Label Tacrolimus Tiêm

Machine Translated by Google
THÔNG TIN NỔI BẬT VỀ KÊ THUỐC

NHI
Những điểm nổi bật này không bao gồm tất cả thông tin cần thiết để
sử dụng PROGRAF® một cách an toàn và hiệu quả. Xem thông tin kê đơn đầy Liều uống ban đầu Máng máu toàn phần
Dân số bệnh nhân
đủ cho PROGRAF. (công thức) Phạm vi nồng độ
Viên nang PROGRAF (tacrolimus), dùng đường Cấy ghép thận

uống PROGRAF (tacrolimus) tiêm, dùng đường tĩnh mạch
Viên nang 0,3 mg/kg/ngày Tháng 1-12: 5-20 ng/mL
PROGRAF Granules (tacrolimus hỗn dịch uống)
hoặc hỗn dịch uống, chia
Phê duyệt ban đầu của Hoa Kỳ: 1994
làm 2 lần, mỗi 12 giờ
Ghép gan
CẢNH BÁO: BỆNH ÁC TÍNH và NHIỄM KHUẨN NGHIÊM TRỌNG
Xem thông tin kê đơn đầy đủ cho cảnh báo trong hộp thoại hoàn chỉnh. Viên nang 0,15-0,2 Tháng 1-12: 5-20 ng/mL
mg/kg/ngày hoặc hỗn dịch
Tăng nguy cơ phát triển các bệnh nhiễm trùng nghiêm uống 0,2 mg/kg/ngày, chia
trọng và khối u ác tính với PROGRAF hoặc các thuốc ức chế miễn làm 2 lần, mỗi 12 giờ
dịch khác có thể dẫn đến nhập viện hoặc tử vong. (5.1, 5.2)
ghép tim
-------------------------- NHỮNG THAY ĐỔI CHÍNH GẦN ĐÂY --------------------- ----- 11/2022
0,3 mg/kg/ngày 2 viên hoặc Tháng 1-12: 5-20 ng/mL
Cảnh báo và Thận trọng (5.5, 5.10, 5.16)
hỗn dịch uống, chia làm
--------------------------- CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG -------------------- hai lần, cứ sau 12 giờ
------ PROGRAF là thuốc ức chế miễn dịch ức chế calcineurin được chỉ định
để dự phòng thải ghép nội tạng ở bệnh nhân người lớn và trẻ em được ghép ghép phổi
gan, thận, tim hoặc phổi đồng loại, kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch
0,3 mg/kg/ngày1, 2 viên Tuần 1-2: 10-20
khác. (1.1)
hoặc hỗn dịch uống, chia ng/mL Tuần 2 đến tháng
---------------------- LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG ---------------------- Tiêm tĩnh làm 2 lần, mỗi 12 giờ 12: 10-15 ng/mL
• mạch (IV ) khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân không dung nạp được dạng
thuốc uống (viên nang hoặc hỗn dịch). (2.1, 2.2)
MMF= Mycophenolate mofetil
• Quản lý viên nang hoặc hỗn dịch nhất quán có hoặc không có thức ăn.
1. Bệnh nhân xơ nang có thể cần liều cao hơn do sinh khả dụng thấp
(2.1)
• hơn.
Giám sát thuốc điều trị được khuyến khích. (2.1, 2.6)
2. Liều 0,1 mg/kg/ngày nếu điều trị cảm ứng kháng thể.
• Tránh ăn bưởi hoặc uống nước ép bưởi. (2.1)
• Xem điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân người Mỹ gốc Phi (2.2), suy
gan và suy thận. (2.4, 2.5) --------------------- DẠNG BÀO CHẾ VÀ ĐỘ LIỀU LƯỢNG --------------------
• Để biết thông tin về liều lượng đầy đủ, xem Thông tin kê đơn đầy đủ. • Viên nang: 0,5 mg, 1 mg và 5 mg (3)
• Thuốc tiêm: 5 mg/mL (3) • Đối với
NGƯỜI LỚN hỗn dịch uống: gói đơn vị liều 0,2 mg, 1 mg có chứa hạt
(3)
Bệnh nhân Liều uống ban đầu Máng máu toàn phần ------------------------------ CHỐNG CHỈ ĐỊNH ------------------- ---------- •
Dân số (công thức) Phạm vi nồng độ
Quá mẫn cảm với tacrolimus hoặc HCO-60 (dầu thầu dầu hydro hóa polyoxyl 60). (4)
Cấy ghép thận
----------------------- CẢNH BÁO VÀ ĐỀ PHÒNG ----------------------

Với Viên nang 0,2 mg/kg/ Tháng 1-3: 7-20 ng/mL
azathioprine ngày, chia làm 2 lần, mỗi Tháng 4-12: 5-15 ng/mL • Không thể hoán đổi với các Sản phẩm Tacrolimus Giải phóng Kéo dài -
12 giờ Sai sót về Thuốc: Hướng dẫn bệnh nhân hoặc người chăm sóc nhận biết
sự xuất hiện của viên nang PROGRAF. (5.3) • Bệnh tiểu đường mới khởi
Với MMF/IL-2 Viên nang 0,1 mg/kg/ Tháng 1-12: 4-11 ng/mL phát sau khi cấy ghép: Theo dõi lượng đường trong máu. (5.4) • Độc tính
chất đối ngày, chia làm 2 lần, mỗi trên thận (cấp tính và/hoặc mãn tính): Giảm liều lượng; thận trọng với các
kháng thụ thể 12 giờ
thuốc gây độc cho thận khác. (5.5) • Độc tính thần kinh: Bao gồm nguy cơ
mắc Hội chứng bệnh não có hồi phục sau (PRES); theo dõi các bất thường về
Ghép gan
thần kinh; giảm hoặc ngừng PROGRAF. (5.6) • Tăng kali máu: Theo dõi nồng
Chỉ độ kali huyết thanh. Cân nhắc kỹ trước khi dùng với các thuốc khác cũng có
Viên nang 0,1-0,15 Tháng 1-12: 5-20 ng/mL
với mg/kg/ngày, chia làm 2 liên quan đến tăng kali máu. (5.7) • Tăng huyết áp: Có thể cần điều trị hạ
corticosteroid lần, mỗi 12 giờ huyết áp. Theo dõi tương tác thuốc-thuốc có liên quan. (5.8)
ghép tim
• Phản ứng phản vệ với công thức IV: Quan sát bệnh nhân được tiêm
Với Viên nang 0,075 mg/kg/ Tháng 1-3: 10-20 ng/mL PROGRAF để biết các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng phản vệ.
azathioprine hoặc ngày, chia làm 2 lần, mỗi Tháng ≥ 4: 5-15 ng/mL (5.9) • Không nên sử dụng với sirolimus: Không nên dùng trong ghép gan
MMF 12 giờ
và tim do tăng nguy cơ phản ứng phụ nghiêm trọng. (5.10) • Phì đại cơ
tim: Cân nhắc giảm/ngừng liều. (5.13) • Chủng ngừa: Tránh vắc-xin sống.
ghép phổi
(5.14) • Bất sản tế bào hồng cầu đơn thuần: Xem xét việc ngừng PROGRAF.
(5.15) • Bệnh vi mạch huyết khối, bao gồm Hội chứng tán huyết urê huyết
Với Tháng 1-3: 10-15 ng/mL và Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối: Có thể xảy ra, đặc biệt ở
0,075 mg/kg/ngày 1 viên,
azathioprine hoặc Tháng 4-12: 8-12 ng/mL những bệnh nhân bị nhiễm trùng và dùng đồng thời một số loại thuốc.
chia làm hai lần, cứ sau
MMF (5.16)
12 giờ
------------------------------ PHẢN ỨNG TRÁI NGƯỢC ------------------ -----------
Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥ 15%) là chức năng thận bất thường,
tăng huyết áp, đái tháo đường, sốt, nhiễm CMV, run, tăng đường huyết,
ID tham chiếu: 5082653

giảm bạch cầu, nhiễm trùng, thiếu máu, viêm phế quản, tràn dịch màng ngoài tim, nhiễm trùng • Chất ức chế CYP3A: Tăng nồng độ tacrolimus; theo dõi nồng độ và điều chỉnh liều
đường tiết niệu, táo bón, tiêu chảy, nhức đầu, đau bụng, mất ngủ, dị cảm, phù ngoại biên, buồn tacrolimus khi cần thiết. (5.11, 7.2) • Chất gây cảm ứng CYP3A4: Giảm nồng độ
nôn, tăng kali máu, hạ magie máu và tăng lipid máu. (6.1) tacrolimus; theo dõi nồng độ và điều chỉnh liều tacrolimus khi cần thiết. (5.11, 7.2)
Để báo cáo PHẢN ỨNG BẤT LỢI KHÁNG NGỜ, hãy liên hệ với Astellas Pharma US, Inc. theo số ----------------------- SỬ DỤNG TRONG DÂN SỐ CỤ THỂ ----------------------
1-800-727-7003 hoặc FDA theo số 1-800-FDA-1088 hoặc www.fda.gov/medwatch. Thời kỳ mang thai: Có thể gây hại cho thai nhi. Tư vấn cho phụ nữ mang thai về
nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. (8.1, 8.3)
------------------------------ TƯƠNG TÁC THUỐC ------------------ ----------- Xem 17 để biết THÔNG TIN TƯ VẤN BỆNH NHÂN và ghi nhãn bệnh nhân được FDA chấp thuận
• Các sản phẩm Axit Mycophenolic: Có thể làm tăng mức độ tiếp xúc với MPA sau khi
chéo từ cyclosporine sang PROGRAF; theo dõi các phản ứng bất lợi liên quan đến MPA và Sửa đổi: 11/2022
điều chỉnh liều MMF hoặc MPA nếu cần. (7.1) • Nelfinavir và Nước ép bưởi: Tăng nồng độ
tacrolimus thông qua ức chế CYP3A; tránh sử dụng đồng thời. (7.2)
THÔNG TIN KÊ ĐẦY ĐỦ: NỘI DUNG*
CẢNH BÁO: BỆNH ÁC TÍNH VÀ NHIỄM KHUẨN NGHIÊM TRỌNG 8 SỬ DỤNG TRONG DÂN SỐ CỤ THỂ
1 CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG 8.1 Mang thai 8.2
1.1 Dự phòng đào thải nội tạng trong ghép thận, gan, tim hoặc phổi Cho con bú 8.3 Phụ
nữ và Nam giới có khả năng sinh sản 8.4 Sử dụng cho trẻ em 8.5
2 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Sử dụng cho người già 8.6 Suy thận 8.7 Suy gan 8.8 Chủng tộc
2.1 Các hướng dẫn quan trọng về sử dụng 2.2 Khuyến hoặc Dân tộc
nghị về liều dùng cho bệnh nhân trưởng thành được ghép thận, gan, tim hoặc phổi - Viên nang
và thuốc tiêm 2.3 Khuyến nghị về liều lượng cho bệnh nhân trẻ em được ghép thận, gan, tim
hoặc phổi 2.4 Điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân suy thận 2.5 Điều chỉnh liều lượng cho bệnh
nhân Bệnh nhân suy gan 2.6 Theo dõi thuốc điều trị 2.7 Hướng dẫn pha chế và sử dụng PROGRAF 10 QUÁ LIỀU 11 MÔ TẢ 12
Tiêm cho dược sĩ 2.8 Hướng dẫn pha chế và sử dụng PROGRAF cốm 3 DẠNG LIỀU LƯỢNG VÀ ĐỘ LIỀU DƯỢC LÂM SÀNG 12.1 Cơ chế
LƯỢNG 4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH 5 CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG tác dụng 12.3 Dược động học
13 ĐỘC TÍNH PHI LÂM SÀNG
13.1 Gây ung thư, đột biến, suy giảm khả năng sinh sản
14 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
14.1 Ghép thận 14.2 Ghép gan 14.3
Ghép tim 14.4 Ghép phổi 15 TÀI LIỆU
5.1 Ung thư hạch và các khối u ác tính khác THAM KHẢO 16 CÁCH CUNG CẤP/BẢO QUẢN
5.2 Nhiễm trùng nghiêm trọng VÀ XỬ LÝ 16.1 PROGRAF (tacrolimus)
5.3 Không thể hoán đổi với các sản phẩm Tacrolimus phóng thích kéo dài - Sai sót về thuốc Viên nang, USP 16.2 PROGRAF (tacrolimus)
5.4 Bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi cấy ghép 5.5 Nhiễm độc thận do PROGRAF và Tương Thuốc tiêm 16.3 PROGRAF Hạt (tacrolimus cho hỗn dịch uống)
tác thuốc 5.6 Nhiễm độc thần kinh 5.7 Tăng kali máu 5.8 Tăng huyết áp 5.9 Phản ứng phản vệ
khi tiêm PROGRAF 5.10 Không được khuyến nghị sử dụng với Sirolimus 5.11 Tương tác với chất
ức chế và chất gây cảm ứng CYP3A4 5.12 Kéo dài QT 5.13 Phì đại cơ tim 5.14 Tiêm chủng 5.15
Bất sản hồng cầu đơn thuần 5.16 Bệnh vi mạch huyết khối (bao gồm Hội chứng tán huyết urê 16.4 Xử lý và Loại bỏ 17 THÔNG TIN
huyết và Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối) TƯ VẤN BỆNH NHÂN 17.1 Quản lý 17.2 Sự phát triển của Ung thư hạch
và các khối u ác tính khác
17.3 Tăng nguy cơ nhiễm trùng 17.4 Bệnh
tiểu đường mới khởi phát sau khi cấy ghép 17.5 Nhiễm
độc thận 17.6 Nhiễm độc thần kinh 17.7 Tăng kali máu
17.8 Tăng huyết áp 17.9 Bệnh vi mạch huyết khối 17.10
Tương tác thuốc 17.11 Mang thai, cho con bú và vô sinh
17.12 Phì đại cơ tim
6 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
6.1 Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng 6.2
Kinh nghiệm hậu mãi

7 TƯƠNG TÁC THUỐC 17.13 Chủng ngừa
7.1 Axit Mycophenolic 7.2

Ảnh hưởng của các loại thuốc khác đối với PROGRAF
*Các phần hoặc tiểu mục bị bỏ qua trong thông tin kê đơn đầy đủ không được liệt kê.
THÔNG TIN KÊ ĐẦY ĐỦ
CẢNH BÁO: BỆNH ÁC TÍNH và NHIỄM KHUẨN NGHIÊM TRỌNG
Tăng nguy cơ phát triển các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng và khối u ác tính với PROGRAF hoặc các
thuốc ức chế miễn dịch khác có thể dẫn đến nhập viện hoặc tử vong. (5.1, 5.2)

1 CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG
1.1 Dự phòng đào thải nội tạng trong ghép thận, gan, tim hoặc phổi PROGRAF® được chỉ định để dự phòng thải
ghép nội tạng, ở bệnh nhân người lớn và trẻ em được ghép thận dị loại [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.1)], ghép gan [xem Nghiên cứu lâm sàng
(14.2)], ghép tim [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.3)] hoặc ghép phổi [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.4)] kết hợp với các chất ức chế miễn dịch
khác.
2 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
2.1 Hướng dẫn quản trị quan trọng
PROGRAF không nên được sử dụng mà không có sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong liệu pháp ức chế miễn dịch.
Viên nang PROGRAF và PROGRAF Granules không thể hoán đổi hoặc thay thế cho các sản phẩm giải phóng kéo dài tacrolimus khác. Điều này
là do tốc độ hấp thu sau khi dùng sản phẩm tacrolimus phóng thích kéo dài không tương đương với tốc độ hấp thu của sản phẩm thuốc tacrolimus
phóng thích tức thời. Tiếp xúc quá ít hoặc quá nhiều với tacrolimus có thể dẫn đến thải ghép hoặc các phản ứng bất lợi nghiêm trọng khác.
Những thay đổi giữa dạng bào chế phóng thích tức thời và phóng thích kéo dài của tacrolimus phải diễn ra dưới sự giám sát của bác sĩ [xem
Cảnh báo và Thận trọng (5.3)].
Công thức tiêm tĩnh mạch - Thận trọng khi dùng do nguy cơ sốc phản vệ
Khuyến cáo sử dụng đường tĩnh mạch cho những bệnh nhân không thể dung nạp các công thức đường uống và khuyến cáo chuyển đổi từ PROGRAF
đường tiêm sang đường uống ngay khi liệu pháp đường uống có thể được dung nạp để giảm thiểu nguy cơ phản ứng phản vệ xảy ra với thuốc
tiêm có chứa các dẫn xuất dầu thầu dầu [xem Cảnh báo và Thận trọng (xem Cảnh báo và Phòng ngừa ( 5.9)].
Bệnh nhân được tiêm PROGRAF nên được theo dõi liên tục trong ít nhất 30 phút đầu tiên sau khi bắt đầu truyền và thường xuyên trong khoảng
thời gian sau đó. Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng của sốc phản vệ xảy ra, nên ngừng truyền dịch. Nên có sẵn dung dịch epinephrine ở đầu
giường cũng như nguồn oxy.
Công thức uống (viên nang và hỗn dịch uống)
Nếu bệnh nhân có thể bắt đầu điều trị bằng đường uống, nên bắt đầu dùng liều khởi đầu khuyến cáo. PROGRAF Hạt pha hỗn dịch uống hoặc viên
nang PROGRAF có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Tuy nhiên, vì sự có mặt của thức ăn ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của PROGRAF,
nên nếu được dùng cùng với thức ăn, thì mỗi lần nên dùng thuốc theo cùng một cách nhất quán [xem Dược lý lâm sàng (12.3)].
Hướng dẫn quản trị chung
Bệnh nhân không nên ăn bưởi hoặc uống nước ép bưởi kết hợp với PROGRAF [xem Tương tác thuốc (7.2)].
PROGRAF không nên được sử dụng đồng thời với cyclosporine. Nên ngừng PROGRAF hoặc cyclosporine ít nhất 24 giờ trước khi bắt đầu dùng thuốc
khác. Khi nồng độ PROGRAF hoặc cyclosporine tăng cao, việc dùng thuốc khác thường nên được trì hoãn thêm.
Theo dõi thuốc điều trị (TDM) được khuyến nghị cho tất cả bệnh nhân dùng PROGRAF [xem Liều lượng và Cách dùng (2.6)].
2.2 Khuyến nghị về liều dùng cho bệnh nhân trưởng thành ghép thận, gan, tim hoặc phổi - Viên nang và thuốc tiêm
viên nang
Nếu bệnh nhân có thể dung nạp được liệu pháp uống, nên bắt đầu dùng liều khởi đầu bằng đường uống. Liều khởi đầu của viên nang PROGRAF
nên được dùng không sớm hơn 6 giờ sau khi ghép gan, tim hoặc phổi

bệnh nhân cấy ghép. Ở những bệnh nhân ghép thận, liều khởi đầu của viên nang PROGRAF có thể được dùng trong vòng
24 giờ sau ghép, nhưng nên trì hoãn cho đến khi chức năng thận hồi phục.
Các khuyến nghị về liều lượng viên nang PROGRAF đường uống ban đầu cho bệnh nhân trưởng thành được ghép thận, gan,
tim hoặc phổi và phạm vi nồng độ đáy trong máu toàn phần được trình bày trong Bảng 1. Thực hiện theo dõi thuốc điều trị
(TDM) để đảm bảo rằng bệnh nhân nằm trong phạm vi được liệt kê trong Bảng 1.
Bảng 1. Tóm tắt Khuyến nghị về liều lượng viên nang PROGRAF ban đầu và khoảng nồng độ đáy trong máu toàn phần ở
người lớn
Dân số bệnh nhân Viên nang PROGRAF1 Uống ban đầu Máng máu toàn phần
liều lượng Phạm vi nồng độ
Cấy ghép thận
Với Azathioprine 0,2 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần, dùng Tháng 1-3: 7-20 ng/mL
cách nhau 12 giờ 0,1 mg/kg/ngày, Tháng 4-12: 5-15 ng/mL
Với chất đối kháng thụ thể MMF/IL-22 chia làm 2 lần, dùng cách nhau 12 Tháng 1-12: 4-11 ng/mL
giờ
Ghép gan
Chỉ với corticosteroid 0,10-0,15 mg/kg/ngày, chia làm 2 Tháng 1-12: 5-20 ng/mL
lần, cách nhau 12 giờ
ghép tim
Với azathioprine hoặc MMF 0,075 mg/kg/ngày, chia làm 2 Tháng 1-3: 10-20 ng/mL
lần, dùng mỗi 12 giờ Tháng ≥ 4: 5-15 ng/mL
ghép phổi
Với azathioprine hoặc MMF 0,075 mg/kg/ngày3 , chia làm 2 Tháng 1-3: 10-15 ng/mL
lần, dùng 12 giờ một lần Tháng 4-12: 8-12 ng/mL
1. Bệnh nhân người Mỹ gốc Phi có thể cần liều cao hơn so với người da trắng (xem Bảng 2).
2. Trong một thử nghiệm thứ hai nhỏ hơn, liều ban đầu của tacrolimus là 0,15-0,2 mg/kg/ngày và nồng độ tacrolimus quan sát được là 6-16 ng/mL.
trong tháng 1-3 và 5-12 ng/mL trong tháng 4-12 [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.1)].
3. Bệnh nhân bị xơ nang có thể cần liều cao hơn do khả dụng sinh học thấp hơn [xem Dược lý lâm sàng (12.3)].
Liều dùng nên được chuẩn độ dựa trên các đánh giá lâm sàng về thải ghép và khả năng dung nạp. Liều lượng PROGRAF thấp
hơn liều lượng khuyến cáo ban đầu có thể đủ để điều trị duy trì. Điều trị bổ trợ bằng corticosteroid tuyến thượng
thận được khuyến cáo sớm sau ghép.
Dữ liệu ở bệnh nhân ghép thận chỉ ra rằng bệnh nhân người Mỹ gốc Phi cần liều cao hơn để đạt được nồng độ đáy
tương đương so với bệnh nhân da trắng (Bảng 2) [xem Sử dụng ở các quần thể cụ thể (8.8) và Dược lý lâm sàng (12.3)].
Bảng 2. Liều lượng so sánh và nồng độ đáy dựa trên chủng tộc
da trắng người Mỹ gốc Phi
N = 114 N = 56
Thời gian sau
Liều Nồng độ Liều Nồng độ
Cấy
lượng (mg/kg) đáy (ng/mL) 12,0 lượng (mg/kg) đáy (ng/mL) 10,9
12,8 12,9
ngày 7 0,18 0,23
Tháng 1 0,17 0,26
tháng 6 0,14 11.8 0,24 11,5
tháng 12 0,13 10.1 0,19 11,0

Trong ghép phổi, bệnh nhân xơ nang có thể bị giảm khả dụng sinh học của tacrolimus dùng đường uống, dẫn đến
nhu cầu dùng liều cao hơn để đạt được nồng độ mục tiêu của tacrolimus. Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus và
điều chỉnh liều cho phù hợp.
Tiêm tĩnh mạch
Thuốc tiêm PROGRAF chỉ nên được sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục và nên ngừng thuốc ngay khi bệnh nhân
có thể dung nạp được thuốc uống. Liều đầu tiên của viên nang PROGRAF nên được dùng 8-12 giờ sau khi ngừng truyền
tĩnh mạch.
Liều khởi đầu tiêm PROGRAF được khuyến nghị là 0,03-0,05 mg/kg/ngày trong ghép thận hoặc gan, 0,01 mg/kg/
ngày trong ghép tim và 0,01-0,03 mg/kg/ngày trong ghép phổi, được tiêm tĩnh mạch liên tục . truyền dịch. Bệnh
nhân người lớn nên nhận liều ở mức thấp hơn của phạm vi liều. Điều trị corticosteroid tuyến thượng thận đồng
thời được khuyến cáo sớm sau ghép.
Toàn bộ phạm vi nồng độ tối thiểu trong máu được mô tả trong Bảng 1 chỉ liên quan đến việc sử dụng PROGRAF theo đường
uống; trong khi theo dõi nồng độ PROGRAF ở những bệnh nhân được tiêm PROGRAF dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục có thể
có một số tiện ích, nồng độ quan sát được sẽ không thể hiện mức độ phơi nhiễm có thể so sánh được với nồng độ ước tính theo
nồng độ đáy quan sát được ở những bệnh nhân điều trị bằng đường uống.
Phản ứng phản vệ đã xảy ra với thuốc tiêm có chứa dẫn xuất dầu thầu dầu, chẳng hạn như thuốc tiêm PROGRAF.
Do đó, nên theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của sốc phản vệ [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.9)].
2.3 Khuyến nghị về liều dùng cho bệnh nhi ghép thận, gan, tim hoặc phổi Dạng bào chế dạng uống (viên nang
hoặc hỗn dịch uống)
Nói chung, bệnh nhi cần liều tacrolimus cao hơn so với người lớn: yêu cầu về liều cao hơn có thể giảm khi
trẻ lớn hơn. Các khuyến cáo về liều uống ban đầu cho bệnh nhi ghép tạng và khoảng nồng độ đáy trong máu toàn phần
được trình bày trong Bảng 3. Thực hiện TDM để đảm bảo rằng bệnh nhân nằm trong khoảng nồng độ được liệt kê trong
Bảng 3.
Bảng 3. Tóm tắt Khuyến nghị về liều lượng viên nang và hạt PROGRAF ban đầu và khoảng nồng độ đáy trong máu toàn
phần ở trẻ em
Dân số bệnh nhân Liều lượng Viên nang PROGRAF Nồng độ máng máu toàn phần
ban đầu và Viên nang PROGRAF Phạm vi
Bệnh nhi ghép thận1 Viên nang 0,3 mg/kg/ngày hoặc Tháng 1-12: 5-20 ng/mL
hỗn dịch uống, chia làm hai
lần, dùng mỗi 12 giờ Viên nang
Bệnh nhi ghép gan2 0,15-0,2 mg/kg/ngày hoặc hỗn Tháng 1-12: 5-20 ng/mL
dịch uống 0,2 mg/kg/ngày, chia
làm hai lần , dùng mỗi 12 giờ
0,3 mg/kg/ngày3 viên hoặc hỗn
Bệnh nhi ghép tim1 dịch uống, chia làm hai lần, Tháng 1-12: 5-20 ng/mL
dùng mỗi 12 giờ 0,3 mg/kg/
ngày3,4 viên hoặc hỗn dịch uống,
Bệnh nhi ghép phổi chia làm hai lần, dùng mỗi 12 Tuần 1-2: 10-20 ng/mL
giờ Tuần 2 đến tháng 12: 10-15 ng/mL
1. Xem Dược lâm sàng (12.3), Dược động học của PROGRAF Granules ở bệnh nhi.
2. Xem Nghiên cứu lâm sàng (14.2), Ghép gan.
3. Liều 0,1 mg/kg/ngày nếu điều trị cảm ứng kháng thể được thực hiện.

4. Bệnh nhân bị xơ nang có thể cần liều cao hơn do sinh khả dụng thấp hơn [xem Dược lý lâm sàng (12.3)].
Trong ghép phổi, bệnh nhân xơ nang có thể bị giảm khả dụng sinh học của tacrolimus dùng đường uống, dẫn đến nhu cầu
dùng liều cao hơn để đạt được nồng độ mục tiêu của tacrolimus. Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus và điều chỉnh liều
cho phù hợp.
Để chuyển đổi bệnh nhân nhi từ PROGRAF Granules sang PROGRAF viên nang hoặc từ PROGRAF viên nang sang PROGRAF Granules,
tổng liều hàng ngày nên giữ nguyên. Sau khi chuyển đổi từ công thức này sang công thức khác của tacrolimus, nên theo dõi
thuốc điều trị [xem Liều lượng và Cách dùng (2.6)].
Tiêm tĩnh mạch
Nếu một bệnh nhân không thể nhận được một công thức uống, bệnh nhân có thể bắt đầu tiêm PROGRAF. Đối với bệnh nhi ghép gan,
liều tiêm tĩnh mạch là 0,03-0,05 mg/kg/ngày.
2.4 Điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân suy thận
Do khả năng gây độc cho thận, hãy cân nhắc sử dụng PROGRAF ở mức liều thấp nhất trong phạm vi liều điều trị ở những bệnh
nhân đã được ghép gan, tim hoặc phổi và bị suy thận từ trước. Có thể cần giảm thêm liều dưới phạm vi mục tiêu.
Ở những bệnh nhân ghép thận bị thiểu niệu sau phẫu thuật, nên dùng liều PROGRAF ban đầu không sớm hơn 6 giờ và trong vòng 24
giờ sau ghép, nhưng có thể trì hoãn cho đến khi chức năng thận cho thấy bằng chứng phục hồi [xem Liều lượng và Cách dùng
(2.2), Cảnh báo và Thận trọng (5.5), Sử dụng trong các Đối tượng Cụ thể (8.6) và Dược lâm sàng (12.3)].
2.5 Điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân suy gan Do độ thanh thải giảm và
thời gian bán hủy kéo dài, bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh ≥ 10) có thể cần liều PROGRAF thấp hơn. Cần theo dõi chặt
chẽ nồng độ trong máu.
Việc sử dụng PROGRAF ở những người được ghép gan bị suy gan sau ghép có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển suy
thận liên quan đến nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần cao. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ và nên xem
xét điều chỉnh liều lượng. Một số bằng chứng cho thấy rằng nên sử dụng liều thấp hơn cho những bệnh nhân này [xem Liều
lượng và Cách dùng (2.2), Cảnh báo và Thận trọng (5.5), Sử dụng trong các Đối tượng Cụ thể (8.7) và Dược lâm sàng (12.3)].
2.6 Theo dõi thuốc điều trị
Theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu kết hợp với các thông số xét nghiệm và lâm sàng khác được coi là một trợ giúp cần thiết
cho việc quản lý bệnh nhân để đánh giá thải ghép, độc tính, điều chỉnh liều lượng và tuân thủ điều trị. Phạm vi nồng độ tối
thiểu trong máu toàn phần có thể được tìm thấy trong Bảng 1.
Các yếu tố ảnh hưởng đến tần suất theo dõi bao gồm nhưng không giới hạn ở rối loạn chức năng gan hoặc thận, việc bổ sung
hoặc ngừng sử dụng các loại thuốc có khả năng gây tương tác và thời gian sau ghép tạng. Theo dõi nồng độ trong máu không
phải là sự thay thế cho theo dõi chức năng thận và gan và sinh thiết mô. Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy nồng
độ toàn phần của tacrolimus trong máu thay đổi nhiều nhất trong tuần đầu tiên sau ghép.
Nguy cơ tương đối về độc tính và hiệu quả không đạt được có liên quan đến nồng độ tối thiểu trong máu toàn phần của
tacrolimus. Do đó, nên theo dõi nồng độ đáy trong máu toàn phần để hỗ trợ đánh giá lâm sàng về độc tính và hiệu quả thất bại.

Các phương pháp thường được sử dụng để xét nghiệm tacrolimus bao gồm sắc ký lỏng hiệu năng cao với phát hiện khối phổ song
song (HPLC/MS/MS) và xét nghiệm miễn dịch. Xét nghiệm miễn dịch có thể phản ứng với các chất chuyển hóa cũng như hợp chất gốc.
Do đó, kết quả xét nghiệm thu được bằng xét nghiệm miễn dịch có thể có độ lệch dương so với kết quả của HPLC/MS. Độ lệch có
thể phụ thuộc vào xét nghiệm và phòng thí nghiệm cụ thể. Việc so sánh nồng độ trong tài liệu đã xuất bản với nồng độ bệnh nhân
sử dụng các xét nghiệm hiện tại phải được thực hiện với kiến thức chi tiết về các phương pháp xét nghiệm và chất nền sinh học
được sử dụng. Máu toàn phần là ma trận được lựa chọn và mẫu bệnh phẩm phải được thu thập vào các ống có chứa chất chống đông
ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA). Thuốc chống đông máu heparin không được khuyến cáo vì xu hướng hình thành cục máu
đông khi bảo quản. Các mẫu không được phân tích ngay nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng hoặc trong tủ lạnh và được phân tích
trong vòng 7 ngày; xem hướng dẫn xét nghiệm để biết chi tiết cụ thể. Nếu các mẫu được giữ lâu hơn, chúng phải được đông lạnh
sâu ở -20°C. Một nghiên cứu cho thấy khả năng phục hồi thuốc > 90% đối với các mẫu được bảo quản ở -20°C trong 6 tháng, với
khả năng phục hồi giảm sau 6 tháng.
2.7 Hướng dẫn pha chế và sử dụng Thuốc tiêm PROGRAF dành cho Dược sĩ Tacrolimus có thể gây hại cho thai nhi.
Tuân thủ các quy trình xử lý và hủy bỏ đặc biệt hiện hành1 [xem Cách thức Cung cấp/Lưu trữ và Xử lý (16.4)].
Thuốc tiêm PROGRAF phải được pha loãng với Thuốc tiêm Natri Clorua 0,9% hoặc Thuốc tiêm Dextrose 5% đến nồng độ trong khoảng
từ 0,004 mg/mL đến 0,02 mg/mL trước khi sử dụng. Dung dịch tiêm truyền đã pha loãng nên được bảo quản trong hộp thủy tinh
hoặc polyetylen và nên loại bỏ sau 24 giờ. Không nên bảo quản dung dịch tiêm truyền đã pha loãng trong bình chứa polyvinyl
clorua (PVC) do giảm độ ổn định và khả năng chiết xuất phthalate. Trong các trường hợp sử dụng các dung dịch loãng hơn (ví dụ:
dùng thuốc cho trẻ em, v.v.), cũng nên sử dụng ống không chứa PVC để giảm thiểu khả năng hấp phụ thuốc đáng kể vào ống.
Các sản phẩm thuốc dùng ngoài đường tiêu hóa phải được kiểm tra bằng mắt thường để phát hiện các hạt vật chất và sự đổi màu trước khi sử
dụng, bất cứ khi nào dung dịch và vật chứa cho phép.
Do tính không ổn định về mặt hóa học của tacrolimus trong môi trường kiềm, không được trộn hoặc truyền đồng thời thuốc tiêm PROGRAF
với các dung dịch có độ pH từ 9 trở lên (ví dụ: ganciclovir hoặc acyclovir).
2.8 Hướng dẫn Chuẩn bị và Sử dụng PROGRAF Granules Tacrolimus có thể gây hại cho thai
nhi. Tuân thủ các quy trình xử lý và hủy bỏ đặc biệt hiện hành1 [xem Cách thức Cung cấp/Lưu trữ và Xử lý (16.4)].
Liều lượng cần thiết cho PROGRAF Granules được tính toán dựa trên cân nặng của bệnh nhân. Sử dụng số lượng gói tối thiểu
tương ứng với liều buổi sáng hoặc buổi tối cần thiết. Nếu liều buổi sáng hoặc buổi tối không được bao phủ bởi toàn bộ số
gói, hãy sử dụng thêm một gói 0,2 mg để làm tròn liều. Không sử dụng ống, ống tiêm và các thiết bị khác (cốc) có chứa PVC
để chuẩn bị hoặc cho dùng các sản phẩm tacrolimus. Không rắc PROGRAF Granules lên thức ăn. Chuẩn bị và quản lý PROGRAF
Granules như sau:
• Để chuẩn bị liều lượng, hãy đổ toàn bộ thành phần trong mỗi gói PROGRAF Granules vào cốc thủy tinh. Kiểm tra xem có hạt
nào còn sót lại trong (các) gói không và đổ hết chúng vào cốc.
• Thêm 1 đến 2 muỗng canh (15 đến 30 ml) nước uống ở nhiệt độ phòng vào cốc chứa
Hạt PROGRAF.
• Trộn và quản lý toàn bộ nội dung của cốc. Các hạt sẽ không hòa tan hoàn toàn. Việc đình chỉ nên
được cung cấp ngay sau khi chuẩn bị. •
Đối với những bệnh nhân trẻ tuổi, hỗn dịch có thể được lấy ra qua ống tiêm uống không phải PVC sẽ được cấp phát cùng với
đơn thuốc. • Cốc hoặc ống tiêm phải được rửa sạch với cùng một lượng nước (15 đến 30 ml) và đưa cho bệnh nhân để uống.

đảm bảo tất cả các loại thuốc được thực hiện.
• Nhà thuốc phải cung cấp Hướng dẫn Sử dụng. Thông báo cho bệnh nhân đọc Hướng dẫn sử dụng.
3 DẠNG BÀO CHẾ VÀ ĐỘ CỐ
PROGRAF có những dạng và hàm lượng sau:
viên nang Viên nang cứng, thuôn dài để uống chứa tacrolimus USP khan như sau:
• 0,5 mg, màu vàng nhạt, in chữ “0,5 mg” màu đỏ trên nắp nang và số “607” trên thân nang
•
1 mg, màu trắng, in chữ “1 mg” màu đỏ trên nắp viên nang và “thân 617” trên viên nang
• 5 mg, màu đỏ xám, in chìm chữ “5 mg” màu trắng trên nắp viên nang và “thân viên nang 657” bật
Ống tiêm truyền tĩnh mạch 1 mL chứa tacrolimus USP khan, 5 mg/mL
Mũi tiêm
Đối với hỗn dịch uống Các gói đơn liều có hạt màu trắng dùng cho hỗn dịch uống chứa tacrolimus khan USP: • 0,2 mg • 1 mg
4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH
PROGRAF chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với tacrolimus. Tiêm PROGRAF chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm
với HCO-60 (dầu thầu dầu hydro hóa polyoxyl 60). Các triệu chứng quá mẫn được báo cáo bao gồm khó thở, phát ban, ngứa và hội
chứng suy hô hấp cấp tính [xem phần Tác dụng ngoại ý (6)].
5 CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG
5.1 Ung thư hạch và các khối u ác tính khác
Bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, kể cả PROGRAF, có nguy cơ phát triển u lympho và các khối u ác tính khác, đặc biệt là ở
da. Nguy cơ dường như liên quan đến cường độ và thời gian ức chế miễn dịch hơn là việc sử dụng bất kỳ tác nhân cụ thể nào.
Như thường lệ đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc ung thư da cao, hãy kiểm tra những thay đổi trên da của bệnh nhân; nên hạn
chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia UV bằng cách mặc quần áo bảo hộ và sử dụng kem chống nắng phổ rộng có hệ số bảo vệ cao.
Rối loạn tăng sinh tế bào lympho sau ghép (PTLD) đã được báo cáo ở những người nhận ghép tạng bị ức chế miễn dịch.
Phần lớn các sự kiện PTLD xuất hiện liên quan đến nhiễm vi-rút Epstein-Barr (EBV). Nguy cơ PTLD xuất hiện lớn nhất ở những người
có huyết thanh âm tính với EBV, một nhóm dân số bao gồm nhiều trẻ nhỏ. Theo dõi huyết thanh EBV trong quá trình điều trị.
5.2 Nhiễm trùng nghiêm trọng
Bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, kể cả PROGRAF, có nguy cơ cao bị nhiễm trùng do vi khuẩn, vi rút, nấm và đơn bào, bao
gồm cả nhiễm trùng cơ hội. Những nhiễm trùng này có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong. Nhiễm virus nghiêm
trọng được báo cáo bao gồm:
• Bệnh thận do Polyomavirus (PVAN), chủ yếu do nhiễm virus BK

• Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển liên quan đến vi-rút JC (PML) • Nhiễm vi-rút
Cytomegal: Bệnh nhân ghép tạng có huyết thanh âm tính với CMV nhận cơ quan từ người hiến tặng có huyết thanh dương tính
với CMV có nguy cơ cao mắc bệnh CMV và nhiễm virut trong máu.
Theo dõi sự phát triển của nhiễm trùng và điều chỉnh chế độ ức chế miễn dịch để cân bằng giữa nguy cơ thải ghép với nguy cơ nhiễm trùng
[xem Tác dụng ngoại ý (6.1, 6.2)].
5.3 Không thể hoán đổi với các sản phẩm tacrolimus phóng thích kéo dài - Sai sót về thuốc Sai sót về thuốc, bao gồm
lỗi thay thế và cấp phát, giữa sản phẩm tacrolimus phóng thích tức thời và sản phẩm phóng thích kéo dài tacrolimus đã được báo cáo
bên ngoài Hoa Kỳ. Điều này dẫn đến các phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm thải ghép, hoặc các phản ứng bất lợi khác do tiếp xúc quá
ít hoặc quá nhiều với tacrolimus. PROGRAF không thể hoán đổi hoặc thay thế cho các chế phẩm phóng thích kéo dài của tacrolimus. Những
thay đổi giữa dạng bào chế phóng thích tức thời và phóng thích kéo dài của tacrolimus phải diễn ra dưới sự giám sát của bác sĩ. Hướng
dẫn bệnh nhân và người chăm sóc nhận biết bề ngoài của các dạng bào chế PROGRAF [xem Dạng Liều lượng và Hàm lượng (3)] và xác nhận với
nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nếu một sản phẩm khác được cấp phát.
5.4 Bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi cấy ghép
PROGRAF đã được chứng minh là gây ra bệnh đái tháo đường khởi phát mới trong các thử nghiệm lâm sàng về ghép thận, gan,
tim hoặc phổi. Bệnh tiểu đường khởi phát mới sau khi cấy ghép có thể hồi phục ở một số bệnh nhân. Bệnh nhân ghép thận người Mỹ
gốc Phi và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ cao hơn. Nồng độ glucose trong máu nên được theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân sử dụng PROGRAF
[xem phần Tác dụng phụ (6.1)].
5.5 Độc tính trên thận do PROGRAF và Tương tác thuốc
PROGRAF, giống như các chất ức chế calcineurin khác, có thể gây nhiễm độc thận cấp tính hoặc mãn tính ở bệnh nhân ghép tạng do tác
dụng co mạch của nó đối với mạch máu thận, bệnh lý ống thận độc hại và tác dụng của ống kẽ thận. Độc tính trên thận đã được báo cáo trong
các thử nghiệm lâm sàng [xem phần Tác dụng phụ (6.1)].
Suy thận cấp liên quan đến độc tính của tacrolimus có thể dẫn đến creatinine huyết thanh cao, tăng kali máu, giảm bài tiết urê và tăng
axit uric máu, và thường có thể hồi phục. Ở những bệnh nhân có nồng độ đáy creatinine huyết thanh và tacrolimus trong máu toàn phần cao
hơn mức khuyến cáo, hãy xem xét giảm liều hoặc tạm thời ngừng sử dụng tacrolimus.
Nguy cơ nhiễm độc thận có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời PROGRAF với các chất ức chế CYP3A (do làm tăng nồng độ tacrolimus trong
máu toàn phần) hoặc các thuốc liên quan đến nhiễm độc thận (ví dụ: aminoglycoside, ganciclovir, amphotericin B, cisplatin, chất ức
chế men sao chép ngược nucleotide, chất ức chế protease). Khi tacrolimus được sử dụng đồng thời với các loại thuốc gây độc thận đã biết
khác, hãy theo dõi chức năng thận và nồng độ tacrolimus trong máu, đồng thời điều chỉnh liều của cả tacrolimus và/hoặc các thuốc dùng
đồng thời trong quá trình sử dụng đồng thời [xem Tương tác thuốc (7.2)].
5.6 Nhiễm độc thần
kinh PROGRAF có thể gây ra nhiều loại nhiễm độc thần kinh. Các độc tính thần kinh nghiêm trọng nhất bao gồm hội chứng bệnh não
có hồi phục phía sau (PRES), mê sảng, co giật và hôn mê; những triệu chứng khác bao gồm run, dị cảm, nhức đầu, thay đổi trạng thái
tâm thần và thay đổi chức năng vận động và cảm giác [xem Phản ứng bất lợi (6.1, 6.2)]. Vì các triệu chứng có thể liên quan đến nồng
độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần bằng hoặc cao hơn phạm vi khuyến cáo, hãy theo dõi các triệu chứng thần kinh và xem xét giảm
liều hoặc ngừng PROGRAF nếu nhiễm độc thần kinh xảy ra.
số 8

5.7 Tăng kali máu
Tăng kali máu đã được báo cáo khi sử dụng PROGRAF. Nồng độ kali huyết thanh nên được theo dõi. Cần cân nhắc cẩn thận trước khi sử dụng các thuốc
khác cũng liên quan đến tăng kali máu (ví dụ: thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin) trong khi điều
trị PROGRAF [xem phần Tác dụng phụ (6.1)]. Theo dõi nồng độ kali huyết thanh định kỳ trong quá trình điều trị.
5.8 Tăng huyết áp
Tăng huyết áp là tác dụng phụ phổ biến của liệu pháp PROGRAF và có thể cần điều trị hạ huyết áp [xem phần Tác dụng phụ (6.1)]. Việc kiểm soát
huyết áp có thể được thực hiện với bất kỳ loại thuốc hạ huyết áp phổ biến nào, mặc dù nên cân nhắc cẩn thận trước khi sử dụng các thuốc hạ
huyết áp có liên quan đến tăng kali máu (ví dụ: thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin) [xem phần
Cảnh báo và Phòng ngừa (5.7)].
Các chất chẹn kênh canxi có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu và do đó cần giảm liều PROGRAF [xem Tương tác thuốc (7.2)].
5.9 Phản ứng phản vệ khi tiêm PROGRAF
Phản ứng phản vệ đã xảy ra với thuốc tiêm có chứa dẫn xuất dầu thầu dầu, bao gồm PROGRAF, ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (0,6%). Nguyên nhân chính
xác của những phản ứng này không được biết. Tiêm PROGRAF nên được dành riêng cho những bệnh nhân không thể dùng PROGRAF bằng đường uống. Theo
dõi bệnh nhân về sốc phản vệ khi sử dụng đường tiêm tĩnh mạch [xem Liều lượng và Cách dùng (2.1)].
5.10 Không nên sử dụng với Sirolimus
PROGRAF không được khuyến nghị sử dụng với sirolimus:
• Việc sử dụng sirolimus với PROGRAF trong các nghiên cứu về bệnh nhân ghép gan de novo có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao, mất mô ghép và
huyết khối động mạch gan (HAT) và không được khuyến cáo.
• Việc sử dụng sirolimus (2 mg mỗi ngày) với PROGRAF ở bệnh nhân ghép tim trong một thử nghiệm ở Hoa Kỳ có liên quan đến việc tăng
nguy cơ suy giảm chức năng thận, các biến chứng trong quá trình lành vết thương và đái tháo đường sau ghép phụ thuộc insulin, và
không được khuyến cáo [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.3)]. • Việc sử dụng sirolimus cùng với PROGRAF có thể làm tăng nguy cơ mắc
bệnh huyết khối vi mạch [xem Cảnh báo và
Phòng ngừa (5.16)].
5.11 Tương tác với chất ức chế và cảm ứng CYP3A4
Khi dùng đồng thời PROGRAF với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazole, itraconazole, voriconazole,
clarithromycin) và các chất gây cảm ứng mạnh (ví dụ: rifampin, rifabutin), cần điều chỉnh chế độ dùng thuốc PROGRAF và theo dõi tacrolimus
thường xuyên sau đó nồng độ tối thiểu trong máu toàn phần và các phản ứng bất lợi liên quan đến tacrolimus được khuyến cáo. Nồng độ tacrolimus
tăng nhanh, mạnh đã được báo cáo sau khi dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 mạnh, clarithromycin, mặc dù ban đầu đã giảm liều tacrolimus.
Nên theo dõi sớm và thường xuyên nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần [xem Tương tác thuốc (7.2)].
5.12 Kéo dài QT
PROGRAF có thể kéo dài khoảng QT/QTc và có thể gây xoắn đỉnh. Tránh PROGRAF ở bệnh nhân mắc hội chứng QT dài bẩm sinh. Ở những bệnh nhân
bị suy tim sung huyết, nhịp tim chậm, những người dùng một số loại thuốc chống loạn nhịp hoặc các sản phẩm thuốc khác dẫn đến kéo dài
khoảng QT và những người bị rối loạn điện giải như hạ kali máu, hạ canxi máu hoặc hạ magie máu, hãy cân nhắc chụp điện tâm đồ và theo dõi
chất điện giải (magiê, kali, canxi ) định kỳ trong quá trình điều trị.

