© Upet —roIgde5 Tiewicas
'n Biologia Ceti © Molecular, pp. 987-430 (2008)
©. Azarece Coord), LIDEL-EdigSes Técnicas, Lisboa (Ed)
24"
Meiose e Aneuploidia
Rogério Teixeira, Isabel Carreira
If
B8stados do leptéteno, zigsteno,
ipica, ou equacional, por
ainda que continua,
6 dividida em profase | (que engloba os
Paquiteno, dipléteno e diacinese), metafase |, anafase 1
° telofase |. A meiose il abrango a profaso ll a metafase Il seeker € telofase I.
Apenas na interfase pré-meidtica, ocome a replioagao semi-conservativa do dcido
desoxirribonucieico (DNA),
ios animals, a meiose | 8 Il produzem gémetas haploides que ‘apés se tomarem
funcioneis podem eventualmente realizar o fenémeno de fecundagéio. Somento a fecun-
G28 reconstitul toda a informagao genética e todo 0 polerciy ara 0 desenvolvimento
de um novo, ser animal,
MutagBes genéticas, no emparelhamento ou sinapse @ na Gisjungéo dos cromios-
A eneunnona280s © eromatisis imBos, sdo responsavele pelo tenderers as aneuploidia,
A sneuploicia pode originar anomalias genétioes, que acca maior causa de aborto
Sspontineo @ aberragdes cromosasmicas congénitas na especie hove
MEIOSE
Introdugao
O médico e bidtogo alemao Rudolf Vir-
chow, a0 estudar ao mictoscépio tecidos pato-
Iogicos, formula em 1855 0 célebre aforismo:
Omnia cellula e cellula, para significar que
toda a célula provém de outra eélula
A frase de Virchow encerra uma con-
cepeio nova de génese celular. Isto é, toda a
célala tem origem noutra semethante e nfo
Pode ter & sua origem em nada que nfo seja
outa célula
Porém, a demonstracio experimental da
divisto celular indirecta $6 se realizou em
1879 em células vegetais por Schleicher, que
Ihe den © nome de cariocinese (do grego ANEUPLOIDIA
introdugao
A aneuploidia define-se como um estado
hho qual hé um niimero anormal de cromos-
somas, devido a um cromossoma a mais ou 2
menos n+l ou 2n-1). Ocorre por nao dis-
Juno meiética ou mitética, ou ainda por atra-
30 de migragao de um cromossoma durante a
sanafase (lagging). Eo tipo mais comum de
anomalies cromoss6micas clinicamente signi
ficativas, que ocorre em cerca de 3-4% das
gestagies couhecidas. Também pode ocorrer
aneuploidia de uma parte de um cromossoma,
aneuploidia parcial, geralmente associada a
rearranjos cromossémicos estruturais.
As causas das aneuploidias ainda néo sio
bem compreendidas, mas sabe-se que qualquer
gue seja © mecanismo molecular subjacente 0
mecanismo cromossémico mais comum € a
ado disjungo meiética, ou seja, uma fella da
separagdo de um par de cromossomas durante
uma das divisdes meidticas e em geral durante
a meiose I.
As consequéncias da nio disjunglo na
Meiose Te Il sfo diferentes:
1) Na meiose I, os gémetas ou contém um
sepresentante de ambos os membros do
a
io slo
GAMETAS Nulstémione Diesdmioos
msose ¢ancurtoors EEE
par de cromossomas, e portanto, epés a
fertilizagdo surger trissomias, ou nl
possuem quelquer membro do par do
eromossoma e, portanto, apés a fetili-
agi aparecem monossomias (Esque-
ma 17A).
Na meiose Il, o resultado final ¢ 0
aparecimento de dois gimetas normais
que contém. duas e6pias do eromos-
soma e de dois gimetas anommais: um,
sem nenhuma cépia do cromossoma, 0
outro, com duas eépias. Apés a ferti-
lizagio, formam-se zigotos normais,
‘com trssomia ou monossomia (Esque-
ma 17B).
