-chimice (absorbtie) cu eliminarea digestiva a medicamentelor, interactiuni exercitate de absorbantele aciditatii gastrice; complexarea ionului de Ca din, produsele lactate cu tetraciclina, rezultand complecsi neabsorbabili; modificarea pH-ului Prin administrarea concomitenta a medicamentelor cu bauturi acidulate; 4. Interactiuni indirecte medicamentalimente Acest tip de interactiuni Poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu:- Farmacologie generala — me Cae ee In continuare vom da exemple de alimente care actioneazd in modul prezentat anterior: - bauturile alcoolice stimuleazd enzimele, conducand la cregterea biotransformarii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele Perorale, anticoagulantele cumarinice etc.; ; lichidele bogate in proteine cresc viteza circulatiei sanguine locale, crescand absorbtia prin mecanism pasiv; . - glucoza scade circulatia sanguin din teritoriu, scazand absorbtia prin mecanism pasiv. CAPITOLUL II FARMACOCINETICA GENERALA 3.1, Generalitati Farmacocinetica studiaza traseul parcurs de medicament in a organism de la ingerare pana la climinare, evaluand diferite aspecte at calitative si cantitative legate de farmacon in functie de doza admini e: ‘ ta si de calea de administrare utilizata. : ences a- Farmacologie generald — Etapele farmacocinetice se deruleazd, in cea mai mare parte a timpului, simultan, Diferite aspecte legate de viteza fiecarei etape st Profilul farmacocinetic sunt specifice fiecdrei substante medicamentoase. Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja in capitolul anterior si sunt urmatoarele: a. Absorbfia Este procesul prin care are loc transferul substanfei medicamen- toase din mediul extern in mediul intern al organismului, gi in special in spatiul intravascular. b. Distributia Este procesul prin care are loc transferul substantei medicamentoase din compartimentul central in alte compartimente hidrice. ¢. Metabolizarea (biotransformarea) Este procesul prin care substantele medicamentoase care traverseaza membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate in produsi cu hidrofilie mai ridicata gi in modul acesta este facilitata eliminarea lor din organism. d. Eliminarea Este procesul prin care substantele medicamentoase sau metabolitii rezultati in urma biotransformarilor sunt indepartate din organism. 3.2. Procesele de baza privind cinetica medicamentelor in organism In cinetica medicamentului sunt implicate cateva procese de im- portanta deosebita, gi anume: - transferul prin membrane; - legarea de proteinele plasmatice; - metabolizarea medicamentelor.- Farmacologie generala — een ere eee Sonate eet emo pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc. Sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare ete. Membranele biologice care separi diferitele compartimente pot diferi ‘Structural, in functie de rolul fiziologic indeplinit. Unele membrane biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate scdzuta, rolul Principal al acesteia fiind protectia organismului fata de mediul inconjurator. Alte membrane au o permeabilitate ridicata, ca de exemplu epiteliul tractului digestiv, care este specializat in absorbtie. Traversarea membranelor biologice este un. proces intalnit atat la absorbtie, distributie, cat si la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice depinde de structura chimicd a substantei medicamentoase, fiecare substanta avand un profil farmacocinetic propriu. Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe langa Separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaza schimburile de substanta dintre compartimente. Singer si Nicolson au propus in anul 1972 pentru membrane o structura de mozaic, formata din straturi bimoleculare cu proprietati fluide. In compozitia membranelor intra glicoproteine, lipoproteine, Precum si diferite grup&ri ionice sau polare intalnite pe suprafetele acestora. In urma unor interactiuni ale diferitelor substante endogene sau exogene cu receptorii aflati pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbari, prin modificari ale orientarii Spatiale a compusilor Tezultati si, ca urmare, deschizandu-se canale sau por a c&ror dimensiune este de pana la 8 A° la nivelul membranelor celulare si de pana la 60-80 de A° la nivelul capilarelor. In afara de deschiderea unor canale ionice, efectul interactiunii mediator - receptor poate consta in mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumiti mesageri secunzi. Potentialul necesar transferului prin membrane este dependent de diferiti factori, care vor fi Prezentati in continuare. Traversarea membranelor biologice de catre eo- Farmacologie generala — —_-_-Perrmacoingie general SS - continut lipidic; - existenta unor sisteme de transport specializat; - polarizarea membranci; ~ Prezenta porilor; ~ Starea fizic-patologicé a membranei. b. Factori dependenti de substanta medicamentoasd: - masa moleculara; - structura chimica; - constanta de ionizare(pKa); - doza; ~ lipo- sau hidrosolubilitatea substantei medicamentoase etc. ©. Factori care depind de mediul existent la cele doud suprafefe ale membranelor bialogice: - pH-ul; - legarea de proteine; - vascularizatie; - debit sanguin etc. Substantele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin doua modalitati, si anume: - transfer pasiv; - transfer specializat. 3.2.1.1. Modalitati de transfer pasiv al substantelor medicamen- toase la nivelul membranelor biolagice . La acest nivel se cunosc urmAtoarele modalitati de transfer pasiv: - difuziunea simpla; - gi filtrarea. a. Difuziunea simpla Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic gi se bazeaza pe diferenta de concentrafie a substantei la nivelul celor doua fefe ale membranei, difuziunea avand loc in sensul gradientului de concentrafie. Acest transfer este dependent de mai multi factori, gi anume: - dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeazA maj rapid); sista i 5 ,.- Farmacologie generala — a Ee armacologe pene ee a Uposolubilitatea substantei. Substantele difuzeaz4 cu atat mai ugor 4 cat coeficientul de partitie este in favoarea lipofiliei. Peste un anumit grad de solubilitate, substanta rimane absorbita la nivelul membranelor biologice; - gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei. Membranele biologice sunt ugor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate prin difuziune simpla de catre moleculele ionizate si de catre substantele legate de proteinele plasmatice. Majoritatea medicamentelor utilizate in terapie sunt electroliti slabi {acizi slabi si baze slabe), solutiile apoase continand amestecul de molecule neionizate si ionizate intr-un anumit echilibru. AH = A: + Ht AH = molecule neionizate; A: = molecule ionizate; Posibilitatea traversdrii membranelor biologice de catre substantele medicamentoase este dependenta de pKa (care este propriu fiecarei substante) si de pH-ul existent la locul absorbtici. Cu ajutorul ecuatici HENDERSON - HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizate in functie de pH, ca de exemplu: a) Pentru substante sub forma de acizi slabi: log a = pKa— pH [AH]=concentratia molara a formei neionizate; [A= concentratia molara a forme ionizate; [A-]/[AH]=108-08= ‘Ag Pentru substante sub forma de baze slabe: tg] = pKa— pH [BH*]/[B] = 10te%-») [BH*] = concentratia molara a formei ionizate; [B] = concentratia molar& a formei ionizate. Cand pKa=pH, cele doua forme ionizata gsi neionizata sunt in concentratii egala de 50%. Din cele afirmate rezulta, ca pentru substantele medicamentoase acide, un pH alcalin eregte procentul formei ionizate, iar pentru ; 3 E . substantele medicamentoase bazice un pH acid creste procentul formei