Khi sử dụng đồng thời PROGRAF với các cơ chất khác và/hoặc chất ức chế CYP3A4 cũng có khả năng kéo dài khoảng QT, nên giảm
liều PROGRAF, theo dõi thường xuyên nồng độ toàn phần của tacrolimus trong máu và theo dõi sự kéo dài khoảng QT. Việc sử dụng
PROGRAF với amiodarone đã được báo cáo dẫn đến tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần có hoặc không kèm theo kéo dài khoảng
QT [xem Tương tác thuốc (7.2)].
Phì đại cơ tim đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn, đặc biệt là những người có nồng độ đáy tacrolimus cao, và
thường được biểu hiện bằng sự gia tăng đồng tâm được chứng minh trên siêu âm tim ở thành sau thất trái và độ dày của vách liên thất.
Tình trạng này dường như có thể hồi phục trong hầu hết các trường hợp sau khi giảm liều hoặc ngừng điều trị. Ở những bệnh nhân bị
suy thận hoặc có các biểu hiện lâm sàng của rối loạn chức năng tâm thất trong khi điều trị bằng PROGRAF, nên xem xét đánh giá siêu
âm tim. Nếu chẩn đoán phì đại cơ tim, nên cân nhắc giảm liều hoặc ngừng PROGRAF [xem phần Tác dụng phụ (6.2)].
5.14 Chủng ngừa
Bất cứ khi nào có thể, hãy tiêm đầy đủ vắc-xin trước khi cấy ghép và điều trị bằng PROGRAF.
Nên tránh sử dụng vắc-xin sống trong quá trình điều trị bằng tacrolimus; các ví dụ bao gồm (không giới hạn ở) những thứ sau:
vắc-xin cúm, sởi, quai bị, rubella, bại liệt uống, BCG, sốt vàng da, thủy đậu và thương hàn TY21a.
Vắc-xin bất hoạt được ghi nhận là an toàn để sử dụng sau khi cấy ghép có thể không đủ khả năng sinh miễn dịch trong quá trình điều
trị bằng PROGRAF.
5.15 Bất sản hồng cầu nguyên chất
Các trường hợp bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng tacrolimus. Cơ
chế của PRCA do tacrolimus gây ra chưa được làm sáng tỏ. Tất cả các bệnh nhân đã báo cáo các yếu tố rủi ro đối với PRCA như
nhiễm parvovirus B19, bệnh nền hoặc thuốc dùng đồng thời liên quan đến PRCA. Nếu PRCA được chẩn đoán, nên cân nhắc ngừng PROGRAF
[xem Tác dụng phụ (6.2)].
5.16 Bệnh vi mạch huyết khối (Bao gồm Hội chứng tán huyết urê huyết và Ban xuất huyết giảm tiểu cầu
huyết khối)
Các trường hợp bệnh vi mạch huyết khối (TMA), bao gồm hội chứng tán huyết urê huyết (HUS) và ban xuất huyết giảm
tiểu cầu huyết khối (TTP), đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF. TMA có thể có nguyên nhân đa yếu tố. Các
yếu tố rủi ro đối với TMA có thể xảy ra ở bệnh nhân cấy ghép bao gồm, ví dụ, nhiễm trùng nặng, bệnh mảnh ghép so với vật chủ (GVHD),
sự không phù hợp của Kháng nguyên bạch cầu người (HLA), việc sử dụng chất ức chế calcineurin và mục tiêu của thuốc ức chế rapamycin
(mTOR) ở động vật có vú. Những yếu tố rủi ro này có thể, riêng lẻ hoặc kết hợp, góp phần vào nguy cơ mắc TMA.
Ở những bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng của TMA, hãy coi tacrolimus là một yếu tố nguy cơ. Sử dụng đồng thời thuốc ức
chế tacrolimus và mTOR có thể góp phần làm tăng nguy cơ TMA.
Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng và quan trọng khác sau đây được thảo luận chi tiết hơn trong các phần khác của ghi nhãn:
10

• Ung thư hạch và các khối u ác tính khác [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.1)] •
Nhiễm trùng nghiêm trọng [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.2)] • Bệnh tiểu đường
mới khởi phát sau khi cấy ghép [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.4)] • Nhiễm độc
thận [ xem Cảnh báo và Thận trọng (5.5 ) )] • Độc tính thần kinh [xem Cảnh báo
và Phòng ngừa (5.6)] • Tăng kali máu [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.7)] • Tăng
huyết áp [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.8)] • Phản ứng phản vệ khi tiêm PROGRAF
[xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.9)] • Phì đại cơ tim [xem Cảnh báo và Thận trọng
(5.13)] • Bất sản tế bào hồng cầu nguyên chất [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.15)] • Bệnh vi
mạch huyết khối, bao gồm Hội chứng Urê huyết tán huyết và Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết
khối [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.16)]
6.1 Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện rất khác nhau nên tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm
sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ
lệ quan sát được trong thực tế. Ngoài ra, các thử nghiệm lâm sàng không được thiết kế để thiết lập sự khác biệt so sánh giữa các nhóm nghiên cứu
liên quan đến các phản ứng bất lợi được thảo luận dưới đây.
Ghép thận Tỷ lệ các

phản ứng bất lợi được xác định trong ba thử nghiệm ghép thận ngẫu nhiên. Một trong các thử nghiệm sử dụng azathioprine
(AZA) và corticosteroid và hai trong số các thử nghiệm sử dụng đồng thời mycophenolate mofetil (MMF) và corticosteroid
để duy trì ức chế miễn dịch.
Thuốc ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF kết hợp với azathioprine và corticosteroid sau ghép thận đã được đánh
giá trong một thử nghiệm trong đó 205 bệnh nhân được dùng thuốc ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF và 207 bệnh nhân được
dùng thuốc ức chế miễn dịch dựa trên cyclosporine. Quần thể thử nghiệm có độ tuổi trung bình là 43 (trung bình ± SD là 43
± 13 tuổi ở nhóm PROGRAF và 44 ± 12 tuổi ở nhóm cyclosporine), tỷ lệ phân bố là 61% nam giới và thành phần là Da trắng
(58%), người gốc Phi- Người Mỹ (25%), người gốc Tây Ban Nha (12%) và người khác (5%). Thông tin sau ghép 12 tháng từ thử
nghiệm này được trình bày dưới đây.
Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥ 30%) được quan sát thấy ở những bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng PROGRAF
là: nhiễm trùng, run, tăng huyết áp, chức năng thận bất thường, táo bón, tiêu chảy, nhức đầu, đau bụng, mất ngủ, buồn
nôn, hạ magie máu, nhiễm trùng đường tiết niệu, hạ photphat máu , phù ngoại biên, suy nhược, đau, tăng lipid máu, tăng
kali máu và thiếu máu. Dựa trên các thuật ngữ phản ứng bất lợi được báo cáo liên quan đến suy giảm chức năng thận, độc
tính trên thận đã được báo cáo ở khoảng 52% bệnh nhân ghép thận.
Các phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 15% bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng PROGRAF kết hợp với azathioprine được
trình bày dưới đây: Bảng 4. Ghép thận: Phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 15% bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF kết hợp
với Azathioprine (AZA)
CHƯƠNG TRÌNH/AZA Cyclosporin/AZA

(N = 205) (N = 207)
Hệ thần kinh
Sự rung chuyển 54% 34%
11


(N = 205) (N = 207)
Đau đầu 44% 38%
Mất ngủ 32% 30%
dị cảm 23% 16%
Chóng mặt 19% 16%
tiêu hóa
Bệnh tiêu chảy 44% 41%
buồn nôn 38% 36%
Táo bón 35% 43%
nôn mửa 29% 23%
chứng khó tiêu 28% 20%
tim mạch
tăng huyết áp 50% 52%
Tưc ngư c 19% 13%
Niệu sinh dục
Creatinin tăng 45% 42%
Nhiễm trùng đường tiết niệu 34% 35%
Trao đổi chất và dinh dưỡng
hạ photphat máu 49% 53%
hạ magie máu 34% 17%
mỡ máu cao 31% 38%
tăng kali máu 31% 32%
Đái tháo đường 24% 9%
hạ kali máu 22% 25%
Tăng đường huyết 22% 16%
Phù nề 18% 19%
máu và bạch huyết
thiếu máu 30% 24%
12


(N = 205) (N = 207)
giảm bạch cầu 15% 17%
Điều khoản khác
Sự nhiễm trùng 45% 49%
Phù ngoại vi 36% 48%
suy nhược 34% 30%
Đau bụng 33% 31%
Đau đớn 32% 30%
Sốt 29% 29%
Đau lưng 24% 20%
hệ hô hấp
khó thở 22% 18%
ho tăng 18% 15%
cơ xương khớp
đau khớp 25% 24%
Làn da
Phát ban 17% 12%
Ngứa 15% 7%
Hai thử nghiệm đã được tiến hành để ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF kết hợp với MMF và corticosteroid. Trong thử
nghiệm ngoài Hoa Kỳ (Nghiên cứu 1), tỷ lệ phản ứng bất lợi dựa trên 1195 bệnh nhân ghép thận được điều trị PROGRAF
(Nhóm C, n = 403) hoặc một trong hai chế độ điều trị cyclosporine (CsA) (Nhóm A, n = 384 và Nhóm B, n = 408) kết hợp
với MMF và corticosteroid; tất cả bệnh nhân, ngoại trừ những bệnh nhân thuộc một trong hai nhóm cyclosporine, cũng
được điều trị bằng daclizumab. Dân số thử nghiệm có độ tuổi trung bình là 46 tuổi (từ 17 đến 76); phân phối là 65%
nam giới và thành phần là 93% người da trắng. Thông tin sau ghép 12 tháng từ thử nghiệm này được trình bày dưới đây.
Phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 10% bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng PROGRAF kết hợp với MMF trong Nghiên cứu 1 [Lưu
ý: Thử nghiệm này được tiến hành hoàn toàn bên ngoài Hoa Kỳ. Các thử nghiệm như vậy thường báo cáo tỷ lệ phản ứng bất
lợi thấp hơn so với các thử nghiệm ở Hoa Kỳ] được trình bày dưới đây:
13

Bảng 5. Ghép thận: Phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 10% bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF kết hợp với MMF
(Nghiên cứu 1)
CHƯƠNG TRÌNH Cyclosporin Cyclosporin

(Nhóm C) (Nhóm A) (Nhóm B)
(N = 403) (N = 384) (N = 408)
Bệnh tiêu chảy 25% 16% 13%
Nhiễm trùng đường tiết niệu 24% 28% 24%

thiếu máu 17% 19% 17%
tăng huyết áp 13% 13% 14% 10% 12% 10%
giảm bạch cầu
Phù ngoại vi 11% 12% 13%
mỡ máu cao 10% 15% 13%
Từ khóa: Nhóm A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C = Tac/MMF/CS/Daclizumab

CsA = Cyclosporine, CS = Corticosteroid, Tac = Tacrolimus, MMF = mycophenolate mofetil
Trong thử nghiệm ở Hoa Kỳ (Nghiên cứu 2) với thuốc ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF kết hợp với MMF và
corticosteroid, 424 bệnh nhân ghép thận được dùng PROGRAF (n = 212) hoặc cyclosporine (n = 212) kết hợp với MMF 1 gam
hai lần mỗi ngày, cảm ứng với basiliximab, và corticoid. Dân số thử nghiệm có độ tuổi trung bình là 48 tuổi (từ 17
đến 77); tỷ lệ phân phối là 63% nam giới và thành phần là Da trắng (74%), Người Mỹ gốc Phi (20%), Châu Á (3%) và Khác
(3%). Thông tin sau ghép 12 tháng từ thử nghiệm này được trình bày dưới đây.
Các phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 15% bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng PROGRAF kết hợp với MMF trong Nghiên cứu
2 được trình bày dưới đây:
Bảng 6. Ghép thận: Phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 15% bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF kết hợp với MMF
(Nghiên cứu 2)
CHƯƠNG TRÌNH/MMF Cyclosporin/MMF

(N = 212) (N = 212)
Rối loạn tiêu hóa

buồn nôn 39% 47%
Táo bón 36% 41%
nôn mửa 26% 25%
chứng khó tiêu 18% 15%
Chấn thương, ngộ độc và biến chứng thủ tục

Đau sau thủ thuật 29% 27%
Biến chứng vết mổ 28% 23%
Rối loạn chức năng ghép 24% 18%

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
hạ kali máu 16% 18%
Rối loạn hệ thần kinh

Đau đầu 24% 25%
Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết
14

CHƯƠNG TRÌNH/MMF Cyclosporin/MMF

(N = 212) (N = 212)
thiếu máu 30% 16% 28% 12%
giảm bạch cầu


Mất ngủ 30% 21%

Creatinine máu tăng 23% 23%
Các phản ứng bất lợi ít gặp hơn ở bệnh nhân ghép thận được mô tả trong tiểu mục “Các phản ứng bất lợi ít được báo
cáo hơn (> 3% và < 15%) trong các nghiên cứu ghép gan, thận và tim.”
Ghép gan
Có hai thử nghiệm ghép gan so sánh ngẫu nhiên. Trong thử nghiệm ở Hoa Kỳ, 263 bệnh nhân người lớn và trẻ em được dùng
tacrolimus và steroid và 266 bệnh nhân được dùng phác đồ ức chế miễn dịch dựa trên cyclosporine (CsA/AZA). Dân số thử
nghiệm có độ tuổi trung bình là 44 tuổi (từ 0,4 đến 70); tỷ lệ phân bổ là 52% nam giới và thành phần là người da trắng
(78%), người Mỹ gốc Phi (5%), người châu Á (2%), người gốc Tây Ban Nha (13%) và người khác (2%). Trong thử nghiệm ở Châu
Âu, 270 bệnh nhân được dùng tacrolimus và steroid và 275 bệnh nhân được dùng CsA/AZA. Dân số thử nghiệm có độ tuổi trung
bình là 46 tuổi (từ 15 đến 68); tỷ lệ phân phối là 59% nam giới và thành phần là Da trắng (95,4%), Da đen (1%), Châu Á (2%) và Khác (
Tỷ lệ bệnh nhân báo cáo có nhiều hơn một biến cố bất lợi là > 99% ở cả nhóm tacrolimus và nhóm CsA/AZA. Các
biện pháp phòng ngừa phải được thực hiện khi so sánh tỷ lệ phản ứng bất lợi trong thử nghiệm ở Hoa Kỳ với thử nghiệm ở
châu Âu. Thông tin sau ghép 12 tháng từ thử nghiệm ở Hoa Kỳ và từ thử nghiệm ở Châu Âu được trình bày dưới đây. Hai
thử nghiệm cũng bao gồm các quần thể bệnh nhân khác nhau và bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ ức chế miễn dịch với
cường độ khác nhau. Các phản ứng bất lợi được báo cáo ≥ 15% ở bệnh nhân dùng tacrolimus (kết quả thử nghiệm kết hợp)
được trình bày dưới đây cho hai thử nghiệm đối chứng trong ghép gan.
Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥ 40%) được quan sát thấy ở bệnh nhân ghép gan được điều trị bằng PROGRAF
là: run, nhức đầu, tiêu chảy, tăng huyết áp, buồn nôn, chức năng thận bất thường, đau bụng, mất ngủ, dị cảm, thiếu
máu, đau, sốt, suy nhược, tăng kali máu , hạ magie máu và tăng đường huyết. Tất cả những điều này đều xảy ra khi dùng
PROGRAF theo đường uống và đường tĩnh mạch và một số có thể đáp ứng với việc giảm liều (ví dụ: run, nhức đầu, dị cảm,
tăng huyết áp). Tiêu chảy đôi khi có liên quan đến các vấn đề về đường tiêu hóa khác như buồn nôn và nôn. Dựa trên thuật
ngữ phản ứng bất lợi được báo cáo liên quan đến suy giảm chức năng thận, độc tính trên thận đã được báo cáo ở khoảng
40% và 36% bệnh nhân ghép gan nhận PROGRAF trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở Hoa Kỳ và Châu Âu.
Bảng 7. Ghép gan: Phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 15% bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF
THỬ MỸ CHÂU ÂU THỬ
Cyclosporin/ Cyclosporin/
CHƯƠNG TRÌNH CHƯƠNG TRÌNH
AZA AZA
(N = 250) (N = 264)
(N = 250) (N = 265)
Hệ thần kinh
Đau đầu 64% 60% 37% 26%
15

AZA AZA
(N = 250) (N = 264)
(N = 250) (N = 265)
Mất ngủ 64% 68% 32% 23%
Sự rung chuyển 56% 46% 48% 32%
dị cảm 40% 30% 17% 17%
tiêu hóa
Bệnh tiêu chảy 72% 47% 37% 27%
buồn nôn 46% 37% 32% 27%
LFT bất thường 36% 30% 6% 5%
chán ăn 34% 24% 7% 5%
nôn mửa 27% 15% 14% 11%
Táo bón 24% 27% 23% 21%
tim mạch
tăng huyết áp 47% 56% 38% 43%
Niệu sinh dục
Chức năng thận 40% 27% 36% 23%

Khác thường
Creatinin 39% 25% 24% 19%

Tăng
BUN tăng 30% 22% 12% 9%
thiểu niệu 18% 15% 19% 12%
Đường tiết niệu 16% 18% 21% 19%

Sự nhiễm trùng
Trao đổi chất và dinh dưỡng
hạ magie máu 48% 45% 16% 9%
Tăng đường huyết 47% 38% 33% 22%
tăng kali máu 45% 26% 13% 9%
hạ kali máu 29% 34% 13% 16%
máu và bạch huyết
16

AZA AZA
(N = 250) (N = 264)
(N = 250) (N = 265)
thiếu máu 47% 38% 5% 1%
tăng bạch cầu 32% 26% số 8% số 8%
giảm tiểu cầu 24% 20% 14% 19%
Đau đớn 63% 57% 24% 22%
Đau bụng 59% 54% 29% 22%
suy nhược 52% 48% 11% 7%
Sốt 48% 56% 19% 22%
Đau lưng 30% 29% 17% 17%
Cổ trướng 27% 22% 7% số 8%
Phù ngoại vi 26% 26% 12% 14%
hệ hô hấp
Tràn dịch màng phổi 30% 32% 36% 35%
khó thở 29% 23% 5% 4%
Xẹp phổi 28% 30% 5% 4%
Da và phần phụ
Ngứa 36% 20% 15% 7%
Phát ban 24% 19% 10% 4%
Bảng 8. Ghép gan ở trẻ em: Phản ứng bất lợi xảy ra ở > 10% bệnh nhân được điều trị bằng hạt PROGRAF (STUDY
01-13)
PROGRAF hạt Cyclosporin

(N = 91) (N = 90)
Toàn thân
Sốt 46% 51%
Sự nhiễm trùng 25% 29%
nhiễm trùng huyết
22% 20%
Nhiễm CMV 15% 24%
Nhiễm EBV 26% 11%
Cổ trướng 17% 20%
17

PROGRAF hạt Cyclosporin

(N = (N =
viêm phúc mạc 91) 12% 90) 7%
Hệ tim mạch
Hệ thống tiêu hóa

Xét nghiệm chức năng gan bất thường 37% 28%
nôn mửa 15% 13%
xuất huyết tiêu hóa 11% 12%

Rối loạn ống mật 12% số 8%
viêm dạ dày ruột 12% 4%
Hệ thống máu và bạch huyết


nhiễm toan 26% 17%
hệ hô hấp
Tràn dịch màng phổi 22% 19%
viêm phế quản 11% 8%
hệ niệu sinh dục

Chức năng thận bất thường 13% 14%
Các phản ứng bất lợi ít gặp hơn ở bệnh nhân ghép gan được mô tả trong tiểu mục “Các phản ứng bất lợi ít được
báo cáo hơn (> 3% và < 15%) trong các nghiên cứu ghép gan, thận và tim.”
Ghép tim
Tỷ lệ phản ứng bất lợi được xác định dựa trên hai thử nghiệm trong ghép tim chỉnh hình ban đầu. Trong một thử
nghiệm được tiến hành ở Châu Âu, 314 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ cảm ứng kháng thể, corticosteroid và
azathioprine (AZA) kết hợp với PROGRAF (n = 157) hoặc cyclosporine (n = 157) trong 18 tháng. Dân số thử nghiệm có
độ tuổi trung bình là 51 tuổi (từ 18 đến 65); phân phối là 82% nam giới và thành phần là Da trắng (96%), Da đen
(3%) và Khác (1%).
Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥ 15%) được quan sát thấy ở những bệnh nhân ghép tim được điều trị bằng PROGRAF là: chức năng
thận bất thường, tăng huyết áp, đái tháo đường, nhiễm CMV, run, tăng đường huyết, giảm bạch cầu, nhiễm trùng, thiếu máu, viêm phế
quản, tràn dịch màng ngoài tim, nhiễm trùng đường tiết niệu và tăng mỡ máu. Dựa trên các thuật ngữ phản ứng bất lợi được báo cáo
liên quan đến suy giảm chức năng thận, độc tính trên thận đã được báo cáo ở khoảng 59% bệnh nhân ghép tim trong thử nghiệm ở Châu
Âu.
Các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân ghép tim trong thử nghiệm ở châu Âu được trình bày dưới đây:
Bảng 9. Ghép tim: Phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 15% bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF kết hợp với
Azathioprine (AZA)

(N = 157) (N = 157)
Hệ tim mạch
Tràn dịch màng tim 15% 14%
Toàn thân
18


(N = 157) (N = 157)
Nhiễm CMV 32% 24% 30% 21%
Sự nhiễm trùng
Đái tháo đường 26% 16%
Hệ thống máu và bạch huyết

hệ niệu sinh dục

Chức năng thận bất thường 56% 57%
hệ hô hấp
viêm phế quản 17% 18%
Hệ thần kinh
Trong thử nghiệm ở châu Âu, nồng độ đáy của cyclosporine cao hơn khoảng mục tiêu được xác định trước (nghĩa là 100 đến
200 ng/mL) vào Ngày thứ 122 trở đi ở 32% đến 68% bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng cyclosporine, trong khi ở nhóm điều
trị bằng tacrolimus. nồng độ đáy nằm trong phạm vi mục tiêu được xác định trước (ví dụ: 5 đến 15 ng/mL) ở 74% đến 86% bệnh
nhân trong nhóm điều trị bằng tacrolimus.
Trong một thử nghiệm ở Hoa Kỳ, tỷ lệ phản ứng bất lợi dựa trên 331 bệnh nhân ghép tim đã dùng corticosteroid và
PROGRAF kết hợp với sirolimus (n=109), PROGRAF kết hợp với MMF (n=107) hoặc cyclosporine cải biến kết hợp với MMF
( n=115) trong 1 năm. Dân số thử nghiệm có độ tuổi trung bình là 53 tuổi (từ 18 đến 75); phân phối là 78% nam giới
và thành phần là Da trắng (83%), Người Mỹ gốc Phi (13%) và Khác (4%).
Chỉ các phản ứng bất lợi xuất hiện trong điều trị nhắm mục tiêu được chọn lọc mới được thu thập trong thử nghiệm cấy
ghép tim ở Hoa Kỳ. Những phản ứng được báo cáo với tỷ lệ 15% hoặc cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF
và MMF bao gồm: bất kỳ phản ứng bất lợi mục tiêu nào (99%), tăng huyết áp (89%), tăng đường huyết cần điều trị hạ
đường huyết (70%), tăng triglycerid máu ( 65%), thiếu máu (hemoglobin < 10,0 g/dL) (65%), đường huyết lúc đói > 140 mg/
dL (ở hai lần riêng biệt) (61%), tăng cholesterol máu (57%), tăng lipid máu (34%), bạch cầu < 3000 tế bào/mcL (34%),
nhiễm khuẩn nghiêm trọng (30%), magie < 1,2 mEq/L (24%), số lượng tiểu cầu < 75.000 tế bào/mcL (19%) và các bệnh nhiễm
trùng cơ hội khác (15%).
Các phản ứng bất lợi nổi lên do điều trị nhắm mục tiêu khác ở những bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF xảy ra
với tỷ lệ dưới 15% và bao gồm những điều sau: Đặc điểm Cushingoid, khả năng chữa lành vết thương kém, tăng kali
máu, nhiễm trùng Candida và nhiễm trùng/hội chứng CMV. Các phản ứng bất lợi khác ít gặp hơn ở bệnh nhân ghép tim
được mô tả trong tiểu mục “Các phản ứng bất lợi ít được báo cáo hơn (> 3% và < 15%) trong các nghiên cứu ghép gan,
thận và tim.”
Bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi cấy ghép
Ghép thận
Bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi ghép tạng (NODAT) được định nghĩa là tình trạng hỗn hợp của đường huyết lúc đói ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥
6%, sử dụng insulin ≥ 30 ngày hoặc sử dụng đường uống hạ đường huyết. Trong một thử nghiệm ở bệnh nhân ghép thận (Nghiên cứu 2), NODAT đã
được quan sát thấy ở 75% ở bệnh nhân được điều trị bằng PROGRAF và 61% ở bệnh nhân được điều trị bằng NEORAL mà không có tiền sử đái tháo
đường trước ghép (Bảng 10) [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.1 )].
19

Bảng 10. Tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường mới khởi phát sau ghép thận sau 1 năm ở những người được ghép thận trong thử nghiệm giai đoạn 3
(Nghiên cứu 2)
Nhóm điều trị

CHƯƠNG TRÌNH/MMF NEORAL/MMF
Tham số (N = 212) (N = 212)
NODAT 112/150 (75%) 93/152 (61%)
Glucose huyết tương lúc 96/150 (64%) 80/152 (53%)

đói ≥ 126 mg/dL
HbA1C ≥ 6% 59/150 (39%) 28/152 (18%)
Sử dụng Insulin ≥ 30 ngày 9/150 (6%) 4/152 (3%)
Sử dụng đường uống hạ đường huyết 15/150 (10%) 5/152 (3%)
Trong các thử nghiệm ban đầu của PROGRAF, Bệnh đái tháo đường sau ghép tạng (PTDM) được đánh giá với tiêu chí hạn chế hơn là “sử
dụng insulin trong 30 ngày liên tục trở lên với khoảng cách < 5 ngày” ở những bệnh nhân không có tiền sử mắc bệnh tiểu đường phụ thuộc
insulin. đái tháo đường hoặc đái tháo đường không phụ thuộc insulin. Dữ liệu được trình bày trong các Bảng 11 đến 14. PTDM đã được
báo cáo ở 20% bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng PROGRAF/Azathioprine (AZA) không có tiền sử đái tháo đường trước ghép trong một
thử nghiệm Giai đoạn 3 (Bảng 11). Thời gian trung bình để bắt đầu PTDM là 68 ngày. Sự phụ thuộc insulin có thể đảo ngược ở 15% số bệnh
nhân PTDM này sau một năm và 50% sau 2 năm sau ghép. Bệnh nhân ghép thận người Mỹ gốc Phi và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ phát triển
PTDM cao hơn (Bảng 12).
Bảng 11. Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường sau ghép và sử dụng insulin sau 2 năm ở những người nhận ghép thận trong thử nghiệm
giai đoạn 3 sử dụng Azathioprine (AZA)
Tình trạng của PTDM1 CHƯƠNG TRÌNH/AZA 151 CSA/AZA
Bệnh nhân không có tiền sử đái tháo đường trước ghép 30/151 (20%) 151
PTDM1 khởi phát mới , Năm thứ nhất 6/151 (4%)
Vẫn phụ thuộc insulin sau một năm ở những người không có tiền sử bệnh
25/151 (17%) 5/151 (3%)
tiểu đường
PTDM1 mới khởi phát sau 1 năm 1 0
Bệnh nhân mắc PTDM1 sau 2 năm 16/151 (11%) 5/151 (3%)
1. Sử dụng insulin trong 30 ngày liên tục trở lên, với khoảng cách < 5 ngày, không có tiền sử đái tháo đường phụ thuộc insulin hoặc không
đái tháo đường phụ thuộc insulin.
Bảng 12. Sự phát triển của bệnh đái tháo đường sau ghép thận theo chủng tộc hoặc dân tộc và theo nhóm điều trị trong năm đầu tiên
sau ghép thận trong thử nghiệm giai đoạn 3
Bệnh nhân phát triển PTDM1

cuộc đua bệnh nhân
CHƯƠNG TRÌNH Cyclosporine 3
người Mỹ gốc Phi 15/41 (37%) (8%) 1 (6%)
Tây Ban Nha 5/17 (29%) 1 (1%) 1

da trắng 10/82 (12%) (10%) 6 (4%)
Tổng 0/11 (0%)
số 30/151 (20%)
khác 1. Sử dụng insulin trong 30 ngày liên tục trở lên, với khoảng cách < 5 ngày, không có tiền sử đái tháo đường phụ thuộc insulin hoặc không
Ghép gan PTDM phụ thuộc
insulin đã được báo cáo ở 18% và 11% bệnh nhân ghép gan được điều trị bằng PROGRAF và có thể hồi phục ở 45% và 31% những bệnh nhân này
sau 1 năm sau ghép, trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở Hoa Kỳ và Châu Âu, tương ứng ( Bảng 13). Tăng đường huyết có liên quan đến việc
sử dụng PROGRAF ở 47% và 33% người được ghép gan trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở Hoa Kỳ và Châu Âu, tương ứng và có thể cần điều trị
[xem phần Tác dụng phụ (6.1)].
20

Bảng 13. Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường sau ghép và sử dụng insulin sau 1 năm ở bệnh nhân ghép gan
Thử nghiệm Hoa Kỳ

thử nghiệm châu Âu
Tình trạng của PTDM1
CHƯƠNG TRÌNH Cyclosporin 236 CHƯƠNG TRÌNH Cyclosporin 249
Bệnh nhân có nguy 239 239
cơ2 PTDM mới khởi phát1 42 (18%) 30 (13%) 26 (11%) 12 (5%)

Bệnh nhân vẫn dùng
23 (10%) 19 (8%) 18 (8%) 6 (2%)
insulin sau 1 năm 1.
Sử dụng insulin trong 30 ngày liên tục trở lên, với khoảng cách < 5 ngày, không có tiền sử đái tháo đường phụ thuộc insulin hoặc không
2. Bệnh nhân không có tiền sử đái tháo đường trước ghép.
Ghép tim
PTDM phụ thuộc insulin đã được báo cáo ở 13% và 22% bệnh nhân ghép tim được điều trị bằng PROGRAF dùng mycophenolate
mofetil (MMF) hoặc azathioprine (AZA) và có thể hồi phục ở 30% và 17% những bệnh nhân này sau một năm sau ghép, trong lần lượt
là các thử nghiệm ngẫu nhiên của Hoa Kỳ và Châu Âu (Bảng 14). Tăng đường huyết, được định nghĩa là hai mức đường huyết lúc đói
≥ 126 mg/dL, đã được báo cáo khi sử dụng PROGRAF cộng với MMF hoặc AZA ở 32% và 35% bệnh nhân ghép tim trong các thử nghiệm ngẫu
nhiên ở Hoa Kỳ và Châu Âu, tương ứng và có thể cần điều trị [xem Phản ứng bất lợi (6.1)].
Bảng 14. Tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường sau ghép và sử dụng insulin sau 1 năm ở những người được ghép tim
Tình trạng của PTDM1 Thử nghiệm Hoa Kỳ

thử nghiệm châu Âu
CHƯƠNG TRÌNH/MMF Cyclosporine/MMF PROGRAF/AZA Cyclosporine/AZA

Bệnh nhân có nguy cơ2 75 83 132 138
PTDM1 mới khởi phát 10 (13%) 6 (7%) 29 (22%) 5 (4%)

Bệnh nhân vẫn tiếp tục
7 (9%) 1 (1%) 24 (18%) 4 (3%)
insulin lúc 1 tuổi3
1. Sử dụng insulin trong 30 ngày liên tục trở lên mà không có tiền sử đái tháo đường phụ thuộc insulin hoặc không phụ thuộc insulin
đái tháo đường.
2. Bệnh nhân không có tiền sử đái tháo đường trước ghép. 3.

7-12 tháng đối với bản dùng thử tại Mỹ.
Các phản ứng bất lợi được báo cáo ít thường xuyên hơn (> 3% và < 15%) trong các nghiên cứu ghép gan, thận và tim
Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo ở những bệnh nhân ghép gan, thận và/hoặc ghép tim được điều trị bằng tacrolimus trong
các thử nghiệm lâm sàng.
• Hệ thần kinh: Những giấc mơ bất thường, kích động, mất trí nhớ, lo lắng, lú lẫn, co giật, khóc, trầm cảm, tâm
trạng phấn chấn, mất ổn định cảm xúc, bệnh não, đột quỵ xuất huyết, ảo giác, tăng trương lực cơ, rối loạn phối
hợp, liệt đơn, rung giật cơ, chèn ép dây thần kinh, hồi hộp, đau dây thần kinh, bệnh lý thần kinh , liệt mềm,
suy giảm kỹ năng tâm thần vận động, rối loạn tâm thần, liệt tứ chi, buồn ngủ, suy nghĩ bất thường, chóng mặt, viết
kém
• Các giác quan đặc biệt: Thị lực bất thường, giảm thị lực, đau tai, viêm tai giữa, ù
tai • Tiêu hóa: Viêm đường mật, vàng da ứ mật, viêm tá tràng, khó nuốt, viêm thực quản, đầy hơi, viêm dạ dày,
viêm dạ dày thực quản, xuất huyết tiêu hóa, tăng GGT, rối loạn tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa, viêm gan, u hạt
viêm gan, tắc ruột, tăng cảm giác ngon miệng, vàng da, tổn thương gan, viêm loét thực quản, bệnh đơn độc ở miệng,
nang giả tụy, viêm miệng
21

• Tim mạch: Điện tâm đồ bất thường, đau thắt ngực, loạn nhịp tim, rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhịp tim chậm, rung tim, suy
tim phổi, suy tim sung huyết, viêm tĩnh mạch huyết khối sâu, bất thường trên siêu âm tim, phức bộ QRS trên điện
tâm đồ bất thường, bất thường trên điện tâm đồ đoạn ST, suy tim, nhịp tim giảm, xuất huyết, hạ huyết áp, viêm
tĩnh mạch, hạ huyết áp tư thế, ngất, nhịp tim nhanh, huyết khối, giãn mạch
• Niệu sinh dục: Suy thận cấp, albumin niệu, bệnh thận BK, co thắt bàng quang, viêm bàng quang, đái khó, đái máu,
thận ứ nước, suy thận, hoại tử ống thận, tiểu đêm, tiểu mủ, bệnh thận nhiễm độc, tiểu không tự chủ, tiểu nhiều
lần, tiểu không tự chủ, bí tiểu, viêm âm đạo
• Chuyển hóa/Dinh dưỡng: Nhiễm toan, tăng phosphatase kiềm, nhiễm kiềm, tăng ALT (SGPT), tăng AST (SGOT), giảm
bicarbonate, giảm bilirubin máu, mất nước, tăng GGT, bệnh gút, vết thương bất thường, tăng calci máu, tăng
cholesterol máu, tăng phosphat máu, tăng axit uric máu, tăng thể tích tuần hoàn, hạ canxi máu, hạ đường huyết, hạ
natri máu, giảm protein máu, tăng lactic dehydrogenase, tăng cân • Nội tiết: Hội chứng Cushing • Máu/Bạch huyết:
Rối loạn đông máu, bầm máu, tăng hematocrit, thiếu máu nhược sắc, tăng bạch cầu,
đa hồng cầu, giảm prothrombin, giảm sắt huyết thanh
• Các bệnh khác: Bụng to, áp xe, chấn thương do tai nạn, phản ứng dị ứng, viêm mô tế bào, ớn lạnh, ngã, hội
chứng cúm, phù toàn thân, thoát vị, giảm khả năng vận động, viêm phúc mạc, phản ứng nhạy cảm với ánh
sáng, nhiễm trùng huyết, không dung nạp nhiệt độ, loét • Cơ xương khớp: Đau khớp, chuột rút, toàn thân
co thắt, chuột rút ở chân, đau cơ, nhược cơ, loãng xương • Hô hấp: Hen suyễn, khí thũng, nấc cụt, giảm chức
năng phổi, viêm họng, viêm phổi, tràn khí màng phổi, phù phổi, viêm mũi, viêm xoang, thay đổi giọng nói • Da: Mụn
trứng cá, rụng tóc, viêm da tróc vảy, viêm da do nấm , herpes simplex, herpes zoster, rậm lông, u lành da,
đổi màu da, loét da, đổ mồ hôi
Ghép phổi
Các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân ghép phổi tương tự như ở bệnh nhân ghép thận, gan hoặc tim được điều trị bằng PROGRAF
[xem Phản ứng bất lợi (6.2)].
6.2 Kinh nghiệm sau khi đưa ra thị
trường Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo từ kinh nghiệm tiếp thị trên toàn thế giới với tacrolimus. Bởi vì những phản ứng
này được báo cáo một cách tự nguyện từ một quần thể có quy mô không chắc chắn, nên không phải lúc nào cũng có thể ước tính tần suất
của chúng một cách đáng tin cậy hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với việc tiếp xúc với thuốc. Các quyết định đưa các phản ứng này
vào nhãn thường dựa trên một hoặc nhiều yếu tố sau: (1) mức độ nghiêm trọng của phản ứng, (2) tần suất báo cáo hoặc (3) mức độ mạnh
mẽ của mối liên hệ nhân quả với thuốc.
Các phản ứng khác bao gồm:
• Tim mạch: Rung nhĩ, cuồng nhĩ, loạn nhịp tim, ngừng tim, điện tâm đồ sóng T
bất thường, đỏ bừng, nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ cơ tim, tràn dịch màng ngoài tim, kéo dài QT, xoắn đỉnh,
huyết khối tĩnh mạch chi sâu, ngoại tâm thu thất, rung thất, phì đại cơ tim
• Tiêu hóa: Hẹp ống mật, viêm đại tràng, viêm ruột non, viêm dạ dày ruột, trào ngược dạ dày thực quản, ly giải tế
bào gan, hoại tử gan, nhiễm độc gan, suy giảm làm rỗng dạ dày, gan nhiễm mỡ, loét miệng, viêm tụy xuất huyết,
viêm tụy hoại tử, loét dạ dày, bệnh tắc tĩnh mạch gan
• Máu/Bạch huyết: Mất bạch cầu hạt, đông máu rải rác nội mạch, thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu trung tính,
giảm bạch cầu do sốt, giảm toàn thể hồng cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, bất sản
hồng cầu đơn thuần, bệnh vi mạch huyết khối
22

• Nhiễm trùng: Các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), đôi khi gây tử vong; virus đa u
bệnh thận liên quan (PVAN) bao gồm mất mảnh ghép
• Chuyển hóa/Dinh dưỡng: Đường niệu, tăng amylase bao gồm viêm tụy, giảm cân • Các bệnh khác: Cảm thấy nóng
và lạnh, cảm thấy bồn chồn, bốc hỏa, suy đa cơ quan, rối loạn chức năng mô ghép nguyên phát • Rối loạn cơ xương và mô liên
kết: Đau ở tứ chi bao gồm cả thuốc ức chế Calcineurin Đau gây ra
Hội chứng (CIPS)
• Hệ thần kinh: Hội chứng ống cổ tay, nhồi máu não, liệt nửa người, bệnh não chất trắng, rối loạn tâm thần, câm, hội
chứng bệnh não có hồi phục sau (PRES), bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), liệt tứ chi, rối loạn ngôn ngữ,
ngất
• Hô hấp: Hội chứng suy hô hấp cấp, bệnh phổi kẽ, thâm nhiễm phổi, suy hô hấp,
suy hô hấp • Da:
Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc • Giác quan đặc
biệt: Mù, bệnh thần kinh thị giác, mù vỏ não, mất thính lực bao gồm điếc, sợ ánh sáng • Hệ niệu sinh dục: Suy thận cấp,
viêm bàng quang xuất huyết, hội chứng tan máu-niệu.
Phản ứng có hại sau khi đưa ra thị trường trong ghép phổi
Dựa trên dữ liệu của Cơ quan đăng ký khoa học về người nhận cấy ghép (SRTR) của Hoa Kỳ, các thử nghiệm lâm sàng đã công bố và
báo cáo hậu mãi, hồ sơ an toàn cho bệnh nhân ghép phổi được điều trị bằng PROGRAF nhất quán với hồ sơ an toàn ở bệnh nhân ghép
thận, gan và tim được điều trị bằng PROGRAF. Các phản ứng bất lợi chính được mô tả bao gồm rối loạn chức năng thận, nhiễm
trùng, tiểu đường, rối loạn tiêu hóa (ví dụ tiêu chảy), tăng huyết áp và các biến cố thần kinh (ví dụ run). Đúng như dự đoán,
bệnh nhân ghép phổi có tỷ lệ biến chứng phổi cao hơn (ví dụ: viêm phổi, hội chứng viêm tiểu phế quản tắc nghẽn) so với bệnh
nhân ghép tạng đặc khác, một phần là do bệnh nền và bản chất của cơ quan được ghép.
7 TƯƠNG TÁC THUỐC
7.1 Axit mycophenolic
Khi PROGRAF được kê đơn với một liều lượng nhất định của sản phẩm axit mycophenolic (MPA), mức độ tiếp xúc với MPA cao hơn khi
dùng đồng thời PROGRAF so với khi dùng đồng thời cyclosporine với MPA, bởi vì cyclosporine làm gián đoạn quá trình tuần hoàn MPA ở
ruột non trong khi tacrolimus thì không. Theo dõi các phản ứng bất lợi liên quan đến MPA và giảm liều các sản phẩm axit mycophenolic
dùng đồng thời khi cần thiết.
7.2 Ảnh hưởng của các loại thuốc khác đối với PROGRAF
Bảng 15 trình bày ảnh hưởng của các loại thuốc khác đối với PROGRAF.
Bảng 15. Ảnh hưởng của các loại thuốc/chất khác đối với PROGRAF1
Nhóm hoặc Tên Thuốc/Chất Tương tác thuốc Ảnh hưởng Khuyến nghị Tránh
Bưởi hoặc nước ép bưởi2 Có thể làm tăng nồng độ đáy của tacrolimus bưởi hoặc nước ép bưởi.
trong máu toàn phần và tăng nguy cơ xảy
ra các phản ứng có hại nghiêm trọng (ví
dụ: nhiễm độc thần kinh, kéo dài khoảng
QT) [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.6,
5.11, 5.12)].
Chất gây cảm ứng CYP3A mạnh3 : Có thể làm giảm nồng độ đáy của tacrolimus Tăng liều PROGRAF và theo dõi
Thuốc kháng vi khuẩn (ví dụ: trong máu toàn phần và tăng nguy cơ thải nồng độ đáy của tacrolimus trong
rifampin, rifabutin), thuốc ghép [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.11)]. máu toàn phần [xem
chống co giật (ví dụ: Liều lượng và cách dùng
23

Nhóm hoặc Tên Thuốc/Chất phenytoin, Tác dụng tương tác thuốc Khuyến nghị (2.2, 2.6)
carbamazepine và phenobarbital), St và Dược lâm sàng (12.3)].