2)
‘A nio disjungéo pode também dar-se
em duas divisGes meidticas sucessivas ou,
por acaso, nos gémetas masculinos e femi-
ninos simultaneamente, resultando em zigo-
tos com niimeros bizarros de cromossomas,
que sio rarissimos, & excepgio das ancu-
ploidias envolvendo os cromossomas sexuais
(Quadro 2).
Para determinar a origem parental do erro
© 0 estigio meistico no qual ocorreu, usam-se
sondas de DNA polimérfico abrangendo 2
‘maior parte do cromossoma em estudo.,
¥
stungao
Monesimicas Nussimico Dscémco GAMETA
4EK 45K ATK 47,0
‘ZSOTOS — Movesinine —Tissaricos
© LupeL- eDigoes TeeweAs
» ODO
BK 163K 45K
17, 0x,
Dbsimecs Monostrrice Tsémico ZIGOTOS
Eoquema 17. Mecanismo da no cisjungao da mefose | (A) © da melose Il (8) na oogénese. Tipos de zigotos
resultantes da fetlizacao dos gémstas por um espermatazbige com um cromossoma X. SPEPIGEIN woe sFeNRecweD eanjeey eu Sepsuoda! op sagdenys no slong soIBe ,
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8
Anomalias Numéricas dos
Cromossomas
Os exemplos mais comuns de aneuploidias
no Homem sio:
1) As tissomias — quando ha tes eromos-
Somas em vez do par normal. Podem
envolver qualquer cromossoma do con.
Junto, mas dependendo do cromossoma
assim a viabilidade. O exemplo mais
comum ¢ & trissomia 21 representativa
a sindrome de Down;
2) As monossomias—com apenas um.
resentante do par do cromossoma. Sao
quase sempre letais excepto os casos
45.X associado & sindrome de Tumer,
Para a maioria das trissomias, hé uma
Preponderancia, para origem materna do cro
‘mossoma extra que também € relacionado coma
a idade materna avangada, Nestes casos, a nho
ClisjuneGo na meiose 1 é mais frequente que na
meiose Il, excepto para a trissomia 18 onde
Srontece 0 contrério (Gardner ¢ Sutherland,
2004),
Nos casos de 45,X (tanto em abortos como
em nados vives), o X presente é de origem ma.
terna em 80% dos casos e paterna em 20%
(Gardner ¢ Sutheciand, 2004),
As trissomias em mosaico © os mosaicos
AT XXY/45,X ou 46,XX/45,X tendem a orga
nizar-se a partir da
Quando a alterag0 numérica envolve um
mltiplo de n diferente de 2n, temos uma poli.
Ploidia, como por exemplo 3a ~ triploidia ¢ An
~ tetaploidia.
A inaioria das triploidias ocomre devido &
fecundagao de um Svulo por dois esperma-
fo26ides hapléides ou pcr um espermatozdide
Gipléide, havendo no entanto casos de fecun.
Gago de um ovécito diploide gue resultou ou
da ausBncia de redugéo meistica ou da nto
climinacao de um corpo polar (McFadden er
Mase Arena EEEf
‘ly 2002, Balakier etal, 2002). Nos easos das
‘iploidias, a origem materna dos cromossomas
extra é mais frequente que a paterna, e parece
aberragio numérica com um efeito
de imprinting distinto,
Nas tetraploidias, ou hé uma diviszo nore
imal dos cromossomas e uma falha de divisio
0 citoplasma na primeira divisto do zigoto,
ou be uma fertilizag%o de um éyulo, em que ¢
‘melose I falhou, por dois espermatozdides,
Anomalias Estruturais dos
Cromossomas
Os rearranjos estruturais na sua forma
esequilibrada cstio associados a aneuploidias
sio mais raros que a aneuploidia to.
