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A principios de 1942 el fsico y Premio NobelArthur HollyCompton organiz el Laboratorio de Metalurgia de la Universidad de Chicago para estudiar el plutonio y las pilas de fisin. Compton solicit al fsico terico J. Robert Oppenheimer de la Universidad de California que se encargara de realizar los clculos sobre neutrones de alta velocidad, esenciales para la viabilidad del arma nuclear. John Manley, un fsico del Laboratorio de Metalurgia de la Universidad de Chicago, fue designado para ayudar a Oppenheimer a hallar respuestas contactando y coordinando varios grupos de fsicos experimentales dispersos en todo el pas. En la primavera de 1942, Oppenheimer y Robert Serber de la Universidad de Illinois trabajaron en los problemas de la difusin de neutrones (movimiento de neutrones en la reaccin en cadena) e hidrodinmica (comportamiento de la explosin producida por la reaccin en cadena). Este estudio preliminar fue revisado el mismo verano por un grupo de fsicos tericos integrado por Hans Bethe, John Van Vleck, Edward Teller, FelixBloch, Emil Konopinski, WisamAnkah, Robert Serber, Stanley S. Frankel y Eldred C. Nelson quienes concluyeron que la bomba de fisin era viable. Los cientficos sugirieron que la reaccin poda iniciarse acoplando una masa crtica, ya sea disparando dos masas subcrticas de plutonio o uranio; o por medio de implosionar o comprimir una esfera hueca de los mismos materiales. Por su parte, Teller contemplaba la posibilidad de fabricar un dispositivo mucho ms poderoso o Superbomba al rodear la bomba de fisin con deuterio y tritio, sin embargo, el dispositivo no sera probado hasta 1952 ya finalizada la guerra. Edward Teller tambin especul con la posibilidad de que la bomba atmica pudiera incendiar la atmsfera terrestre al desencadenar una hipottica reaccin de fusin en cadena del hidrgeno. En un primer momento Oppenheimer se tom muy en serio ese riesgo, y lo puso en conocimiento de Arthur H. Compton. Pero tanto Bethe como Serber, Teller o el propio Oppenheimer lo descartaron casi de inmediato, considerndolo tericamente imposible. En 1946, acabada la guerra, Edward Teller se ocupara, junto con sus colaboradores de Los AlamosKonopinsky y Marvin, de redactar un in forme1 -desclasificado en 1973- descartando por completo la posibilidad de incendio de la atmsfera, "incluso asumiendo las hiptesis ms extravagantes". Por desgracia, segn Oppenheimer, Compton "no tuvo el sentido comn suficiente como para mantener la boca cerrada" y mientras tanto filtr el asunto a Washington, lo que hizo que la cuestin "jams quedara enterrada", y no se zanjara hasta la detonacin de la Prueba Trinity. Adems, tras la guerra volvi a salir varias veces a la luz, especialmente en 1959, 1975, y 1992, y en gran parte debido a una confusin por parte de la prensa: el informe de Teller se refera a ello no como algo "imposible" sino "improbable" -ya que la probabilidad de que algo semejante ocurriera quedaba fuer de cualquier planteamiento cientfico- y a Compton concedi en 1959 una entrevista a Pearl S. Buck que sta malinterpret completamente al transcribir que tal probabilidad era "una entre un milln". Este aserto sirvi a su vez al periodista H.C. Dudley y al New York Times para considerar plausible la amenaza de una fusin del hidrgeno terrestre causada por la explosin de una bomba atmica.2 El resultado de las reuniones fue resumido por Serber en "The Los Alamos Primer" (LA-1 en lnea), y suministraron la base terica original para el diseo de la bomba atmica, que se convirti en la tarea principal de Los Alamos durante la guerra; y la idea de la bomba H, que se mantuvo en el laboratorio durante la posguerra.
En septiembre de 1942 las dificultades encontradas al desarrollar investigaciones en universidades dispersas por todo el pas hicieron evidente la necesidad de crear un nuevo laboratorio dedicado exclusivamente a esta tarea, sin embargo, esta necesidad fue puesta en segundo plano dada la demanda de plantas que pudieran producir suficiente uranio y plutonio para crear las bombas atmicas. Las operaciones a gran escala relacionadas con el proyecto fueron asignadas al ejrcito por el presidente Roosevelt, y el Cuerpo de Ingenieros del Ejrcito asign al Coronel James Marshall para supervisar la construccin de fbricas para la separacin de istopos de uranio y produccin de plutonio. En ese tiempo, el nico mtodo que pareca prometedor para la separacin a gran escala era la separacin electromagntica, desarrollada por Ernest Lawrence en el Laboratorio de Radiacin de la Universidad de California, sin embargo, los cientficos continuaron estudiando otros mtodos alternativos debido a su alto costo y a que era improbable que pudiera producir suficiente material antes del final de la guerra. El ejrcito determin que una ubicacin cerca de KnoxvilleTennessee sera el lugar ms apropiado para construir la planta de separacin, pero debido a que los oficiales a cargo desconocan qu extensin sera necesaria, se retras su adquisicin. De igual forma, debido a su naturaleza de proyecto experimental, el proyecto no pudo competir con las dems prioridades del ejrcito en tiempo de guerra, como la demanda de acero para la construccin de fbricas, lo cual le caus retrasos. En otoo de 1943, el Coronel Marshall tuvo la idea de una operacin de inteligencia independiente, gestionada por el Jefe de Distrito del Proyecto Manhattan, con el fin de averiguar los progresos alemanes en la investigacin atmica: la Operacin Alsos.