John's wort Chất ức chế CYP3A
mạnh3 : Thuốc ức chế protease (ví dụ: Có thể làm tăng nồng độ đáy của tacrolimus Giảm liều PROGRAF (đối với
nelfinavir, telaprevir, boceprevir, trong máu toàn phần và tăng nguy cơ xảy ra voriconazole và posaconazole, cho
ritonavir), thuốc kháng nấm nhóm các phản ứng có hại nghiêm trọng (ví dụ, một phần ba liều ban đầu) và điều
azole (ví dụ: voriconazole, nhiễm độc thần kinh, kéo dài khoảng QT). chỉnh liều dựa trên nồng độ đáy của
posaconazole, itraconazole, Nồng độ tacrolimus tăng nhanh, đột ngột có tacrolimus trong máu toàn phần [xem
ketoconazole), kháng sinh ( ví dụ, thể xảy ra sớm, mặc dù đã giảm liều tacrolimus Liều lượng và Cách dùng (2.2, 2.6)
clarithromycin, troleandomycin, ngay lập tức [xem Cảnh báo và Thận trọng và Dược lâm sàng (12.3)].
chloramphenicol), nefazodone, (5.6, 5.11, 5.12)].

letermovir, chiết xuất Schisandra Nên bắt đầu theo dõi sớm và thường
sphenanthera xuyên nồng độ đáy của tacrolimus
trong máu toàn phần trong vòng 1-3

ngày và tiếp tục theo dõi khi cần
thiết [xem Cảnh báo và Phòng ngừa

(5.11)].
Các chất ức chế CYP3A nhẹ hoặc trung bình: Có thể làm tăng nồng độ đáy của tacrolimus Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus
Clotrimazole, kháng sinh (ví dụ: trong máu toàn phần và tăng nguy cơ xảy ra trong máu toàn phần và giảm liều
erythromycin, fluconazole), thuốc các phản ứng có hại nghiêm trọng (ví dụ: PROGRAF nếu cần [xem Liều lượng và
chẹn kênh canxi (ví dụ: verapamil, nhiễm độc thần kinh, kéo dài khoảng QT) [xem Cách dùng (2.2, 2.6) và Dược lâm sàng
diltiazem, nifedipine, nicardipine), Cảnh báo và Thận trọng (5.6, 5.11, 5.12)]. (12.3)].
amiodarone, danazol, ethinyl
estradiol, cimetidine, lansoprazole

và omeprazole Các loại thuốc khác,
chẳng hạn như: Thuốc kháng axit
magie và nhôm hydroxit Metoclopramide Có thể làm tăng nồng độ đáy của tacrolimus Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus
trong máu toàn phần và tăng nguy cơ xảy ra trong máu toàn phần và giảm liều
các phản ứng có hại nghiêm trọng (ví dụ: PROGRAF nếu cần [xem Liều lượng và
nhiễm độc thần kinh, kéo dài khoảng QT) [xem Cách dùng (2.2, 2.6) và Dược lâm sàng
Cảnh báo và Thận trọng (5.6, 5.11, 5.12)]. (12.3)].
Chất gây cảm ứng CYP3A nhẹ hoặc trung bình Có thể làm giảm nồng độ đáy của tacrolimus Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus
Methylprednisolon, trong máu toàn phần. trong máu toàn phần và điều chỉnh
prednisone liều PROGRAF nếu cần [xem Liều lượng
và Cách dùng (2.2, 2.6)].
Caspofungin Có thể làm giảm nồng độ đáy của tacrolimus Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus
trong máu toàn phần. trong máu toàn phần và điều chỉnh
liều PROGRAF nếu cần [xem Liều lượng
và Cách dùng (2.2, 2.6)].
1. Khuyến nghị điều chỉnh liều lượng của PROGRAF dựa trên tác dụng quan sát được của thuốc dùng đồng thời đối với phơi nhiễm tacrolimus [xem Dược lý lâm sàng
(12.3)], các báo cáo tài liệu về sự thay đổi phơi nhiễm tacrolimus hoặc tình trạng chất ức chế/cảm ứng CYP3A đã biết của thuốc khác.
2. Nước ép bưởi liều cao hoặc gấp đôi là chất ức chế CYP3A mạnh ; liều lượng thấp hoặc nước ép bưởi nồng độ duy nhất là vừa phải
chất ức chế CYP3A.
3. Chất ức chế/cảm ứng mạnh CYP3A, dựa trên tác động được báo cáo đối với việc tiếp xúc với tacrolimus cùng với việc hỗ trợ CYP3A trong ống nghiệm
dữ liệu về chất ức chế/cảm ứng, hoặc dựa trên các nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc với midazolam (cơ chất thăm dò CYP3A nhạy cảm).
Liệu pháp kháng vi-rút tác động trực tiếp (DAA)
24

Dược động học của tacrolimus có thể bị ảnh hưởng bởi những thay đổi về chức năng gan trong quá trình điều trị bằng DAA, liên quan đến
sự thanh thải vi rút HCV. Cần giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều tiềm năng của PROGRAF để đảm bảo tính hiệu quả và an toàn liên tục [xem
Liều lượng và Cách dùng (2.2, 2.6)].
8 SỬ DỤNG TRONG DÂN SỐ CỤ THỂ
8.1 Mang thai
Sổ đăng ký phơi nhiễm khi mang thai
Có một sổ đăng ký mang thai theo dõi kết quả mang thai ở những phụ nữ tiếp xúc với PROGRAF trong khi mang thai.
Cơ quan đăng ký mang thai cấy ghép quốc tế (TPRI) là cơ quan đăng ký tiếp xúc với thai kỳ tự nguyện theo dõi kết quả mang thai ở những phụ
nữ được ghép tạng và những người có cha là nam giới được ghép tạng tiếp xúc với thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả tacrolimus. Các nhà cung
cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe được khuyến khích khuyên bệnh nhân của họ đăng ký bằng cách liên hệ với Cơ quan đăng ký mang thai cấy ghép
quốc tế theo số 1-877-955-6877 hoặc https://www.transplantpregnancyregistry.org/.
Tóm tắt rủi ro
Tacrolimus có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Dữ liệu từ giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường và TPRI cho
thấy rằng trẻ sơ sinh tiếp xúc với tacrolimus trong tử cung có nguy cơ sinh non, dị tật bẩm sinh/dị tật bẩm sinh, nhẹ cân và suy thai [xem
Dữ liệu về con người]. Tư vấn cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
Sử dụng tacrolimus đường uống cho thỏ và chuột mang thai trong suốt thời kỳ hình thành các cơ quan có liên quan đến độc tính/tử vong ở chuột
mẹ, và tăng tỷ lệ sảy thai, dị tật và chết phôi thai ở liều phù hợp về mặt lâm sàng (gấp 0,5 đến 6,9 lần khoảng liều khuyến cáo trên lâm sàng
[0,2 đến 0,075 mg/kg/ngày], trên cơ sở mg/m2).
Sử dụng tacrolimus đường uống cho chuột cống mang thai sau khi hình thành các cơ quan và trong suốt thời kỳ cho con bú gây ra độc
tính cho chuột mẹ, ảnh hưởng đến quá trình sinh nở, giảm khả năng sống sót của chuột con và giảm cân nặng của chuột con ở các liều phù hợp về
mặt lâm sàng (gấp 0,8 đến 6,9 lần khoảng liều khuyến cáo trên lâm sàng, trên cơ sở mg/m2). Sử dụng tacrolimus đường uống cho chuột cống trước
khi giao phối, và trong suốt thời kỳ mang thai và cho con bú đã gây ra độc tính/tử vong cho chuột mẹ, ảnh hưởng rõ rệt đến quá trình sinh nở,
mất phôi thai, dị tật và giảm khả năng sống sót của chuột con ở liều phù hợp về mặt lâm sàng (gấp 0,8 đến 6,9 lần khoảng liều khuyến cáo trên
lâm sàng, trên cơ sở mg/m2 ). Thông liên thất, thận ứ nước, dị tật sọ mặt và ảnh hưởng đến bộ xương đã được quan sát thấy ở những con non đã
chết [xem Dữ liệu Động vật].
Nguy cơ cơ bản về dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sảy thai trong quần thể được chỉ định là không rõ. Trong dân số Hoa Kỳ nói chung, nguy
cơ cơ bản ước tính về dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sẩy thai ở những thai kỳ được công nhận lâm sàng lần lượt là 2 đến 4% và 15 đến 20%.
cân nhắc lâm sàng
Nguy cơ liên quan đến bệnh tật đối với bà mẹ và/hoặc phôi thai
Rủi ro trong khi mang thai được tăng lên ở những người nhận cấy ghép nội tạng.
Nguy cơ sinh non sau khi cấy ghép tăng lên. Bệnh cao huyết áp và bệnh tiểu đường đã có từ trước gây thêm rủi ro cho việc mang thai của
người được ghép tạng. Bệnh tiểu đường trước khi mang thai và trong thai kỳ có liên quan đến dị tật bẩm sinh/dị tật bẩm sinh, tăng huyết
áp, nhẹ cân và tử vong ở thai nhi.
Ứ mật thai kỳ (COP) đã được báo cáo ở 7% người nhận ghép gan hoặc gan-thận (LK), so với khoảng 1% trường hợp mang thai trong dân số nói
chung. Tuy nhiên, các triệu chứng COP đã được giải quyết sau khi sinh và không có báo cáo về ảnh hưởng lâu dài đối với con cái.
Phản ứng bất lợi của mẹ
25

PROGRAF có thể làm tăng đường huyết ở phụ nữ mang thai mắc bệnh tiểu đường (bao gồm cả bệnh tiểu đường thai kỳ). Theo
dõi lượng đường trong máu của mẹ thường xuyên [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.4)].
PROGRAF có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai và làm tăng tiền sản giật. Theo dõi và kiểm
soát huyết áp [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.7, 5.8)].
Phản ứng có hại của thai nhi/trẻ sơ sinh
Rối loạn chức năng thận, tăng kali máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh và cân nặng khi sinh thấp đã được báo cáo tại thời điểm
sinh ở trẻ sơ sinh có mẹ dùng PROGRAF.
Lao động hoặc giao hàng
Có nguy cơ sinh non (< 37 tuần) sau khi cấy ghép và người mẹ tiếp xúc với PROGRAF.
Dữ liệu
Dữ liệu con người
Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về tác dụng của tacrolimus trong thai kỳ ở người. Dữ liệu an toàn từ TPRI
và giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường cho thấy trẻ sơ sinh tiếp xúc với tacrolimus trong tử cung tăng nguy cơ sảy thai,
sinh non (< 37 tuần), cân nặng khi sinh thấp (< 2500 g), dị tật bẩm sinh/dị tật bẩm sinh và suy thai.
TPRI đã báo cáo tổng cộng 450 và 241 trường hợp mang thai ở những người được ghép thận và gan lần lượt tiếp xúc với tacrolimus.
Các kết quả mang thai của TPRI được tóm tắt trong Bảng 16. Trong bảng dưới đây, số lượng bệnh nhân tiếp xúc với tacrolimus
đồng thời với các sản phẩm axit mycophenolic (MPA) trong giai đoạn trước khi thụ thai và trong tam cá nguyệt đầu tiên là cao
(27% và 29% đối với ghép thận và gan). người nhận, tương ứng). Vì các sản phẩm MPA cũng có thể gây dị tật bẩm sinh nên tỷ lệ
dị tật bẩm sinh có thể bị nhầm lẫn và điều này cần được xem xét khi xem xét dữ liệu, đặc biệt đối với dị tật bẩm sinh. Các dị
tật bẩm sinh được quan sát bao gồm dị tật tim, dị tật sọ mặt, rối loạn thận/niệu sinh dục, bất thường về xương, bất thường về
thần kinh và nhiều dị tật.
Bảng 16. Kết quả mang thai được báo cáo của TPRI ở những người nhận cấy ghép có tiếp xúc với Tacrolimus
Thận Gan
Kết quả mang thai1 462 253
sẩy thai 24,5% 25%

sinh sống 331 180
Sinh non (< 37 tuần) 49% 42%
Cân nặng khi sinh thấp (< 2500 g) 42% 30%

Dị tật bẩm sinh 8%2 5%
1. Bao gồm đa thai và sảy thai.
2. Tỷ lệ dị tật bẩm sinh bị ảnh hưởng bởi việc tiếp xúc đồng thời với các sản phẩm MPA ở hơn một nửa số trẻ em bị dị tật bẩm sinh.
Thông tin bổ sung do TPRI báo cáo ở bệnh nhân ghép tạng đang mang thai nhận tacrolimus bao gồm bệnh tiểu đường khi mang thai
ở 9% người nhận thận và 13% người nhận gan, và tăng huyết áp khi mang thai ở 53% người nhận thận và 16,2% người nhận gan.
Dữ liệu động vật
Sử dụng tacrolimus đường uống cho thỏ mang thai trong suốt quá trình hình thành các cơ quan gây ra độc tính ở thỏ mẹ và sảy thai
ở mức 0,32 mg/kg (0,5 đến 1,4 lần khoảng liều khuyến cáo trên lâm sàng [0,2 đến 0,075 mg/kg/ngày], trên cơ sở mg/m2). Ở liều 1 mg/
kg (gấp 1,6 đến 4,3 lần khoảng liều khuyến cáo trong lâm sàng), thai chết phôi và dị tật thai
26

(thiểu sản não thất, thông liên thất, vòm động mạch chủ hình củ, hẹp ống động mạch, thoát vị rốn, bất sản túi mật, dị tật xương)
đã được quan sát. Sử dụng tacrolimus đường uống 3,2 mg/kg (gấp 2,6 đến 6,9 lần khoảng liều khuyến cáo trên lâm sàng) cho chuột mang
thai trong suốt quá trình hình thành cơ quan gây ra độc tính/tử vong cho chuột mẹ, gây chết phôi và giảm trọng lượng cơ thể của thai
nhi ở con cái của các đập sinh mổ; và giảm khả năng sống sót của con non và thông liên thất ở con cái của những con đập đã sinh.
Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước/sau khi sinh, việc cho chuột mang thai uống tacrolimus trong giai đoạn cuối của thai kỳ (sau khi
hình thành các cơ quan) và trong suốt thời kỳ cho con bú đã gây ra độc tính cho chuột mẹ, ảnh hưởng đến quá trình sinh nở và làm giảm khả năng
sống sót của chuột con ở liều 3,2 mg/kg (gấp 2,6 đến 6,9 lần so với khuyến cáo). phạm vi liều lâm sàng); trong số những con chuột con chết sớm này,
người ta quan sát thấy tỷ lệ mắc bệnh thận ứ nước ngày càng tăng. Cân nặng của chó con giảm được quan sát thấy ở liều 1,0 mg/kg (gấp 0,8 đến 2,2
lần khoảng liều khuyến cáo trên lâm sàng).
Cho chuột cống uống tacrolimus trước khi giao phối, và trong suốt thời kỳ mang thai và cho con bú, gây độc tính/tử vong cho
chuột mẹ, mất phôi và giảm khả năng sống sót của chuột con ở liều 3,2 mg/kg (gấp 2,6 đến 6,9 lần khoảng liều khuyến cáo trên lâm
sàng). Thông liên thất, thận ứ nước, dị tật sọ mặt và ảnh hưởng đến bộ xương đã được quan sát thấy ở những con non đã chết. Ảnh hưởng
đến quá trình sinh nở (đẻ không hoàn toàn những con non không thể sống được) đã được quan sát thấy ở mức 1 mg/kg (gấp 0,8 đến 2,2 lần
mức liều lâm sàng được khuyến nghị) [xem Độc tính phi lâm sàng (13.1)].
8.2 Cho con bú
Tóm tắt rủi ro
Các nghiên cứu cho con bú có kiểm soát chưa được thực hiện ở người; tuy nhiên, tacrolimus đã được báo cáo là có trong sữa mẹ. Ảnh
hưởng của tacrolimus đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ hoặc sản xuất sữa chưa được đánh giá. Tacrolimus được bài tiết qua sữa chuột và
trong các nghiên cứu trên chuột chu kỳ/sau khi sinh; phơi nhiễm với tacrolimus trong giai đoạn sau khi sinh có liên quan đến độc
tính phát triển ở thế hệ con cái ở các liều phù hợp về mặt lâm sàng [xem Sử dụng ở các Đối tượng Cụ thể (8.1) và Độc chất Phi lâm
sàng (13.1)].
Các lợi ích về sức khỏe và phát triển của việc cho con bú sữa mẹ nên được xem xét cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với
PROGRAF và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú sữa mẹ do PROGRAF hoặc do tình trạng bệnh nền của người mẹ.
8.3 Con cái và Con đực có khả năng sinh sản
Sự ngừa thai
PROGRAF có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Tư vấn cho các bệnh nhân nữ và nam có khả năng sinh sản nói chuyện
với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ về các lựa chọn kế hoạch hóa gia đình bao gồm biện pháp tránh thai thích hợp trước
khi bắt đầu điều trị bằng PROGRAF [xem Sử dụng trong các nhóm dân số cụ thể (8.1) và Độc chất phi lâm sàng (13.1)].
Khô khan
Dựa trên những phát hiện ở động vật, khả năng sinh sản của nam và nữ có thể bị tổn hại khi điều trị bằng PROGRAF [xem Độc
tính phi lâm sàng (13.1)].
8.4 Sử dụng cho trẻ em
An toàn và hiệu quả đã được thiết lập ở bệnh nhi ghép gan, thận, tim và phổi.
Ghép gan An toàn và

hiệu quả khi sử dụng PROGRAF Granules ở bệnh nhi mới ghép gan dưới 16 tuổi dựa trên bằng chứng từ các nghiên cứu có kiểm soát tích
cực bao gồm 56 bệnh nhi, 31 trong số đó đã nhận PROGRAF và được hỗ trợ bởi hai nghiên cứu dược động học và an toàn ở 151 trẻ em nhận
PROGRAF. Ngoài ra, 122
27

bệnh nhân nhi được nghiên cứu trong một thử nghiệm không kiểm soát về tacrolimus trong ghép gan của người hiến tặng còn
sống. Điều chỉnh liều đã được thực hiện trong các nghiên cứu dược động học dựa trên tình trạng lâm sàng và nồng độ toàn
phần trong máu. Bệnh nhân nhi thường cần liều PROGRAF cao hơn để duy trì nồng độ đáy của tacrolimus trong máu tương tự
như bệnh nhân người lớn [xem Liều lượng và Cách dùng (2.3), Phản ứng Bất lợi (6.1), Dược lý Lâm sàng (12.3) và Nghiên cứu
Lâm sàng (14.2)].
Ghép thận và tim Việc sử dụng viên
nang PROGRAF và PROGRAF Granules ở bệnh nhi ghép thận và ghép tim được hỗ trợ bởi các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát
tốt cũng như dữ liệu dược động học ở bệnh nhân trưởng thành ghép thận và ghép tim cùng với dữ liệu dược động học bổ sung
ở bệnh nhi ghép thận và ghép tim và sự an toàn dữ liệu ở bệnh nhi ghép gan [xem Liều lượng và Cách dùng (2.3) và Dược lâm
sàng (12.3)].
Cấy ghép phổi Việc sử
dụng viên nang PROGRAF và Hạt PROGRAF trong ghép phổi ở trẻ em được hỗ trợ bởi kinh nghiệm trong Cơ quan đăng ký khoa học về
người nhận cấy ghép (SRTR) của Hoa Kỳ, bao gồm 450 bệnh nhi nhận sản phẩm giải phóng tức thì tacrolimus kết hợp với
mycophenolate mofetil và 72 bệnh nhi nhận tacrolimus phóng thích tức thì kết hợp với azathioprine trong giai đoạn 1999-2017.
8.5 Sử dụng trong lão khoa
Các thử nghiệm lâm sàng của PROGRAF không bao gồm đủ số lượng đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng
khác với những đối tượng trẻ hơn hay không. Kinh nghiệm lâm sàng được báo cáo khác đã không xác định được sự khác biệt trong
phản ứng giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Nói chung, việc lựa chọn liều cho bệnh nhân cao tuổi nên thận trọng,
thường bắt đầu ở mức thấp nhất trong phạm vi liều, phản ánh tần suất suy giảm chức năng gan, thận hoặc tim cao hơn và bệnh
đồng thời hoặc điều trị bằng thuốc khác.
8.6 Suy thận

Dược động học của PROGRAF ở bệnh nhân suy thận tương tự như ở người tình nguyện khỏe mạnh có chức năng thận bình thường.
Tuy nhiên, nên cân nhắc dùng PROGRAF ở mức liều thấp nhất trong phạm vi liều điều trị ở những bệnh nhân đã được ghép gan
hoặc ghép tim và bị suy thận từ trước. Có thể cần giảm thêm liều lượng dưới phạm vi mục tiêu [xem Liều lượng và Cách dùng
(2.4) và Dược lâm sàng (12.3)].
8.7 Suy gan

Độ thanh thải trung bình của tacrolimus thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân suy gan nặng (điểm Child-Pugh trung bình: > 10)
so với những người tình nguyện khỏe mạnh có chức năng gan bình thường. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy của tacrolimus ở
bệnh nhân suy gan [xem Dược lý lâm sàng (12.3)].
Việc sử dụng PROGRAF ở những người được ghép gan bị suy gan sau ghép có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển suy
thận liên quan đến nồng độ đáy cao của tacrolimus trong máu toàn phần.
Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ và cân nhắc điều chỉnh liều lượng. Một số bằng chứng cho thấy nên sử dụng
liều thấp hơn ở những bệnh nhân này [xem Liều lượng và Cách dùng (2.5) và Dược lâm sàng (12.3)].
8.8 Chủng tộc hoặc Dân tộc
Bệnh nhân người Mỹ gốc Phi có thể cần được chuẩn độ liều cao hơn để đạt được nồng độ đáy tương đương so với bệnh nhân da trắng
[xem Liều lượng và Cách dùng (2.2) và Dược lâm sàng (12.3)].
Bệnh nhân người Mỹ gốc Phi và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi cấy ghép. Theo dõi
nồng độ đường huyết và điều trị thích hợp [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.4)].
28

10 QUÁ LIỀU
Kinh nghiệm quá liều hạn chế có sẵn. Quá liều cấp tính lên đến 30 lần liều dự định đã được báo cáo.
Hầu như tất cả các trường hợp đều không có triệu chứng và tất cả bệnh nhân đều hồi phục mà không để lại di chứng. Quá liều cấp tính
đôi khi dẫn đến các phản ứng bất lợi phù hợp với những phản ứng bất lợi đã được báo cáo khi sử dụng PROGRAF [xem Phản ứng bất lợi (6.1,
6.2)], bao gồm run, chức năng thận bất thường, tăng huyết áp và phù ngoại biên; trong một trường hợp quá liều cấp tính, nổi mề đay
thoáng qua và hôn mê đã được quan sát thấy. Dựa trên khả năng hòa tan trong nước kém và khả năng gắn kết nhiều với hồng cầu và protein
huyết tương, người ta dự đoán rằng tacrolimus không thể thẩm tách ở bất kỳ mức độ đáng kể nào; không có kinh nghiệm với lọc máu bằng
than hoạt tính. Việc sử dụng than hoạt tính theo đường uống đã được báo cáo trong điều trị quá liều cấp tính, nhưng kinh nghiệm chưa đủ
để đảm bảo khuyến cáo sử dụng than hoạt tính. Cần tuân thủ các biện pháp hỗ trợ chung và điều trị các triệu chứng cụ thể trong mọi trường
hợp quá liều.
11 MÔ TẢ
Tacrolimus, trước đây được gọi là FK506, là thành phần tích cực trong PROGRAF. Tacrolimus là một chất ức chế miễn dịch ức chế
calcineurin được sản xuất bởi Streptomyces tsukubaensis. Về mặt hóa học, tacrolimus được ký hiệu là [3S- [3R*[E(1S*,3S*,4S*)],
4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S *,19S*,26aR*]] - 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-
3-[2-(4-hydroxy-3-metoxycyclohexyl)-1-metylethenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetrametyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy- 3H-pyrido[2,1-c][1,4]
oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, monohydrat.
Cấu trúc hóa học của tacrolimus là:
Tacrolimus có công thức thực nghiệm là C44H69NO12•H2O và trọng lượng công thức là 822,03. Tacrolimus xuất hiện dưới dạng tinh thể màu
trắng hoặc bột kết tinh. Nó thực tế không hòa tan trong nước, hòa tan tự do trong ethanol và rất hòa tan trong metanol và chloroform.
PROGRAF có sẵn để uống dưới dạng viên nang (viên nang tacrolimus USP) chứa lượng tương đương 0,5 mg, 1 mg hoặc 5 mg tacrolimus USP khan.
Các thành phần không hoạt động bao gồm natri croscarmellose NF, hypromellose USP, monohydrat lactose NF và magie stearate NF. Vỏ viên
nang 0,5 mg chứa oxit sắt NF, gelatin NF và
29

titan dioxit USP, vỏ viên nang 1 mg chứa gelatin NF và titan dioxit USP, và vỏ nang 5 mg chứa oxit sắt NF, gelatin NF và titan
dioxit USP.
PROGRAF cũng có sẵn dưới dạng dung dịch vô trùng (thuốc tiêm tacrolimus) chứa lượng tương đương với 5 mg tacrolimus khan USP
trong 1 mL chỉ để truyền tĩnh mạch. Mỗi mL chứa các thành phần không hoạt động sau: cồn khử nước USP, 80,0% v/v và dầu thầu
dầu hydro hóa polyoxyl 60 (HCO-60), 200 mg. Thuốc tiêm PROGRAF phải được pha loãng với Thuốc tiêm Natri Clorua 0,9% hoặc Thuốc tiêm
Dextrose 5% trước khi sử dụng.
PROGRAF Granules có sẵn để uống dưới dạng hỗn dịch chứa tương đương 0,2 mg hoặc 1 mg tacrolimus USP khan. Các thành phần không
hoạt động bao gồm natri croscarmellose NF, hypromellose USP và NF monohydrat lactose.
12 DƯỢC LÂM SÀNG
12.1 Cơ chế hoạt động
Tacrolimus liên kết với một protein nội bào, FKBP-12. Sau đó, một phức hợp tacrolimus-FKBP-12, canxi, calmodulin và calcineurin
(một loại enzyme nội bào phổ biến ở động vật có vú) được hình thành, sau đó hoạt động phosphatase của calcineurin bị ức chế.
Sự ức chế như vậy ngăn chặn quá trình khử phospho và chuyển vị của các yếu tố khác nhau, chẳng hạn như yếu tố hạt nhân của các
tế bào T được kích hoạt (NF-AT) và yếu tố hạt nhân kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của các tế bào B được kích hoạt (NF-κB).
Tacrolimus ức chế sự biểu hiện và/hoặc sản xuất một số cytokine bao gồm interleukin (IL)-1 beta, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-8, IL-10, gamma interferon, yếu tố hoại tử khối u-alpha và yếu tố kích thích khuẩn lạc đại thực bào bạch cầu hạt. Tacrolimus
cũng ức chế biểu hiện thụ thể IL-2 và giải phóng oxit nitric, gây ra quá trình chết theo chương trình và sản xuất beta yếu tố tăng
trưởng biến đổi có thể dẫn đến hoạt động ức chế miễn dịch. Kết quả cuối cùng là ức chế kích hoạt và tăng sinh tế bào lympho T, cũng
như phản ứng của tế bào B phụ thuộc vào tế bào T trợ giúp (tức là ức chế miễn dịch).
12.3 Dược động học
Hoạt động của tacrolimus chủ yếu là do thuốc gốc. Các thông số dược động học (trung bình ± SD) của tacrolimus đã được xác định sau
khi dùng đường tĩnh mạch (IV) và/hoặc đường uống (PO) ở những người tình nguyện khỏe mạnh và ở bệnh nhân ghép thận, ghép gan và ghép
tim (Bảng 17).
Bảng 17. Các thông số dược động học (trung bình ± SD) của Tacrolimus ở những người tình nguyện và bệnh nhân khỏe mạnh
Thông số
Tuyến đường
dân số N
(Liều lượng) Cmax Tmax AUC CL V
(ng/mL) (giờ) (ng•giờ/mL) t1/2 (giờ) (L/giờ/kg) (L/kg)
Mạnh khỏe IV (0,025 mg/kg/4 giờ) 1 1 34,2 ± 0,040 ± 1,91 ±

số 8 6522 ± 156
tình nguyện viên 7,7 0,009 0,31
PO (5 mg) (dạng hạt) 35,6 ± 32,1 ± 3 3

1,3 ± 0,5 3202 ± 164
10,9 5,9
30
PO (5 mg) (viên nang) 28,8 ± 32,3 ± 3 3

1,5 ± 0,7 2662 ± 95
8,9 8,8
Quả thận IV (0,02 mg/kg/12 giờ) 1 1 18,8 ± 0,083 ± 1,41 ±

26 2942 ± 262
Cấy 16,7 0,050 0,66
30

Thông số
Tuyến đường
Dân số N
(Liều lượng) Cmax Tmax AUC CL V
(ng/mL) (giờ) (ng•giờ/mL) t1/2 (giờ) (L/giờ/kg) (L/kg)
Người bệnh PO (0,2 mg/kg/ngày) 19,2 ± 3 3 3

3.0 2032 ± 42
10.3
PO (0,3 mg/kg/ngày) 24,2 ± 3 3 3

1,5 2882 ± 93
15,8
IV (0,05 mg/kg/12 giờ) 1 1 33002 ± 11,7 ± 0,053 ± 0,85

Gan 2130 3,9 0,017 ± 0,30
Cấy 17
Người bệnh PO (0,3 mg/kg/ngày) 68,5 3 3 3
2,3 ± 1,5 5192 ± 179
± 30,0
IV (0,01 mg/kg/ngày 1 1 23,6 ± 0,051 ± 3

11 9544 ± 334
truyền liên tục) 9,22 0,015
PO (0,075 mg/kg/ngày)5 2,1

Quả tim 14,7 1 3 3
11 [0,5- 82,77 ± 63,2
Cấy ± 7,79
6,0]6
Người bệnh
PO (0,15 mg/kg/ngày)5 1,5

24,5 ± 1 3 3
14 [0,4- 1427 ± 116
13,7
4,0]6
1. Không áp dụng
2. AUC0-inf 3.
Không khả dụng
4. AUC0-t
5. Xác định sau liều đầu tiên
6. Trung bình [phạm vi]

7. AUC0-12
Do sự thay đổi giữa các đối tượng về dược động học của tacrolimus, việc cá nhân hóa chế độ dùng thuốc là cần thiết để có
liệu pháp tối ưu [xem Liều lượng và Cách dùng (2.6)]. Dữ liệu dược động học chỉ ra rằng nồng độ trong máu toàn phần chứ
không phải nồng độ trong huyết tương đóng vai trò là ngăn lấy mẫu thích hợp hơn để mô tả dược động học của tacrolimus.
hấp thụ
Sự hấp thu tacrolimus từ đường tiêu hóa sau khi uống là không hoàn toàn và thay đổi. Sinh khả dụng tuyệt đối của tacrolimus
là 17 ± 10% ở bệnh nhân trưởng thành ghép thận (N = 26), 22 ± 6% ở bệnh nhân trưởng thành ghép gan (N = 17), 23 ± 9% ở bệnh
nhân trưởng thành ghép tim (N = 11) và 18 ± 5% ở những người tình nguyện khỏe mạnh (N=16).
Một thử nghiệm liều đơn được tiến hành trên 32 người tình nguyện khỏe mạnh đã thiết lập tính tương đương sinh học của viên nang 1 mg và 5 mg.
Một thử nghiệm liều đơn khác ở 32 người tình nguyện khỏe mạnh đã thiết lập tính tương đương sinh học của viên nang 0,5 mg và 1 mg.
Nồng độ tối đa trong máu (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của tacrolimus dường như tăng theo tỷ lệ thuận với
liều lượng ở 18 người tình nguyện khỏe mạnh lúc đói được uống một liều duy nhất 3, 7 và 10 mg.
Ở 18 bệnh nhân ghép thận, nồng độ đáy của tacrolimus từ 3 đến 30 ng/mL được đo sau 10-12 giờ sau khi dùng thuốc (Cmin) tương
quan tốt với AUC (hệ số tương quan 0,93). Ở 24 bệnh nhân ghép gan trên một nồng độ
31

phạm vi từ 10 đến 60 ng/mL, hệ số tương quan là 0,94. Ở 25 bệnh nhân ghép tim trong khoảng nồng độ từ 2 đến 24 ng/mL, hệ số tương
quan là 0,89 sau khi uống liều 0,075 hoặc 0,15 mg/kg/ngày ở trạng thái ổn định.
Trong một nghiên cứu ở người trưởng thành tình nguyện khỏe mạnh, mức độ tiếp xúc toàn thân với tacrolimus (AUC) đối
với PROGRAF Granules cao hơn khoảng 16% so với đối với viên nang PROGRAF khi dùng liều đơn. Nếu bệnh nhân nhi được chuyển đổi giữa
các công thức, thì phải thực hiện theo dõi thuốc điều trị và thực hiện điều chỉnh liều để đảm bảo rằng việc tiếp xúc toàn thân với
tacrolimus được duy trì.
hiệu ứng thực phẩm
Tốc độ và mức độ hấp thu của tacrolimus lớn nhất trong điều kiện nhịn ăn. Sự hiện diện và thành phần của thức ăn làm giảm cả tốc độ
và mức độ hấp thu của tacrolimus khi dùng cho 15 tình nguyện viên khỏe mạnh.
Hiệu quả rõ rệt nhất với bữa ăn nhiều chất béo (848 kcal, 46% chất béo): AUC và Cmax trung bình giảm lần lượt là 37% và 77%; Tmax
được kéo dài gấp 5 lần. Một bữa ăn giàu carbohydrate (668 kcal, 85% carbohydrate) làm giảm AUC trung bình và Cmax trung bình lần
lượt là 28% và 65%.
Ở những người tình nguyện khỏe mạnh (N=16), thời gian của bữa ăn cũng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của tacrolimus. Khi được dùng
ngay sau bữa ăn, Cmax trung bình giảm 71% và AUC trung bình giảm 39% so với tình trạng lúc đói.
Khi dùng 1,5 giờ sau bữa ăn, Cmax trung bình giảm 63% và AUC trung bình giảm 39%, so với tình trạng lúc đói.
Ở 11 bệnh nhân ghép gan, PROGRAF dùng 15 phút sau bữa sáng nhiều chất béo (400 kcal, 34% chất béo), dẫn đến giảm AUC (27 ± 18%) và
Cmax (50 ± 19%), so với khi đói.
Viên nang PROGRAF nên được uống đều đặn mỗi ngày cùng hoặc không cùng thức ăn vì sự có mặt và thành phần của thức ăn làm
giảm khả dụng sinh học của PROGRAF [xem Liều lượng và Cách dùng (2.1)].
Phân bổ
Sự gắn kết với protein huyết tương của tacrolimus xấp xỉ 99% và không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 5-50 ng/mL. Tacrolimus
liên kết chủ yếu với albumin và glycoprotein axit alpha-1, và có mức độ liên kết cao với hồng cầu. Sự phân bố của tacrolimus giữa
máu toàn phần và huyết tương phụ thuộc vào một số yếu tố, chẳng hạn như hematocrit, nhiệt độ tại thời điểm tách huyết tương, nồng
độ thuốc và nồng độ protein huyết tương. Trong một thử nghiệm ở Mỹ, tỷ lệ nồng độ trong máu toàn phần so với nồng độ trong huyết
tương trung bình là 35 (từ 12 đến 67).
Loại bỏ
Sự trao đổi chất
Tacrolimus được chuyển hóa rộng rãi bởi hệ thống oxidase chức năng hỗn hợp, chủ yếu là hệ thống cytochrom P-450 (CYP3A4 và
CYP3A5). Một con đường trao đổi chất dẫn đến sự hình thành 8 chất chuyển hóa có thể đã được đề xuất.
Quá trình khử methyl và hydroxyl hóa được xác định là cơ chế chính của quá trình biến đổi sinh học trong ống nghiệm. Chất chuyển
hóa chính được xác định trong quá trình ủ với microsome gan người là 13-demethyl tacrolimus. Trong các nghiên cứu in vitro , một
chất chuyển hóa 31-demethyl đã được báo cáo là có hoạt tính tương tự như tacrolimus.
bài tiết
Độ thanh thải trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch tacrolimus lần lượt là 0,040, 0,083, 0,053 và 0,051 L/giờ/kg ở những người
tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân ghép thận người lớn, bệnh nhân ghép gan người lớn và bệnh nhân ghép tim người lớn.
Ở người, dưới 1% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
32

Trong một nghiên cứu cân bằng khối lượng về tacrolimus được đánh dấu phóng xạ dùng đường tĩnh mạch cho 6 tình nguyện
viên khỏe mạnh, sự phục hồi trung bình của chất đánh dấu phóng xạ là 77,8 ± 12,7%. Tỷ lệ đào thải qua phân chiếm 92,4
± 1,0% và thời gian bán hủy đào thải dựa trên tính phóng xạ là 48,1 ± 15,9 giờ trong khi đó là 43,5 ± 11,6 giờ dựa trên
nồng độ tacrolimus. Độ thanh thải trung bình của nhãn phóng xạ là 0,029 ± 0,015 L/giờ/kg và độ thanh thải của tacrolimus
là 0,029 ± 0,009 L/giờ/kg. Khi dùng PO, độ thu hồi trung bình của nhãn phóng xạ là 94,9 ± 30,7%. Tỷ lệ thải trừ qua phân chiếm
92,6 ± 30,7%, thải trừ qua nước tiểu chiếm 2,3 ± 1,1% và thời gian bán hủy thải trừ dựa trên hoạt tính phóng xạ là 31,9 ±
10,5 giờ trong khi đó là 48,4 ± 12,3 giờ dựa trên nồng độ tacrolimus. Độ thanh thải trung bình của nhãn phóng xạ là
0,226 ± 0,116 L/giờ/kg và độ thanh thải của tacrolimus là 0,172 ± 0,088 L/giờ/kg.
Quần thể cụ thể
Bệnh nhân nhi
Viên nang PROGRAF Dược động học ở bệnh nhi
Dược động học của tacrolimus đã được nghiên cứu ở bệnh nhân ghép gan, từ 0,7 đến 13,2 tuổi. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều
0,037 mg/kg/ngày cho 12 bệnh nhi, thời gian bán thải trung bình ở giai đoạn cuối, thể tích phân bố và độ thanh thải là
11,5 ± 3,8 giờ, 2,6 ± 2,1 L/kg và 0,138 ± 0,071 L/giờ/kg, tương ứng. Sau khi uống cho 9 bệnh nhân, AUC và Cmax trung bình
lần lượt là 337 ± 167 ng·giờ/mL và 48,4 ± 27,9 ng/mL. Sinh khả dụng tuyệt đối là 31 ± 24%.
Dược động học của tacrolimus cũng đã được nghiên cứu ở bệnh nhân ghép thận, 8,2 ± 2,4 tuổi.
Sau khi truyền tĩnh mạch 0,06 mg/kg/ngày cho 12 bệnh nhi (8 nam và 4 nữ), thời gian bán thải và độ thanh thải trung
bình của giai đoạn cuối lần lượt là 10,2 ± 5,0 giờ và 0,12 ± 0,04 L/giờ/kg. Sau khi dùng đường uống cho cùng những bệnh
nhân, AUC và Cmax trung bình lần lượt là 181 ± 65 ng·giờ/mL và 30 ± 11 ng/mL. Sinh khả dụng tuyệt đối là 19 ± 14%.
Nồng độ đáy trong máu toàn phần từ 31 bệnh nhân dưới 12 tuổi cho thấy bệnh nhi cần liều cao hơn người lớn để đạt được
nồng độ đáy tương tự của tacrolimus [xem Liều lượng và Cách dùng (2.3)].
PROGRAF Granules Dược động học ở bệnh nhi
Một nghiên cứu dược động học đa trung tâm, nhãn mở, một nhánh (OPTION, NCT01371331) đã được tiến hành bằng cách sử dụng
hạt tacrolimus để pha hỗn dịch uống ở bệnh nhi trải qua ghép gan, thận hoặc tim mới. Sau khi truyền tĩnh mạch liên tục 24
giờ ban đầu tacrolimus (0,025 mg/kg/giờ) trong 12 giờ đến 4 ngày, PROGRAF Granules đường uống được dùng với liều 0,3 mg/kg/
ngày chia làm hai lần mỗi ngày. Nồng độ đáy trong máu toàn phần của tacrolimus dao động từ 5-15 ng/mL trong tháng đầu tiên
sau ghép tạng và 5-10 ng/mL sau đó. Hai hồ sơ dược động học (PK), AUC, Cmax, Tmax và Ctrough, được thực hiện sau liều uống
đầu tiên (Ngày 1) và ở trạng thái ổn định (Ngày 7). Liều uống tiếp theo của PROGRAF Granules được điều chỉnh dựa trên bằng
chứng lâm sàng về hiệu quả, nồng độ đáy trong máu toàn phần và/hoặc sự xuất hiện của các tác dụng phụ. Trong số 52 bệnh
nhân tham gia, ba mươi tám (38) có hồ sơ PK có thể đánh giá được. Tuổi trung bình của bệnh nhi là 6,1 tuổi đối với ghép
tim, 1,1 tuổi đối với ghép gan và 3,6 tuổi đối với ghép thận. Kết quả tổng hợp các thông số PK được trình bày trong Bảng
18.
Bảng 18. Tóm tắt các thông số PK trong máu toàn phần của Tacrolimus sau khi dùng PROGRAF Granules ở bệnh nhân nhi
Thông số
N AUCtau Cmax [ng/mL] Tmax [giờ] Ctrough [ng/mL]

Dân số
(độ tuổi) [hr*ng/mL] trung bình ± SD trung bình ± SD trung bình ± SD
trung bình ± SD
Quả tim 1 ngày 224,13 ± 114,30 45,61 ± 19,55 2,95 ± 4,33 12,60 ± 13,40
Cấy
12 (0,58-13 tuổi)
Người bệnh ngày 7 165,17 ± 39,12 32,69 ± 9,78 0,84 ± 0,44 7,57 ± 1,80
33

Gan 1 ngày 210,56 ± 84,01 25,11 ± 10,78 2,73 ± 1,84 13,41 ± 7,11
14
Cấy
(0,33-12 tuổi)
Người bệnh ngày 7 195,08 ± 94,63 30,52 ± 19,35 1,71 ± 1,12 9,71 ± 4,03
Quả thận 1 ngày 97,40 ± 36,77 18,04 ± 8,10 1,78 ± 0,88 3,54 ± 1,45
Cấy
Người bệnh 12 (2,42-11 tuổi) ngày 7 208,32 ± 68,75 36,63 ± 13,97 1,09 ± 0,61 8,92 ± 3,59
Bệnh nhân suy thận và suy gan
Các thông số dược động học trung bình của tacrolimus sau khi dùng liều đơn cho bệnh nhân trưởng thành bị suy thận và suy gan
được đưa ra trong Bảng 19.
Bảng 19. Dược động học ở bệnh nhân trưởng thành suy thận và gan
Dân số (Số AUC0-t V CI

Liều lượng
bệnh nhân) (ng·giờ/mL) t1/2 (L/kg) (L/giờ/kg)

Suy 0,02 mg/ 393 ± 123 (giờ) 26,3 ± 9,2 1,07 ± 0,20 0,038 ± 0,014
thận (n = 12) kg/4 giờ tiêm tĩnh (t = 60 giờ)

mạch
0,02 367 ± 107 60,6 ± 43,8 3,1 ± 1,6 0,042 ± 0,02
mg/kg/4 giờ (t = 72 giờ) Phạm vi: 27,8