4 sua origem predominantemente du.
zante & meiose. Resultam de quebras cromos.
sémicas, seguida de reconstituico numa com.
binagdo diferente, ou de um emparelhamento
normal. Sao denominadas por siglas
especificas de acordo com a nomenclatura
internacional ¢ sio dadas abaixo, a seguir aoe
titulos e entre paréntesis,
© ‘tive mais comum & 2 translocasio
avilibraia (recfproca ou Robertsoniana), que
std presente em cerca de 1 em 500 recém nas.
idos Gacobs et al, 1992),
Os rearranjos estrutursis podem ser:
1) Equilibrados ~ se 0 conjunto de cromos-
somas possuir o complemento normal
de informagio genética, por exemplo,
inversdes e insercdes;
2) Desequilibrados ~ se houver inforna-
so genética a mais ou a menos, sendo
© fendtipo provavelmente anormal, por
exemplo delegbes, daplicagses, isocro.
Mossomas, Cromossomas Oi Rael
Rearranjos desequilibrados
Delogdes (del)
Delecao 6 a perca de um segmento cro-
‘mossOmico terminal ou intersticial (Esquema
48) © portador de uma dl tem um homéloge
normal ¢ um deleétado sendo portanto henai.
Zigdtico para as informagdes genéticas no
Segmento correspondente ae homélogo normal,
9 |
BloLoGiA CELULAR & MoLECULAR
“aD
a
Delogdo interstici!
Esqueme 18. Mecanismo do formagao de uma
delegéo terminal e de uma delegao inisisticia, Com
Derda dos fragmontes acéntiices,
As consequéncias clinicas dependem do ta-
manho do segmeato delectado ¢ consequen-
temente do niimero ¢ das fungies dos genes
que ele contém,
Hé mecanismos pelo qual as delegées se
Podem originar: 1) quebra cromossémica ¢
Perda do segmento acéntrico (Esquema 18);
2) crossing-over desigual entre cromossomas
homélogos desalinhados, durante o estgio do
Paguiteno da profase I (Esquema 19); 3) por
Segregao anormal a partir de uma inversio
ou translocagao equilibrada (Esquemas 24
© 26).
A estratégia a seguir sempre que se encon-
‘ra um rearranjo desta natureza 0 estudo dos
Progenitores, de modo a se perceber qual 0
‘mecanismo de formagdo e assim se poderem
caleular riseos de recorréncia,
ae ge
Normal Buplicaese Dales Normal
Esquema 19. Formagio de cromossomes oom
deleso ou duplicagio resultante de crossing-over
dsigual entre cromossomas hemélogos com ompac
rethaimento desalinnado,
Em alguns casos, a informagiio pode ser
indicative de uma sindrome de microdelegaa
(cavolvendo um segmento com menos de
3 Mb), pelo que se deve complementar 0 es,
tudo citogenético classico de bandas de atta
resolugdo, com a avaliacao da regio critica
or tecnologias de citogenética molecular
FISH (Fluorescent In Situ Hybridization),
Exemplos destas situagoes no homem so as
Sindromes de Prader Willie de Angelman com
delecio no cromossoma 15(15q11q13), a Sin.
drome de Williams com delego em 7ql1.23
ou a Sindrome de DiGeorge com del em
22q11.2.
Duplicagdes (dup)
A duplicagio de parte de um cromessoma
€ uma trissomia parcial. A exemplo das dele
es, podem originar-se por cross-over desi.
gual (Esquema 19) ou por segregacdo anormal
da meiose num portador de uma inversio ou
translocacio equilibrada (Esquemas 24 e 26).
‘So mais frequentes as de origem materna,
‘Cromossomas em anel (t)
Os cromossomas em anel no sio muito
Comauns ¢ € raro apatecer um portador para
aconselhamento genético para saber quais os
riscos para a descendéncia, pois quase todos
eles esto associados a fen6tipos anormais com
‘atraso mental. No entanto, ha extraordinari
mente alguns casos de pessoas normais com
1@0e 122). Pensa-se que hé dois tipos de
mecanismo de formacio de cromossomas em
1) 0 cléssico, em que um cromossoma
sofre duas quebras e as extremidades
se reinem moma estrutura circular, Se
© centrémero cstiver dentro do anel,
os dois fragmentos distais carentes de
centrémero séo perdidos, Portanta ©
‘eromossoma em anel esté associado
2 delego (Bsquema 20);
2) O outro tipo envolve a fusio dos telé-
meros, Em teoria, néo haveré perda
e cromatina ou se 0 hé, € minima ¢
‘80 contribui para um fentipo anormal.