Gan nhẹ
IV 7,7 – 141
Suy giảm (n
mg PO 488 ± 320 66,1 ± 44,8 3,7 ± 4,71 0,034 ± 0,0191
= 6)
(t = 72 giờ) Phạm vi: 29,5
– 138
0,02 mg/kg/4 giờ 762 ± 204 198 ± 158 3,9 ± 1,0 0,017 ± 0,013
Dữ dội
IV (n = 2) (t = 120 giờ) Phạm vi: 81 – 436
gan
Suy giảm (n
0,01 mg/kg/8 giờ 289 ± 117
= 6, IV) (n
IV (n = 4) 8 (t = 144
= 5, PO)2 mg PO (n = 1) giờ) 658 119 ± 35 3,1 ± 3,41 0,016 ± 0,0111
(t = 120 giờ) Phạm vi: 85 – 178
5 mg PO 533 ± 156
(n = 4) (t = 144 giờ)
4 mg PO
(n = 1)
1. Đã điều chỉnh về khả dụng sinh
PO 2. học 1 bệnh nhân không nhận được liều
Bệnh nhân suy thận
Dược động học của tacrolimus, sau một lần tiêm tĩnh mạch, được xác định ở 12 bệnh nhân (7 người không chạy thận và 5 người chạy
thận, creatinine huyết thanh lần lượt là 3,9 ± 1,6 và 12,0 ± 2,4 mg/dL) trước khi ghép thận. Các thông số dược động học thu được
là tương tự cho cả hai nhóm. Độ thanh thải trung bình của tacrolimus ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận tương tự như ở
những người tình nguyện bình thường (Bảng 19) [xem Liều lượng và Cách dùng (2.2) và Sử dụng ở các Đối tượng Cụ thể (8.6)].
Bệnh nhân suy gan
Dược động học của tacrolimus đã được xác định ở sáu bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ (điểm Pugh trung bình: 6,2) sau khi
dùng một lần IV và uống. Độ thanh thải trung bình của tacrolimus ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan nhẹ
34

không khác biệt đáng kể so với ở những người tình nguyện bình thường (xem bảng trước). Dược động học của tacrolimus đã được
nghiên cứu ở 6 bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng (điểm Pugh trung bình: > 10). Độ thanh thải trung bình thấp hơn đáng kể
ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng, bất kể đường dùng [xem Liều lượng và Cách dùng (2.5) và Sử dụng ở các Đối
tượng Cụ thể (8.7)].
Bệnh nhân xơ nang
Sinh khả dụng thấp hơn của tacrolimus đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị xơ nang [xem Liều lượng và Cách dùng (2.2, 2.3)].
Nhóm chủng tộc hoặc dân tộc
Dược động học của tacrolimus đã được nghiên cứu sau khi dùng PROGRAF đường uống và đường tĩnh mạch đơn lẻ cho 10 tình nguyện
viên khỏe mạnh người Mỹ gốc Phi, 12 người Mỹ gốc Latinh và 12 người da trắng. Không có sự khác biệt đáng kể về dược động học giữa
ba nhóm sắc tộc sau khi truyền tĩnh mạch 4 giờ 0,015 mg/kg. Tuy nhiên, sau khi uống một liều duy nhất 5 mg, Cmax trung bình (± SD)
tacrolimus ở người Mỹ gốc Phi (23,6 ± 12,1 ng/mL) thấp hơn đáng kể so với người da trắng (40,2 ± 12,6 ng/mL) và người Mỹ gốc Latinh
(36,2 ± 15,8 ng/mL) (p < 0,01). AUC0 -inf trung bình có xu hướng thấp hơn ở người Mỹ gốc Phi (203 ± 115 ng·giờ/mL) so với người da
trắng (344 ± 186 ng·giờ/mL) và người Mỹ gốc Latinh (274 ± 150 ng·giờ/mL). Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống (F) trung bình (± SD)
ở người Mỹ gốc Phi (12 ± 4,5%) và người Mỹ gốc Latinh (14 ± 7,4%) thấp hơn đáng kể so với người da trắng (19 ± 5,8%, p = 0,011).
Không có sự khác biệt đáng kể về thời gian cuối trung bình T1/2 giữa ba nhóm dân tộc (khoảng từ 25 đến 30 giờ). Một so sánh hồi cứu
bệnh nhân ghép thận người Mỹ gốc Phi và người da trắng chỉ ra rằng bệnh nhân người Mỹ gốc Phi cần liều tacrolimus cao hơn để đạt
được nồng độ đáy tương tự [xem Liều lượng và Cách dùng (2.2)].
Bệnh nhân nam và nữ
Một thử nghiệm chính thức để đánh giá ảnh hưởng của giới tính đối với dược động học của tacrolimus chưa được tiến hành, tuy nhiên,
không có sự khác biệt về liều lượng theo giới tính trong thử nghiệm ghép thận. Một so sánh hồi cứu về dược động học ở những người
tình nguyện khỏe mạnh và ở những bệnh nhân ghép thận, gan và tim cho thấy không có sự khác biệt về giới tính.
Nghiên cứu tương tác thuốc
Nên theo dõi thường xuyên nồng độ trong máu toàn phần và điều chỉnh liều lượng thích hợp của tacrolimus khi bắt đầu hoặc ngừng sử
dụng đồng thời các loại thuốc sau đây với tacrolimus [xem Tương tác thuốc (7)].
• Telaprevir: Trong một nghiên cứu đơn liều trên 9 tình nguyện viên khỏe mạnh, dùng đồng thời tacrolimus (liều đơn 0,5 mg)
với telaprevir (750 mg ba lần mỗi ngày trong 13 ngày) làm tăng Cmax được chuẩn hóa ở liều tacrolimus lên 9,3 lần và AUC
lên 70 lần so với tacrolimus đơn độc [xem Tương tác thuốc (7.2)].
• Boceprevir: Trong một nghiên cứu liều đơn trên 12 đối tượng, việc sử dụng đồng thời tacrolimus (liều đơn 0,5 mg) với
boceprevir (800 mg ba lần mỗi ngày trong 11 ngày) đã làm tăng Cmax của tacrolimus lên 9,9 lần và AUC lên 17 lần so
với với tacrolimus đơn thuần [xem Tương tác thuốc (7.2)].
• Nelfinavir: Dựa trên một nghiên cứu lâm sàng trên 5 người được ghép gan, sử dụng đồng thời tacrolimus với
nelfinavir làm tăng đáng kể nồng độ tacrolimus trong máu và do đó, cần giảm liều tacrolimus trung bình 16 lần để duy trì
nồng độ đáy trung bình của tacrolimus trong máu là 9,7 ng/mL.
Nên tránh sử dụng đồng thời PROGRAF và nelfinavir trừ khi lợi ích vượt trội hơn rủi ro [xem Tương tác thuốc (7.2)].
• Rifampin: Trong một nghiên cứu trên 6 tình nguyện viên bình thường, sinh khả dụng đường uống của tacrolimus giảm đáng kể (14
± 6% so với 7 ± 3%) được quan sát thấy khi dùng đồng thời với rifampin (600 mg). Ngoài ra, có sự gia tăng đáng kể độ thanh
thải của tacrolimus (0,036 ± 0,008 L/giờ/kg so với 0,053 ± 0,010 L/giờ/kg) khi sử dụng đồng thời rifampin [xem Tương tác
thuốc (7.2)].
• Magie và Nhôm-hydroxide: Trong một nghiên cứu chéo liều đơn ở những người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời
tacrolimus và magie-nhôm-hydroxide dẫn đến tăng 21% AUC trung bình của tacrolimus và
35

Giảm 10% Cmax trung bình của tacrolimus so với chỉ sử dụng tacrolimus [xem Tương tác thuốc (7.2)].
• Ketoconazole: Trong một nghiên cứu trên 6 tình nguyện viên bình thường, đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể sinh khả dụng đường
uống của tacrolimus (14 ± 5% so với 30 ± 8%) khi dùng đồng thời với ketoconazole (200 mg). Độ thanh thải đường uống biểu kiến
của tacrolimus trong khi dùng ketoconazol giảm đáng kể so với khi dùng riêng tacrolimus (0,430 ± 0,129 L/giờ/kg so với 0,148
± 0,043 L/giờ/kg). Nhìn chung, độ thanh thải qua đường tĩnh mạch của tacrolimus không thay đổi đáng kể khi dùng đồng thời với
ketoconazole, mặc dù nó rất khác nhau giữa các bệnh nhân [xem Tương tác thuốc (7.2)].
• Voriconazole (xem thông tin kê đơn đầy đủ cho VFEND): Uống lặp lại liều
voriconazole (400 mg cứ sau 12 giờ trong một ngày, sau đó 200 mg cứ sau 12 giờ trong 6 ngày) làm tăng tacrolimus (liều đơn
0,1 mg/kg) Cmax và AUCτ ở những đối tượng khỏe mạnh trung bình gấp 2 lần (KTC 90%: 1,9 , 2,5) và 3 lần (90% CI: 2,7, 3,8),
tương ứng [xem Tương tác thuốc (7.2)].
• Posaconazole (xem thông tin kê toa đầy đủ cho Noxafil): Uống lặp lại posaconazole
(400 mg hai lần mỗi ngày trong 7 ngày) tăng tacrolimus (liều đơn 0,05 mg/kg) Cmax và AUC ở các đối tượng khỏe mạnh trung
bình gấp 2 lần (KTC 90%: 2,01, 2,42) và 4,5 lần (KTC 90%: 4,03) , 5.19), tương ứng [xem Tương tác thuốc (7.2)].
• Caspofungin (xem thông tin kê đơn đầy đủ về CANCIDAS): Caspofungin làm giảm AUC0-12 trong máu của tacrolimus khoảng 20%, nồng độ
đỉnh trong máu (Cmax) khoảng 16% và nồng độ trong máu 12 giờ (C12hr) khoảng 26% ở người lớn khỏe mạnh các đối tượng khi dùng
tacrolimus (2 liều 0,1 mg/kg cách nhau 12 giờ) vào ngày thứ 10 của CANCIDAS 70 mg mỗi ngày, so với kết quả từ giai đoạn kiểm
soát trong đó tacrolimus được dùng đơn độc [xem Tương tác thuốc (7.2)]. Cơ chế tương tác chưa được xác nhận.
sinh ung thư
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư đã được tiến hành trên chuột cống và chuột nhắt đực và cái. Trong nghiên cứu trên chuột
trong 80 tuần và trong nghiên cứu trên chuột trong 104 tuần, không tìm thấy mối liên quan giữa tỷ lệ mắc khối u với liều lượng
tacrolimus. Liều cao nhất được sử dụng ở chuột nhắt là 3,0 mg/kg/ngày (gấp 0,9 đến 2,2 lần AUC ở liều lâm sàng 0,075 đến 0,2 mg/kg/
ngày) và ở chuột cống là 5,0 mg/kg/ngày (gấp 0,265 đến 0,65 lần AUC ở liều lâm sàng từ 0,075 đến 0,2 mg/kg/ngày) [xem Cảnh báo và Thận
trọng (5.1)].
Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư da trong 104 tuần đã được thực hiện trên chuột với thuốc mỡ tacrolimus (0,03% - 3%), tương
đương với liều tacrolimus là 1,1-118 mg/kg/ngày hoặc 3,3-354 mg/m2 /ngày. Trong nghiên cứu, tỷ lệ khối u da là rất nhỏ và việc bôi
tacrolimus tại chỗ không liên quan đến sự hình thành khối u da dưới ánh sáng xung quanh phòng. Tuy nhiên, sự gia tăng có ý nghĩa thống
kê về tỷ lệ mắc u lympho đa hình ở động vật đực (25/50) và động vật cái (27/50) liều cao và tỷ lệ mắc ung thư hạch không biệt hóa ở
động vật cái liều cao (13/50) đã được ghi nhận. trong nghiên cứu khả năng gây ung thư da chuột. U bạch huyết đã được ghi nhận trong
nghiên cứu về khả năng gây ung thư da ở chuột với liều hàng ngày 3,5 mg/kg (thuốc mỡ tacrolimus 0,1%). Không có khối u liên quan đến
thuốc nào được ghi nhận trong nghiên cứu về khả năng gây ung thư da ở chuột với liều hàng ngày 1,1 mg/kg (thuốc mỡ tacrolimus 0,03%).
Sự liên quan của việc sử dụng tacrolimus tại chỗ trong bối cảnh sử dụng tacrolimus toàn thân vẫn chưa được biết.
Ý nghĩa của những nghiên cứu về khả năng gây ung thư này đối với tình trạng của con người còn hạn chế; liều tacrolimus
được sử dụng có khả năng gây ức chế miễn dịch ở những động vật này, làm suy giảm khả năng ức chế sinh ung thư không liên quan của hệ
thống miễn dịch của chúng.
gây đột biến
36

Không có bằng chứng về độc tính di truyền được tìm thấy ở vi khuẩn (Salmonella và E. coli) hoặc động vật có vú (tế bào có nguồn gốc từ phổi của chuột đồng Trung
Quốc) trong các thử nghiệm in vitro về khả năng gây đột biến, xét nghiệm CHO/HGPRT in vitro về khả năng gây đột biến hoặc các thử nghiệm về khả năng gây đột
biến gen in vivo được thực hiện ở chuột; tacrolimus không gây ra sự tổng hợp DNA đột xuất trong tế bào gan của loài gặm nhấm.
Suy giảm khả năng sinh sản
Tacrolimus, tiêm dưới da cho chuột cống đực với liều gây độc cho bố là 2 mg/kg/ngày (gấp 1,6 đến 4,3 lần khoảng liều khuyến cáo
trên lâm sàng [0,2 đến 0,075 mg/kg/ngày] tính theo mg/m2 ) hoặc 3 mg/kg /ngày (gấp 2,4 đến 6,4 lần khoảng liều khuyến cáo trên
lâm sàng), dẫn đến giảm số lượng tinh trùng liên quan đến liều. Tacrolimus, dùng đường uống với liều 1,0 mg/kg (gấp 0,8 đến 2,2 lần
khoảng liều lâm sàng) cho chuột cống đực và cái, trước và trong khi giao phối, cũng như cho chuột mẹ trong thời kỳ mang thai và cho con
bú, có liên quan đến hiện tượng chết phôi và tác dụng phụ đối với chuột cái. sinh sản. Ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của con cái (thời
kỳ sinh sản) và tác động gây chết phôi được biểu thị bằng tỷ lệ mất phôi trước và sau khi làm tổ cao hơn, đồng thời tăng số lượng chuột
con không được sinh ra và không thể sống được. Khi được dùng ở liều 3,2 mg/kg (gấp 2,6 đến 6,9 lần khoảng liều lâm sàng dựa trên diện
tích bề mặt cơ thể), tacrolimus có liên quan đến độc tính đối với mẹ và con cũng như độc tính đối với khả năng sinh sản bao gồm các tác
dụng phụ rõ rệt đối với chu kỳ động dục, quá trình sinh nở, khả năng sống sót của con non và con dị tật.
14.1 Ghép thận

CHƯƠNG TRÌNH/Azathioprine (AZA)
Sự ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF kết hợp với azathioprine và corticosteroid sau ghép thận đã được đánh giá trong một
thử nghiệm tiền cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, không mù. Có 412 bệnh nhân ghép thận đăng ký tại 19 địa điểm lâm sàng ở Hoa Kỳ.
Liệu pháp nghiên cứu được bắt đầu khi chức năng thận ổn định được chỉ định bởi creatinine huyết thanh ≤ 4 mg/dL (trung bình 4 ngày
sau ghép, khoảng từ 1 đến 14 ngày). Bệnh nhân dưới 6 tuổi đã bị loại trừ.
Có 205 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF và 207 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để ức chế miễn
dịch dựa trên cyclosporine. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị cảm ứng dự phòng bao gồm chuẩn bị kháng thể kháng tế bào
lympho, corticosteroid và azathioprine. Nhìn chung, tỷ lệ sống sót sau 1 năm của bệnh nhân và mảnh ghép lần lượt là 96,1% và 89,6%.
Dữ liệu từ thử nghiệm PROGRAF kết hợp với azathioprine này cho thấy rằng trong 3 tháng đầu tiên của thử nghiệm đó, 80% bệnh nhân
duy trì được nồng độ đáy trong khoảng 7-20 ng/mL, và sau đó là từ 5-15 ng/mL trong suốt 1 năm .
CHƯƠNG TRÌNH/Mycophenolate Mofetil (MMF)
Ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF kết hợp với MMF, corticosteroid và cảm ứng đã được nghiên cứu. Trong một thử nghiệm đa trung tâm,
nhãn mở, ngẫu nhiên (Nghiên cứu 1), 1589 bệnh nhân ghép thận được điều trị PROGRAF (Nhóm C, n = 401), sirolimus (Nhóm D, n = 399)
hoặc một trong hai phác đồ cyclosporine (CsA) ( Nhóm A, n = 390 và Nhóm B, n = 399) kết hợp với MMF và corticosteroid; tất cả bệnh
nhân, ngoại trừ những bệnh nhân thuộc một trong hai nhóm cyclosporine, cũng được điều trị bằng daclizumab. Thử nghiệm được tiến hành
bên ngoài Hoa Kỳ; dân số thử nghiệm là 93% người da trắng. Trong thử nghiệm này, tỷ lệ tử vong sau 12 tháng ở bệnh nhân dùng PROGRAF/
MMF là tương tự (3%) so với bệnh nhân dùng cyclosporine/MMF (3% và 2%) hoặc sirolimus/MMF (3%). Bệnh nhân trong nhóm PROGRAF có tỷ lệ
thanh thải creatinine ước tính cao hơn (eCLcr) khi sử dụng công thức Cockcroft-Gault (Bảng 20) và ít gặp phải tình trạng thất bại về
hiệu quả hơn, được định nghĩa là thải ghép cấp tính được chứng minh bằng sinh thiết (BPAR), mất mảnh ghép, tử vong và/hoặc mất để theo
dõi (Bảng 21) so với từng nhóm trong ba nhóm còn lại. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào PROGRAF/MMF có nhiều khả năng bị tiêu chảy và
tiểu đường hơn sau khi ghép và có tỷ lệ nhiễm trùng tương tự so với bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào chế độ cyclosporine/MMF [xem
phần Phản ứng bất lợi (6.1)].
37

Bảng 20. Độ thanh thải Creatinine ước tính sau 12 tháng (Nghiên cứu 1)
Nhóm eCLcr [mL/phút] ở Tháng thứ 121

Chênh lệch Điều trị với
N NGHĨA LÀ SD TRUNG BÌNH Nhóm C (99,2% CI2 )
-8,6 (-13,7, -3,7)
(A) CsA/MMF/CS 390 56,5 25,8 56,9 -6,2 (-11,2, -1,2)

(B) CsA/MMF/CS/Daclizumab 399 58,9 25,6 60,9
401 65.1 27,4 66.2 -
(C) Tac/MMF/CS/Daclizumab
(D) Siro/MMF/CS/Daclizumab 399 56,2 27,4 57,3 -8,9 (-14,1, -3,9)

Tổng cộng 1589 59,2 26,8 60,5
Từ khóa: CsA = Cyclosporine, CS = Corticoid, Tac = Tacrolimus, Siro = Sirolimus

1. Tất cả các trường hợp tử vong/mất mảnh ghép (n = 41, 27, 23 và 42 ở Nhóm A, B, C và D) và những bệnh nhân có giá trị creatinine được ghi nhận
lần cuối là trước lần khám vào tháng thứ 3 (n = 10, 9, 7 và 9 trong Nhóm A, B, C và D, tương ứng) được xác định với Tốc độ lọc cầu thận (GFR)
là 10 mL/phút; giá trị creatinine được quan sát lần cuối của đối tượng từ tháng thứ 3 trở đi được sử dụng cho phần còn lại của các đối tượng bị thiếu
creatinine ở tháng thứ 12 (n = 11, 12, 15 và 19 đối với Nhóm A, B, C và D tương ứng). Cân nặng cũng được tính trong phép tính GFR ước tính, nếu
thiếu.
2. Đã điều chỉnh cho nhiều (6) phép so sánh theo cặp sử dụng hiệu chỉnh Bonferroni.
Bảng 21. Tỷ lệ mắc BPAR, mất mảnh ghép, tử vong hoặc mất khả năng theo dõi sau 12 tháng (Nghiên cứu 1)
Nhóm AN = Nhóm BN = Nhóm CN = Nhóm DN =

390 141 399 126 401 82 399 185
thất bại tổng thể (36,2%) (31,6%) (20,4%) (46,4%)
Các thành phần của thất bại hiệu

quả BPAR Mất mảnh ghép không 113 (29,0%) 106 (26,6%) 60 (15,0%) 152 (38,1%)
bao gồm tử vong Tử vong Mất 28 (7,2%) 20 (5,0%) 7 12 (3,0%) 30 (7,5%)
điều trị theo dõi Sự khác 13 (3,3%) 5 (1,8%) 7 11 (2,7%) 12 (3,0%) 6
biệt của thất bại hiệu quả so (1,3%) (1,8%) 5 (1,3%) (1,5%)
với Nhóm C (99,2% CI1 )
15,8% 11,2% 26,0%
-
(7,1%, 24,3%) (2,7%, 19,5%) (17,2%, 34,7%)
Khóa: Nhóm A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C = Tac/MMF/CS/Daclizumab và D = Siro/MMF/CS/Daclizumab 1.

Điều chỉnh cho nhiều (6) cặp theo cặp so sánh bằng cách sử dụng hiệu chỉnh Bonferroni.
Nồng độ đáy tacrolimus mục tiêu được chỉ định trong giao thức (Ctrough,Tac) là 3-7 ng/mL; tuy nhiên, Ctroughs trung bình quan sát
được xấp xỉ 7 ng/mL trong suốt 12 tháng thử nghiệm (Bảng 22). Khoảng 80% bệnh nhân duy trì được nồng độ tacrolimus trong máu toàn
phần từ 4-11 ng/mL trong suốt 1 năm sau ghép.
Bảng 22. Phạm vi nồng độ máng trong máu toàn phần của Tacrolimus (Nghiên cứu 1)
Thời gian Trung bình (P10-P901 ) phạm vi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần (ng/
mL) 6,9 (4,4 – 11,3) 6,8 (4,1 – 10,7) 6,5
Ngày 30 (N = 366) (4,0 – 9,6) 6,5 (3,8 – 10,0)
Ngày 90 (N = 351)
Ngày 180 (N = 355)
Ngày 365 (N = 346)

1. Phân vị thứ 10 đến 90 : phạm vi Ctrough,Tac loại trừ 10% thấp nhất và 10% cao nhất của Ctrough,Tac
Nồng độ đáy cyclosporine mục tiêu được chỉ định trong giao thức (Ctrough,CsA) đối với Nhóm B là 50-100 ng/mL; tuy nhiên, Ctroughs
trung bình quan sát được , CsA xấp xỉ 100 ng/mL trong suốt 12 tháng thử nghiệm. Mục tiêu do giao thức chỉ định
38

Ctroughs,CsA của Nhóm A là 150-300 ng/mL trong 3 tháng đầu và 100-200 ng/mL từ tháng thứ 4 đến tháng thứ 12; trung bình
Ctroughs,CsA quan sát được xấp xỉ 225 ng/mL trong 3 tháng đầu tiên và 140 ng/mL từ tháng thứ 4 đến tháng thứ 12.
Trong khi bệnh nhân ở tất cả các nhóm bắt đầu dùng MMF với liều 1 gam hai lần mỗi ngày, thì liều MMF đã giảm xuống
dưới 2 g mỗi ngày ở 63% bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng tacrolimus vào tháng thứ 12 (Bảng 23); khoảng 50% các lần
giảm liều MMF này là do các phản ứng bất lợi. Khi so sánh, liều MMF đã giảm xuống dưới 2 g mỗi ngày ở 49% và 45% bệnh nhân
ở hai nhánh cyclosporine (tương ứng là Nhóm A và Nhóm B), vào tháng thứ 12 và khoảng 40% mức giảm liều MMF là do phản ứng
bất lợi.
Bảng 23. Liều lượng MMF theo thời gian trong PROGRAF/MMF (Nhóm C) (Nghiên cứu 1)
Khoảng thời gian (Ngày) Liều MMF trung bình theo thời gian (gam mỗi
Dưới 2,0 37% ngày)1 2,0 Lớn hơn 2,0 60% 2%
0-30 (N = 364)
0-90 (N = 373) 47% 51% 2%
0-180 (N = 377) 56% 42% 2%
0-365 (N = 380) 63% 36% 1%
Từ khóa: Liều MMF trung bình theo thời gian = (tổng liều MMF)/(thời gian điều trị)
1. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân cho từng khoảng liều MMF trung bình theo thời gian trong các giai đoạn điều trị khác nhau. Quản lý 2 g mỗi ngày thời gian
liều MMF trung bình có nghĩa là liều MMF không giảm ở những bệnh nhân đó trong suốt thời gian điều trị.
Trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, thứ hai (Nghiên cứu 2), 424 bệnh nhân ghép thận được dùng
PROGRAF (N = 212) hoặc cyclosporine (N = 212) kết hợp với MMF 1 gam hai lần mỗi ngày, cảm ứng với basiliximab và
corticosteroid. Trong thử nghiệm này, tỷ lệ tiêu chí kết hợp của BPAR, thất bại ghép, tử vong và/hoặc không theo dõi
được sau 12 tháng ở nhóm PROGRAF/MMF tương tự như tỷ lệ ở nhóm cyclosporine/MMF. Tuy nhiên, có sự mất cân bằng về tỷ lệ tử
vong sau 12 tháng ở những bệnh nhân dùng PROGRAF/MMF (4%) so với những bệnh nhân dùng cyclosporine/MMF (2%), bao gồm các
trường hợp do ức chế miễn dịch quá mức (Bảng 24).
Bảng 24. Tỷ lệ mắc BPAR, mất mảnh ghép, tử vong hoặc mất khả năng theo dõi sau 12 tháng (Nghiên cứu 2)
CHƯƠNG TRÌNH/MMF (N Cyclosporine/MMF (N

= 212) 32 = 212) 36 (17,0%)
thất bại tổng thể (15,1%)
Các thành phần của sự thất bại về hiệu quả
BPAR 16 (7,5%) 29 (13,7%)

Mất mảnh ghép không bao gồm 6 (2,8%) 4 (1,9%)
tử vong Tỷ lệ tử vong Mất khả 9 (4,2%) 5 (2,4%)
năng theo dõi Điều trị Sự 4 (1,9%) 1 (0,5%)
khác biệt về hiệu quả thất bại so với nhóm
PROGRAF/MMF (KTC 95% ) 1. Khoảng tin cậy 95% được 1,9% (-5,2%, 9,0%)
tính bằng Thử nghiệm chính xác của Fisher.
Nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần mục tiêu được chỉ định trong giao thức (Ctrough,Tac) trong Nghiên cứu 2
là 7-16 ng/mL trong ba tháng đầu tiên và 5-15 ng/mL sau đó. Ctroughs trung vị quan sát được xấp xỉ 10 ng/mL trong ba tháng
đầu tiên và 8 ng/mL từ tháng thứ 4 đến tháng thứ 12 (Bảng 25). Khoảng 80% bệnh nhân duy trì nồng độ đáy của tacrolimus
trong máu toàn phần từ 6 đến 16 ng/mL trong suốt tháng 1 đến tháng 3 và sau đó, từ 5 đến 12 ng/mL từ tháng thứ 4 đến 1 năm.
39

Bảng 25. Phạm vi nồng độ máng trong máu toàn phần của Tacrolimus (Nghiên cứu 2)
Thời gian Khoảng nồng độ đáy trung bình (P10-P901 ) tacrolimus trong máu toàn phần (ng/mL) 10,5
(6,3 – 16,8) 9,2 (5,9 – 15,3) 8,3 (4,6 – 13,3)
Ngày 30 (N = 174) 7,8 (5,5 – 13,2) 7,1 (4,2 – 12,4) 1. 10 đến Phân vị
Ngày 60 (N = 179) thứ 90 : phạm vi của Ctrough,Tac loại trừ 10% thấp
Ngày 120 (N = 176) nhất và 10% cao nhất của Ctrough,Tac.
Ngày 180 (N = 171)
Ngày 365 (N = 178)
Nồng độ cyclosporine toàn phần trong máu mục tiêu được chỉ định theo giao thức (Ctrough,CsA) là 125 đến 400 ng/mL trong ba tháng đầu
tiên và 100 đến 300 ng/mL sau đó. Trung vị Ctroughs,CsA quan sát được xấp xỉ 280 ng/mL trong ba tháng đầu tiên và 190 ng/mL từ tháng thứ 4
đến tháng thứ 12.
Bệnh nhân ở cả hai nhóm bắt đầu dùng MMF với liều 1 gam hai lần mỗi ngày. Liều MMF đã giảm xuống dưới 2 gam mỗi ngày vào tháng thứ 12 ở
62% bệnh nhân trong nhóm PROGRAF/MMF (Bảng 26) và ở 47% bệnh nhân trong nhóm cyclosporine/MMF. Khoảng 63% và 55% các lần giảm liều MMF này
là do các phản ứng bất lợi ở nhóm PROGRAF/MMF và nhóm cyclosporine/MMF, tương ứng [xem Phản ứng bất lợi (6.1)].
Bảng 26. Liều lượng MMF theo thời gian trong nhóm PROGRAF/MMF (Nghiên cứu 2)
Khoảng thời gian (Ngày) Liều MMF trung bình theo thời gian (g/
Ít hơn 2,0 ngày)1 2,0 69% 53% 41% Lớn hơn 2,0 6% 6%
0-30 (N = 212) 25% 0-90 (N = 212) 41% 0-180 (N 52%

= 212)
0-365 34% 7% 4%
(N = 212) 62% Từ khóa: Liều MMF trung bình theo

gian
thời
=
(tổng liều MMF)/(thời gian điều trị)
1. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân cho từng khoảng liều MMF trung bình theo thời gian trong các giai đoạn điều trị khác nhau. Hai gam mỗi ngày với liều MMF
trung bình theo thời gian có nghĩa là liều MMF không giảm ở những bệnh nhân đó trong suốt thời gian điều trị.
14.2 Ghép gan Tính an toàn và hiệu
quả của ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF sau ghép gan chỉnh hình đã được đánh giá trong hai thử nghiệm đa trung tâm ngẫu nhiên, tiến cứu,
không làm mù. Các nhóm kiểm soát tích cực được điều trị bằng phác đồ ức chế miễn dịch dựa trên cyclosporine (CsA/AZA). Cả hai thử nghiệm đều
sử dụng đồng thời corticosteroid tuyến thượng thận như một phần của chế độ điều trị ức chế miễn dịch. Những thử nghiệm này đã so sánh tỷ lệ
sống sót của bệnh nhân và mảnh ghép sau 12 tháng sau ghép.
Trong một thử nghiệm, 529 bệnh nhân được ghi danh tại 12 địa điểm lâm sàng ở Hoa Kỳ; trước khi phẫu thuật, 263 người được chọn ngẫu nhiên
vào phác đồ ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF và 266 người vào CsA/AZA. Ở 10 trong số 12 địa điểm, cùng một giao thức CsA/AZA đã được sử
dụng, trong khi 2 địa điểm sử dụng các giao thức kiểm soát khác nhau. Thử nghiệm này loại trừ những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận,
suy gan tối cấp với bệnh não giai đoạn IV và ung thư; bệnh nhân nhi (≤ 12 tuổi) được cho phép.
Trong thử nghiệm thứ hai, 545 bệnh nhân được ghi danh tại 8 địa điểm lâm sàng ở Châu Âu; trước khi phẫu thuật, 270 người được chọn ngẫu
nhiên vào phác đồ ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF và 275 người vào CsA/AZA. Trong thử nghiệm này, mỗi trung tâm đã sử dụng giao thức CsA/
AZA tiêu chuẩn cục bộ của mình trong nhánh kiểm soát tích cực. Thử nghiệm này loại trừ bệnh nhân nhi, nhưng cho phép ghi danh các đối
tượng bị rối loạn chức năng thận, suy gan tối cấp trong bệnh não giai đoạn IV và ung thư không phải ung thư gan nguyên phát với
di căn.
40

Tỷ lệ sống sót sau một năm của bệnh nhân và tỷ lệ sống sót của mảnh ghép trong nhóm điều trị dựa trên PROGRAF tương tự như tỷ lệ sống
sót trong nhóm điều trị CsA/AZA trong cả hai thử nghiệm. Tỷ lệ sống sót tổng thể của bệnh nhân trong 1 năm (kết hợp các nhóm điều trị dựa trên
CsA/AZA và PROGRAF) là 88% trong thử nghiệm ở Hoa Kỳ và 78% trong thử nghiệm ở Châu Âu. Tỷ lệ sống còn mảnh ghép tổng thể trong 1 năm (kết hợp
các nhóm điều trị dựa trên CsA/AZA và PROGRAF) là 81% trong thử nghiệm ở Hoa Kỳ và 73% trong thử nghiệm ở Châu Âu. Trong cả hai thử nghiệm, thời
gian trung bình để chuyển từ liều PROGRAF qua đường tĩnh mạch sang đường uống là 2 ngày.
Mặc dù thiếu mối tương quan trực tiếp giữa nồng độ tacrolimus và hiệu quả của thuốc, dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ghép
gan cho thấy tỷ lệ phản ứng bất lợi ngày càng tăng khi nồng độ đáy trong máu tăng lên. Hầu hết bệnh nhân ổn định khi nồng độ đáy trong máu
toàn phần được duy trì trong khoảng từ 5 đến 20 ng/mL.
Những bệnh nhân sau ghép tạng lâu dài thường được duy trì ở mức thấp nhất của phạm vi mục tiêu này.
Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng của Hoa Kỳ cho thấy nồng độ đáy trung bình trong máu, được đo trong khoảng thời gian từ tuần thứ hai đến một
năm sau ghép, nằm trong khoảng từ 9,8 ng/mL đến 19,4 ng/mL.
Ghép gan ở trẻ em sử dụng PROGRAF Granules
Hiệu quả và độ an toàn của PROGRAF Granules cộng với corticosteroid được so sánh với phác đồ ba thuốc gồm cyclosporine/
corticosteroid/azathioprine trong một nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, ở bệnh nhi ghép gan de novo .
Nghiên cứu được thực hiện bên ngoài Hoa Kỳ và thu nhận bệnh nhân từ 16 tuổi trở xuống. Sự phân bố bệnh nhi theo độ tuổi là tương tự
nhau ở cả hai nhóm điều trị, với đa số < 5 tuổi. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng tacrolimus hỗn dịch uống 0,3 mg/kg/ngày (N = 91)
hoặc cyclosporine 10 mg/kg/ngày đường uống (N = 90) bắt đầu 6 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật cấy ghép. Các liều trong suốt thời gian
nghiên cứu 1 năm được điều chỉnh để duy trì nồng độ đáy trong máu toàn phần trong khoảng 5-20 ng/mL [xem Liều lượng và Cách dùng (2.3)]. Dựa
trên mức đáy, liều tacrolimus được điều chỉnh tương ứng thành 0,17 mg/kg/ngày và 0,14 mg/kg/ngày vào ngày thứ 2 và thứ 3. Sau 12 tháng, tỷ
lệ mắc BPAR, mất mảnh ghép, tử vong hoặc không theo dõi được là 52,7% ở nhóm tacrolimus và 61,1% ở nhóm cyclosporine (Bảng 27).
Bảng 27. Kết quả chính về hiệu quả sau 12 tháng ở trẻ em được ghép gan nhận PROGRAF Granules hoặc Cyclosporine
PROGRAF Hạt (N = 91) 48 Cyclosporine (N

(52,7%) = 90) 55
thất bại tổng thể (61,1%)
Các thành phần của sự thất bại về hiệu quả
BPAR 40 (44,0%) 7 49 (54,4%)

mất mảnh ghép (7,7%) 1 13 (14,4%)
Mất mảnh ghép không bao gồm (1,1%) 6 6 (6,7%) 7
tử vong Tỷ lệ tử vong Mất khả (6,6%) 2 (7,8%) 0
năng theo dõi Điều trị Sự khác (2,2%)
biệt về hiệu quả thất bại so với cyclosporine (KTC 95% ) 1.

-8,4% (-22,7%, 6,0%)
Khoảng tin cậy 95% được tính bằng phép tính gần đúng thông
thường.
14.3 Ghép tim Hai thử nghiệm so
sánh, ngẫu nhiên, nhãn mở đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF và cyclosporine trong ghép tim chỉnh
hình ban đầu. Trong một thử nghiệm được tiến hành ở châu Âu, 314 bệnh nhân đã nhận được chế độ điều trị cảm ứng kháng thể, corticosteroid
và azathioprine kết hợp với PROGRAF hoặc cyclosporine cải tiến trong 18 tháng. Trong một thử nghiệm gồm 3 nhánh được tiến hành ở Hoa Kỳ,
331 bệnh nhân được dùng corticosteroid và PROGRAF cộng với sirolimus, PROGRAF cộng với mycophenolate mofetil (MMF) hoặc cyclosporine biến
đổi cộng với MMF trong 1 năm.
41

Trong thử nghiệm ở Châu Âu, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân/mảnh ghép sau 18 tháng sau ghép là tương tự nhau giữa các nhóm điều trị, 92%
ở nhóm tacrolimus và 90% ở nhóm cyclosporine. Trong thử nghiệm ở Hoa Kỳ, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân và mảnh ghép sau 12 tháng là
tương tự nhau với tỷ lệ sống sót là 93% ở nhóm PROGRAF cộng với MMF và tỷ lệ sống sót là 86% ở nhóm MMF được điều chỉnh bằng cyclosporine.
Trong thử nghiệm ở châu Âu, nồng độ đáy của cyclosporine cao hơn khoảng mục tiêu được xác định trước (nghĩa là 100 đến 200 ng/
mL) vào Ngày thứ 122 trở đi ở 32% đến 68% bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng cyclosporine, trong khi ở nhóm điều trị bằng
tacrolimus. nồng độ đáy nằm trong phạm vi mục tiêu được xác định trước (ví dụ: 5 đến 15 ng/mL) ở 74% đến 86% bệnh nhân trong nhóm
điều trị bằng tacrolimus. Dữ liệu từ thử nghiệm ở châu Âu này chỉ ra rằng từ 1 tuần đến 3 tháng sau ghép, khoảng 80% bệnh nhân
duy trì nồng độ đáy từ 8 đến 20 ng/mL và từ 3 tháng đến 18 tháng sau ghép, khoảng 80% bệnh nhân duy trì nồng độ thấp nhất. nồng độ từ
6 đến 18 ng/mL.
Thử nghiệm tại Hoa Kỳ bao gồm nhánh thứ ba của chế độ điều trị kết hợp sirolimus, 2 mg mỗi ngày và PROGRAF liều đầy đủ; tuy
nhiên, chế độ này có liên quan đến việc tăng nguy cơ biến chứng lành vết thương, suy giảm chức năng thận và đái tháo đường sau ghép tạng
phụ thuộc insulin và không được khuyến nghị [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.10)].
14.4 Ghép phổi
Hiệu quả và độ an toàn của ức chế miễn dịch dựa trên PROGRAF trong ghép phổi ban đầu đã được đánh giá trong một nghiên cứu (quan sát)
không can thiệp bằng cách sử dụng dữ liệu từ Cơ quan đăng ký khoa học Hoa Kỳ về Người nhận ghép tạng (SRTR). Nghiên cứu đã phân tích
kết quả dựa trên chế độ điều trị ức chế miễn dịch khi xuất viện ở những người được ghép phổi lần đầu từ năm 1999 đến 2017, những người
còn sống tại thời điểm xuất viện. Ở những bệnh nhân trưởng thành dùng sản phẩm giải phóng tức thời tacrolimus kết hợp với MMF
(n=15.478) hoặc sản phẩm giải phóng tức thì tacrolimus kết hợp với AZA (n=4.263), ước tính tỷ lệ sống sót sau một năm kể từ thời điểm
xuất viện là 90,9% và 90,8 %, tương ứng. Ở những bệnh nhân nhi dùng sản phẩm giải phóng tức thời tacrolimus kết hợp với MMF (n= 450)
hoặc sản phẩm giải phóng tức thời tacrolimus kết hợp với AZA (n=72), ước tính tỷ lệ sống sót sau một năm kể từ thời điểm xuất viện là
91,7% và 84,7 %, tương ứng.
15 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. “Thuốc Nguy hiểm của OSHA.” OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html
16 CÁCH CUNG CẤP/BẢO QUẢN VÀ XỬ LÝ
16.1 Viên nang PROGRAF (tacrolimus), USP
0,5 mg 1 mg 5 mg
(chứa tương đương 0,5 mg (chứa tương đương với 1 mg (chứa tương đương với 5 mg
Sức mạnh
tacrolimus khan USP) thuôn dài/ tacrolimus khan USP) thuôn tacrolimus khan
vàng nhạt dài/màu trắng USP)
hình dạng/màu sắc thuôn dài/đỏ xám
Xây dựng thương
hiệu trên nắp viên 607 617 657
nang / thân chai 100 số NĐC 0469-0607-73 NĐC 0469-0617-73 NĐC 0469-0657-73
Lưu ý: Viên nang PROGRAF USP không được lấp đầy đến công suất tối đa của viên nang. Viên nang chứa lượng được dán nhãn.
Lưu trữ và Phân phối
Bảo quản ở 20°C đến 25°C (68°F đến 77°F); các chuyến du ngoạn được phép từ 15°C đến 30°C (59°F đến 86°F) [Xem Nhiệt độ phòng được
kiểm soát của USP].
42

16.2 Thuốc tiêm PROGRAF (tacrolimus)
(chỉ dành cho truyền tĩnh mạch)
NDC 0469-3016-01 Mã sản phẩm 301601
5 mg/mL (tương đương với 5 mg tacrolimus USP khan trên mỗi mL) được cung cấp dưới dạng dung dịch vô trùng trong ống tiêm 1 mL,
trong hộp 10 ống tiêm
Bảo quản trong khoảng từ 5°C đến 25°C (41°F và 77°F).
16.3 PROGRAF Hạt (tacrolimus cho hỗn dịch uống)
0,2 mg 1 mg
Sức mạnh (chứa tương đương 0,2 mg tacrolimus (chứa tương đương với 1 mg tacrolimus khan USP)
khan USP)
Hình dạng/màu Hạt trắng NDC hạt trắng
sắc 1 thùng gồm 50 gói 0469-1230-50 NĐC 0469-1330-50
Bảo quản ở 20°C đến 25°C (68°F đến 77°F); các chuyến du ngoạn được phép từ 15°C đến 30°C (59°F đến 86°F) [Xem Nhiệt độ phòng được
kiểm soát của USP].
16.4 Xử lý và Thải bỏ
Tacrolimus có thể gây hại cho thai nhi. Viên nang PROGRAF không được mở hoặc nghiền nát. Nên đeo găng tay
dùng một lần trong quá trình pha loãng thuốc tiêm hoặc khi chuẩn bị hỗn dịch uống trong bệnh viện và khi lau
bất kỳ vết tràn nào. Tránh hít phải hoặc tiếp xúc trực tiếp với da hoặc niêm mạc của bột hoặc hạt tương ứng có
trong viên nang PROGRAF và PROGRAF Granules. Nếu tiếp xúc như vậy xảy ra, rửa da kỹ bằng xà phòng và nước; nếu
tiếp xúc với mắt xảy ra, rửa mắt bằng nước. Trong trường hợp xảy ra sự cố tràn, hãy lau bề mặt bằng khăn giấy ướt.
Tuân thủ các quy trình xử lý và thải bỏ đặc biệt hiện hành1 .
17 THÔNG TIN TƯ VẤN BỆNH NHÂN
Khuyên bệnh nhân đọc nhãn bệnh nhân được FDA chấp thuận (Thông tin bệnh nhân và Hướng dẫn sử dụng).
17.1 Quản trị
Khuyên bệnh nhân hoặc người chăm sóc nên:
• Kiểm tra thuốc PROGRAF của họ khi họ nhận được đơn thuốc mới và trước khi dùng. Nếu bề ngoài của viên nang không giống như
bình thường hoặc nếu hướng dẫn về liều lượng đã thay đổi, hãy khuyên bệnh nhân liên hệ với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc
sức khỏe của họ càng sớm càng tốt để đảm bảo rằng họ có đúng loại thuốc. Các sản phẩm tacrolimus khác không thể thay thế
cho PROGRAF.
• Uống PROGRAF cách nhau 12 giờ mỗi ngày để đạt được nồng độ ổn định trong máu. • Uống PROGRAF một cách nhất
quán dù có hoặc không có thức ăn vì sự có mặt và thành phần của thức ăn làm giảm khả dụng sinh học của PROGRAF. • Không ăn
bưởi hoặc uống nước ép bưởi kết hợp với PROGRAF [xem Tương tác thuốc (7.2)]. • Nếu bệnh nhân đang dùng PROGRAF Granules,
nên cho dùng liều đó ngay sau khi pha chế
và không để dành liều cho lần sau. Khuyên người chăm sóc đọc kỹ Hướng dẫn sử dụng.
43

17.2 Sự phát triển của ung thư hạch và các khối u ác tính khác
Thông báo cho bệnh nhân rằng họ có nhiều nguy cơ phát triển u lympho và các khối u ác tính khác, đặc biệt là về da, do ức chế miễn
dịch. Khuyên bệnh nhân hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia cực tím (UV) bằng cách mặc quần áo bảo hộ và sử dụng kem chống
nắng phổ rộng có hệ số bảo vệ cao [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.1)].
17.3 Tăng nguy cơ nhiễm trùng
Thông báo cho bệnh nhân rằng họ có nhiều nguy cơ mắc nhiều loại bệnh nhiễm trùng, bao gồm nhiễm trùng cơ hội, do ức chế miễn dịch và
liên hệ với bác sĩ nếu họ có bất kỳ triệu chứng nhiễm trùng nào như sốt, đổ mồ hôi hoặc ớn lạnh, ho hoặc các triệu chứng giống cúm,
đau cơ , hoặc các vùng da nóng, đỏ, đau [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.2)].
Thông báo cho bệnh nhân rằng PROGRAF có thể gây ra bệnh đái tháo đường và nên liên hệ với bác sĩ của họ nếu họ bị đi tiểu thường
xuyên, khát nước nhiều hơn hoặc đói [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.4)].
17.5 Độc tính trên thận
Thông báo cho bệnh nhân biết rằng PROGRAF có thể có tác dụng độc hại đối với thận cần được theo dõi. Khuyên bệnh nhân tham gia tất cả
các lần thăm khám và hoàn thành tất cả các xét nghiệm máu do đội ngũ y tế của họ yêu cầu [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.5)].
17.6 Độc tính thần kinh
Thông báo cho bệnh nhân rằng họ có nguy cơ phát triển các phản ứng thần kinh bất lợi bao gồm co giật, thay đổi trạng thái tinh thần
và run. Khuyên bệnh nhân liên hệ với bác sĩ của họ nếu họ bị thay đổi thị lực, mê sảng hoặc run [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.6)].
17.7 Tăng kali máu
Thông báo cho bệnh nhân rằng PROGRAF có thể gây tăng kali máu. Việc theo dõi nồng độ kali có thể cần thiết, đặc biệt là khi sử dụng
đồng thời các loại thuốc khác được biết là gây tăng kali máu [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.7)].
Thông báo cho bệnh nhân rằng PROGRAF có thể gây ra huyết áp cao và có thể cần điều trị bằng liệu pháp hạ huyết áp. Khuyên bệnh
nhân theo dõi huyết áp của họ [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.8)].
17.9 Bệnh vi mạch huyết khối Thông báo cho
bệnh nhân biết rằng PROGRAF có thể gây ra các vấn đề về đông máu. Nguy cơ xảy ra điều này tăng lên khi bệnh nhân dùng đồng thời PROGRAF
và sirolimus hoặc everolimus, hoặc khi bệnh nhân bị nhiễm trùng nhất định. Khuyên họ nên đến ngay cơ sở y tế nếu họ bị sốt, chấm xuất
huyết hoặc bầm tím, mệt mỏi, lú lẫn, vàng da, thiểu niệu. [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.16)]
17.10 Tương tác thuốc Hướng
dẫn bệnh nhân thông báo cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ khi họ bắt đầu hoặc ngừng dùng bất kỳ loại thuốc nào, kể
cả thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn, phương thuốc tự nhiên hoặc thảo dược, chất bổ sung dinh dưỡng và vitamin. Khuyên bệnh nhân
tránh ăn bưởi và nước ép bưởi [xem Tương tác thuốc (7)].
44

17.11 Mang thai, cho con bú và vô sinh

Thông báo cho phụ nữ có khả năng sinh con rằng PROGRAF có thể gây hại cho thai nhi. Hướng dẫn bệnh nhân nam và nữ thảo luận với nhà cung cấp
dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ về các lựa chọn kế hoạch hóa gia đình bao gồm biện pháp tránh thai thích hợp. Ngoài ra, hãy thảo luận với
bệnh nhân mang thai về những rủi ro và lợi ích của việc cho con bú sữa mẹ [xem Sử dụng ở các Đối tượng Cụ thể (8.1, 8.2, 8.3)].
Khuyến khích các bệnh nhân nữ cấy ghép đang mang thai và bệnh nhân nam đã mang thai, tiếp xúc với thuốc ức chế miễn dịch bao gồm tacrolimus,
đăng ký vào Cơ quan đăng ký mang thai cấy ghép tự nguyện Quốc tế. Để ghi danh hoặc đăng ký, bệnh nhân có thể gọi đến số điện thoại miễn phí
1-877-955-6877 hoặc https://www.transplantpregnancyregistry.org/ [xem Sử dụng trong các quần thể cụ thể (8.1)].
Dựa trên các nghiên cứu trên động vật, PROGRAF có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở nam và nữ [xem Độc tính phi lâm sàng (13.1)].

Thông báo cho bệnh nhân để báo cáo các triệu chứng mệt mỏi, sưng phù và/hoặc khó thở (suy tim).
17.13 Chủng ngừa
Thông báo cho bệnh nhân rằng PROGRAF có thể ảnh hưởng đến phản ứng thông thường đối với việc tiêm chủng và họ nên tránh dùng vắc xin sống.
[xem Cảnh báo và Thận trọng (5.14)].
Phân phối bởi:
Astellas Pharma US, Inc.
Northbrook, IL 60062
PROGRAF® là thương hiệu đã đăng ký của Astellas Pharma Inc. Tất cả các thương hiệu và thương hiệu đã đăng ký khác là tài sản của chủ sở
hữu tương ứng.
341124-PRG
45

Thông tin bệnh nhân
Viên nang PROGRAF® (PRO-graf) (tacrolimus), dùng đường uống

PROGRAF® (PRO-graf) Hạt (tacrolimus cho hỗn dịch uống)
Đọc Thông tin bệnh nhân này trước khi bạn bắt đầu dùng PROGRAF và mỗi lần bạn được nạp thêm thuốc. Có thể có những thông tin mới.
Thông tin này không thay thế cho việc nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn về tình trạng sức khỏe hoặc cách
điều trị của bạn.
Thông tin quan trọng nhất tôi nên biết về PROGRAF là gì?
PROGRAF có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm:
• Tăng nguy cơ ung thư. Những người dùng PROGRAF có nguy cơ cao mắc một số loại bệnh
ung thư, bao gồm ung thư da và tuyến bạch huyết (u lympho).
• Tăng nguy cơ nhiễm trùng. PROGRAF là một loại thuốc ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch của bạn. CHƯƠNG TRÌNH có thể
làm giảm khả năng của hệ thống miễn dịch của bạn để chống lại nhiễm trùng. Nhiễm trùng nghiêm trọng có thể xảy ra ở những
người dùng PROGRAF và có thể gây tử vong. Gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn có bất kỳ
triệu chứng nhiễm trùng nào, bao gồm: o sốt o đổ mồ hôi hoặc ớn lạnh o ho hoặc các triệu chứng giống cúm PROGRAF là gì?
o đau nhức cơ bắp o
vùng da ấm, đỏ hoặc đau
• PROGRAF là một loại thuốc theo toa được sử dụng cùng với các loại thuốc khác để giúp ngăn ngừa thải ghép nội tạng ở những người đã
ghép thận, gan, tim hoặc phổi. • Viên nang PROGRAF và HẠT PROGRAF là các loại thuốc giải phóng tức thời tacrolimus và chúng
không giống với viên nén giải phóng kéo dài tacrolimus hoặc viên nang giải phóng kéo dài tacrolimus. Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc
sức khỏe của bạn nên quyết định loại thuốc nào phù hợp với bạn.
Ai không nên dùng PROGRAF?
Không dùng PROGRAF nếu bạn:

• bị dị ứng với tacrolimus hoặc bất kỳ thành phần nào trong PROGRAF. Xem phần cuối của tờ rơi này để biết danh sách đầy đủ các thành
phần trong PROGRAF.
Tôi nên nói gì với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của mình trước khi dùng PROGRAF?
Trước khi dùng PROGRAF, hãy nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn về tất cả các tình trạng y tế của bạn, kể cả nếu bạn:
• dự định tiêm bất kỳ loại vắc-xin nào. Những người dùng PROGRAF không nên tiêm vắc-xin sống. • có hoặc đã
từng có vấn đề về gan, thận hoặc tim. • đang mang thai hoặc dự định có thai. PROGRAF có thể gây hại cho
thai nhi của bạn. o Nếu bạn có thể mang thai, bạn nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trước và trong
khi điều trị bằng PROGRAF. Trao đổi với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn trước khi bắt đầu điều trị bằng PROGRAF
về các phương pháp ngừa thai có thể phù hợp với bạn.
o Nam giới có bạn tình là nữ có khả năng mang thai cũng nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trước và trong khi điều trị
bằng PROGRAF. Trao đổi với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn trước khi bắt đầu điều trị bằng PROGRAF về các
phương pháp ngừa thai có thể phù hợp với bạn.
o Có sổ đăng ký mang thai cho phụ nữ mang thai và nam giới đã sinh con
mang thai trong khi điều trị bằng PROGRAF. Mục đích của sổ đăng ký này là để thu thập thông tin về sức khỏe của bạn và con
bạn. Để đăng ký vào sổ đăng ký tự nguyện này, hãy gọi 1-877-955-6877 hoặc truy cập https://www.transplantpregnancyregistry.org/.
• đang cho con bú hoặc dự định cho con bú. PROGRAF đi vào sữa mẹ của bạn. Bạn và nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn
nên quyết định xem bạn có cho con bú trong khi dùng PROGRAF hay không.
• dự định có con. PROGRAF có thể ảnh hưởng đến khả năng có con ở phụ nữ và nam giới (khả năng sinh sản
các vấn đề).
Nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn về tất cả các loại thuốc bạn dùng và khi bạn bắt đầu dùng một loại thuốc mới
hoặc ngừng dùng một loại thuốc, bao gồm cả thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn, vitamin, thực phẩm bổ sung tự nhiên, thảo dược hoặc
dinh dưỡng.
Đặc biệt nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn dùng:
• sirolimus (RAPAMUNE): Bạn không nên dùng PROGRAF nếu bạn dùng sirolimus • cyclosporine
(GENGRAF, NEORAL và SANDIMMUNE) • thuốc gọi là aminoglycoside được sử dụng để điều trị nhiễm
trùng do vi khuẩn • ganciclovir (CYTOVENE IV, VALCYTE)

• amphotericin B (ABELCET, AMBISOME) • thuốc

kháng vi-rút cisplatin được gọi là thuốc ức chế
• men sao chép ngược nucleoside thuốc kháng vi-rút được gọi là thuốc ức
• chế protease • thuốc nước (thuốc lợi tiểu) • thuốc điều trị huyết áp
cao • nelfinavir (VIRACEPT) • telaprevir (INCIVEK) • boceprevir • ritonavir
( KALETRA, NORVIR, TECHNIVIE, VIEKIRA PAK, VIEKIRA XR) • letermovir
(PREVYMIS) • ketoconazole • itraconazole (ONMEL, SPORANOX) • voriconazole
(VFEND) • caspofungin (CANCIDAS) • clarithromycin (BIAXIN, BIAXIN XL,
PREVPAC) • rifampin (RIFADIN) , RIFAMATE, RIFATER, RIMACTANE) rifabutin
(MYCOBUTIN) • amiodarone (NEXTERONE, PACERONE)
Hãy hỏi nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc dược sĩ của bạn nếu bạn không chắc liệu mình có dùng bất kỳ loại thuốc nào được liệt kê ở trên hay không.
PROGRAF có thể ảnh hưởng đến cách thức hoạt động của các loại thuốc khác và các loại thuốc khác có thể ảnh hưởng đến cách thức hoạt động của PROGRAF.
Biết các loại thuốc đã dùng. Giữ một danh sách các loại thuốc của bạn và đưa nó cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và dược sĩ của bạn
khi bạn nhận được một loại thuốc mới.
Tôi nên dùng PROGRAF như thế nào?
• Dùng PROGRAF đúng như chỉ định của nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn. •
Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn sẽ cho bạn biết liều lượng PROGRAF cần dùng và thời điểm dùng.
Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn có thể thay đổi liều PROGRAF của bạn nếu cần. Đừng ngừng dùng hoặc thay đổi
liều lượng PROGRAF mà không nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn. • Uống PROGRAF cùng hoặc không cùng
thức ăn. • Thực hiện PROGRAF theo cùng một cách mỗi ngày. Ví dụ: nếu bạn chọn dùng PROGRAF cùng với thức ăn, bạn
nên luôn uống PROGRAF cùng với thức ăn.

• Uống PROGRAF vào cùng một thời điểm mỗi ngày, cách nhau 12 giờ. Ví dụ, nếu bạn uống liều đầu tiên lúc 7:00 sáng, thì
bạn nên uống liều thứ hai lúc 7:00 tối • Uống PROGRAF vào cùng một thời điểm mỗi ngày giúp giữ lượng thuốc trong
cơ thể bạn ở mức ổn định
cấp độ.
• Nếu bạn dùng quá nhiều PROGRAF, hãy gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn hoặc đến ngay phòng cấp cứu của bệnh
viện gần nhất.
Viên nang PROGRAF: •
Không mở hoặc nghiền nát viên nang PROGRAF.
PROGRAF hạt:
• Trẻ em khó nuốt viên nang có thể dùng PROGRAF Granules. • Cho uống PROGRAF Granules ngay
sau khi pha chế. Không lưu PROGRAF Granules đã chuẩn bị dưới dạng
chất lỏng để uống sau đó.
• Xem Hướng dẫn Sử dụng ở cuối Thông tin Bệnh nhân này để biết hướng dẫn chi tiết về cách
trộn và cho PROGRAF Granules dưới dạng chất lỏng vào cốc thủy tinh hoặc ống tiêm uống.
• Nếu bạn để các hạt hoặc hỗn dịch uống đã chuẩn bị dính trên da, hãy rửa sạch vùng da đó bằng xà phòng và nước.
• Nếu bạn để các hạt hoặc hỗn dịch uống đã chuẩn bị vào mắt, hãy rửa sạch bằng nước thường.
Tôi nên tránh những gì khi dùng PROGRAF?
• Trong khi dùng PROGRAF, bạn không nên tiêm bất kỳ loại vắc-xin sống nào.
• Hạn chế thời gian bạn tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tránh tiếp xúc với tia cực tím (UV), chẳng hạn như máy
nhuộm da. Mặc quần áo bảo hộ và sử dụng kem chống nắng có chỉ số chống nắng (SPF) cao.
• Không ăn bưởi hoặc uống nước ép bưởi trong thời gian điều trị bằng PROGRAF.
Các tác dụng phụ có thể có của PROGRAF là gì?
PROGRAF có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm:
• Xem “Thông tin quan trọng nhất mà tôi nên biết về PROGRAF là gì?” • các vấn đề do lỗi thuốc.
Những người dùng PROGRAF đôi khi được cung cấp sai loại sản phẩm tacrolimus. Thuốc giải phóng kéo dài Tacrolimus không
giống như viên nang PROGRAF hoặc

hạt và không thể thay thế cho nhau. Kiểm tra PROGRAF của bạn khi bạn nhận được toa thuốc mới và trước khi
bạn dùng thuốc để đảm bảo rằng bạn đã nhận được viên nang PROGRAF hoặc PROGRAF Granules.
• Kiểm tra với dược sĩ và gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn nghĩ rằng mình đã dùng nhầm thuốc. • lượng
đường trong máu cao (tiểu đường). Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn có thể làm xét nghiệm máu để kiểm tra bệnh tiểu
đường trong khi bạn dùng PROGRAF. Gọi ngay cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ triệu chứng nào
của lượng đường trong máu cao, bao gồm: o đi tiểu thường xuyên o khát hoặc đói nhiều hơn o mờ mắt o lú lẫn
o buồn ngủ o
chán ăn o hơi thở có
mùi trái cây o buồn nôn, nôn
hoặc đau dạ dày
• vấn đề về thận. Các vấn đề về thận là tác dụng phụ nghiêm trọng và phổ biến của PROGRAF. chăm sóc sức khỏe của bạn
nhà cung cấp có thể làm các xét nghiệm máu để kiểm tra chức năng thận của bạn trong khi bạn dùng PROGRAF.
• vấn đề về hệ thần kinh. Các vấn đề về hệ thần kinh là một tác dụng phụ nghiêm trọng và phổ biến của PROGRAF.
Gọi ngay cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào trong số này khi
dùng PROGRAF. Đây có thể là những dấu hiệu của một vấn đề nghiêm trọng về hệ thần kinh: o nhức đầu o thay đổi
hành vi o lú lẫn o co giật o thay đổi thị lực • nồng độ kali
khỏe trong
của bạn máu cao.
có thể Nhà
làm cung
xét cấp dịch
nghiệm vụ kiểm
máu để chăm tra
sóc mức
sức
kali của bạn trong khi bạn dùng PROGRAF. • cao huyết áp.
hônHuyết
mê áp cao là tác dụng phụ nghiêm trọng và phổ biến
của PROGRAF. Của bạn o run o tê
và ngứa ran
nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe sẽ theo dõi huyết áp của bạn trong khi bạn dùng PROGRAF và có thể kê đơn
thuốc huyết áp cho bạn, nếu cần. Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn có thể hướng dẫn bạn kiểm tra huyết
áp tại nhà.
• thay đổi hoạt động điện của tim (QT kéo dài). • vấn đề về tim (phì đại cơ
tim). Hãy báo cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào sau
đây của các vấn đề về tim khi dùng PROGRAF: o khó thở o cảm thấy lâng lâng o đau ngực o cảm thấy muốn ngất xỉu
• số lượng hồng cầu thấp nghiêm trọng (thiếu máu).

• các vấn đề về đông máu: Hãy báo ngay cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn bị sốt và bầm tím
dưới da có thể xuất hiện dưới dạng các chấm đỏ, có hoặc không kèm theo mệt mỏi không rõ nguyên nhân, lú lẫn, vàng
da hoặc mắt, tiểu ít. Khi dùng cùng với sirolimus hoặc everolimus, nguy cơ phát triển các triệu chứng này có thể
tăng lên.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất của PROGRAF ở những người đã được ghép thận, gan, tim hoặc phổi là: • nhiễm trùng nói
chung, bao gồm cả nhiễm trùng cytomegalovirus (cmv)
• sưng tay, chân, mắt cá chân hoặc bàn chân • yếu
• đau • lượng mỡ trong máu cao • nồng độ kali
• run (cơ thể run rẩy) • táo bón • trong máu cao • lượng hồng cầu thấp (thiếu máu) •
tiêu chảy • đau đầu • đau dạ dày • lượng bạch cầu thấp • sốt • tê hoặc ngứa ran ở
khó ngủ bàn tay và bàn chân • viêm đường thở (viêm phế
quản) • chất lỏng xung quanh tim của bạn
• buồn nôn
• lượng đường trong máu cao (bệnh

tiểu đường) • lượng magiê trong máu thấp • lượng
phốt phát trong máu thấp Hãy báo cho nhà cung cấp
dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn có bất kỳ tác dụng phụ nào làm phiền bạn hoặc tác dụng phụ đó không biến mất.
Đây không phải là tất cả các tác dụng phụ có thể xảy ra của PROGRAF. Để biết thêm thông tin, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược
sĩ.
Gọi cho bác sĩ để được tư vấn y tế về tác dụng phụ. Bạn có thể báo cáo tác dụng phụ cho FDA theo số 1-800-FDA-1088.
Tôi nên bảo quản PROGRAF như thế nào?
Viên nang PROGRAF •

Bảo quản viên nang PROGRAF ở nhiệt độ phòng từ 68°F đến 77°F (20°C đến 25°C).
PROGRAF hạt

• Bảo quản gói PROGRAF Granules ở nhiệt độ phòng từ 68°F đến 77°F (20°C đến 25°C).
Giữ PROGRAF và tất cả các loại thuốc ngoài tầm với của trẻ em.
Thông tin chung về việc sử dụng PROGRAF an toàn và hiệu quả.
• Thuốc đôi khi được kê đơn cho các mục đích khác với những mục đích được liệt kê trong tờ Thông tin Bệnh nhân. Không sử
dụng PROGRAF cho một điều kiện mà nó không được quy định. Không đưa PROGRAF cho người khác, ngay cả khi họ có các
triệu chứng giống như bạn. Nó có thể gây hại cho họ. Bạn có thể hỏi dược sĩ hoặc nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức
khỏe của mình để biết thông tin về PROGRAF được viết cho các chuyên gia y tế.
• Tờ Thông tin Bệnh nhân này tóm tắt những thông tin quan trọng nhất về PROGRAF. Nếu bạn muốn biết thêm thông tin, hãy nói
chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn.
Các thành phần trong PROGRAF là gì?
Thành phần hoạt chất: tacrolimus
Thành phần không hoạt động: Viên
nang PROGRAF: natri croscarmellose, hypromellose, monohydrat lactose và magnesi stearat. Vỏ viên nang 0,5 mg chứa sắt oxit,
gelatin và titan dioxit. Vỏ viên nang 1 mg chứa gelatin và titan dioxid. Vỏ viên nang 5 mg chứa sắt oxit, gelatin và titan
dioxit.
PROGRAF Granules: natri croscarmellose, hypromellose và lactose monohydrat.
Phân phối bởi: Astellas Pharma US, Inc. Northbrook, IL 60062
PROGRAF® là nhãn hiệu đã đăng ký của Astellas Pharma Inc. Tất cả các nhãn hiệu và nhãn hiệu đã đăng ký khác là tài sản của chủ sở hữu tương ứng.
341124-PRG Để
biết thêm thông tin, hãy truy cập www.astellas.com/us hoặc gọi 1-800-727-7003.
Thông tin Bệnh nhân này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt. Sửa đổi: 11/2022

Hướng dẫn sử dụng
Hạt PROGRAF®
(PRO-graf)
(tacrolimus hỗn dịch uống)
Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn đã kê đơn PROGRAF® Granules, được đóng gói riêng lẻ và cần được pha với
nước trước khi cho con bạn uống thuốc.
Đọc Hướng dẫn sử dụng và Thông tin bệnh nhân này lần đầu tiên và mỗi lần bạn lấy thêm PROGRAF Granules (tacrolimus cho hỗn
dịch uống). Có thể có những thông tin mới.
Hướng dẫn Sử dụng này không thay thế cho việc nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của con bạn về tình trạng
y tế hoặc cách điều trị của chúng. Hỏi nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào về cách trộn hoặc
cho một liều PROGRAF Granules đúng cách.
Thông tin quan trọng:
Những hướng dẫn này chỉ dành cho việc chuẩn bị PROGRAF Granules.
Những hướng dẫn này không nên được sử dụng cho viên nang PROGRAF.
• Trộn PROGRAF Granules trong nước để tạo thành hỗn dịch uống. • Cho
trẻ uống tất cả hỗn dịch đã chuẩn bị ngay sau khi pha chế. Không lưu hỗn dịch uống đã chuẩn bị để sử dụng sau này. •
Sử dụng vật liệu thủy tinh hoặc kim loại để chuẩn bị liều PROGRAF Granules cho con bạn. o Không sử dụng bất kỳ
vật liệu nhựa (PVC) nào để chuẩn bị PROGRAF Granules. Các hạt sẽ dính vào hộp nhựa và con bạn có thể không nhận đủ
liều. • Không hít vào (hít vào) hoặc để các hạt trong PROGRAF hoặc hỗn dịch uống đã chuẩn bị tiếp xúc với
da hoặc mắt của
bạn. o Nếu bạn để các hạt hoặc hỗn dịch uống đã chuẩn bị dính trên da, hãy rửa sạch vùng da đó bằng xà phòng và
nước.
o Nếu bạn để các hạt hoặc hỗn dịch uống đã chuẩn bị vào mắt, hãy rửa sạch bằng nước thường.
Nếu bạn làm đổ các hạt, hãy lau bề mặt bằng khăn giấy ướt. Nếu bạn làm đổ hỗn dịch uống đã chuẩn bị, hãy lau khô khu vực
bằng khăn giấy khô và sau đó lau sạch khu vực đó bằng khăn giấy ướt. Vứt khăn giấy vào thùng rác và rửa tay kỹ bằng xà phòng
và nước.
Đối với mỗi liều PROGRAF Granules pha với nước sẽ được cung cấp bằng cốc thủy tinh, bạn sẽ cần những vật dụng sau (Xem
Hình A):
• Thùng carton chứa gói PROGRAF Granules. Thực hiện theo các hướng dẫn trên thùng carton để biết số lượng
gói mà nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của con bạn đã kê đơn cho mỗi
liều. • khăn giấy • kéo • thìa khuấy kim loại • thiết bị đo lường

• 1 ly thủy tinh nhỏ sạch (không nên dùng hộp nhựa) • bình đựng
nước uống
Hình A
Bước 1 Chọn một bề mặt làm việc bằng phẳng sạch sẽ. đặt một
khăn giấy sạch trên bề mặt làm việc. Đặt
các vật dụng để chuẩn bị liều lượng lên
khăn giấy.
Bước 2 Rửa sạch và lau khô tay.

Bước 3 Lấy số lượng gói PROGRAF Granules theo quy định
ra khỏi thùng carton.

Bước 4 Dùng kéo cắt dọc theo đường chấm trên 1

gói PROGRAF Granules để mở.
Bước 5 Đổ tất cả các hạt trong gói vào cốc thủy

tinh. Kiểm tra xem có hạt nào còn sót lại
trong gói không và đổ hết chúng vào cốc
thủy tinh.
Bước 6 Nếu cần nhiều hơn 1 gói PROGRAF Granules

cho liều quy định của con bạn, hãy lặp
lại Bước 4 và 5 bằng cách sử dụng số gói
cần thiết cho liều quy định.

Bước 7 Thêm 1 đến 2 muỗng canh (15 đến 30 ml) nước

uống ở nhiệt độ phòng vào cốc thủy tinh
có chứa các hạt.
Bước 8 Nhẹ nhàng khuấy các hạt và nước trong cốc

thủy tinh bằng thìa khuấy kim loại. Các hạt
sẽ không hòa tan hoàn toàn. Bạn sẽ thấy các
hạt lơ lửng trong nước.
Bước 9 Đưa hỗn dịch hạt và nước trong cốc thủy tinh
cho con bạn. Hãy chắc chắn rằng con bạn
uống hết thuốc trong cốc.
Cho trẻ uống tất cả thuốc ngay sau khi
chuẩn bị. Đừng lưu thuốc để sử dụng sau.
Bước 10 Để đảm bảo con bạn đã uống hết thuốc, hãy đổ

đầy cốc thủy tinh với cùng một lượng nước
đã sử dụng ở Bước 7.
Bước 11 Lắc nhẹ cốc thủy tinh để trộn các hạt

còn sót lại.
Bước 12 Đưa tất cả thuốc trong cốc cho trẻ.

Bước 13 Rửa cốc thủy tinh. Vứt bỏ tờ giấy

khăn và làm sạch bề mặt làm việc. Rửa tay.
Đối với mỗi liều PROGRAF Granules (tacrolimus cho hỗn dịch uống) pha với nước sẽ được hút ra và cho dùng bằng ống
tiêm uống, bạn sẽ cần những vật dụng sau (Xem Hình B):
• Thùng carton chứa gói PROGRAF Granules. Thực hiện theo các hướng dẫn trên thùng carton để biết số lượng
gói mà nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của con bạn đã kê đơn cho
mỗi liều. • khăn giấy • kéo • thìa khuấy kim loại • thiết bị đo lường • 1
cốc thủy tinh sạch nhỏ (không nên dùng hộp nhựa) • hộp đựng nước uống • 1
ống tiêm uống không phải nhựa PVC (hãy hỏi dược sĩ về loại ống tiêm mà bạn
nên dùng sử dụng)
Hình B
Bước 1 Chọn một bề mặt làm việc bằng phẳng sạch sẽ. Đặt
một chiếc khăn giấy sạch trên bề mặt làm việc.
Đặt các vật dụng để chuẩn bị liều lượng

lên khăn giấy.
Bước 2 Rửa sạch và lau khô tay.

Bước 3 Lấy số lượng gói PROGRAF

Granules theo quy định ra khỏi
thùng carton.
Bước 4 Dùng kéo cắt dọc theo đường chấm trên 1

gói PROGRAF Granules để mở.
Bước 5 Đổ tất cả các hạt trong gói vào cốc thủy

tinh. Kiểm tra xem có hạt nào còn sót lại
trong gói không và đổ hết chúng vào cốc
thủy tinh.
Bước 6 Nếu có nhiều hơn 1 gói PROGRAF

Hạt là cần thiết cho con của bạn

liều quy định, hãy lặp lại Bước 4 và 5 bằng

cách sử dụng số lượng gói cần thiết cho
liều quy định.
Bước 7 Thêm 1 đến 2 muỗng canh (15 đến 30 ml) nước uống
ở nhiệt độ phòng vào cốc thủy tinh có chứa
các hạt.
Bước 8 Nhẹ nhàng khuấy các hạt và nước uống trong

cốc thủy tinh bằng thìa khuấy kim loại.
Các hạt sẽ không hòa tan hoàn toàn.
Bạn sẽ thấy các hạt lơ lửng trong nước uống.
Bước 9 Chèn đầu ống tiêm miệng vào cốc thủy

tinh.
Kéo pít-tông của ống tiêm uống lại để hút
hỗn dịch.

Bước 10 Đặt đầu ống tiêm vào miệng của con bạn dọc theo
má trong. Từ từ đẩy pít-tông xuống hết cỡ để cho
con bạn uống hết thuốc trong ống tiêm.
Lặp lại các bước 9 và 10 cho đến khi hết cốc

thủy tinh.
Cho trẻ uống tất cả thuốc ngay sau khi chuẩn

bị. Đừng lưu thuốc để sử dụng sau.
Bước 11 Để đảm bảo rằng con bạn đã uống hết thuốc, hãy đổ đầy
cốc thủy tinh bằng lượng nước uống đã sử dụng ở
Bước 7.
Bước 12 Xoay nhẹ cốc thủy tinh để trộn các hạt còn
sót lại.
Bước 13 Lặp lại Bước 9 và 10 cho đến khi hết cốc thủy tinh.
Bước 14 Rửa sạch pít-tông và nòng của ống tiêm bằng nước
uống và lau khô trước khi cất ống tiêm uống.
Bước 15 Rửa cốc thủy tinh. Vứt bỏ khăn giấy và làm sạch bề
mặt làm việc. Rửa tay.
Tôi nên lưu trữ các gói PROGRAF Granules như thế nào?
Bảo quản gói PROGRAF Granules ở nhiệt độ phòng từ 68°F đến 77°F (20°C đến 25°C).
Không vứt bỏ bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt. Hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không
còn sử dụng nữa.
Giữ PROGRAF Granules và tất cả các loại thuốc ngoài tầm với của trẻ em.
Hướng dẫn sử dụng này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt.
Phân phối bởi:
PROGRAF® là nhãn hiệu đã đăng ký của Astellas Pharma Inc.
341124-PRG
Sửa đổi: 11/2022
số 8

THÔNG TIN NỔI BẬT VỀ KÊ THUỐC trong vòng 12 giờ
sau khi tái tưới máu

Những điểm nổi bật này không bao gồm tất cả thông tin cần thiết
NHI
để sử dụng ASTAGRAF XL® một cách an toàn và hiệu quả. Xem thông tin kê đơn
đầy đủ cho ASTAGRAF XL. Với 0,3 mg/kg một lần • Tháng 1:
basiliximab, mỗi ngày, dùng trong 10-20 ng/mL
ASTAGRAF XL (viên nang giải phóng kéo dài tacrolimus), dùng đường uống Lần MMF và vòng 24 giờ sau khi • > Tháng 1: 5-15
đầu phê duyệt tại Hoa Kỳ: 1994 steroid tái tưới máu MMF = ng/mL
Mycophenolate mofetil
CẢNH BÁO: CÁC BỆNH ÁC TÍNH VÀ NHIỄM KHUẨN NGHIÊM TRỌNG TRONG --------------------- DẠNG BÀO CHẾ VÀ LĨNH LƯỢNG -------------------- Viên nang:
BỆNH NHÂN Cấy ghép; và TĂNG TỶ LỆ TỬ VONG TRONG 0,5 mg, 1 mg, 5 mg (3)
BỆNH NHÂN NỮ Cấy ghép gan
------------------------------ CHỐNG CHỈ ĐỊNH ------------------- ---------- Đã
Xem thông tin kê đơn đầy đủ cho cảnh báo trong hộp thoại hoàn chỉnh.
• Tăng nguy cơ phát triển các bệnh nhiễm trùng nghiêm

biết quá mẫn cảm với tacrolimus. (4)
trọng và khối u ác tính với ASTAGRAF XL hoặc các thuốc ----------------------- CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG ---------------------- •
ức chế miễn dịch khác có thể dẫn đến nhập viện hoặc tử vong. (5.1, Không Có thể hoán đổi với các Sản phẩm Tacrolimus khác-Lỗi Thuốc: Hướng dẫn
5.2) bệnh nhân hoặc người chăm sóc nhận biết bề ngoài của viên nang
• Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nữ ghép gan với ASTAGRAF XL. ASTAGRAF XL. (5.4)
•
Không được chấp thuận sử dụng trong ghép gan. (5.3) • Đái tháo đường mới khởi phát sau ghép: Theo dõi đường huyết. (5.5)
Độc thận (cấp tính và/hoặc mãn tính): Có thể xảy ra do
ASTAGRAF XL, tương tác thuốc, dùng đồng thời các thuốc gây độc thận.
-------------------------- NHỮNG THAY ĐỔI CHÍNH GẦN ĐÂY --------------------- -----
•
Theo dõi chức năng thận; xem xét giảm liều lượng. (5.6)
Cảnh báo và Phòng ngừa (5.6, 5.14) 11/2022 Độc tính thần kinh: Bao gồm nguy cơ mắc hội chứng bệnh não có
hồi phục sau (PRES), theo dõi các bất thường về thần kinh; giảm
--------------------------- CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG -------------------- ------
liều lượng hoặc ngừng ASTAGRAF XL. (5.7)
ASTAGRAF XL là thuốc ức chế miễn dịch ức chế calcineurin được chỉ định • Tăng kali máu: Nguy cơ có thể tăng lên với các tác nhân khác liên quan đến
để dự phòng thải ghép nội tạng ở bệnh nhân ghép thận kết hợp với các thuốc
tăng kali máu; theo dõi nồng độ kali huyết thanh. (5.8)
ức chế miễn dịch khác ở bệnh nhân người lớn và trẻ em có thể nuốt viên nang • Tăng huyết áp: Có thể cần điều trị hạ huyết áp; theo dõi các tương
nguyên vẹn. (1, 8.4, 14.1, 14.2)
tác thuốc liên quan. (5.9)
---------------------- LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG ---------------------- • Kéo dài QT: Cân nhắc đo điện tâm đồ và theo dõi
• Viên nang phải được thực hiện toàn bộ. (2.1)
điện giải ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. (5.11)
• Chủng ngừa: Tránh vắc-xin sống. (5.12)
• Uống đều đặn vào mỗi buổi sáng vào cùng một thời điểm khi bụng đói
• Bất sản hồng cầu đơn thuần: Cân nhắc ngừng sử dụng ASTAGRAF XL.
ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc ít nhất 2 giờ sau bữa ăn. (2.1) •
(5.13)
Tránh ăn bưởi hoặc uống nước ép bưởi hoặc uống rượu. (2.1)
• Bệnh vi mạch huyết khối, bao gồm Hội chứng tán huyết urê huyết và Ban
• Bệnh nhân người Mỹ gốc Phi và bệnh nhân suy gan nặng có thể cần điều
xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối: Có thể xảy ra, đặc biệt ở những
chỉnh liều. (2.3)
• bệnh nhân bị nhiễm trùng và dùng đồng thời một số loại thuốc. (5.14)
•
Nên theo dõi thường xuyên nồng độ đáy. (2.4)
Để biết thông tin về liều lượng đầy đủ, xem Thông tin kê đơn đầy đủ. ------------------------------ PHẢN ỨNG TRÁI NGƯỢC ------------------
----------- Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥ 30%) là: tiêu chảy, táo
bón, buồn nôn, phù ngoại vi, run và thiếu máu. (6.1)
Liều dùng ban đầu ASTAGRAF XL được khuyến nghị
Bệnh nhân Máng máu toàn phần Để báo cáo PHẢN ỨNG BẤT LỢI KHÁNG NGỜ, hãy liên hệ với Astellas Pharma US,
Liều uống ban đầu
Dân số Phạm vi nồng độ Inc. theo số 1-800-727-7003 hoặc FDA theo số 1-800-FDA-1088 hoặc www.fda.gov/
NGƯỜI LỚN medwatch.
0,15 đến 0,2 mg/kg một lần • Tháng 1:

------------------------------ TƯƠNG TÁC THUỐC ------------------ -----------
Với mỗi ngày trước khi tái 7-15 ng/mL • Nguy cơ thải ghép với các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh và nguy cơ
basiliximab, tưới máu hoặc trong vòng 48 • Tháng 2-6: 5-15
phản ứng phụ nghiêm trọng với các chất ức chế CYP3A mạnh: Điều
MMF và giờ sau khi hoàn thành cấy ng/mL • > 6
chỉnh liều và theo dõi nồng độ tacrolimus. (2.4, 5.10, 7.2)
steroid ghép tháng:
• Xem Thông tin kê đơn đầy đủ để biết các tương tác thuốc có ý
5-10 ng/mL
• Liều đầu • Tháng 1: 10-15
nghĩa lâm sàng. (7.1, 7.2)
tiên (trước phẫu ng/mL • Tháng ----------------------- SỬ DỤNG TRONG CÁC DÂN SỐ CỤ THỂ ---------------------- Mang
thuật): 0,1 mg/kg, 2-6: 5-15 ng/mL • thai : Có thể gây hại cho thai nhi. Tư vấn cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn
Với MMF và
trong vòng 12 giờ > 6 tháng: đối với thai nhi. (8.1, 8.3)
5-10 ng/mL
•
trước khi tái tưới
steroid, không
máu Các liều tiếp Xem 17 để biết THÔNG TIN TƯ VẤN BỆNH NHÂN và Thuốc
có cảm ứng
theo (sau phẫu Hướng dẫn
basiliximab
thuật): 0,2 mg/kg Sửa đổi: 11/2022
một lần mỗi ngày ít
nhất 4 giờ sau liều
trước phẫu thuật và
THÔNG TIN KÊ ĐẦY ĐỦ: NỘI DUNG*
CẢNH BÁO: CÁC BỆNH ÁC TÍNH VÀ NHIỄM KHUẨN NGHIÊM TRỌNG TRONG 2.3 Điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân người Mỹ gốc Phi, bệnh nhân suy gan
BỆNH NHÂN Cấy ghép; VÀ TĂNG TỬ VONG TRONG và tương tác thuốc 2.4 Theo dõi thuốc điều trị 3 DẠNG LIỀU LƯỢNG VÀ ĐỘ
BỆNH NHÂN NỮ Cấy ghép gan LIỀU LƯỢNG 4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH 5 CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG
2.1 Hướng dẫn sử dụng quan trọng 2.2

Khuyến nghị về liều dùng cho bệnh nhân ghép thận 5.1 Ung thư hạch và các bệnh ác tính khác 5.2
Nhiễm trùng nghiêm trọng

5.3 Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nữ được ghép gan 5.4 Không 8.7 Suy gan 8.8 Chủng tộc
thể hoán đổi với các sản phẩm Tacrolimus khác - Sai sót về thuốc 5.5 Bệnh hoặc Dân tộc
tiểu đường mới khởi phát sau khi ghép 5.6 Nhiễm độc thận do ASTAGRAF XL và 10 QUÁ LIỀU 11 MÔ TẢ 12
Tương tác thuốc 5.7 Nhiễm độc thần kinh 5.8 Tăng kali máu 5.9 Tăng huyết áp DƯỢC LÂM SÀNG 12.1 Cơ chế
5.10 Nguy cơ thải ghép với các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh và Nguy cơ mắc tác dụng 12.3 Dược động học
bệnh Các phản ứng có hại nghiêm trọng với các chất ức chế mạnh CYP3A 5.11
Kéo dài khoảng QT
14.1 ASTAGRAF XL với cảm ứng Basiliximab 14.2 Nghiên
5.12 Tiêm chủng 5.13 cứu lâm sàng về ASTAGRAF XL không có cảm ứng
Bất sản tế bào hồng cầu nguyên 16 CÁCH CUNG CẤP/BẢO QUẢN VÀ XỬ LÝ 17 THÔNG TIN TƯ VẤN BỆNH
chất 5.14 Bệnh vi mạch huyết khối (TMA) Bao gồm Hội chứng Urê huyết tán huyết NHÂN 17.1 Quản lý 17.2 Sự phát triển của ung thư hạch và các
và Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối khối u ác tính khác
6.1 Kinh nghiệm nghiên cứu lâm 17.3 Tăng nguy cơ nhiễm trùng 17.4
sàng 6.2 Kinh nghiệm hậu mãi Bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi cấy
7 TƯƠNG TÁC THUỐC 7.1 Axit ghép 17.5 Nhiễm độc thận 17.6 Nhiễm độc thần
Mycophenolic 7.2 Tác dụng kinh 17.7 Tăng kali máu 17.8 Tăng huyết áp
của các loại thuốc khác đối với ASTAGRAF XL 17.9 Bệnh vi mạch huyết khối 17.10 Tương tác
8 SỬ DỤNG TRONG DÂN SỐ CỤ THỂ thuốc 17.11 Mang thai, cho con bú và vô sinh
8.1 Mang thai 17.12 Tiêm chủng
8.2 Cho con bú
8.3 Phụ nữ và Nam giới có khả năng sinh sản 8.4 Sử

dụng cho trẻ em 8.5 Sử dụng cho người già 8.6 Suy thận
*Các phần hoặc tiểu mục bị bỏ qua trong thông tin kê đơn đầy đủ không được liệt kê.
THÔNG TIN KÊ ĐẦY ĐỦ
CẢNH BÁO: CÁC BỆNH ÁC TÍNH VÀ NHIỄM KHUẨN NGHIÊM TRỌNG Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC Cấy ghép; và
TĂNG TỬ VONG Ở BỆNH NHÂN NỮ Cấy ghép gan
• Tăng nguy cơ phát triển các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng và khối u ác tính với ASTAGRAF XL® hoặc các thuốc khác
thuốc ức chế miễn dịch có thể dẫn đến nhập viện hoặc tử vong. [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.1, 5.2)]
• Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nữ ghép gan với ASTAGRAF XL. ASTAGRAF XL không phải là
được phép sử dụng trong ghép gan. [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.3)]
ASTAGRAF XL® được chỉ định để dự phòng đào thải nội tạng ở bệnh nhân ghép thận kết hợp với các thuốc ức chế miễn
dịch khác ở bệnh nhân người lớn và trẻ em có thể nuốt viên nang nguyên vẹn [xem Sử dụng trong các Đối tượng Cụ thể
(8.4) và Nghiên cứu Lâm sàng (14.1), (14.2)] .
2.1 Hướng dẫn quản trị quan trọng
• Không nên sử dụng ASTAGRAF XL nếu không có sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong liệu pháp ức
chế miễn dịch. • ASTAGRAF XL (viên nang giải phóng kéo dài tacrolimus) không thể hoán đổi hoặc thay
thế cho viên nén giải phóng kéo dài tacrolimus, viên nang giải phóng tức thời tacrolimus hoặc tacrolimus hỗn dịch
uống. Tiếp xúc quá ít hoặc quá nhiều với tacrolimus có thể dẫn đến thải ghép hoặc các phản ứng bất lợi nghiêm
trọng khác. Những thay đổi giữa dạng bào chế giải phóng tức thời và giải phóng kéo dài của tacrolimus phải
được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.4)]. • Khuyên bệnh nhân nuốt cả
viên nang ASTAGRAF XL với chất lỏng; bệnh nhân không được nhai, chia hoặc nghiền nát
các viên nang.