A descendéncia destes portadores esta © uel -enI¢bes téewtcAs
no entanto em risco aquando da divisio
Celular, uma vez que pode ocorrer que-
bra mecinica.
Tn
[|
\ y
romossoma em anel. Os fragmentos terminals
erdem-se por no terem cantremero.
Cromessoms am anel
Os cromossomas em anel so bastante
taros mas foram detectados em todos os cro-
mossomas. Estes encontram dificuldades na
mitose quando as duas crométides irmas ten-
tam separar-se na anafase, Pode ocorrer que-
bra no anel, seguido de fusio, sendo assim
gerados anéis maiores e menores.
Isocromossomes (i
© seu portador tem um cromossoma em
que um dos bragos esté ausente © 0 outro
duplicado, ou seja, é parcialmente monossé-
‘ico e parcialmente triss6mico. Embora néo se
conhega com precisto o processo de formagao
dos isocromossomas, hé dois mecanismos
propostos:
1) O mais provavel é a divistio errénea
através do centrémero na meiose Tl, que
‘corre transversal em vez de longitudi-
nalmente (Esquema 21);
2) Ou 6 devido & translocagio de um
bbrago de um cromossoma pata 0 seu
homélogo pela regio do centrémero.
Deste rearranjo, um fragmento acén-
ttico pode ser formado, que obviamente
se perder na divisdo seguinte por falta
de centrémero, causando uma aneuploi-
dia parcial.
Hé isocromossomas de varios autossomas,
sendo os mais comuns os que envolvem os
Neos « aicvetoon [EB
a a
a 8
&
D
q €
f E
a
a
a 8
iB
G [e Soconessoma
8
A
.
fe
FE
6
ee
Esquema 21. Mecanismo de formacao de um
lsocromessoma, por diviséo transversal a0 nivel do.
contrémero.
bragos curtos dos cromossomas 18,i(18p);
12,i(12p) e 0 do brago longo do cromossoma
Xi(xq), este comum em alguns individuos com
a sfndrome de Turner.
Praticamente todos os casos de isocro-
‘mossomas adicionais (por exemplo, 18p; 12p;
8p; 9p) t€m origem materna e sio devidos
nio disjungio na meiose II seguida de ume
falsa divisdo centromérica,
Cromossomas dicéntricos (dic)
‘So um tipo de cromossomas anormal, no
qual dois segmentos cromossémicos, cada um
‘com um centrémero, se fundem extremidade a
extremidade com perda dos seus fragmentos
acéntricos (Bsquema 22).
‘tr
Esquems 22. Formacao de un cromossama dicér-
‘tico com perda dos flagmentes terminals acénticos.
|
| EBB wotocin cexsan ¢ Mouzcusan
Devido aos dois centrémeros,
Somas dicéntricos tend
fentt6meros forem atraidos para pélos opostos,
Esta situagio € de certo modo resolvida se wm
deles for inactivado €, portanto, sé um ficar 2
fancionar. Nesta situacdo, temas um caso de
cromossoma pseudodicéntrico com um neo.
centrémero,
‘8 cromos-
lem a quebrar se os
Rearranjos cromossémicos
equilibrados
Os rearranjos eromossémicos, se forem
cquilibrados, toda a informagdo genética esta
Presents, embora distibuida de modo diferente,
© Pot conseguinte, costumam estar associados
8 fenétipos normais. A excepedo & quando as
hebras interferem com alguma sequéncia gené.
tica importante. A maior ameaga que os tem,
Zanjos estruturdis representam & para a decoen.
@@ncia, uma ver que os portadores podem
Produzir gametas desequilibrados que, se fect.
Zales, do origem a um individuo com cariétpo
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