2

• ASTAGRAF XL nên được uống đều đặn vào mỗi buổi sáng vào cùng một thời điểm để đảm bảo lượng thuốc tiếp xúc với
thuốc ổn định và tối đa có thể, khi bụng đói ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc ít nhất 2 giờ sau bữa ăn [xem
Dược lý lâm sàng (12.3)] . • Nếu quên uống một liều, liều đó có thể được uống sau thời gian dự kiến tối đa
14 giờ (ví dụ: quên 8:00 sáng
liều, một liều có thể được thực hiện trước 10:00 PM). Ngoài khung thời gian 14 giờ, bệnh nhân nên đợi đến thời gian
dự kiến thông thường vào sáng hôm sau để dùng liều hàng ngày tiếp theo. Hướng dẫn bệnh nhân không tăng gấp đôi liều
tiếp theo.
• Khuyên bệnh nhân tránh ăn bưởi hoặc uống nước ép bưởi hoặc đồ uống có cồn trong khi dùng ASTAGRAF XL
[xem Tương tác thuốc (7.2)]. • Khuyến cáo theo dõi thuốc điều trị cho tất cả bệnh nhân dùng ASTAGRAF
XL [xem Liều lượng và

Quản trị (2.4)].
2.2 Khuyến nghị về liều dùng cho bệnh nhân ghép thận
Bảng 1 bao gồm các liều ASTAGRAF XL khởi đầu được khuyến nghị và các khoảng nồng độ tối thiểu trong máu toàn phần;
nồng độ đáy quan sát được trình bày trong phần khác của Thông tin kê đơn đầy đủ [xem Nghiên cứu lâm sàng (14)].
Chuẩn độ liều ASTAGRAF XL dựa trên đánh giá lâm sàng về thải ghép và khả năng dung nạp, và để đạt được khoảng nồng
độ đáy mục tiêu [xem Liều lượng và Cách dùng (2.4) và Cảnh báo và Thận trọng (5.6, 5.7, 5.10, 5.11)].
Bảng 1: Chế độ liều lượng khởi đầu hàng ngày được khuyến cáo của ASTAGRAF XL
Liều lượng ban đầu ASTAGRAF XL được khuyến nghị*

Máng máu toàn phần
Dân số bệnh nhân Liều uống ban đầu
Phạm vi nồng độ
NGƯỜI LỚN
Với basiliximab, MMF và 0,15 đến 0,2 mg/kg một lần mỗi ngày • Tháng 1: 7-15 ng/mL •
steroid trước khi tái tưới máu hoặc trong vòng 48 giờ sau Tháng 2-6: 5-15 ng/mL • >
khi ghép xong • Liều đầu tiên (trước phẫu thuật): 6 Tháng: 5-10 ng/mL • Tháng
0,1 mg/kg, 1: 10-15 ng/mL • Tháng 2-6:
trong vòng 12 giờ trước khi tái tưới máu 5 -15 ng/mL • > 6 tháng:
Với MMF và steroid,
• Các liều tiếp theo (sau phẫu thuật): 5-10 ng/mL
không có cảm ứng
0,2 mg/kg một lần mỗi ngày ít nhất 4 giờ sau liều
basiliximab
trước phẫu thuật và trong vòng 12 giờ sau khi tái
tưới máu
NHI
Với basiliximab, MMF và 0,3 mg/kg một lần mỗi ngày, dùng trong • Tháng 1: 10-20 ng/mL •
steroid vòng 24 giờ sau khi tái tưới máu. > Tháng 1: 5-15 ng/mL
MMF = mycophenolate mofetil
2.3 Điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân người Mỹ gốc Phi, bệnh nhân suy gan và tương tác thuốc
Bệnh nhân người Mỹ gốc Phi, so với bệnh nhân người da trắng, có thể cần được điều chỉnh liều ASTAGRAF XL cao hơn để
đạt được nồng độ đáy có thể so sánh được [xem Dược lý lâm sàng (12.3) và Nghiên cứu lâm sàng (14)].
Bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh ≥ 10) có thể cần liều ASTAGRAF XL khởi đầu thấp hơn do độ thanh thải giảm và
thời gian bán hủy kéo dài [xem Dược lý lâm sàng (12.3)].
Có thể cần điều chỉnh liều ASTAGRAF XL khi dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A [xem Cảnh
báo và Thận trọng (5.10) và Tương tác thuốc (7.2)].

2.4 Theo dõi thuốc điều trị
Đo nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần ít nhất hai lần vào các ngày riêng biệt trong tuần đầu tiên sau khi bắt
đầu dùng thuốc và sau khi thay đổi liều lượng, sau khi thay đổi việc sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng và/hoặc chất
ức chế CYP3A4, hoặc sau khi thay đổi chức năng thận hoặc chức năng gan. Khi diễn giải các nồng độ đo được, hãy lưu ý rằng
thời gian để đạt được trạng thái ổn định của tacrolimus là khoảng 7 ngày sau khi bắt đầu hoặc thay đổi liều ASTAGRAF XL.
Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần bằng cách sử dụng xét nghiệm đã được xác nhận [ví dụ: xét nghiệm miễn
dịch hoặc sắc ký lỏng hiệu năng cao với phát hiện khối phổ song song (HPLC/MS/MS)]. Hoạt tính ức chế miễn dịch của tacrolimus
chủ yếu là do thuốc gốc hơn là do các chất chuyển hóa của nó. Xét nghiệm miễn dịch có thể phản ứng với các chất chuyển hóa
cũng như thuốc gốc. Do đó, nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần thu được bằng xét nghiệm miễn dịch có thể cao hơn
về mặt số lượng so với nồng độ thu được bằng xét nghiệm sử dụng HPLC/MS/MS. Việc so sánh nồng độ đáy của tacrolimus trong máu
toàn phần của bệnh nhân với nồng độ được mô tả trong thông tin kê đơn và các tài liệu đã xuất bản khác phải được thực hiện
với kiến thức về (các) phương pháp xét nghiệm được sử dụng.
3 DẠNG BÀO CHẾ VÀ ĐỘ CỐ
VIÊN NANG ASTAGRAF XL:
• 0,5 mg: nắp màu vàng nhạt, thân màu cam có ghi chữ “ nắp nang” 647” trên thân viên nang và “0,5 mg” trên
màu đỏ.
•
1 mg: nắp trắng và thân màu cam có nhãn đỏ “ 677” trên thân viên nang và “1 mg” trên nắp viên nang.
• 5 mg: nắp đỏ xám, thân màu cam có ghi chữ “ nắp nang” màu đỏ. 687” trên thân viên nang và “5 mg” trên
4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH
ASTAGRAF XL chống chỉ định ở những bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với tacrolimus [xem phần Tác dụng ngoại ý (6.2)].
5 CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG
5.1 Ung thư hạch và các khối u ác tính khác
Thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm ASTAGRAF XL, làm tăng nguy cơ phát triển u lympho và các khối u ác tính khác, đặc biệt là
ở da. Nguy cơ dường như liên quan đến cường độ và thời gian ức chế miễn dịch hơn là việc sử dụng bất kỳ tác nhân cụ thể
nào. Kiểm tra bệnh nhân về những thay đổi trên da và khuyên tránh hoặc hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia UV bằng
cách mặc quần áo bảo hộ và sử dụng kem chống nắng phổ rộng với hệ số bảo vệ cao.
Rối loạn tăng sinh tế bào lympho sau ghép (PTLD), liên quan đến Vi-rút Epstein-Barr (EBV), đã được báo cáo ở những bệnh
nhân ghép tạng bị ức chế miễn dịch. Nguy cơ mắc PTLD xuất hiện lớn nhất ở những bệnh nhân có huyết thanh âm tính với EBV, nhóm
dân số bao gồm nhiều trẻ nhỏ. Theo dõi huyết thanh EBV trong quá trình điều trị.
5.2 Nhiễm trùng nghiêm trọng
Thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm ASTAGRAF XL, làm tăng nguy cơ phát triển các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, vi rút, nấm và động vật
nguyên sinh, bao gồm cả nhiễm trùng cơ hội. Những nhiễm trùng này có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong. Nhiễm
virus nghiêm trọng được báo cáo bao gồm:
• Bệnh thận do Polyomavirus (đặc biệt do nhiễm virus BK)

• Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển liên quan đến vi-rút JC (PML) • Nhiễm vi-
rút Cytomegalovirus (CMV): Bệnh nhân ghép tạng có huyết thanh âm tính với CMV nhận cơ quan từ người hiến tặng có huyết
thanh dương tính với CMV có nguy cơ cao nhất nhiễm vi-rút CMV trong máu và bệnh CMV.
Theo dõi sự phát triển của nhiễm trùng và điều chỉnh chế độ ức chế miễn dịch để cân bằng giữa nguy cơ thải ghép với nguy cơ nhiễm
trùng [xem Tác dụng ngoại ý (6.1, 6.2)].
5.3 Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nữ ghép gan Trong một thử nghiệm lâm
sàng trên 471 bệnh nhân ghép gan được chọn ngẫu nhiên dùng ASTAGRAF XL hoặc sản phẩm phóng thích tức thời tacrolimus, tỷ lệ tử
vong sau 12 tháng cao hơn 10% trong số 76 bệnh nhân nữ (18%) được điều trị bằng ASTAGRAF XL so với cho 64 bệnh nhân nữ (8%) được
điều trị bằng sản phẩm phóng thích tức thời tacrolimus. ASTAGRAF XL không được phê duyệt để điều trị dự phòng thải ghép ở những
bệnh nhân được ghép gan.
5.4 Không thể hoán đổi với các sản phẩm Tacrolimus khác - Sai sót về thuốc Sai sót về thuốc, bao
gồm sai sót về thay thế và cấp phát, giữa các sản phẩm tacrolimus giải phóng tức thời và ASTAGRAF XL (viên nang giải phóng
kéo dài tacrolimus) đã được báo cáo bên ngoài Hoa Kỳ. Điều này dẫn đến các phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm thải
ghép , hoặc các phản ứng có hại khác do tiếp xúc quá ít hoặc quá nhiều với tacrolimus.
ASTAGRAF XL không thể hoán đổi hoặc thay thế cho viên nén giải phóng kéo dài tacrolimus, viên nang giải phóng tức thời
tacrolimus hoặc tacrolimus hỗn dịch uống. Những thay đổi giữa dạng bào chế phóng thích tức thời và phóng thích kéo dài của
tacrolimus phải được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ. Hướng dẫn bệnh nhân và người chăm sóc nhận biết bề ngoài của viên
nang ASTAGRAF XL [xem Dạng Liều lượng và Hàm lượng (3)] và xác nhận với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nếu một sản phẩm
khác được cấp phát hoặc nếu hướng dẫn dùng thuốc đã thay đổi.
5.5 Bệnh tiểu đường khởi phát mới sau khi cấy ghép
ASTAGRAF XL gây ra bệnh tiểu đường khởi phát mới sau khi ghép (NODAT) ở bệnh nhân ghép thận, có thể hồi phục ở một số bệnh
nhân. Bệnh nhân ghép thận người Mỹ gốc Phi và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ cao hơn. Theo dõi nồng độ đường trong máu và điều trị
thích hợp [xem Phản ứng bất lợi (6.1) và Sử dụng trong các nhóm dân số cụ thể (8.8)].
5.6 Độc tính trên thận do ASTAGRAF XL và Tương tác thuốc
ASTAGRAF XL, giống như các chất ức chế calcineurin khác, có thể gây nhiễm độc thận cấp tính hoặc mãn tính ở bệnh nhân ghép tạng
do tác dụng co mạch của nó đối với mạch máu thận, bệnh lý ống thận nhiễm độc và tác dụng lên ống kẽ thận. Suy thận cấp liên quan
đến độc tính của tacrolimus có thể dẫn đến creatinine huyết thanh cao, tăng kali máu, giảm bài tiết urê và tăng axit uric máu, và
thường có thể hồi phục. Ở những bệnh nhân có nồng độ đáy creatinine huyết thanh và tacrolimus trong máu toàn phần cao hơn mức
khuyến cáo, hãy xem xét giảm liều hoặc tạm thời ngừng sử dụng tacrolimus.
Nguy cơ nhiễm độc thận có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời ASTAGRAF XL với các chất ức chế CYP3A (do làm tăng nồng độ
tacrolimus trong máu toàn phần) hoặc các thuốc liên quan đến độc tính trên thận (ví dụ: aminoglycoside, ganciclovir,
amphotericin B, cisplatin, chất ức chế men sao chép ngược nucleotide, chất ức chế protease). Khi tacrolimus được sử dụng đồng thời
với các loại thuốc gây độc thận đã biết khác, hãy theo dõi chức năng thận và nồng độ tacrolimus trong máu, đồng thời điều chỉnh
liều của cả tacrolimus và/hoặc các thuốc dùng đồng thời trong quá trình sử dụng đồng thời [xem Phản ứng bất lợi (6.1, 6.2) và
Tương tác thuốc (7.2)].
5.7 Độc tính thần
kinh ASTAGRAF XL có thể gây ra nhiều loại độc tính thần kinh. Các độc tính thần kinh nghiêm trọng nhất bao gồm hội chứng bệnh
não có hồi phục phía sau (PRES), mê sảng, co giật và hôn mê; những triệu chứng khác bao gồm run, dị cảm, nhức đầu, thay đổi
trạng thái tâm thần và thay đổi chức năng vận động và cảm giác [xem Phản ứng bất lợi (6.1, 6.2)]. Vì các triệu chứng có thể

liên quan đến nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần bằng hoặc cao hơn phạm vi khuyến cáo, theo dõi các triệu chứng thần
kinh và xem xét giảm liều hoặc ngừng ASTAGRAF XL nếu xảy ra nhiễm độc thần kinh.
5.8 Tăng kali máu
Tăng kali máu từ nhẹ đến nặng, có thể cần điều trị, đã được báo cáo với tacrolimus bao gồm ASTAGRAF XL.
Việc sử dụng đồng thời các thuốc liên quan đến tăng kali máu (ví dụ: thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức
chế thụ thể angiotensin) có thể làm tăng nguy cơ tăng kali máu [xem phần Tác dụng phụ (6.1)]. Theo dõi nồng độ kali huyết thanh
định kỳ trong quá trình điều trị.
Tăng huyết áp là một phản ứng bất lợi phổ biến của liệu pháp ASTAGRAF XL và có thể cần điều trị hạ huyết áp [xem Phản ứng bất
lợi (6.1)]. Một số loại thuốc hạ huyết áp có thể làm tăng nguy cơ tăng kali máu [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.8)]. Các chất
chẹn kênh canxi có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu và cần giảm liều ASTAGRAF XL [xem Tương tác thuốc (7.2)].
5.10 Nguy cơ đào thải với chất cảm ứng CYP3A mạnh và nguy cơ phản ứng bất lợi nghiêm trọng với chất ức chế CYP3A
mạnh
Việc sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A có thể làm tăng chuyển hóa của tacrolimus, dẫn đến nồng độ tối thiểu trong
máu toàn phần thấp hơn và nguy cơ thải ghép cao hơn. Ngược lại, việc sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A mạnh có thể làm giảm
quá trình chuyển hóa của tacrolimus, dẫn đến nồng độ đáy trong máu toàn phần cao hơn và nguy cơ phản ứng phụ nghiêm trọng cao hơn
(ví dụ: nhiễm độc thần kinh, kéo dài khoảng QT) [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.7, 5.11)] . Do đó, hãy điều chỉnh liều ASTAGRAF XL
và theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần khi dùng đồng thời ASTAGRAF XL với các chất ức chế CYP3A mạnh (ví dụ,
bao gồm, nhưng không giới hạn ở telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin) hoặc
CYP3A mạnh chất gây cảm ứng (ví dụ, bao gồm, nhưng không giới hạn, rifampin, rifabutin) [xem Liều lượng và Cách dùng (2.4) và
Tương tác thuốc (7.2)]. Nồng độ tacrolimus tăng nhanh, mạnh đã được báo cáo sau khi dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 mạnh,
clarithromycin, mặc dù ban đầu đã giảm liều tacrolimus. Nên theo dõi sớm và thường xuyên nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn
phần [xem Tương tác thuốc (7.2)].
5.11 Kéo dài QT
ASTAGRAF XL có thể kéo dài khoảng QT/QTc và gây xoắn đỉnh. Tránh dùng ASTAGRAF XL ở bệnh nhân mắc hội chứng QT dài bẩm sinh.
Cân nhắc đo điện tâm đồ và theo dõi chất điện giải (magiê, kali, canxi) định kỳ trong quá trình điều trị ở những bệnh nhân bị
suy tim sung huyết, nhịp tim chậm, những người dùng một số loại thuốc chống loạn nhịp hoặc các sản phẩm khác dẫn đến kéo dài khoảng
QT và những người bị rối loạn điện giải (ví dụ: hạ kali máu, hạ canxi máu , hoặc hạ magie máu).
Khi sử dụng đồng thời ASTAGRAF XL với các chất nền và/hoặc chất ức chế CYP3A khác, đặc biệt là những chất cũng có khả năng kéo dài
khoảng QT, nên giảm liều ASTAGRAF XL, theo dõi nồng độ toàn phần của tacrolimus trong máu và theo dõi tình trạng kéo dài khoảng
QT. [xem Liều lượng và Cách dùng (2.4) và Tương tác Thuốc (7.2)].
5.12 Chủng ngừa
Bất cứ khi nào có thể, hãy tiêm bổ sung đầy đủ vắc-xin trước khi cấy ghép và điều trị bằng ASTAGRAF XL.
Tránh sử dụng vắc-xin sống giảm độc lực trong khi điều trị bằng ASTAGRAF XL (ví dụ: vắc-xin cúm nội, sởi, quai bị, rubella,
bại liệt dạng uống, BCG, sốt vàng da, thủy đậu và vắc-xin thương hàn TY21a).

Vắc xin bất hoạt được ghi nhận là an toàn để sử dụng sau khi cấy ghép có thể không đủ khả năng sinh miễn dịch trong quá trình điều trị bằng
ASTAGRAF XL.
5.13 Bất sản hồng cầu nguyên chất
Các trường hợp bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng tacrolimus. Tất cả những bệnh nhân này đã
báo cáo các yếu tố rủi ro đối với PRCA như nhiễm parvovirus B19, bệnh nền hoặc dùng đồng thời các loại thuốc liên quan đến PRCA. Cơ chế của PRCA
do tacrolimus gây ra chưa được làm sáng tỏ. Nếu PRCA được chẩn đoán, hãy xem xét việc ngừng sử dụng ASTAGRAF XL.
5.14 Bệnh vi mạch huyết khối (TMA) Bao gồm Hội chứng tán huyết urê huyết và Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối
Các trường hợp bệnh vi mạch huyết khối (TMA), bao gồm hội chứng tán huyết urê huyết (HUS) và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết
khối (TTP), đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng ASTAGRAF XL TMA có thể do nhiều yếu tố gây ra. Các yếu tố rủi ro đối với
TMA có thể xảy ra ở bệnh nhân cấy ghép bao gồm, ví dụ, nhiễm trùng nặng, bệnh ghép chống lại vật chủ (GVHD), không phù hợp với kháng nguyên bạch
cầu người (HLA), sử dụng thuốc ức chế calcineurin và thuốc ức chế rapamycin (mTOR) ở động vật có vú . Những yếu tố rủi ro này có thể, riêng lẻ
hoặc kết hợp, góp phần vào nguy cơ mắc TMA.
Ở những bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng của TMA, hãy coi tacrolimus là một yếu tố nguy cơ. Sử dụng đồng thời thuốc ức chế tacrolimus
và mTOR có thể góp phần làm tăng nguy cơ TMA.
Các phản ứng có hại của thuốc có ý nghĩa lâm sàng sau đây được thảo luận chi tiết hơn trong các phần khác của ghi nhãn:
• Ung thư hạch và các khối u ác tính khác [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.1)] • Nhiễm trùng
nghiêm trọng [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.2)] • Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nữ được ghép
gan [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.3)] • Bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi ghép [ xem Cảnh báo và Thận trọng
(5.5)] • Độc tính trên thận do ASTAGRAF XL và Tương tác thuốc [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.6)] • Độc tính thần kinh
[xem Cảnh báo và Thận trọng (5.7)] • Tăng kali máu [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.8)] • Tăng huyết áp [xem Cảnh báo và Thận
trọng (5.9)] • Kéo dài QT [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.11)] • Bất sản hồng cầu đơn thuần [xem Cảnh báo và Thận trọng
(5.13)] • Bệnh vi mạch huyết khối, bao gồm Hội chứng Urê huyết tán huyết và Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối [xem
Cảnh báo và Biện pháp phòng ngừa (5.14)]
6.1 Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện rất khác nhau nên tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm
sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ
lệ quan sát được trong thực tế. Ngoài ra, các thử nghiệm lâm sàng không được thiết kế để thiết lập sự khác biệt so sánh giữa các nhóm nghiên cứu
liên quan đến các phản ứng bất lợi được thảo luận dưới đây.
Bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng ASTAGRAF XL (N=214) hoặc sản phẩm giải phóng tức thời tacrolimus (N=212) và thuốc ức chế miễn dịch dùng
đồng thời (thời gian dùng thuốc trung bình là 12 tháng) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, có kiểm soát chủ động ở hầu hết Hoa Kỳ bệnh
nhân (Nghiên cứu 1) [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.1)]. Các loại phản ứng bất lợi được thấy trong

Nghiên cứu 1 tương tự như các phản ứng bất lợi đã thấy trong Nghiên cứu 2 [thử nghiệm ngoài Hoa Kỳ trên bệnh nhân ghép thận được
điều trị bằng ASTAGRAF XL (N=331) hoặc sản phẩm giải phóng tức thì tacrolimus (N=336) và thuốc ức chế miễn dịch dùng đồng thời] [xem
Nghiên cứu lâm sàng ( 14.2)].
Trong Nghiên cứu 1, tỷ lệ bệnh nhân ngừng điều trị do phản ứng bất lợi lần lượt là 9% và 11% ở nhóm điều trị bằng
thuốc phóng thích nhanh ASTAGRAF XL và tacrolimus, trong suốt 12 tháng điều trị. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất dẫn
đến ngừng thuốc ở những bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF XL có liên quan đến nhiễm trùng hoặc rối loạn thận/tiết niệu.
Nhiễm trùng
Tỷ lệ nhiễm trùng chung, nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng với nguyên nhân đã xác định được báo cáo ở những bệnh nhân được điều
trị bằng ASTAGRAF XL hoặc sản phẩm giải phóng tức thì tacrolimus trong Nghiên cứu 1 được trình bày trong Bảng 2.
Bảng 2: Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm trùng trong nghiên cứu 1a trong suốt một năm sau ghép thận
ASTAGRAF XL, MMF, steroid, Sản phẩm phóng thích tức thì
cảm ứng basiliximab tacrolimus, MMF, steroid, cảm
ứng basiliximab
N=214 N=212
Tất cả các bệnh nhiễm trùng 69% 69%
Nhiễm trùng đường hô hấp 34% 31%
Nhiễm Cytomegalovirus 10% 11%

Nhiễm khuẩn 8% 12%
viêm dạ dày ruột 7% 3%
Nhiễm Polyomavirus 3% 5%
Nhiễm trùng nghiêm trọng 22% 23%
Nghiên cứu 1 không được thiết kế để hỗ trợ cho các tuyên bố so sánh của ASTAGRAF XL so với sản phẩm phóng thích tức thời tacrolimus về
các phản ứng bất lợi được báo cáo trong bảng này.
Bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi cấy ghép (NODAT)
Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường mới khởi phát sau ghép tạng (được xác định bằng sự xuất hiện tổng hợp của ≥ 2 giá trị
đường huyết lúc đói > 126 mg/dL cách nhau ≥ 30 ngày, sử dụng insulin trong ≥ 30 ngày liên tục, sử dụng thuốc hạ đường huyết
trong ≥ 30 ngày liên tục và/hoặc HbA1C ≥ 6,5%) được tóm tắt trong Bảng 3 bên dưới cho Nghiên cứu 1 cho đến một năm sau ghép
[xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.5)].
Bảng 3: Tỷ lệ bệnh nhân mắc NODAT trong một năm sau ghép thận trong Nghiên cứu 1a
ứng basiliximab
N=162 N=151
NODAT tổng hợp 36% 35%
≥ 2 giá trị đường huyết lúc đói ≥

26% 23%
126 mg/dL cách nhau ≥ 30 ngày
HbA1C ≥ 6,5% 19% 22%
Dùng đường uống hạ đường huyết ≥ 30 ngày liên tục 14% 9%

ASTAGRAF XL, MMF, Sản phẩm phóng thích tức thì

steroid, cảm ứng tacrolimus, MMF, steroid,
basiliximab cảm ứng basiliximab
N=162 N=151
Sử dụng insulin ≥ 30 ngày liên tục 6% số 8%
Nghiên cứu 1 không được thiết kế để hỗ trợ cho các tuyên bố so sánh của ASTAGRAF XL so với sản phẩm phóng thích tức thời tacrolimus về
các phản ứng bất lợi được báo cáo trong bảng này.
Tăng kali máu

trong Nghiên cứu 1 [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.1)], 73 trong số 214 (34,1%) bệnh nhân dùng ASTAGRAF XL có nồng độ
kali huyết thanh lớn hơn 5,4 đến 6,4 mEq/L và 8 trong số 214 (3,7%) bệnh nhân có mức kali huyết thanh lớn hơn 6,4 mEq/
L [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.8)].
Phản ứng bất lợi thường gặp
Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥ 30%) quan sát thấy với ASTAGRAF XL trong Nghiên cứu 1 là: tiêu chảy, táo bón,
buồn nôn, phù ngoại vi, run và thiếu máu. Tỷ lệ các phản ứng bất lợi xảy ra ở ≥ 15% bệnh nhân được điều trị bằng
ASTAGRAF XL so với sản phẩm phóng thích tức thời tacrolimus trong suốt một năm điều trị trong Nghiên cứu 1 được thể
hiện theo các nhóm điều trị trong Bảng 4.
Bảng 4: Phản ứng bất lợi (≥ 15%) ở bệnh nhân ghép thận trong suốt một năm sau ghép trong nghiên cứu 1a
ASTAGRAF XL, MMF, Sản phẩm phóng thích tức thì

steroid, cảm ứng tacrolimus, MMF, steroid,
basiliximab cảm ứng basiliximab
N=214 N=212
Táo bón 40% 32%
buồn nôn 36% 35%
nôn mửa 25% 25%
Mất ngủ 24% 28%
Đau đầu 22% 24%
Tăng Creatinin máu 19% 23%
Mệt mỏi 16% 10%
số 8


ứng basiliximab
N=214 N=212
Nghiên cứu 1 không được thiết kế để hỗ trợ cho các tuyên bố so sánh của ASTAGRAF XL so với tacrolimus phóng thích ngay về các phản
ứng bất lợi được báo cáo trong bảng này.
Các phản ứng bất lợi được báo cáo ít thường xuyên hơn (< 15% ở những bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF XL) theo Hệ cơ quan
Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng
ASTAGRAF XL, MMF và steroid (Nghiên cứu 1 và 2):
• Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Thiếu máu tán huyết, tăng bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu,
bệnh vi mạch huyết khối • Rối
loạn tim: Rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhịp tim nhanh • Rối loạn tai: Ù tai
• Rối loạn về mắt: Nhìn mờ, viêm kết mạc • Rối
loạn tiêu hóa: Chướng bụng, đau bụng, viêm miệng áp-tơ, khó tiêu, viêm thực quản, đầy hơi, viêm dạ dày, trào ngược dạ
dày thực quản
• Rối loạn tổng quát và tình trạng tại chỗ điều trị: Anasarca, suy nhược, phù nề, sốt • Rối loạn
gan mật: Chức năng gan bất thường, ứ mật, viêm gan (cấp tính và mãn tính), nhiễm độc gan • Nhiễm trùng và nhiễm ký
sinh trùng: Condyloma acuminatum, lang ben • Chấn thương: Ngã • Điều tra: Tăng lactate dehydrogenase máu, tăng urê
máu, tăng men gan • Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Chán ăn, tăng phosphat máu, tăng acid uric máu, hạ kali máu,
hạ natri máu,
toan chuyển hóa
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau khớp, loãng xương, loãng xương • Ung thư: Kaposi's
sarcoma • Rối loạn hệ thần kinh: Co giật, chóng mặt, giảm cảm giác, nhiễm độc thần kinh, dị
cảm, bệnh thần kinh ngoại biên • Rối loạn tâm thần: Kích động, lo lắng, trạng thái lú lẫn, trầm cảm, ảo giác, tâm trạng
đu đưa, ác mộng • Rối loạn thận và tiết niệu: Vô niệu, thiểu niệu, protein niệu, suy thận, hoại tử ống thận, bệnh thận
nhiễm độc • Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Hội chứng suy hô hấp cấp, khó thở, phổi
phù nề, ho có đờm • Rối
loạn da và mô dưới da: Mụn trứng cá, rụng tóc, viêm da, tăng tiết mồ hôi, rậm lông, ngứa, phát ban • Rối loạn mạch máu:
Huyết khối tĩnh mạch sâu, đỏ bừng
khoa nhi
Bệnh nhân ghép tạng De Novo
Một nghiên cứu được tiến hành trên 44 bệnh nhi mới ghép tạng (bao gồm 25 bệnh nhân ghép thận; 13 bệnh nhân được chọn ngẫu
nhiên vào ASTAGRAF XL và 12 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào Prograf), những bệnh nhân này được bắt đầu dùng sản phẩm
tacrolimus với liều 0,3 mg/kg mỗi ngày, một lần mỗi ngày cho ASTAGRAF XL và chia thành hai liều cho Prograf. Hai bệnh nhân
ghép thận trên Prograf đã ngừng nghiên cứu (rút lại sự đồng ý, viêm ruột sapovirus). Mười ba (13) bệnh nhi ghép thận đã hoàn
thành 52 tuần trên ASTAGRAF XL. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất là tiêu chảy [7/13 (54%)], tăng creatinine máu [6/13
(46%)], tăng huyết áp [3/13 (23%)], ho [4/13 (31%) ], và nhiễm trùng đường hô hấp trên [4/13 (31%)].

Bệnh nhi ghép tạng ổn định
Một nghiên cứu khác được tiến hành trên 81 trẻ em ổn định nhận ghép đồng loại (bao gồm 48 bệnh nhân ghép thận) từ 5 đến 16
tuổi được chuyển đổi 1:1 (mg:mg) từ Prograf sang ASTGRAF XL. Bảy mươi sáu (76) bệnh nhi đã hoàn thành ít nhất một năm điều
trị dựa trên ASTAGRAF XL. Phản ứng bất lợi liên quan đến điều trị được báo cáo ở 35%, bao gồm 13% phản ứng bất lợi nghiêm
trọng. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất theo nhóm cơ quan hệ thống là nhiễm trùng (55,7%), tiếp theo là rối loạn tiêu hóa
(27,8%), rối loạn da và mô dưới da (21,5%), rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất (20,3%). Các phản ứng bất lợi phổ biến
nhất là tiêu chảy (13,9%), nhức đầu (13,9%) và ho (11,4%).
6.2 Trải nghiệm sau khi đưa ra thị
trường Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo từ trải nghiệm tiếp thị với tacrolimus ở Hoa Kỳ và bên ngoài Hoa Kỳ.
để tiếp xúc với thuốc. Những phản ứng này đã được chọn để đưa vào do mức độ nghiêm trọng, tần suất báo cáo hoặc mối liên hệ
nhân quả với ASTAGRAF XL:
• Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Mất bạch cầu hạt, đông máu nội mạch rải rác, tán huyết
hội chứng urê huyết, giảm bạch cầu do sốt, giảm toàn thể huyết cầu, bất sản hồng cầu nguyên chất [xem Cảnh báo và Thận trọng
(5.13)], rối loạn đông máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, thời gian thromboplastin từng phần được kích hoạt kéo dài,
giảm fibrinogen máu
• Rối loạn tim mạch: Ngừng tim, nhồi máu cơ tim, rung thất, suy tim sung huyết, bệnh cơ tim phì đại, tràn dịch màng
ngoài tim, đau thắt ngực, ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh trên thất, nhịp tim chậm, xoắn đỉnh, kéo dài QT • Tai:
Mất thính lực • Rối loạn về mắt: Mù lòa, bệnh thần kinh thị giác, teo thị giác, sợ ánh sáng • Rối loạn tiêu
hóa: Xuất huyết tiêu hóa, thủng dạ dày, viêm tụy, viêm phúc mạc, loét dạ dày, tắc ruột, cổ trướng, viêm đại tràng,
tắc ruột, rối loạn làm rỗng dạ dày, khó nuốt • Rối loạn gan mật: Suy gan, hoại tử gan, xơ gan, viêm đường mật, bệnh
tắc tĩnh mạch gan, mật
hẹp ống mật, gan nhiễm mỡ, vàng da
• Phản ứng quá mẫn: Quá mẫn, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, mề đay • Rối loạn hệ thống miễn
dịch: Bệnh ghép so với vật chủ (cấp tính và mãn tính) • Điều tra: Tăng tỷ lệ bình thường hóa quốc tế • Rối loạn chuyển
hóa và dinh dưỡng: Hạ protein máu • Rối loạn mô cơ xương và mô liên kết : Tiêu cơ vân, đau cơ, viêm đa khớp, đau tứ chi
bao gồm Hội chứng Đau do Thuốc ức chế Calcineurin (CIPS)
• Khối u: U lympho bao gồm rối loạn tăng sinh lympho liên quan đến EBV, u lympho tế bào T gan lách,
PTLD [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.1)], bệnh bạch cầu, khối u ác tính
• Rối loạn hệ thần kinh: Đôi khi nhồi máu não, bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML)
gây tử vong [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.2)], hội chứng bệnh não có thể đảo ngược phía sau (PRES) [xem Cảnh báo và
Phòng ngừa (5.7)], hôn mê, trạng thái động kinh, liệt tứ chi, liệt mềm, liệt nửa người, mất ngôn ngữ, ngất, hội chứng
ống cổ tay, chèn ép dây thần kinh , câm, loạn vận ngôn, buồn ngủ • Rối loạn tâm thần: Thay đổi trạng thái tâm thần •
Rối loạn thận và tiết niệu: Viêm bàng quang xuất huyết, tiểu ra máu, bí tiểu, tiểu không tự chủ • Rối loạn hô hấp, lồng
ngực và trung thất: Bệnh phổi mô kẽ, tăng huyết áp phổi, phổi
xâm nhập, viêm mũi dị ứng, nấc cụt
• Rối loạn da và mô dưới da: Tăng sắc tố, nhạy cảm với ánh sáng • Rối loạn mạch máu:
Xuất huyết
10

7 TƯƠNG TÁC THUỐC
7.1 Axit mycophenolic
Khi ASTAGRAF XL được kê đơn với một liều nhất định của sản phẩm axit mycophenolic (MPA), mức độ tiếp xúc với MPA cao hơn khi
dùng đồng thời ASTAGRAF XL so với khi dùng đồng thời cyclosporine với MPA, bởi vì cyclosporine làm gián đoạn quá trình tái tuần
hoàn gan ruột của MPA trong khi tacrolimus thì không . Theo dõi các phản ứng bất lợi liên quan đến MPA và giảm liều các sản phẩm
axit mycophenolic dùng đồng thời khi cần thiết.
7.2 Tác dụng của các loại thuốc khác đối với ASTAGRAF XL
Bảng 5 trình bày tác dụng của các loại thuốc khác đối với ASTAGRAF XL.
Bảng 5: Ảnh hưởng của các loại thuốc/chất khác đối với ASTAGRAF XLa
Nhóm hoặc Tên Thuốc/Chất Tương tác thuốc Ảnh hưởng Khuyến nghị Tránh
Bưởi hoặc nước ép bưởib Có thể làm tăng nồng độ đáy của tacrolimus bưởi hoặc nước ép bưởi.
trong máu toàn phần và tăng nguy cơ xảy
ra các phản ứng có hại nghiêm trọng (ví
dụ: nhiễm độc thần kinh, kéo dài khoảng
QT) [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.7,
5.10, 5.11)].
Rượu Có thể làm tăng tốc độ giải phóng Tránh đồ uống có cồn.
tacrolimus và tăng nguy cơ xảy ra các phản
ứng có hại nghiêm trọng (ví dụ: nhiễm độc

thần kinh, kéo dài khoảng QT) [xem Cảnh
báo và Thận trọng (5.7, 5.10, 5.11)].
Chất gây cảm ứng CYP3A Có thể làm giảm nồng độ đáy của tacrolimus Tăng liều ASTAGRAF XL và theo dõi
mạnh : Kháng vi khuẩn (ví dụ, rifampin, trong máu toàn phần và tăng nguy cơ thải nồng độ đáy của tacrolimus trong
rifabutin), thuốc chống co giật ghép [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.10)]. máu toàn phần [xem Liều lượng và
(ví dụ, phenytoin, carbamazepine Cách dùng (2.3, 2.4) và Dược lý lâm
và phenobarbital), St John's wort sàng (12.3)].
Thuốc ức chế mạnh CYP3Ac : Có thể làm tăng nồng độ đáy của tacrolimus Giảm liều ASTAGRAF XL (đối với
Thuốc ức chế protease (ví dụ: trong máu toàn phần và tăng nguy cơ xảy voriconazole và posaconazole, cho
nelfinavir, telaprevir, boceprevir, ra các phản ứng có hại nghiêm trọng (ví một phần ba liều ban đầu) và điều
ritonavir), thuốc chống nấm nhóm azole (ví dụ, nhiễm độc thần kinh, kéo dài khoảng chỉnh liều dựa trên nồng độ đáy của
dụ: voriconazole, posaconazole, QT). Nồng độ tacrolimus tăng nhanh, đột tacrolimus trong máu toàn phần [xem
itraconazole, ketoconazole), kháng sinh ngột có thể xảy ra sớm, mặc dù đã giảm Liều lượng và Cách dùng (2.3, 2.4)
(ví dụ: clarithromycin, troleandomycin, liều tacrolimus ngay lập tức [xem Cảnh báo và Dược lâm sàng (12.3)]. Nên bắt
chloramphenicol), nefazodone, letermovir, và Thận trọng (5.7, 5.10, 5.11)]. đầu theo dõi sớm và thường xuyên
Schisandra sphenanthera nồng độ đáy của tacrolimus trong máu
chiết xuất toàn phần trong vòng 1-3 ngày và
tiếp tục theo dõi khi cần thiết [xem
Cảnh báo và Phòng ngừa (5.10)].
Các chất ức chế CYP3A nhẹ hoặc trung bình: Có thể làm tăng tacrolimus máu toàn phần Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus
Clotrimazole, kháng sinh (ví dụ, trong máu toàn phần và tăng nồng độ đáy cũng như giảm nguy cơ xảy ra các phản ứng
verapamil, diltiazem, nifedipine, bất lợi nghiêm trọng (ví dụ: liều ASTAGRAF XL nếu cần gây độc thần kinh, kéo dài
nicardipine), amiodarone, danazol, khoảng QT) [xem [xem Cảnh báo và Thận trọng về5.10
Liều, lượng
(2.3, và Cách
2.4) và dùng (5.7,5.11)].
Lâm sàng
ethinyl estradiol, cimetidine,
lansoprazole và omeprazole Dược học (12.3)].
11

Nhóm hoặc Tên Thuốc/Chất Tương tác thuốc Ảnh hưởng Có khuyến nghị
Các loại thuốc khác, chẳng hạn như: thể làm tăng nồng độ đáy của tacrolimus Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus
Thuốc kháng axit magiê và nhôm hydroxit trong máu toàn phần và tăng nguy cơ xảy ra trong máu toàn phần và giảm liều
các phản ứng có hại nghiêm trọng (ví dụ: ASTAGRAF XL nếu cần [xem Liều lượng và
nhiễm độc thần kinh, kéo dài khoảng QT) [xem Cách dùng (2.3, 2.4) và Dược lâm sàng
Metoclopramid Cảnh báo và Thận trọng (5.7, 5.10, 5.11)]. (12.3)].
Chất gây cảm ứng CYP3A nhẹ hoặc trung bình Có thể làm giảm tacrolimus máu toàn phần Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong
Methylprednisolon, prednisone máu toàn phần. nồng độ đáy và điều chỉnh liều ASTAGRAF
Cách dùng
XL nếu
(2.3,
cần2.4)].
[xem Liều lượng và
Caspofungin Có thể làm giảm nồng độ đáy của tacrolimus Theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus
trong máu toàn phần. trong máu toàn phần và điều chỉnh
liều ASTAGRAF XL nếu cần [xem Liều
lượng và Cách dùng (2.3, 2.4)]. khuyến
nghị điều chỉnh liều lượng ASTAGRAF

XL dựa trên tác dụng quan sát được của thuốc dùng đồng thời đối với phơi nhiễm tacrolimus [xem Dược lý lâm sàng (12.3)], báo cáo tài liệu
về thay đổi phơi nhiễm tacrolimus hoặc tình trạng chất ức chế/cảm ứng CYP3A đã biết của thuốc khác. b
Nước ép bưởi liều cao hoặc gấp đôi là chất ức chế CYP3A mạnh ; nước ép bưởi liều thấp hoặc đơn lẻ là một
chất ức chế CYP3A vừa phải .
c Chất ức chế/cảm ứng mạnh CYP3A, dựa trên tác động được báo cáo khi tiếp xúc với tacrolimus cùng với dữ liệu hỗ trợ về chất ức chế/cảm
ứng CYP3A trong ống nghiệm , hoặc dựa trên các nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc với midazolam (cơ chất thăm dò CYP3A nhạy cảm).
Liệu pháp kháng vi-rút tác động trực tiếp (DAA)
Dược động học của tacrolimus có thể bị ảnh hưởng bởi những thay đổi về chức năng gan trong quá trình điều trị bằng DAA, liên quan
đến sự thanh thải vi rút HCV. Cần giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều tiềm năng của ASTAGRAF XL để đảm bảo tính hiệu quả và an toàn
liên tục [xem Liều lượng và Cách dùng (2.3, 2.4)].
8 SỬ DỤNG TRONG DÂN SỐ CỤ THỂ
8.1 Mang thai
Sổ đăng ký phơi nhiễm khi mang thai
Có sổ đăng ký mang thai theo dõi kết quả mang thai ở phụ nữ tiếp xúc với ASTAGRAF XL trong khi mang thai. Cơ quan đăng ký mang
thai cấy ghép quốc tế (TPRI) là cơ quan đăng ký tiếp xúc với thai kỳ tự nguyện theo dõi kết quả mang thai ở những phụ nữ được ghép tạng và
những người có cha là nam giới được ghép tạng tiếp xúc với thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả tacrolimus. Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc
sức khỏe được khuyến khích khuyên bệnh nhân của họ đăng ký bằng cách liên hệ với Cơ quan đăng ký mang thai cấy ghép quốc tế theo số
1-877-955-6877 hoặc https://www.transplantpregnancyregistry.org/.
Tóm tắt rủi ro
Tacrolimus có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Dữ liệu từ giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường và TPRI cho
thấy rằng trẻ sơ sinh tiếp xúc với tacrolimus trong tử cung có nguy cơ sinh non, dị tật bẩm sinh/dị tật bẩm sinh, nhẹ cân và suy thai [xem
Dữ liệu về con người]. Tư vấn cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.
Sử dụng tacrolimus đường uống cho thỏ và chuột mang thai trong suốt thời kỳ hình thành các cơ quan có liên quan đến độc tính/tử vong ở mẹ,
và tăng tỷ lệ sảy thai, dị tật và chết phôi thai ở liều phù hợp về mặt lâm sàng [0,5 liều khuyến cáo tối đa trên lâm sàng (0,2 mg/kg/ ngày),
trên cơ sở mg/m2 ]. quản lý bằng miệng
12

tacrolimus đối với chuột cống mang thai sau khi hình thành cơ quan và trong suốt thời kỳ cho con bú gây ra độc tính cho chuột mẹ, ảnh hưởng
đến quá trình sinh nở, giảm khả năng sống sót của chuột con và giảm cân nặng của chuột con ở các liều phù hợp về mặt lâm sàng (0,8 liều khuyến
cáo tối đa trên lâm sàng, tính theo mg/m2 ). Sử dụng tacrolimus đường uống cho chuột cống trước khi giao phối, và trong suốt thời kỳ mang thai
và cho con bú gây độc tính/tử vong cho chuột mẹ, ảnh hưởng rõ rệt đến quá trình sinh nở, mất phôi thai, dị tật và giảm khả năng sống sót của
chuột con ở liều phù hợp về mặt lâm sàng (gấp 0,8 lần liều khuyến cáo tối đa trên lâm sàng, trên một cơ sở mg/m2 ).
Thông liên thất, thận ứ nước, dị tật sọ mặt và ảnh hưởng đến bộ xương đã được quan sát thấy ở những con non đã chết [xem Dữ liệu Động vật].
Nguy cơ cơ bản về dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sảy thai trong quần thể được chỉ định là không rõ.
Trong dân số Hoa Kỳ nói chung, nguy cơ cơ bản ước tính về dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và sẩy thai ở những thai kỳ được công nhận
lâm sàng lần lượt là 2 đến 4% và 15 đến 20%.
cân nhắc lâm sàng
Nguy cơ liên quan đến bệnh tật đối với bà mẹ và/hoặc phôi thai
Rủi ro trong khi mang thai được tăng lên ở những người nhận cấy ghép nội tạng. Nguy cơ sinh non sau khi cấy ghép tăng lên. Bệnh
cao huyết áp và bệnh tiểu đường đã có từ trước gây thêm rủi ro cho việc mang thai của người được ghép tạng. Bệnh tiểu đường trước khi mang
thai và trong thai kỳ có liên quan đến dị tật bẩm sinh/dị tật bẩm sinh, tăng huyết áp, nhẹ cân và tử vong ở thai nhi.
Ứ mật thai kỳ (COP) đã được báo cáo ở 7% người nhận ghép gan hoặc gan-thận (LK), so với khoảng 1% trường hợp mang thai trong dân số nói
chung. Tuy nhiên, các triệu chứng COP đã được giải quyết sau khi sinh và không có báo cáo về ảnh hưởng lâu dài đối với con cái.
Phản ứng bất lợi của mẹ
ASTAGRAF XL có thể làm tăng đường huyết ở phụ nữ mang thai mắc bệnh tiểu đường (bao gồm cả bệnh tiểu đường thai kỳ). Theo dõi mức đường huyết
của mẹ thường xuyên [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.5)].
ASTAGRAF XL có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai và làm tăng tiền sản giật. Theo dõi và kiểm soát huyết áp
[xem Cảnh báo và Thận trọng (5.8, 5.9)].
Phản ứng có hại của thai nhi/trẻ sơ sinh
Rối loạn chức năng thận, tăng kali máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh và cân nặng khi sinh thấp đã được báo cáo tại thời điểm sinh ở trẻ sơ sinh
có mẹ dùng ASTAGRAF XL.
Lao động hoặc giao hàng
Có nguy cơ sinh non (< 37 tuần) sau khi cấy ghép và mẹ tiếp xúc với ASTAGRAF XL.
Dữ liệu
Dữ liệu con người
Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về tác dụng của tacrolimus trong thai kỳ ở người.
Dữ liệu an toàn từ TPRI và giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường cho thấy trẻ sơ sinh tiếp xúc với tacrolimus trong tử cung tăng
nguy cơ sảy thai, sinh non (< 37 tuần), cân nặng khi sinh thấp (< 2500 g), dị tật bẩm sinh/dị tật bẩm sinh và suy thai.
13

TPRI đã báo cáo tổng cộng 450 và 241 trường hợp mang thai ở những người được ghép thận và gan lần lượt tiếp xúc với tacrolimus.
Kết quả mang thai của TPRI được tóm tắt trong Bảng 6. Trong bảng dưới đây, số lượng người nhận tiếp xúc với tacrolimus
đồng thời với các sản phẩm axit mycophenolic (MPA) trong giai đoạn trước khi thụ thai và trong ba tháng đầu tiên là cao (27% và
29% đối với ghép thận và gan). người nhận, tương ứng). Vì các sản phẩm MPA cũng có thể gây dị tật bẩm sinh nên tỷ lệ dị tật bẩm
sinh có thể bị nhầm lẫn và điều này cần được xem xét khi xem xét dữ liệu, đặc biệt đối với dị tật bẩm sinh. Các dị tật bẩm sinh
được quan sát bao gồm dị tật tim, dị tật sọ mặt, rối loạn thận/niệu sinh dục, bất thường về xương, bất thường về thần kinh và
nhiều dị tật.
Bảng 6: Kết quả mang thai do TPRI báo cáo ở những người nhận cấy ghép có tiếp xúc với Tacrolimus
thận 462 Gan
Kết quả mang thai1 Sẩy 253
thai Sinh sống Sinh 24,5% 25%

non (< 37 tuần) 331 180
49% 42%
Cân nặng khi sinh thấp (< 2500 g) 42% 30%

Dị tật bẩm sinh 8%2 5%
1. Bao gồm đa thai và sảy thai.
2. Tỷ lệ dị tật bẩm sinh bị ảnh hưởng bởi việc tiếp xúc đồng thời với các sản phẩm MPA ở hơn một nửa số trẻ em bị dị tật bẩm sinh.
Thông tin bổ sung do TPRI báo cáo ở bệnh nhân ghép tạng đang mang thai nhận tacrolimus bao gồm bệnh tiểu đường khi mang thai
ở 9% người nhận thận và 13% người nhận gan và tăng huyết áp khi mang thai ở 53% người nhận thận và 16,2% người nhận gan.
Dữ liệu động vật
Sử dụng tacrolimus đường uống cho thỏ mang thai trong suốt quá trình hình thành các cơ quan gây ra độc tính ở thỏ mẹ và sảy thai
ở liều 0,32 mg/kg (gấp 0,5 lần liều khuyến cáo tối đa trên lâm sàng [0,2 mg/kg/ngày], tính theo mg/m2 ). Ở liều 1 mg/kg (gấp 1,6
lần liều khuyến cáo tối đa trên lâm sàng), đã quan sát thấy hiện tượng thai chết phôi và dị tật thai (thiểu sản não thất, thông
liên thất, vòm động mạch chủ dạng củ, hẹp ống động mạch, thoát vị màng trứng, bất sản túi mật, dị tật xương). Sử dụng tacrolimus
đường uống 3,2 mg/kg (gấp 2,6 lần liều khuyến cáo tối đa trên lâm sàng) cho chuột cống mang thai trong suốt quá trình hình thành
các cơ quan gây ra độc tính/tử vong cho chuột mẹ, gây chết phôi và giảm trọng lượng cơ thể của thai nhi ở con cái của các đập sinh
mổ; và giảm khả năng sống sót của con non và thông liên thất ở con cái của những con đập đã sinh.
Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước/sau khi sinh, việc cho chuột mang thai uống tacrolimus trong giai đoạn cuối của thai kỳ (sau khi
hình thành các cơ quan) và trong suốt thời kỳ cho con bú đã gây ra độc tính cho chuột mẹ, ảnh hưởng đến quá trình sinh nở và làm giảm khả năng
sống sót của chuột con ở liều 3,2 mg/kg (gấp 2,6 lần mức tối đa được khuyến cáo lâm sàng liều lượng); trong số những con chuột con chết sớm này,
người ta quan sát thấy tỷ lệ mắc bệnh thận ứ nước ngày càng tăng. Cân nặng của chó con giảm được quan sát thấy ở liều 1,0 mg/kg (gấp 0,8 lần liều
khuyến cáo tối đa trên lâm sàng).
Cho chuột cống uống tacrolimus trước khi giao phối, và trong suốt thời kỳ mang thai và cho con bú đã gây ra độc tính/tử
vong cho chuột mẹ, mất phôi thai và giảm khả năng sống sót của chuột con ở liều 3,2 mg/kg (gấp 2,6 lần khoảng liều tối đa được
khuyến cáo trên lâm sàng). Thông liên thất, thận ứ nước, dị tật sọ mặt và ảnh hưởng đến bộ xương đã được quan sát thấy ở những con
non đã chết. Ảnh hưởng đến quá trình sinh nở (đẻ không hoàn toàn những con non không thể sống được) đã được quan sát thấy ở mức 1
mg/kg (gấp 0,8 lần liều khuyến cáo lâm sàng tối đa) [xem Độc tính phi lâm sàng (13.1)].
8.2 Cho con bú
Tóm tắt rủi ro
Các nghiên cứu cho con bú có kiểm soát chưa được thực hiện ở người; tuy nhiên, tacrolimus đã được báo cáo là có mặt trong
14

sữa người. Ảnh hưởng của tacrolimus đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ hoặc sản xuất sữa chưa được đánh giá. Tacrolimus được bài tiết
qua sữa chuột và trong các nghiên cứu trên chuột chu kỳ/sau khi sinh; tiếp xúc với tacrolimus trong giai đoạn sau khi sinh có liên
quan đến độc tính phát triển ở con cái ở liều phù hợp về mặt lâm sàng [xem Mang thai (8.1) và Độc tính phi lâm sàng (13.1)].
Các lợi ích về sức khỏe và phát triển của việc cho con bú sữa mẹ nên được xem xét cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với
ASTAGRAF XL và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú mẹ từ ASTAGRAF XL hoặc do tình trạng bệnh nền của người mẹ.
8.3 Con cái và Con đực có khả năng sinh sản
Thuốc tránh
thai ASTAGRAF XL có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Tư vấn cho bệnh nhân nữ và nam có khả năng sinh
sản nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ về các lựa chọn kế hoạch hóa gia đình bao gồm biện pháp tránh thai
thích hợp trước khi bắt đầu điều trị bằng ASTAGRAF XL [xem Sử dụng trong các nhóm đối tượng cụ thể (8.1) và Độc chất phi lâm sàng
(13.1)].
Vô sinh
Dựa trên những phát hiện ở động vật, khả năng sinh sản của nam và nữ có thể bị tổn hại khi điều trị bằng ASTAGRAF XL [xem Độc
tính phi lâm sàng (13.1)].
8.4 Sử dụng cho trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của ASTAGRAF XL ở bệnh nhi mới ghép thận đã được thiết lập.
Việc sử dụng ASTAGRAF XL ở bệnh nhi ghép thận dựa trên các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về ASTAGRAF XL ở bệnh
nhân ghép thận người lớn [xem Nghiên cứu lâm sàng (14.1, 14.2)] và được hỗ trợ bởi dữ liệu dược động học và độ an toàn của ASTAGRAF
XL ở bệnh nhi ghép thận 4 tuổi trở lên có thể nuốt viên nang còn nguyên vẹn và viên nang Prograf (tacrolimus) ở bệnh nhân ghép tạng
người lớn và trẻ em [xem Dược lý lâm sàng (12.3)].
Bệnh nhân nhi ghép thận De Novo Một nghiên cứu về
dược động học và độ an toàn bao gồm 25 bệnh nhi ghép thận de novo , từ 4 đến 15 tuổi, được chọn ngẫu nhiên vào Prograf
(N=12) hoặc ASTAGRAF XL (N=13). Phơi nhiễm Tacrolimus đối với hai sản phẩm thuốc tương đương nhau vào Ngày 7 và 28 [xem
Dược lý lâm sàng (12.3)]. Trong số 13 bệnh nhi ghép thận đã hoàn thành 52 tuần điều trị bằng ASTAGRAF XL, không có trường hợp mất
mảnh ghép, tử vong hoặc các đợt thải ghép cấp tính đã được chứng minh bằng sinh thiết [xem Liều lượng và Cách dùng (2.2) và Phản ứng
có hại (6.1)].
Bệnh nhi ghép thận ổn định Một nghiên cứu khác
về an toàn và dược động học bao gồm 48 bệnh nhi ghép thận ổn định, từ 5 đến 16 tuổi, được chuyển đổi từ chế độ điều trị dựa trên
Prograf sang ASTAGRAF XL. Phơi nhiễm toàn thân của tacrolimus đối với hai sản phẩm thuốc là tương đương nhau [xem Dược lý lâm sàng
(12.3)]. Thải ghép cấp tính đã được báo cáo ở 2/48 bệnh nhi thận đáp ứng với điều trị tiếp theo. Không có thất bại ghép hoặc tử
vong sau khi sử dụng ASTAGRAF XL trong suốt 54 tuần theo dõi [xem Phản ứng bất lợi (6.1)].
8.5 Sử dụng trong lão khoa
Các nghiên cứu lâm sàng về ASTAGRAF XL không bao gồm đủ số lượng bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng khác
với bệnh nhân trẻ tuổi hay không. Trong Nghiên cứu 1 và 2, 29 bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và 3 bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên [xem
Nghiên cứu lâm sàng (14)]. Kinh nghiệm lâm sàng được báo cáo khác đã không xác định được sự khác biệt trong phản ứng giữa bệnh nhân
cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Nói chung, việc lựa chọn liều cho bệnh nhân lớn tuổi nên
15

hãy thận trọng, thường bắt đầu ở mức thấp nhất của phạm vi liều lượng, phản ánh tần suất suy giảm chức năng gan, thận hoặc tim
cao hơn và của bệnh đồng thời hoặc liệu pháp điều trị bằng thuốc khác.
8.6 Suy thận

Dược động học của tacrolimus ở bệnh nhân suy thận tương tự như ở người khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, do khả
năng gây độc cho thận, nên theo dõi chức năng thận ở bệnh nhân suy thận; nên giảm liều tacrolimus nếu được chỉ định [xem Cảnh báo
và Thận trọng (5.6) và Dược lâm sàng (12.3)].
8.7 Suy gan

Độ thanh thải trung bình của tacrolimus thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân suy gan nặng (điểm Child-Pugh trung bình: > 10) so với
những đối tượng khỏe mạnh có chức năng gan bình thường [xem Dược lý lâm sàng (12.3)]. Với nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn
phần lớn hơn ở những bệnh nhân bị suy gan nặng, nguy cơ xảy ra các phản ứng bất lợi cao hơn và nên giảm liều [xem Liều lượng và Cách
dùng (2.3)]. Đối với bệnh nhân suy gan trung bình, theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần. Đối với bệnh nhân suy
gan nhẹ, không cần điều chỉnh liều lượng.
8.8 Chủng tộc hoặc Dân tộc
Bệnh nhân người Mỹ gốc Phi có thể cần được chuẩn độ liều cao hơn để đạt được nồng độ đáy tương đương so với bệnh nhân da trắng [xem
Liều lượng và Cách dùng (2.3), Dược lâm sàng (12.3) và Nghiên cứu lâm sàng (14)].
Bệnh nhân người Mỹ gốc Phi và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường mới khởi phát sau khi cấy ghép. Theo dõi nồng
độ đường huyết và điều trị thích hợp [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.5)].
10 QUÁ LIỀU
Các trường hợp quá liều tacrolimus sau khi lưu hành trên thị trường đã được báo cáo. Phản ứng bất lợi quá liều bao gồm:
• rối loạn hệ thần kinh (run, nhức đầu, trạng thái lú lẫn, rối loạn thăng bằng, bệnh não, hôn mê và
buồn ngủ) •
rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn và tiêu chảy) • chức năng thận bất
thường (tăng nitơ urê máu và tăng creatinine huyết thanh) • nổi mề đay
• tăng huyết áp •
phù ngoại vi, và • nhiễm
trùng [một trường hợp tử vong sau khi đưa ra thị trường do bệnh viêm phổi hai bên và nhiễm CMV là do tacrolimus
(giải phóng kéo dài) quá liều].
Dựa trên khả năng hòa tan trong nước kém và khả năng gắn kết nhiều với hồng cầu và protein huyết tương, người ta dự đoán
rằng tacrolimus không thể thẩm tách ở bất kỳ mức độ đáng kể nào; không có kinh nghiệm với lọc máu bằng than hoạt tính. Việc sử dụng
than hoạt tính theo đường uống đã được báo cáo trong điều trị quá liều cấp tính, nhưng kinh nghiệm chưa đủ để đảm bảo khuyến cáo sử
dụng than hoạt tính. Cần tuân thủ các biện pháp hỗ trợ chung và điều trị các triệu chứng cụ thể trong mọi trường hợp quá liều.
11 MÔ TẢ
Tacrolimus là thành phần hoạt chất trong ASTAGRAF XL. Tacrolimus là một chất ức chế miễn dịch ức chế calcineurin được sản
xuất bởi Streptomyces tsukubaensis. Về mặt hóa học, tacrolimus được ký hiệu là [3S – [3R*[E(1S*, 3S*, 4S*)], 4S*, 5R*,
16

8S*, 9E, 12R*, 14R*, 15S*, 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*]] – 5, 6, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 26, 26a–
hexadecahydro–5, 19–dihydroxy–3–
[2–
(4–
hydroxy–3–
methoxycyclo–
hexyl)–1–
metylethenyl] – 14, 16–
dimethoxy–4, 10, 12, 18 – tetrametyl
– 8 – (2 – propenyl) – 15, 19 – epoxy – 3H – pyrido[2, 1 – c][1, 4]oxaazaxyclotricosin – 1, 7, 20, 21(4H, 23H) – tetron,
monohydrat.
Cấu trúc hóa học của tacrolimus là:
Tacrolimus có công thức thực nghiệm là C44H69NO12•H2O và trọng lượng công thức là 822,03. Tacrolimus xuất hiện dưới dạng tinh thể
màu trắng hoặc bột kết tinh. Nó thực tế không hòa tan trong nước, hòa tan tự do trong ethanol và rất hòa tan trong metanol và
chloroform.
ASTAGRAF XL có sẵn để uống dưới dạng viên nang gelatin cứng (viên nang giải phóng kéo dài tacrolimus) chứa lượng tương đương
0,5 mg, 1 mg hoặc 5 mg tacrolimus khan, USP. Các thành phần không hoạt động bao gồm ethylcellulose NF, hypromellose USP,
magnesi stearat NF và lactoza monohydrat NF. Các thành phần tỷ lệ thuận với tất cả các thế mạnh của viên nang. Vỏ viên nang chứa
gelatin NF, titan dioxide USP, oxit sắt NF và natri lauryl sulfat.
12 DƯỢC LÂM SÀNG
12.1 Cơ chế hoạt động
Tacrolimus liên kết với một protein nội bào, FKBP-12. Sau đó, một phức hợp tacrolimus-FKBP-12, canxi, calmodulin và calcineurin
(một loại enzyme nội bào phổ biến ở động vật có vú) được hình thành và hoạt động phosphatase của calcineurin bị ức chế. Sự ức chế
như vậy ngăn chặn quá trình khử phospho và chuyển vị của các yếu tố khác nhau, chẳng hạn như yếu tố hạt nhân của các tế bào T được
kích hoạt (NF-AT) và yếu tố hạt nhân kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của các tế bào B được kích hoạt (NF-κB).
Tacrolimus ức chế sự biểu hiện và/hoặc sản xuất một số cytokine bao gồm interleukin (IL)-1 beta, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-8, IL-10, gamma interferon, yếu tố hoại tử khối u-alpha và yếu tố kích thích khuẩn lạc đại thực bào bạch cầu hạt. Tacrolimus
cũng ức chế biểu hiện thụ thể IL-2 và giải phóng oxit nitric, gây ra quá trình chết theo chương trình và sản xuất beta-yếu tố tăng
trưởng biến đổi có thể dẫn đến hoạt động ức chế miễn dịch. Kết quả cuối cùng là ức chế kích hoạt và tăng sinh tế bào lympho T cũng
như phản ứng của tế bào B phụ thuộc vào tế bào T trợ giúp (tức là ức chế miễn dịch).
17

12.3 Dược động học
Bảng 7 tóm tắt các thông số dược động học (PK) của tacrolimus sau khi uống ASTAGRAF XL ở những đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân ghép
thận. Nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần trong các nghiên cứu dược động học này được đo bằng cách sử dụng các xét nghiệm HPLC/MS/
MS đã được kiểm chứng.
Bảng 7: Các thông số dược động học của ASTAGRAF XL (Uống một lần mỗi ngày) ở các đối tượng khỏe mạnh và ở
Bệnh nhân ghép thận (trong điều kiện nhịn ăn)
Thông số PK của ASTAGRAF XL
ASTAGRAF
Dân số dayb đ
XL Liều lượng c tối
c đa Tmax AUC c 24 C f24 _
(ng/mL) (giờ) (ng•giờ/mL) (ng/mL)
Đối tượng khỏe mạnh 4 mg 1 ngày 6,2 ± 2,1 2.0 [1.0-5.0] 74 ± 22 2,3 ± 0,8
(N=24) 4 mg ngày 10 11,6 ± 3,4 2.0 [1.0-3.0] 155 ± 46 4,7 ± 1,5
0,20 mg/kg 1 ngày 26,0 ± 13,7 3.0 [2-24] 372 ± 202 12,1 ± 7,2
thận người lớn 0,19 mg/kg ngày 3 31,0 ± 13,9 2.0 [0.5-2.0] 437 ± 175 13,5 ± 5,6
Mới (N=17) 0,18 mg/kg ngày 7 32,2 ± 10,2 2.0 [1-6] 405 ± 117 11,4 ± 4,0
0,18 mg/kg Ngày 14 32,7 ± 9,0 2.0 [1-4] 412 ± 109 11,2 ± 3,9
Thận người lớn

(6 tháng trở
Ngày
lên sau ghép) 5,2 mg/ngàyg 16,1 ± 5,3 2.0 [1.0 - 6.0] 222 ± 64 6,7 ± 1,9 giờ
14g
(N=60)
a Đối tượng người lớn khỏe mạnh (liều dùng thực tế của ASTAGRAF XL); bệnh nhân người lớn mới ghép thận (liều ASTAGRAF XL trung bình thực tế
của nhóm) .
b
Ngày điều trị ASTAGRAF XL và hồ sơ PK.
c Phương tiện số học ± SD d
Trung bình [phạm vi].
e “De novo” đề cập đến ức chế miễn dịch bắt đầu tại thời điểm cấy ghép; dữ liệu từ phân nhóm PK của Nghiên cứu 2.
f
Nồng độ đáy của tacrolimus trước liều tiếp theo. g Cùng một
liều ASTAGRAF XL hàng ngày trong thời gian 14 ngày.
h Hệ số tương quan của AUC24 với Cmin r = 0,88.
Ở những bệnh nhân trưởng thành mới ghép thận, nồng độ toàn thân của tacrolimus, được đánh giá bằng AUC24 , đối với ASTAGRAF XL 0,2
mg/kg một lần mỗi ngày vào Ngày đầu sau ghép là 18% (Tỷ lệ [SD]: 0,822 [1,647]) thấp hơn khi so sánh với Prograf (tacrolimus phóng
thích tức thời) 0,2 mg/kg/ngày, dùng hai lần mỗi ngày. Vào ngày thứ 3 sau khi ghép, AUC24 là tương tự nhau giữa hai công thức. Vào
Ngày 14 (trạng thái ổn định), AUC24 của ASTAGRAF XL là 21% (Tỷ lệ [SD]: 1,207 [1,326]) cao hơn so với Prograf (tacrolimus phóng
thích ngay), ở nồng độ đáy có thể so sánh được (C24).
Do sự thay đổi giữa các đối tượng trong dược động học của tacrolimus, việc cá nhân hóa chế độ dùng thuốc là cần thiết để có liệu pháp tối
ưu [xem Liều lượng và Cách dùng (2.3, 2.4)].
Dữ liệu dược động học chỉ ra rằng nồng độ trong máu toàn phần chứ không phải nồng độ trong huyết tương đóng vai trò là ngăn
lấy mẫu thích hợp hơn để mô tả tacrolimus PK.
Hấp thu Ở
những đối tượng khỏe mạnh, việc sử dụng các liều ASTAGRAF XL tăng dần trong khoảng từ 1,5 mg đến 10 mg dẫn đến AUC và C24h của
tacrolimus tăng tỷ lệ thuận với liều, và không thay đổi thời gian bán thải.
18

Ảnh hưởng của
thức ăn Sự hiện diện của một bữa ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu của tacrolimus; tốc độ và mức độ hấp thụ là lớn nhất trong
điều kiện nhịn ăn. Ở 24 đối tượng khỏe mạnh, sử dụng ASTAGRAF XL ngay sau bữa ăn giàu chất béo (150 calo protein, 250 calo
carbohydrate và 500 đến 600 calo chất béo) làm giảm khoảng 25% Cmax, AUCt và AUCinf của tacrolimus so với giá trị lúc đói . Thức
ăn làm chậm Tmax trung bình từ 2 giờ ở trạng thái nhịn ăn xuống 4 giờ ở trạng thái được cho ăn; tuy nhiên, thời gian bán hủy cuối
cùng vẫn là 36 giờ bất kể điều kiện dùng thuốc. Thời điểm tiêu thụ bữa ăn cũng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của tacrolimus. Ở 24
đối tượng khỏe mạnh, khi dùng ASTAGRAF XL 1,5 giờ sau khi dùng bữa sáng giàu chất béo, mức tiếp xúc với tacrolimus đã giảm khoảng
35%.
Sử dụng ASTAGRAF XL 1 giờ trước bữa ăn sáng giàu chất béo làm giảm 10% mức tiếp xúc với tacrolimus.
Nên uống viên nang ASTAGRAF XL, tốt nhất là khi bụng đói, ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc ít nhất 2 giờ sau bữa ăn.
Hiệu ứng dược động học theo thời
gian Ở 23 đối tượng khỏe mạnh, người ta đã quan sát thấy ảnh hưởng ban ngày đối với sự hấp thu tacrolimus. Dùng ASTAGRAF XL vào
buổi tối làm giảm 35% AUCinf so với dùng vào buổi sáng. Viên nang ASTAGRAF XL nên được uống đều đặn vào cùng một thời điểm vào
mỗi buổi sáng.
Phân bổ
Sự gắn kết với protein huyết tương của tacrolimus xấp xỉ 99% và không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 5-50 ng/mL. Tacrolimus
liên kết chủ yếu với albumin và glycoprotein axit alpha-1, và có mức độ liên kết cao với hồng cầu. Sự phân bố của tacrolimus giữa
máu toàn phần và huyết tương phụ thuộc vào một số yếu tố, chẳng hạn như hematocrit, nhiệt độ tại thời điểm tách huyết tương, nồng
độ thuốc và nồng độ protein huyết tương. Trong một thử nghiệm ở Hoa Kỳ trong đó tacrolimus được sử dụng dưới dạng tacrolimus
phóng thích ngay lập tức, tỷ lệ nồng độ toàn phần trong máu so với nồng độ trong huyết tương trung bình là 35 (trong khoảng từ
12 đến 67).
Loại bỏ
Sự trao đổi chất
Hoạt tính dược lý mong muốn của tacrolimus chủ yếu là do thuốc gốc. Tacrolimus được chuyển hóa rộng rãi bởi hệ thống
oxidase chức năng hỗn hợp, chủ yếu là hệ thống cytochrom P-450 (CYP3A4 và CYP3A5). Một con đường trao đổi chất dẫn đến sự hình
thành 8 chất chuyển hóa có thể đã được đề xuất. Quá trình khử methyl và hydroxyl hóa được xác định là cơ chế chính của quá
trình biến đổi sinh học trong ống nghiệm. Chất chuyển hóa chính được xác định trong quá trình ủ với microsome gan người là 13-
demethyl tacrolimus. Trong các nghiên cứu in vitro , một chất chuyển hóa 31-demethyl đã được báo cáo là có hoạt tính tương tự như
tacrolimus.
bài tiết
Trong một nghiên cứu cân bằng khối lượng tacrolimus được đánh dấu phóng xạ dùng đường uống cho 6 đối tượng khỏe mạnh, sự phục
hồi trung bình của chất đánh dấu phóng xạ là 94,9 ± 30,7%. Thải trừ qua phân chiếm 92,6 ± 30,7% và thải trừ qua nước tiểu
chiếm 2,3 ± 1,1% trong tổng số chất phóng xạ được sử dụng. Thời gian bán hủy đào thải dựa trên hoạt độ phóng xạ là 31,9 ±
10,5 giờ, trong khi đó là 48,4 ± 12,3 giờ dựa trên nồng độ tacrolimus. Độ thanh thải trung bình của nhãn phóng xạ là
0,226 ± 0,116 L/giờ/kg và độ thanh thải trung bình của tacrolimus là 0,172 ± 0,088 L/giờ/kg.
Thời gian bán thải của tacrolimus sau khi uống 4 mg ASTAGRAF XL mỗi ngày trong 10 ngày là 38 ± 3 giờ ở 24 đối tượng
khỏe mạnh.
19

Quần thể cụ thể
Bệnh nhân nhi
Bệnh nhân nhi ghép tạng De Novo Một
nghiên cứu PK để so sánh ASTAGRAF XL với viên nang Prograf đã được tiến hành trên 44 bệnh nhi ghép thận de novo , trong
đó có 25 bệnh nhi ghép thận de novo , từ 4 đến 15 tuổi (tuổi trung bình là 10,6 tuổi). Những bệnh nhân này được dùng
liều khởi đầu hàng ngày là 0,3 mg/kg/ngày viên nang Prograf chia làm hai lần mỗi ngày hoặc ASTAGRAF XL một lần mỗi ngày.
Nhìn chung, các thông số PK của tacrolimus AUC24 và C24 có thể so sánh được giữa Prograf và ASTAGRAF XL vào Ngày 7 và 28
(Bảng 8).
Bảng 8: Các thông số dược động học của Tacrolimus sau liều hàng ngày của viên nang Prograf hoặc
ASTAGRAF XL ở bệnh nhân trẻ em được ghép thận De Novo từ 4 đến 15 tuổi
Thông số PK trung bình ± SD (Phạm vi) cho Viên nang Prograf và Viên nang Prograf
du học ASTAGRAF XLb ASTAGRAF XL (N=10)
Thông số PK
(N=10)
280,4 ± 164,4 211,4 ± 128,2 (145,0(76,9
– 688,4)
– 459,8)
AUC24 (ng∙giờ/mL)
23,1 ± 14,4 17,7 ± 11,1 (8,2 – 55,7)
44,9)
(5,0
8,5–± 5,4
6,7 ± 4,3 (63,2) – (2,0 – 44,9) –
2,016,5)
(0,9 2,0
–
Cmax (ng/mL)
4,0) (1,0 – 12,0) 347,2 ± 124,2 350,6
(153,7± –
92,7
1 ngày
561,8) (149,0 – 493,0) 28,7 ± 14,6
13,9
37,7
(10,5
±
C24 (ng/mL)c
– 49,0) – 62 ± 8 8,4 ± 2,7 (5,9 – 14,4)
16,0) 1,0
(4,3
1,0 (1,0 – 2,3) (1,0 – 2,0) 323,6
322,4
± 114,5
±
Tmax (giờ)d
78,1 (234,5 – 614,0) (240,3 – 516,4)
17,1 2,8
28,570,1)
±
(14,2 – 32,5) 9,8 ± 3,1 9,2 ± 3,0 (5,1
(5,4 –
– 15,9)
16,0)
1,0 1,5 (1,0 – 4,0) (1,0 – 4,0)
Cmax (ng/mL)
ngày 7
C24 (ng/mL)c
Tmax (giờ)d
Cmax (ng/mL)
Ngày 28
C24 (ng/mL)c
Tmax (giờ)d
một Ngày Tham quan Nghiên cứu mà hồ sơ PK được thu thập sau khi sử dụng viên nang Prograf hoặc ASTAGRAF XL.
b
PK ước tính sau liều viên nang Prograf buổi sáng được báo cáo cho Tmax và Cmax.
c Quan sát thấy nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần vào lúc 12 giờ sau khi dùng liều viên nang Prograf vào buổi tối hoặc 24 giờ sau khi dùng liều
ASTAGRAF XL vào buổi sáng.

đ
Tmax - Được báo cáo là trung vị (phạm vi).
Bệnh nhi ghép thận ổn định Một nghiên
cứu dược động học khác để so sánh ASTAGRAF XL với viên nang Prograf đã được tiến hành trên 81 bệnh nhi ghép thận ổn
định, bao gồm 48 bệnh nhi ghép thận, từ 5 đến 16 tuổi (tuổi trung bình là 11,0 tuổi). Bệnh nhi ghép thận đã được dùng
Prograf ít nhất 3 tháng trước khi điều trị được chuyển đổi từ Prograf theo tỷ lệ 1:1 (mg:mg) sang ASTAGRAF XL một lần mỗi
ngày, được chia làm hai lần. Nhìn chung, tacrolimus AUC24,
20

Cmax và C24 có thể so sánh được khi chuyển đổi từ Prograf sang ASTAGRAF XL trên cơ sở 1:1 (mg:mg) ở bệnh nhi ghép thận ổn
định (Bảng 9).
Bảng 9: Các thông số dược động học của Tacrolimus ở trạng thái ổn định sau 1:1 (mg:mg) Tổng số hàng ngày
Chuyển đổi liều lượng từ viên nang Prograf sang ASTAGRAF XL trong ca ghép thận ổn định ở trẻ em
Bệnh nhân từ 5 đến 16 tuổi
cấy ghép nội tạng Thông số PK trung bình ± SD (Phạm vi) cho Viên nang Prograf
Dân số và Viên nang Prograf ASTAGRAF XL 188,8 ±
Thông số PK 53,5 (102,3 – 406,8) 14,9 ± 5,8ASTAGRAF
(4,9 XL
– 34,4) 5,6 ± 1,9 (2,9 – 13,8)173,2 ± 44,6
(80,9 – 262,5)
thận nhi
12,5 ± 4,5
(N=45) Cmax (ng/mL)
(5,4 – 24,4)
5,1 ± 1,4
C24a (ng/mL)
(2,0 – 8,4)
a Quan sát thấy nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần vào 12 giờ sau khi uống viên nang Prograf vào buổi tối và vào 24 giờ
sau liều ASTAGRAF XL buổi sáng một lần mỗi ngày trong điều kiện ổn định.
Bệnh nhân suy thận Dược động học
của tacrolimus sau khi dùng một liều duy nhất thuốc tiêm giải phóng tức thời tacrolimus (dùng dưới dạng truyền IV liên tục)
được xác định ở 12 bệnh nhân (7 người không chạy thận và 5 người chạy thận, creatinine huyết thanh là 3,9 ± 1,6 và 12,0 ± 2,4
mg /dL, tương ứng) trước khi ghép thận. Độ thanh thải trung bình của tacrolimus ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận
khi dùng tacrolimus IV tương tự như ở những đối tượng khỏe mạnh dùng tacrolimus IV và ở những đối tượng khỏe mạnh dùng
tacrolimus phóng thích tức thì bằng đường uống [xem Sử dụng ở các Đối tượng Cụ thể (8.6)].
Bệnh nhân bị suy gan Dược động

học của tacrolimus đã được xác định ở sáu bệnh nhân bị suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh trung bình: 6,2) sau khi uống một liều
duy nhất tacrolimus phóng thích ngay. Độ thanh thải trung bình của tacrolimus ở bệnh nhân suy gan nhẹ không khác nhiều so
với ở người khỏe mạnh. Dược động học của tacrolimus đã được nghiên cứu ở sáu bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm Child-Pugh
trung bình: > 10). Độ thanh thải trung bình thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân suy gan nặng [xem Liều lượng và Cách dùng
(2.3) và Sử dụng ở các Đối tượng Cụ thể (8.7)].
Nhóm chủng tộc hoặc dân

tộc Dược động học của tacrolimus đã được nghiên cứu sau khi uống một liều duy nhất tacrolimus phóng thích tức thời (5
mg) ở 10 người Mỹ gốc Phi, 12 người Mỹ gốc Latinh và 12 người da trắng khỏe mạnh [xem Liều lượng và Cách dùng (2.2), Sử
dụng ở Dân số cụ thể (8.8) và Nghiên cứu lâm sàng (14)]:
• Cmax tacrolimus trung bình (± SD) ở người Mỹ gốc Phi (23,6 ± 12,1 ng/mL) thấp hơn ở người da trắng
(40,2 ± 12,6 ng/mL) và người Mỹ gốc La tinh (36,2 ± 15,8 ng/mL).
• AUC0-inf trung bình có xu hướng thấp hơn ở người Mỹ gốc Phi (203 ± 115 ng·hr/mL) so với người da trắng
(344 ± 186 ng·giờ/mL) và người Mỹ gốc Latinh (274 ± 150 ng·giờ/mL).
• Sinh khả dụng đường uống trung bình (± SD) tuyệt đối (F) ở người Mỹ gốc Phi (12 ± 4,5%) và người Mỹ gốc Latinh
(14 ± 7,4%) thấp hơn so với người da trắng (19 ± 5,8%).
• Không có sự khác biệt đáng kể về thời gian bán thải cuối cùng trung bình giữa ba nhóm dân tộc (khoảng từ
25 đến 30 giờ).
Bệnh nhân nam và nữ
Một thử nghiệm chính thức để đánh giá ảnh hưởng của giới tính đối với dược động học của tacrolimus chưa được tiến hành;
tuy nhiên, không có sự khác biệt về tổng liều hàng ngày giữa bệnh nhân nam và nữ dùng ASTAGRAF XL trong thận
21

thử nghiệm cấy ghép. Một so sánh hồi cứu về dược động học ở những người khỏe mạnh và ở những bệnh nhân ghép thận cho thấy không có sự
khác biệt về giới tính.
Các nghiên cứu về tương tác
thuốc Vì tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym CYP3A, nên các loại thuốc hoặc chất được biết là có tác dụng ức chế các
enzym này và/hoặc được biết là cơ chất của CYP3A có thể làm tăng nồng độ toàn phần của tacrolimus trong máu. Các loại thuốc được biết
là gây cảm ứng enzym CYP3A có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.10) và Tương tác thuốc
(7.2)].
Hình 1 và 2 tóm tắt dữ liệu dược động học từ các nghiên cứu tương tác thuốc của viên nang giải phóng tức thời ASTGRAF XL hoặc tacrolimus.
Những nghiên cứu này đã đánh giá tác dụng của các loại thuốc được sử dụng đồng thời đối với PK tacrolimus ở những đối tượng khỏe mạnh. Có
thể cần điều chỉnh liều lượng khi sử dụng các loại thuốc ức chế hoặc tăng enzym CYP3A [xem Tương tác thuốc (7.2)].
Hình 1: Ảnh hưởng của các loại thuốc được sử dụng đồng thời đối với dược động học của Tacrolimus (khi được dùng dưới dạng
ASTAGRAF XL)
Hình 2: Ảnh hưởng của các loại thuốc dùng đồng thời lên dược động học của Tacrolimus (khi được dùng ngay lập tức
Phát hành Tacrolimus)
Các nghiên cứu về tương tác thuốc khác
• Caspofungin (xem thông tin kê đơn đầy đủ về CANCIDAS): Caspofungin làm giảm AUC0-12 trong máu của tacrolimus khoảng 20%, nồng độ đỉnh
trong máu (Cmax) khoảng 16% và nồng độ trong máu 12 giờ (C12hr) khoảng 26% ở người lớn khỏe mạnh các đối tượng khi dùng tacrolimus
(2 liều 0,1 mg/kg cách nhau 12 giờ) vào ngày thứ 10 của CANCIDAS 70 mg mỗi ngày, so với kết quả từ giai đoạn kiểm soát trong đó
tacrolimus được dùng đơn độc [xem Tương tác thuốc (7.2)]. Cơ chế tương tác chưa được xác nhận.
22

Khả năng gây ung
thư Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư được tiến hành trên chuột cống và chuột nhắt đực và cái. Trong nghiên cứu trên chuột trong 80 tuần và
trong nghiên cứu trên chuột trong 104 tuần, không tìm thấy mối liên quan giữa tỷ lệ mắc khối u với liều lượng tacrolimus. Liều cao nhất được sử dụng ở
chuột nhắt là 3 mg/kg/ngày (0,49 lần AUC ở liều lâm sàng tối đa là 0,2 mg/kg/ngày) và ở chuột cống là 5 mg/kg/ngày (0,14 lần AUC ở liều lâm sàng tối đa
là 0,2 mg/kg/ngày) [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.1)].
Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư da trong 104 tuần đã được thực hiện ở chuột với thuốc mỡ tacrolimus (0,03%-3%), tương đương với liều
tacrolimus là 1,1-118 mg/kg/ngày hoặc 3,3-354 mg/m2 /ngày. Trong nghiên cứu, tỷ lệ khối u da là rất nhỏ và việc bôi tacrolimus tại chỗ không liên quan
đến sự hình thành khối u da dưới ánh sáng xung quanh phòng. Tuy nhiên, sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ mắc u lympho đa hình ở động vật đực
(25/50) và động vật cái (27/50) liều cao, và tỷ lệ mắc ung thư hạch không biệt hóa ở động vật cái liều cao (13/50), đã được ghi nhận trong nghiên cứu khả
năng gây ung thư da chuột. U bạch huyết đã được ghi nhận trong nghiên cứu về khả năng gây ung thư da ở chuột với liều hàng ngày 3,5 mg/kg (thuốc mỡ
tacrolimus 0,1%; gấp 2,4 lần mức phơi nhiễm ở người ở bệnh nhân ghép thận trưởng thành ổn định > 6 tháng sau ghép). Không có khối u liên quan đến thuốc
nào được ghi nhận trong nghiên cứu về khả năng gây ung thư da ở chuột với liều hàng ngày 1,1 mg/kg (thuốc mỡ tacrolimus 0,03%). Sự liên quan của việc sử
dụng tacrolimus tại chỗ trong bối cảnh sử dụng tacrolimus toàn thân vẫn chưa được biết.
Ý nghĩa của các nghiên cứu về khả năng gây ung thư này còn hạn chế; liều tacrolimus được sử dụng có khả năng gây ức chế miễn dịch ở những động vật
này, làm suy giảm khả năng ức chế sinh ung thư không liên quan của hệ thống miễn dịch của chúng.
Đột biến Không
thấy bằng chứng về độc tính di truyền ở vi khuẩn (Salmonella và E. coli) hoặc động vật có vú (tế bào có nguồn gốc từ phổi của chuột đồng Trung Quốc)
trong các thử nghiệm in vitro về khả năng gây đột biến, xét nghiệm CHO/HGPRT in vitro về khả năng gây đột biến hoặc các thử nghiệm về khả năng gây đột
biến in vivo được thực hiện ở chuột ; tacrolimus không gây ra sự tổng hợp DNA đột xuất trong tế bào gan của loài gặm nhấm.
Suy giảm khả năng sinh sản
Tacrolimus tiêm dưới da cho chuột cống đực với liều gây độc cho cha là 2 mg/kg/ngày [gấp 1,6 lần liều khuyến cáo tối đa trên lâm sàng (0,2 mg/kg/ngày)
trên cơ sở mg/m2] hoặc 3 mg/kg/ngày (gấp 2,4 lần liều khuyến cáo tối đa trên lâm sàng) dẫn đến giảm số lượng tinh trùng liên quan đến liều.
Tacrolimus dùng đường uống với liều 1,0 mg/kg (gấp 0,8 lần liều tối đa trên lâm sàng) cho chuột cống đực và cái, trước và trong khi giao phối, cũng như
cho các con mẹ trong thời kỳ mang thai và cho con bú, có liên quan đến hiện tượng chết phôi và tác dụng phụ đối với sự sinh sản của con cái. Ảnh hưởng
đến chức năng sinh sản của con cái (thời kỳ sinh sản) và tác động gây chết phôi được biểu thị bằng tỷ lệ mất phôi trước và sau khi làm tổ cao hơn, đồng
thời tăng số lượng chuột con không được sinh ra và không thể sống được. Khi được dùng ở liều 3,2 mg/kg (gấp 2,6 lần khoảng liều lâm sàng tối đa dựa trên
diện tích bề mặt cơ thể), tacrolimus có liên quan đến độc tính đối với mẹ và con cũng như độc tính sinh sản bao gồm các tác dụng phụ rõ rệt đối với chu
kỳ động dục, quá trình sinh nở, khả năng sống sót của con non và con non. dị tật.
14.1 ASTAGRAF XL với Cảm ứng Basiliximab
Nghiên cứu 1 là một thử nghiệm nhãn mở, ngẫu nhiên, kéo dài 12 tháng với ASTAGRAF XL (N=214) so với thuốc phóng thích tức thời tacrolimus
(Prograf) kiểm soát tích cực (N=212), được tiến hành chủ yếu ở Hoa Kỳ trên những bệnh nhân bị người nhận ghép thận lần đầu hoặc ghép lại của người
hiến tặng còn sống hoặc đã chết không giống HLA. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị cảm ứng với basiliximab đồng thời với mycophenolate mofetil (MMF)
và corticosteroid. Dân số nghiên cứu từ 17 đến 77 tuổi, tuổi trung bình là 48 tuổi; 64% là nam và 36% là nữ; 73% là người da trắng, 22% là người châu Phi
23

người Mỹ, 2% là người châu Á và 3% được phân loại là các chủng tộc khác. Những người hiến tặng còn sống cung cấp 49% nội tạng và
51% bệnh nhân được ghép thận từ một người hiến tặng đã chết với thời gian thiếu máu cục bộ lạnh trung bình là 19 giờ. Các bệnh
thường gặp nhất dẫn đến cấy ghép được cân bằng giữa các nhóm và bao gồm xơ cứng thận/bệnh thận do tăng huyết áp, bệnh thận đái tháo
đường, viêm cầu thận và bệnh thận đa nang. Trong nghiên cứu, 97% bệnh nhân không được cấy ghép trước đó và 3% đã được cấy ghép trước
đó.
Thuốc Nghiên cứu
ASTAGRAF XL hoặc Đối chứng [Viên nang Prograf (tacrolimus)]
Liều khởi đầu của ASTAGRAF XL được sử dụng trước khi tái tưới máu hoặc trong vòng 48 giờ sau khi hoàn thành quy trình cấy ghép.
Liều hàng ngày ban đầu sau phẫu thuật được xác định theo phác đồ là 0,15 đến 0,20 mg mỗi kg được dùng một liều duy nhất vào buổi sáng
đối với ASTAGRAF XL và 0,075 đến 0,10 mg mỗi kg hai lần mỗi ngày để kiểm soát. ASTAGRAF XL và liều đối chứng sau đó được điều chỉnh
trên cơ sở tính an toàn và hiệu quả cũng như nồng độ đáy mục tiêu của tacrolimus trong máu toàn phần là từ 7 đến 16 ng/mL trong 90
ngày đầu sau ghép và 5 đến 15 ng/mL sau đó.
Liều tacrolimus khởi đầu trung bình được ghi nhận hàng ngày, được sử dụng bất kỳ thời điểm nào cho đến ngày thứ 2 sau
ghép tạng, đối với ASTAGRAF XL cao hơn so với đối chứng (0,14 mg/kg/ngày so với 0,10 mg/kg/ngày). Sau đó, để đạt được nồng
độ đáy trung bình của tacrolimus có thể so sánh được, trung bình tổng liều tacrolimus trung bình hàng ngày cần cao hơn 15% đối
với ASTAGRAF XL so với đối chứng.
Nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần được theo dõi vào Ngày 3, 7, 10, 14 và 21, sau đó là Tháng 1, 2, 4, 6, 8, 10 và 12.
Bảng 10 cho thấy nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần được đo tại phác đồ- điểm thời gian được chỉ định cho ASTAGRAF XL.
Khoảng 80% bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF XL duy trì nồng độ đáy toàn phần của tacrolimus trong máu từ 5 đến 17 ng/mL trong
tháng 1 đến tháng 2 và từ 4 đến 12 ng/mL từ tháng thứ 3 đến tháng 12.
Bảng 10: Nồng độ Tacrolimus toàn bộ trong máu quan sát được ở thận được điều trị bằng ASTAGRAF XL
Bệnh nhân cấy ghép trong Nghiên cứu 1
Nồng độ trong máng máu toàn phần của Tacrolimus (ng/mL)1 [Trung bình
chuyến thăm theo lịch trình
(Phần trăm thứ 10 đến 90 )] 9,6 (4,9 đến 20,2) 9,1 (4,4 đến 16,8)
ngày 3 10,0 (5,7 đến 16,9) 10,5 (5,6 đến 17,1) 9,4 (6,1 đến 14,2) 7,7 (4,4
ngày 7 đến 11,5) 7,2 (3,8 đến 10,4)
Ngày 14
Tháng 1
Tháng 2
tháng 6
tháng 12
1. Xét nghiệm miễn dịch được sử dụng ở hầu hết các phòng thí nghiệm.
Bệnh nhân người Mỹ gốc Phi cần liều ASTAGRAF XL cao hơn để đạt được nồng độ đáy tương tự như bệnh nhân da trắng (xem Bảng 11).
24

Bảng 11: Liều lượng ASTAGRAF XL và nồng độ trung bình trong máu toàn phần ở bệnh nhân ghép thận người Mỹ gốc Phi và người
da trắng trong nghiên cứu 1
bệnh nhân da trắng bệnh nhân người Mỹ gốc Phi
n=160 N=41
Thời gian sau
Cấy Máng trung bình Máng trung bình

Liều Liều
Nồng độ (ng/mL) Nồng độ (ng/mL)
lượng (mg/kg) lượng (mg/kg)
ngày 7 0,14 10,65 0,14 7,78
Tháng 1 0,14 11.11 0,17 10,92
tháng 6 0,10 7,95 0,13 8,42
tháng 12 0,09 7,53 0,12 7,33
MMF
Liều MMF ban đầu là 1 gam dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch trước hoặc trong vòng 48 giờ sau khi hoàn thành quy trình
cấy ghép. MMF tiếp theo được dùng bằng đường uống 1 gam hai lần mỗi ngày hoặc lên đến 1,5 gam hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân
người Mỹ gốc Phi. Liều tương đương ba lần mỗi ngày hoặc bốn lần mỗi ngày được cho phép nếu khả năng dung nạp MMF là một
mối quan tâm.
Liều lượng MMF được sử dụng theo khoảng thời gian ở những bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF XL được trình bày trong
Bảng 12. Liều lượng MMF được giảm xuống dưới 2 gam mỗi ngày vào tháng thứ 12 ở 56% bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF
XL. Khoảng 57% việc giảm liều MMF là do các phản ứng bất lợi ở nhóm ASTAGRAF XL [xem Phản ứng bất lợi (6.1)].
Bảng 12: Tỷ lệ bệnh nhân đã nhận 2 gam (hoặc ít hơn hoặc nhiều hơn 2 gam) MMF theo
Khoảng thời gian ở những bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF XL trong Nghiên cứu 1
Bệnh nhân trên Liều lượng MMF trung bình theo thời giana
khoảng thời gian MMF
(Ngày) N Dưới 2 2 gram mỗi Hơn 2 gram
gram mỗi ngày 30% ngày 64% mỗi ngày 6% 5% 3%

1-30 211 38% 49% 51% 57% 48% 3%
31-90 208 47%
91-180 205
181-365 201
a Liều lượng MMF trung bình theo thời gian là tổng liều lượng MMF mỗi ngày chia cho thời gian điều trị. Liều lượng MMF trung bình
theo thời gian là 2 gam mỗi ngày có nghĩa là liều lượng MMF không giảm ở những bệnh nhân đó trong khoảng thời gian đó.
Cảm ứng Basiliximab
Tất cả bệnh nhân được dùng 2 liều điều trị cảm ứng basiliximab (20 mg tiêm tĩnh mạch) với liều đầu tiên vào ngày 0 trước khi
đóng da và liều thứ hai trong khoảng thời gian từ ngày 3 đến ngày 5.
steroid
Tất cả các bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch nhanh 500 đến 1000 mg methylprednisolone (hoặc một liều steroid tương đương)
vào ngày 0, sau đó uống 200 mg methylprednisolone (hoặc một liều steroid tương đương) vào ngày 1 và sau đó giảm liều dần
để đạt được mục tiêu. liều prednisone trung bình từ 5 đến 10 mg/ngày sau 3 tháng đầu tiên.
25

Kết quả về hiệu
quả Tỷ lệ thất bại về hiệu quả, được định nghĩa là tỷ lệ phần trăm bệnh nhân bị thải ghép cấp tính đã được chứng minh bằng sinh thiết
(BPAR), thất bại ghép, tử vong và/hoặc không theo dõi được sau 12 tháng, được trình bày trong Bảng 13 cho mục đích điều trị dân số, cũng như
tỷ lệ của các sự kiện cá nhân.
Bảng 13: Tỷ lệ BPAR, mất mảnh ghép, tử vong hoặc không theo dõi được sau 12 tháng trong ghép thận
Bệnh nhân trong nghiên cứu 1
Prograf + MMF,
ASTAGRAF XL + MMF, steroid,
steroid, cảm ứng
cảm ứng húng quế
basiliximab
(N=214)
(N=212)
hiệu quả thất bại 30 (14,0%) 32 (15,1%)
Sự khác biệt trong điều trị (95% CIa ) -1,1% (-7,8%, +5,6%)
Điểm cuối thất bại hiệu quả
Từ chối cấp tính đã được chứng minh bằng sinh thiết 22 (10,3%) 16 (7,5%)
Mất ghép 5 (2,3%) 9 (4,2%)
Cái chết 3 (1,4%) 9 (4,2%)
Mất dấu 3 (1,4%) 4 (1,9%)
khoảng tin cậy 95% được tính bằng phép tính gần đúng bình thường.
Độ lọc cầu thận
Mức lọc cầu thận trung bình ước tính, sử dụng công thức Điều chỉnh chế độ ăn uống trong bệnh thận (MDRD), theo nhóm điều trị
vào Tháng thứ 12 trong nhóm đối tượng có ý định điều trị được trình bày trong Bảng 14.
Bảng 14: Tốc độ lọc cầu thận ước tính (mL/phút/1,73m2 ) theo công thức MDRD sau 12 tháng sau ghép trong nghiên cứu 1
ASTAGRAF XL + MMF, steroid, Prograf + MMF,

cảm ứng húng quế steroid, cảm ứng
basiliximab
(N=201) (N=202)
Giá trị trung bình cơ bản của tháng 1 (SD) 56 (20) 56 (21)
Tháng 12 LOCFa
Mean (Độ lệch chuẩn) 58 (21) 56 (23)
Chênh lệch trung bình XL trừ
Prograf (tacrolimus +2,3 (-1,2, +5,8)

phóng thích tức thời)b
một lần quan sát cuối cùng được chuyển tiếp (LOCF); những bệnh nhân chết, mất mảnh ghép hoặc không theo dõi được coi là con số không.
b
Kết quả từ phân tích mô hình hiệp phương sai với đường cơ sở của Tháng 1 dưới dạng hiệp phương sai.
14.2 Nghiên cứu lâm sàng về ASTAGRAF XL không có cảm ứng
Nghiên cứu 2 là thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, kéo dài 12 tháng với ASTAGRAF XL (N=331) so với thuốc kiểm soát tích cực
tacrolimus (Prograf) phóng thích tức thì (N=336), ở những bệnh nhân không phải người Hoa Kỳ được điều trị chính hoặc cấy
ghép lại thận từ người hiến tặng còn sống hoặc đã chết không giống HLA. Thử nghiệm này được thiết kế để duy trì mù đôi cho đến
khi bệnh nhân cuối cùng tham gia đã hoàn thành 24 tuần điều trị nghiên cứu. Bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao được xác định là nhóm
26

mức độ kháng thể phản ứng (PRA) > 50% trong 6 tháng trước và/hoặc với thời gian sống sót của mảnh ghép trước đó dưới 12
tháng vì lý do miễn dịch đã bị loại trừ, cũng như bệnh nhân của người hiến thận có thời gian thiếu máu cục bộ lạnh > 30 giờ,
hoặc người hiến tặng thận từ một người hiến tặng không còn nhịp tim. Các nhiệm vụ điều trị bệnh nhân vẫn bị mù trong 12 tháng
đối với 96% bệnh nhân tham gia thử nghiệm.
Tất cả các bệnh nhân được dùng đồng thời MMF và corticosteroid mà không cần cảm ứng. Dân số từ 18 đến 65 tuổi; tuổi trung bình là 48
tuổi; 63% dân số nghiên cứu là nam giới; 82% là người da trắng, 5% là người Mỹ gốc Phi, 2% là người châu Á và 11% được phân loại là
các chủng tộc khác. Những người hiến tặng còn sống cung cấp 27% các cơ quan và 73% bệnh nhân được ghép thận từ một người hiến tặng đã
chết với thời gian thiếu máu cục bộ lạnh trung bình là 17 giờ. Các bệnh thường gặp nhất dẫn đến cấy ghép được cân bằng giữa các nhóm
và bao gồm xơ cứng thận/bệnh thận do tăng huyết áp, bệnh thận đái tháo đường, viêm cầu thận và bệnh thận đa nang.
Thuốc Nghiên cứu
ASTAGRAF XL hoặc Đối chứng [viên nang Prograf (tacrolimus)]
Liều trước phẫu thuật ban đầu được chỉ định theo phác đồ cho cả ASTAGRAF XL và đối chứng là 0,1 mg/kg được cho uống một liều trong
vòng 12 giờ trước khi tái tưới máu, cho vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày. Liều tacrolimus hàng ngày ban đầu sau phẫu thuật (0,2
mg/kg mỗi ngày) được cho uống một liều, tốt nhất là vào buổi sáng đối với ASTAGRAF XL, và được cho là 0,1 mg/kg hai lần mỗi ngày để
kiểm soát. Các liều tiếp theo của ASTAGRAF XL và đối chứng được điều chỉnh trên cơ sở bằng chứng lâm sàng về hiệu quả, sự xuất hiện
của các tác dụng phụ và theo mục tiêu nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần từ 10 đến 15 ng/mL trong 28 ngày đầu sau ghép,
5 đến 15 ng/mL. 15 ng/mL từ Ngày 29 đến Ngày 168, 5 đến 10 ng/mL sau đó.
Liều tacrolimus thực tế vào ngày 0 (0,1 mg mỗi kg mỗi ngày trước phẫu thuật) và ngày 1 (0,2 mg mỗi kg mỗi ngày sau phẫu
thuật) là tương đương giữa ASTAGRAF XL và đối chứng. Sau đó, để đạt được nồng độ đáy tacrolimus trung bình có thể so sánh được,
trung bình, tổng liều tacrolimus trung bình hàng ngày cần cao hơn 25% đối với ASTAGRAF XL so với đối chứng.
Nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần được theo dõi vào Ngày 1, 3, 7, 14, sau đó là Tháng 1, 2, 3, 6, 11, 12 và sau đó
3 tháng một lần.
Bảng 15 cho thấy nồng độ đáy trong máu toàn phần của tacrolimus được đo tại các thời điểm quy định theo phác đồ đối với
ASTAGRAF XL. Khoảng 80% bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF XL duy trì nồng độ đáy toàn phần của tacrolimus trong máu từ 6 đến
20 ng/mL trong tháng 1 đến tháng 2 và từ 6 đến 14 ng/mL từ tháng thứ 3 đến tháng 12.
Bảng 15: Nồng độ Tacrolimus toàn bộ trong máu quan sát được đối với thận ASTAGRAF XL
Bệnh nhân cấy ghép được đánh giá trong nghiên cứu 2
Nồng độ trong máng máu toàn phần của Tacrolimus (ng/mL)1 [Trung bình
chuyến thăm theo lịch trình
(Phần trăm thứ 10 đến 90 )] 13,8 (6,5 đến 25,5) 10,1 (5,5 đến 17,3)
ngày 3 10,8 (6,7 đến 17,9) 12,0 (7,5 đến 17,6) 11,1 (6,6 đến 17,3) 9.2 (5.7
ngày 7 đến 13.5) 8.0 (5.1 đến 13.8)
Ngày 14
Tháng 1
Tháng 2
tháng 6
tháng 12
1. Xét nghiệm miễn dịch được sử dụng ở hầu hết các phòng thí nghiệm.
MMF
Liều MMF ban đầu là 1 gam uống hai lần mỗi ngày bắt đầu từ trước phẫu thuật và được dùng trong 14 ngày đầu tiên của nghiên cứu.
Sau đó, liều MMF được giảm xuống 0,5 gam hai lần mỗi ngày để duy trì trong suốt quá trình nghiên cứu.
27

Liều lượng MMF được sử dụng theo khoảng thời gian ở những bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF XL được trình bày trong Bảng
16. Liều lượng MMF được giảm xuống 0,5 gam hai lần mỗi ngày bắt đầu sau ngày 14 ở phần lớn bệnh nhân.
Bảng 16: Phân bố (%) bệnh nhân được điều trị bằng ASTAGRAF XL theo liều MMF trung bình hàng ngày
Nhận được theo Khoảng thời gian trong Nghiên cứu 2
Bệnh nhân trên

b
Liều lượng MMF trung bình theo thời giana,
khoảng thời gian MMF
(Ngày) Ít hơn 1 gam mỗi 1 gam đến dưới 2 gam 2 gram mỗi
N
ngày 1% 8% 12% mỗi ngày 78% 87% ngày 21%
1-30 331 15% 85% 83% 6% 3% 2%
31-90 303
91-180 281
181-365 258
liều lượng MMF trung bình theo thời gian là tổng liều lượng MMF mỗi ngày chia cho thời gian điều trị. Liều lượng MMF trung bình
theo thời gian là 2 gam mỗi ngày có nghĩa là liều lượng MMF không giảm ở những bệnh nhân đó trong khoảng thời gian đó.
b
Một bệnh nhân dùng liều trung bình theo thời gian trong giai đoạn đầu và cuối > 2 gm/ngày.
steroid
Một liều bolus tĩnh mạch (IV) lên đến 1000 mg methylprednisolone (hoặc tương đương) được dùng trong thời kỳ phẫu thuật (Ngày 0)
với liều bolus IV thứ hai 125 mg được dùng 1 ngày sau khi tái tưới máu (Ngày 1). Vào ngày thứ 2, prednisone đường uống được bắt
đầu với liều 20 mg mỗi ngày. Sau đó, liều prednisone uống (hoặc tương đương) được giảm dần xuống liều từ 0 đến 5 mg/ngày.
Không cảm ứng kháng thể
Liệu pháp cảm ứng kháng thể không được phép.
Kết quả về hiệu
quả Tỷ lệ thất bại về hiệu quả, được định nghĩa là tỷ lệ phần trăm bệnh nhân bị thải ghép cấp tính đã được chứng minh bằng sinh thiết
(BPAR), thất bại ghép, tử vong và/hoặc không theo dõi được sau 12 tháng, được trình bày trong Bảng 17 cho mục đích điều trị dân số, cũng
như tỷ lệ của các sự kiện cá nhân. Khoảng 1% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên không được cấy ghép và không được đưa vào phân tích ITT.
Bảng 17: Tỷ lệ BPAR, mất mảnh ghép, tử vong hoặc không theo dõi được sau 12 tháng trong ghép thận
Bệnh nhân trong nghiên cứu 2
ASTAGRAF XL + MMF và steroid Prograf + MMF và

steroid
(N=331) (N=336)
hiệu quả thất bại 93 (28,1%) 78 (23,2%)
Sự khác biệt trong điều trị (95% CIa ) +4,9% (-1,7%, +11,5%)
Điểm cuối thất bại hiệu quả
Từ chối cấp tính đã được chứng minh bằng sinh thiết 68 (20,5%) 54 (16,1%)
mất mảnh ghép 28 (8,5%) 24 (7,1%)
Cái chết 10 (3%) 8 (2,4%)
Mất dấu 4 (1,2%) 7 (2,1%)
khoảng tin cậy 95% được tính bằng phép tính gần đúng bình thường.
28

Độ lọc cầu thận
Mức lọc cầu thận trung bình ước tính, sử dụng công thức Sửa đổi chế độ ăn uống cho bệnh nhân mắc bệnh thận (MDRD), theo nhóm
điều trị vào Tháng thứ 12 trong dân số có ý định điều trị trong Nghiên cứu 2 được trình bày trong Bảng 18.
Bảng 18: Tốc độ lọc cầu thận ước tính (mL/phút/1,73m2 ) theo công thức MDRD sau 12 tháng sau ghép thận trong nghiên cứu 2
ASTAGRAF XL + MMF và steroid Prograf + MMF và

steroid
(N=287) (N=300)
Giá trị trung bình cơ bản của tháng 1 (SD) 51 (19) 52 (20)
Tháng 12 LOCFa
Mean (Độ lệch chuẩn) 52 (20) 55 (19)

Chênh lệch trung bình ASTAGRAF XL trừ
Prograf (tacrolimus giải phóng tức thời)b -1,8 (-4,6, +0,8) a Quan sát lần
cuối được chuyển tiếp (LOCF); bệnh nhân chết, mất mảnh ghép hoặc không theo dõi được coi là con số không.
b
Kết quả từ phân tích mô hình hiệp phương sai với đường cơ sở của Tháng 1 dưới dạng hiệp phương sai.
16 CÁCH CUNG CẤP/BẢO QUẢN VÀ XỬ LÝ
Viên nang giải phóng kéo dài ASTAGRAF XL (tacrolimus) được cung cấp trong chai vuông, ngắn (xem Bảng 19).
Bảng 19: Điểm mạnh của ASTAGRAF XL
Viên nang hình thuôn dài có nắp màu vàng nhạt và thân màu cam. Viên nang được dán nhãn “647”
màu đỏ trên thân viên nang và “0,5 mg” trên nắp viên nang. Bao bì chai có nhãn hiệu sọc nâu. • Số lượng 30
0,5 mg trong chai vuông, ngắn có nắp màu nâu (NDC 0469-0647-73)
Viên nang thuôn dài có nắp màu trắng và thân màu cam. Viên nang được dán nhãn “677”
màu đỏ trên thân viên nang và “1 mg” trên nắp viên nang. Bao bì chai có nhãn hiệu sọc xanh. • Số lượng 30 trong
1 mg chai vuông ngắn có nắp màu xanh (NDC 0469-0677-73)
Quả nang thuôn dài có nắp màu đỏ xám và thân màu cam. Viên nang được dán nhãn “687” màu đỏ
trên thân viên nang và “5 mg” trên nắp viên nang. Bao bì chai được dán nhãn bằng một sọc màu cam. • Số lượng
5 mg 30 trong chai vuông, ngắn có nắp màu cam (NDC 0469-0687-73)
Bảo quản ở 25°C (77°F); các chuyến du ngoạn được phép ở nhiệt độ từ 15°C đến 30°C (59°F đến 86°F) [xem Nhiệt độ phòng được kiểm soát của USP].
17 THÔNG TIN TƯ VẤN BỆNH NHÂN
Khuyên bệnh nhân đọc nhãn bệnh nhân được FDA chấp thuận (Hướng dẫn Thuốc).
17.1 Quản trị
Khuyên bệnh nhân hoặc người chăm sóc nên:
29

• Kiểm tra thuốc ASTAGRAF XL khi họ nhận đơn thuốc mới và trước khi dùng. Nếu
sự xuất hiện của viên nang không giống như bình thường hoặc nếu hướng dẫn về liều lượng đã thay đổi, hãy khuyên
bệnh nhân liên hệ với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ càng sớm càng tốt để đảm bảo rằng họ có đúng
loại thuốc. Các sản phẩm tacrolimus khác không thể thay thế cho ASTAGRAF XL [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.4)].
• Uống ASTAGRAF XL vào cùng một thời điểm mỗi ngày để đạt được nồng độ ổn định trong máu. • Uống
ASTAGRAF XL vào buổi sáng, khi bụng đói ít nhất 1 giờ trước hoặc ít nhất 2 giờ sau
ăn sáng, để đạt được nồng độ thuốc trong máu tối đa có thể. • Nuốt cả viên
nang với chất lỏng. Không nhai, chia hoặc nghiền viên nang. • Tránh đồ uống có cồn,
bưởi và nước bưởi khi đang dùng ASTAGRAF XL [xem Liều lượng và Cách dùng (2.1) và Tương tác Thuốc (7.2)]. • Uống
một liều ASTAGRAF XL đã quên càng sớm càng tốt nhưng không quá 14 giờ sau thời gian dự kiến
(tức là, nếu quên liều lúc 8 giờ sáng, hãy uống trước 10 giờ tối). Ngoài khung thời gian 14 giờ, hướng dẫn bệnh nhân đợi
đến thời gian dự kiến thông thường vào sáng hôm sau để dùng liều theo lịch trình tiếp theo. Không dùng 2 liều cùng một lúc.
17.2 Sự phát triển của ung thư hạch và các khối u ác tính khác
Thông báo cho bệnh nhân rằng họ có nguy cơ cao phát triển u lympho và các khối u ác tính khác, đặc biệt là ở da, do ức chế
miễn dịch. Khuyên bệnh nhân hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia cực tím (UV) bằng cách mặc quần áo bảo hộ và sử
dụng kem chống nắng phổ rộng có hệ số bảo vệ cao [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.1)].
17.3 Tăng nguy cơ nhiễm trùng
Thông báo cho bệnh nhân rằng họ có nguy cơ cao mắc nhiều loại bệnh nhiễm trùng, bao gồm nhiễm trùng cơ hội, do ức chế miễn dịch
và liên hệ với bác sĩ nếu họ có bất kỳ triệu chứng nhiễm trùng nào như sốt, đổ mồ hôi hoặc ớn lạnh, ho hoặc các triệu chứng giống
cúm, đau cơ, hoặc các vùng da nóng, đỏ, đau [xem Cảnh báo đóng hộp và Cảnh báo và Phòng ngừa (5.2)].
Thông báo cho bệnh nhân rằng ASTAGRAF XL có thể gây đái tháo đường và nên liên hệ với bác sĩ nếu họ đi tiểu thường xuyên, khát
nước hoặc đói nhiều hơn [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.5)].
17.5 Độc tính trên thận
Thông báo cho bệnh nhân rằng ASTAGRAF XL có thể gây độc cho thận cần được theo dõi. Khuyên bệnh nhân tham gia tất cả các lần
thăm khám và hoàn thành tất cả các xét nghiệm máu do đội ngũ y tế của họ yêu cầu [xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.6)].
17.6 Độc tính thần kinh
Thông báo cho bệnh nhân rằng họ có nguy cơ phát triển các phản ứng thần kinh bất lợi bao gồm co giật, thay đổi trạng thái tinh
thần và run. Khuyên bệnh nhân liên hệ với bác sĩ của họ nếu họ bị thay đổi thị lực, mê sảng hoặc run [xem Cảnh báo và Phòng
ngừa (5.7)].
17.7 Tăng kali máu
Thông báo cho bệnh nhân rằng ASTAGRAF XL có thể gây tăng kali máu. Việc theo dõi nồng độ kali có thể cần thiết, đặc biệt
là khi sử dụng đồng thời các loại thuốc khác được biết là gây tăng kali máu [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.8)].
Thông báo cho bệnh nhân rằng ASTAGRAF XL có thể gây ra huyết áp cao và có thể cần điều trị bằng liệu pháp chống tăng huyết áp
[xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.9)]. Khuyên bệnh nhân theo dõi huyết áp.
30

17.9 Bệnh vi mạch huyết khối
Thông báo cho bệnh nhân rằng ASTAGRAF XL có thể gây ra các vấn đề về đông máu. Nguy cơ xảy ra điều này tăng lên khi bệnh nhân dùng
đồng thời ASTAGRAF XL và sirolimus hoặc everolimus, hoặc khi bệnh nhân bị nhiễm trùng nhất định.
Khuyên họ nên tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu họ bị sốt, chấm xuất huyết hoặc bầm tím, mệt mỏi, lú lẫn, vàng da, thiểu niệu [xem
phần Cảnh báo và Thận trọng (5.14)].
17.10 Tương tác thuốc
Hướng dẫn bệnh nhân nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ khi họ bắt đầu hoặc ngừng dùng bất kỳ loại thuốc nào, kể cả thuốc
kê đơn và không kê đơn, thảo dược và thực phẩm bổ sung. Một số loại thuốc có thể làm thay đổi nồng độ tacrolimus trong máu và do đó có thể yêu
cầu điều chỉnh liều ASTAGRAF XL. Khuyên bệnh nhân tránh bưởi, nước bưởi và đồ uống có cồn [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.10) và Tương tác
thuốc (7)].
17.11 Mang thai, cho con bú và vô sinh
Thông báo cho phụ nữ có khả năng sinh con rằng ASTAGRAF XL có thể gây hại cho thai nhi. Hướng dẫn bệnh nhân nam và nữ thảo luận với nhà
cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ về các lựa chọn kế hoạch hóa gia đình bao gồm biện pháp tránh thai thích hợp. Ngoài ra, hãy
thảo luận với bệnh nhân mang thai về những rủi ro và lợi ích của việc cho con bú sữa mẹ [xem Sử dụng ở các Đối tượng Cụ thể (8.1, 8.2, 8.3)].
Khuyến khích các bệnh nhân nữ cấy ghép đang mang thai và bệnh nhân nam đã mang thai, tiếp xúc với thuốc ức chế miễn dịch bao gồm tacrolimus,
đăng ký vào Cơ quan đăng ký mang thai cấy ghép tự nguyện Quốc tế. Để ghi danh hoặc đăng ký, bệnh nhân có thể gọi đến số điện thoại miễn phí
1-877-955-6877 hoặc https://www.transplantpregnancyregistry.org/ [xem Sử dụng trong các quần thể cụ thể (8.1)].
Dựa trên các nghiên cứu trên động vật, ASTAGRAF XL có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở nam và nữ [xem Độc tính phi lâm sàng (13.1)].
17.12 Chủng ngừa
Thông báo cho bệnh nhân rằng ASTAGRAF XL có thể cản trở phản ứng thông thường đối với việc chủng ngừa và họ nên tránh dùng vắc xin sống
[xem Cảnh báo và Phòng ngừa (5.12)].
Sản phẩm của Nhật Bản
Phân phối bởi:
ASTAGRAF XL® là nhãn hiệu đã đăng ký của Astellas Pharma Inc.
chương trình
® là nhãn hiệu đã đăng ký của Astellas Pharma Inc.
341124-AST
31

HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC Viên
nang giải phóng kéo dài ASTAGRAF XL® [as' tah
graf ex el'] (tacrolimus) Đọc
Hướng dẫn về Thuốc này trước khi bạn bắt
đầu dùng ASTAGRAF XL và mỗi lần bạn được nạp thêm thuốc. Có thể có những thông tin mới. Thông tin này không thay thế cho việc nói chuyện với nhà
cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn về tình trạng sức khỏe hoặc cách điều trị của bạn. Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào về ASTAGRAF XL, hãy
hỏi nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc dược sĩ của bạn.
Thông tin quan trọng nhất mà tôi nên biết về ASTAGRAF XL là gì?
ASTAGRAF XL có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm: • Tăng
nguy cơ ung thư. Những người dùng ASTAGRAF XL có nguy cơ mắc một số loại
ung thư, bao gồm ung thư da và tuyến bạch huyết (u lympho).
• Tăng nguy cơ nhiễm trùng. ASTAGRAF XL là một loại thuốc ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch của bạn. ASTAGRAF XL có thể làm giảm khả năng
chống nhiễm trùng của hệ thống miễn dịch của bạn. Nhiễm trùng nghiêm trọng có thể xảy ra ở những người dùng ASTAGRAF XL và có thể gây tử
vong. Gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn có các triệu chứng nhiễm trùng như:
• sốt • đổ • ho hoặc các triệu chứng • các vùng ấm, đỏ hoặc đau trên da của bạn
mồ hôi hoặc ớn lạnh giống cúm • đau cơ
• Tăng nguy cơ tử vong ở những phụ nữ đã được ghép gan. Bạn không nên dùng ASTAGRAF XL nếu
bạn đã được ghép gan mà không nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn.
ASTAGRAF XL là gì?
• ASTAGRAF XL là thuốc theo toa được sử dụng cùng với các loại thuốc khác để giúp ngăn ngừa thải ghép nội tạng ở những người đã ghép thận. •
ASTAGRAF XL là viên nang giải phóng kéo dài và không giống với viên nang giải phóng tức thời tacrolimus, tacrolimus hỗn dịch uống hoặc
viên nén giải phóng kéo dài tacrolimus. Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nên quyết định loại thuốc nào phù hợp với bạn.
Ai không nên dùng ASTAGRAF XL? • Không dùng
ASTAGRAF XL nếu bạn bị dị ứng với tacrolimus hoặc bất kỳ thành phần nào trong ASTAGRAF XL.
Xem phần cuối của tờ rơi này để biết danh sách đầy đủ các thành phần trong ASTAGRAF XL.
Tôi nên nói gì với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của mình trước khi dùng ASTAGRAF?
Trước khi bạn dùng ASTAGRAF XL, hãy nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn:
• dự định tiêm vắc-xin sống. Hãy hỏi nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn không chắc liệu vắc xin của bạn có phải là vắc xin sống hay không
vắc xin.
• có hoặc đã từng có vấn đề về gan, thận, tim hoặc bất kỳ tình trạng bệnh lý nào khác. • đang mang thai
hoặc dự định có thai. ASTAGRAF XL có thể gây hại cho thai nhi của bạn.
o Nếu bạn có thể mang thai, bạn nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trước và trong khi điều trị bằng ASTAGRAF XL. Trao đổi
với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn trước khi bắt đầu điều trị bằng ASTAGRAF XL về các phương pháp ngừa thai
có thể phù hợp với bạn.
o Nam giới có bạn tình là nữ có khả năng mang thai cũng nên sử dụng hiệu quả sinh
kiểm soát trước và trong khi điều trị bằng ASTAGRAF XL. Trao đổi với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn trước
khi bắt đầu điều trị bằng ASTAGRAF XL về các phương pháp ngừa thai có thể phù hợp với bạn. o Có sổ đăng ký mang thai cho
phụ nữ mang thai và nam giới đã có thai trong khi điều trị bằng ASTAGRAF XL. Mục đích của sổ đăng ký này là để thu thập thông
tin về sức khỏe của bạn và con bạn. Để ghi danh vào sổ đăng ký tự nguyện này, hãy gọi 1-877-955-6877 hoặc truy cập
https://www.transplantpregnancyregistry.org/. • đang cho con bú hoặc dự định cho con bú. ASTAGRAF XL đi vào sữa mẹ của
bạn. Bạn và sức khỏe của bạn
nhà cung cấp nên quyết định xem bạn có cho con bú trong khi dùng ASTAGRAF XL hay không.
Nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn về tất cả các loại thuốc bạn dùng, bao gồm thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn,
vitamin, chất bổ sung tự nhiên, thảo dược hoặc dinh dưỡng. ASTAGRAF XL có thể ảnh hưởng đến cách thức hoạt động của các loại thuốc khác và các
loại thuốc khác có thể ảnh hưởng đến cách thức hoạt động của ASTAGRAF XL.
Đặc biệt nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn dùng:

• sirolimus (RAPAMUNE): Bạn không nên dùng ASTAGRAF XL nếu bạn dùng sirolimus • cyclosporine (GENGRAF,
NEORAL, và SANDIMMUNE) • thuốc gọi là aminoglycoside được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn • ganciclovir
(CYTOVENE IV, VALCYTE) • amphotericin B (ABELCET) , AMBISOME) • cisplatin • thuốc kháng vi-rút được gọi
là thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside • thuốc kháng vi-rút được gọi là chất ức chế protease •
thuốc nước (thuốc lợi tiểu) • thuốc điều trị huyết áp cao • nelfinavir (VIRACEPT) • telaprevir (INCIVEK)
• boceprevir • ritonavir (KALETRA, NORVIR , TECHNIVIE, VIEKIRA PAK, VIEKIRA XR) • letermovir (PREVYMIS)
• ketoconazole • itraconazole (ONMEL, SPORANOX) • voriconazole (VFEND) • caspofungin (CANCIDAS) •
clarithromycin (BIAXIN, BIAXIN XL, PREVPAC) • rifampin (RIFADIN, RIFAMATE, RIFATER, RIMACTANE) • rifabutin
(MYCOBUTIN) • amiodarone (NEXTERONE, PACERONE)
Hãy hỏi nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc dược sĩ của bạn nếu bạn không chắc liệu mình có dùng bất kỳ loại thuốc nào được liệt kê ở trên hay không.
ASTAGRAF XL có thể ảnh hưởng đến cách thức hoạt động của các loại thuốc khác và các loại thuốc khác có thể ảnh hưởng đến cách thức hoạt động của
ASTAGRAF XL.
Biết các loại thuốc đã dùng. Giữ một danh sách các loại thuốc của bạn và đưa nó cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và dược sĩ của bạn
khi bạn nhận được một loại thuốc mới.

Tôi nên dùng ASTAGRAF XL như thế nào?
• Uống ASTAGRAF XL đúng như chỉ định của nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn. • Nhà cung
cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn có thể thay đổi liều lượng của bạn nếu cần. Đừng ngừng dùng hoặc thay đổi liều lượng của bạn
ASTAGRAF XL mà không cần nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn.
• Uống nguyên viên nang ASTAGRAF XL. Không bẻ, nghiền, nhai hoặc hòa tan viên nang ASTAGRAF XL trước khi nuốt. Nếu bạn không
thể nuốt toàn bộ viên nang ASTAGRAF XL, hãy nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn. • Uống ASTAGRAF XL vào
cùng một thời điểm vào mỗi buổi sáng, tốt nhất là khi bụng đói ít nhất 1 giờ trước hoặc ít nhất 2 giờ sau khi bạn ăn. • Nếu bạn bỏ
lỡ liều ASTAGRAF XL, thì nên uống càng sớm càng tốt, nhưng không quá 14 giờ sau thời gian theo lịch trình thông thường của bạn.
Nếu lâu hơn 14 giờ, nên bỏ qua liều đã quên và uống liều tiếp theo vào sáng hôm sau theo lịch trình thông thường của bạn. Không dùng
2 liều cùng một lúc.
• Nếu bạn uống quá nhiều ASTAGRAF XL, hãy gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn hoặc đến bệnh viện cấp cứu gần nhất
phòng ngay.
Tôi nên tránh những gì khi dùng ASTAGRAF XL?
• Vắc-xin sống như vắc-xin cúm qua mũi, sởi, quai bị, rubella, bại liệt bằng đường uống, BCG (TB
vắc-xin), sốt vàng da, thủy đậu (trái rạ) hoặc thương hàn.
• Tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia UV như máy thuộc da. Mặc quần áo bảo hộ và sử dụng kem chống nắng. • Bạn không nên ăn bưởi
hoặc uống nước ép bưởi khi đang dùng ASTAGRAF XL. • Bạn không nên uống rượu khi dùng ASTAGRAF XL.
Các tác dụng phụ có thể xảy ra của ASTAGRAF XL là gì?
ASTAGRAF XL có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm:
• Xem “Thông tin quan trọng nhất tôi nên biết về ASTAGRAF XL là gì?”

• Các vấn đề do sai sót trong dùng thuốc như thải ghép và các phản ứng nghiêm trọng khác. Những người dùng ASTAGRAF XL đôi khi
bị cho nhầm thuốc vì một số loại thuốc có cùng thành phần (tacrolimus) với ASTAGRAF XL. Phản ứng nghiêm trọng đã xảy ra bao
gồm thải ghép. Kiểm tra ASTAGRAF XL của bạn khi bạn nhận được đơn thuốc mới để đảm bảo rằng bạn đã nhận được đúng loại thuốc.
o Gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn nghĩ rằng mình đã dùng nhầm
thuốc. o Hãy hỏi nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc dược sĩ của bạn nếu bạn không chắc ASTAGRAF XL trông như thế nào.
• lượng đường trong máu cao (tiểu đường). Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn có thể thực hiện một số xét nghiệm để kiểm tra bệnh tiểu đường trong khi bạn
uống ASTAGRAF XL. Gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức
nếu bạn: o đi tiểu thường xuyên o lú lẫn o hơi nhiều
thở cóhơn
mùio trái
buồn cây
ngủ oo khát
buồn hoặc
nôn, đói
nôn, hoặc mờ mắt o chán ăn đau dạ dày • các
vấn đề về thận. Các vấn đề về thận là tác dụng sức
phụ khỏe
nghiêm
củatrọng
bạn có
và thể
phổ thực
biến hiện
của ASTAGRAF
một số chức
xét
XL.nghiệm
năng
Nhà cung
thận
nhấtcấp
của
định
dịch
bạnđểtrong
vụ
kiểm
chăm
khi
trasóc
bạn dùng ASTAGRAF XL. • vấn đề về hệ thần kinh.ASTAGRAF
Các vấn XL.
đề về
Gọihệcho
thần
nhàkinh
cunglàcấp
tácdịch
dụngvụphụ nghiêm
chăm
phòng trọng
sóc sức
cấp vàcủa
khỏe
cứu phổbệnh
của biếnhoặc
bạn của đến
viện
gần nhất ngay lập tức nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào trong số này khi dùng ASTAGRAF XL. Đây có thể là dấu hiệu của các vấn đề
nghiêm trọng về hệ thần kinh: o tê và co giật ngứa ran o thay đổi thị lực o đau đầu
o lú lẫn o thay
đổi mức độ tỉnh táo o run cơ
• lượng kali cao trong máu của bạn. Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn có thể thực hiện một số xét nghiệm
nhất định để kiểm tra mức kali của bạn trong khi bạn dùng ASTAGRAF XL. • cao huyết áp. Huyết áp cao là tác dụng phụ
nghiêm trọng và phổ biến của ASTAGRAF XL. Nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn sẽ theo dõi huyết áp của bạn trong
khi bạn dùng ASTAGRAF XL và có thể yêu cầu bạn kiểm tra huyết áp tại nhà.
• thay đổi hoạt động điện của tim (QT kéo dài). • số lượng tế bào máu thấp nghiêm
trọng (thiếu máu). • các vấn đề về đông máu: Hãy báo ngay cho nhà cung cấp dịch vụ
chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn bị sốt và bầm tím dưới da có thể xuất hiện dưới dạng các chấm đỏ, có hoặc không kèm theo mệt
mỏi không rõ nguyên nhân, lú lẫn, vàng da hoặc mắt, tiểu ít. Khi dùng cùng với sirolimus hoặc everolimus, nguy cơ phát triển
các triệu chứng này có thể tăng lên.
Các tác dụng phụ phổ biến nhất của ASTAGRAF XL là tiêu chảy, táo bón, buồn nôn, sưng tay, mắt cá chân hoặc chân và run (cơ thể run rẩy).
Đây không phải là tất cả các tác dụng phụ có thể xảy ra của ASTAGRAF XL. Để biết thêm thông tin, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ.
Gọi cho nhà cung cấp chăm sóc sức khỏe của bạn để được tư vấn y tế về tác dụng phụ. Bạn có thể báo cáo tác dụng phụ cho FDA theo số 1-800-
FDA 1088.
Tôi nên bảo quản ASTAGRAF XL như thế nào?
• Bảo quản ASTAGRAF XL ở nhiệt độ phòng từ 68°F đến 77°F (20°C đến 25°C). • Vứt bỏ thuốc đã quá hạn
sử dụng hoặc không còn cần thiết một cách an toàn. • Giữ ASTAGRAF XL và tất cả các loại thuốc ngoài
tầm với của trẻ em.

Thông tin chung về việc sử dụng ASTAGRAF XL an toàn và hiệu quả.
• Thuốc đôi khi được kê đơn cho các mục đích khác với những mục đích được liệt kê trong Hướng dẫn về Thuốc. Không được dùng
ASTAGRAF XL cho một tình trạng không được kê đơn. Không đưa ASTAGRAF XL cho người khác, ngay cả khi họ có các triệu chứng giống
như bạn. Nó có thể gây hại cho họ. • Hướng dẫn về Thuốc này tóm tắt những thông tin quan trọng nhất về ASTAGRAF XL. Nếu bạn muốn
biết thêm thông tin, hãy nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn. Bạn có thể hỏi dược sĩ hoặc nhà cung cấp
dịch vụ chăm sóc sức khỏe của mình để biết thông tin về ASTAGRAF XL được viết cho các chuyên gia y tế.
Các thành phần trong ASTAGRAF XL là gì?

Hoạt chất: tacrolimus.
Thành phần không hoạt
động: • Viên nang chứa: ethylcellulose NF, hypromellose USP, magnesi stearat NF và lactoza
monohydrat NF

• Vỏ viên nang chứa: gelatin NF, titan dioxide USP, oxit sắt NF và natri lauryl sulfat Nhà phân phối bởi: Astellas
Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062 ASTAGRAF XL® là nhãn hiệu đã đăng ký của Astellas Pharma Inc.
341124-AST-MG
Hướng dẫn về Thuốc này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt. Ban hành: 11/2022

Label Tacrolimus Tiêm

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Label Tacrolimus Tiêm

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Machine Translated by Google

THÔNG TIN NỔI BẬT VỀ KÊ THUỐC

Viên nang PROGRAF (tacrolimus), dùng đường Cấy ghép thận

Cấy ghép thận

----------------------- CẢNH BÁO VÀ ĐỀ PHÒNG ----------------------

------------------------------ PHẢN ỨNG TRÁI NGƯỢC ------------------ -----------

ID tham chiếu: 5082653

nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. (8.1, 8.3)

THÔNG TIN KÊ ĐẦY ĐỦ: NỘI DUNG*

1 CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG 8.1 Mang thai 8.2

13 ĐỘC TÍNH PHI LÂM SÀNG

14.1 Ghép thận 14.2 Ghép gan 14.3

Ghép tim 14.4 Ghép phổi 15 TÀI LIỆU

và các khối u ác tính khác

17.3 Tăng nguy cơ nhiễm trùng 17.4 Bệnh

17.8 Tăng huyết áp 17.9 Bệnh vi mạch huyết khối 17.10

Tương tác thuốc 17.11 Mang thai, cho con bú và vô sinh

17.12 Phì đại cơ tim

6 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

6.1 Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng 6.2

Kinh nghiệm hậu mãi

7.1 Axit Mycophenolic 7.2

THÔNG TIN KÊ ĐẦY ĐỦ

CẢNH BÁO: BỆNH ÁC TÍNH và NHIỄM KHUẨN NGHIÊM TRỌNG

ID tham chiếu: 5082653

1 CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG

2 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

2.1 Hướng dẫn quản trị quan trọng

Cảnh báo và Thận trọng (5.3)].

giường cũng như nguồn oxy.

Công thức uống (viên nang và hỗn dịch uống)

Hướng dẫn quản trị chung

ID tham chiếu: 5082653

da trắng người Mỹ gốc Phi

ID tham chiếu: 5082653

Tiêm tĩnh mạch

hoặc hỗn dịch uống)

ID tham chiếu: 5082653

cho phù hợp.

thuốc điều trị [xem Liều lượng và Cách dùng (2.6)].

Tiêm tĩnh mạch

liều tiêm tĩnh mạch là 0,03-0,05 mg/kg/ngày.

chẽ nồng độ trong máu.

2.6 Theo dõi thuốc điều trị

ID tham chiếu: 5082653

khả năng phục hồi giảm sau 6 tháng.

Granules như sau:

được cung cấp ngay sau khi chuẩn bị. •

ID tham chiếu: 5082653

đảm bảo tất cả các loại thuốc được thực hiện.

3 DẠNG BÀO CHẾ VÀ ĐỘ CỐ

PROGRAF có những dạng và hàm lượng sau:

4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH

5 CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG

5.1 Ung thư hạch và các khối u ác tính khác

5.2 Nhiễm trùng nghiêm trọng

trọng được báo cáo bao gồm:

• Bệnh thận do Polyomavirus (PVAN), chủ yếu do nhiễm virus BK

ID tham chiếu: 5082653

[xem Tác dụng ngoại ý (6.1, 6.2)].

[xem phần Tác dụng phụ (6.1)].

5.5 Độc tính trên thận do PROGRAF và Tương tác thuốc

5.6 Nhiễm độc thần