INTERAKSLOBAT Herni Suprapti Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya Abstrak Banyak pasien, terutama orang tua, dipertakukan terus menerus dengan satu atau lebih obat untuk penyakit kronis seperti hipertensi,gagel jantung, osteoarthritis dan sebagainya. Kejadian akut (infeksi ‘misalnya, infark miokard) diperlakukan dengan obat tambahan. Potensiinteraksi obat, oleh karen it, bbesar dan "polifarmasi" merupaken faktor penting untuk dipertinbangkan ketika merescpkan dalam kelompok ini. Obat juga dapat berinteraksi dengan konstituen diet lainaya (misalnya jus jeruk bali, yang downregulates ekspres: isoform spesifik P4S0, CYP3A4, di dinding usus) dan obat herbal (seperti wort St John), yang terakhir menjadi !ebih banyak digunekan meskipun tipis atc tidak ada bukti keamanan atau keampuhan. Administrasi satu obat (A) dapat mengubah tindakan lain (B) dengan salah satu dari dua mekanisme umum: 1. moaifikasiefek farmakolog dari B tanpa mengubah onsemtrasi di cairan jaringan (interaksifarmekodimami). 2. perubahan konsentrasi B yang mencapai situs kefjanya (interaksi farmakokinenk), DRUG INTERACTION Herni Suprapti Lecturer Faculty of Medicine, University of Wiiaya Kusuma Surabaya Abstract Many paiients, especially the elderly, are treated continuously with one or more drugs for chronic diseases such as hypertension, heart Tailure, osteoafthrtis and so on. Acute events (eg, infections, ‘myocardial infarction) are treated with additional drugs. The potential for drug interactions 1s, therefore, substantial and “polypharmacy” is an important actor to consider when prescribing in this group. Drugs can also interact with other dietary constiuents (eg grapefruit juice, which Uuwmeyulaies expression of a specitic isoform of Pav, CVFSA, af the gut wall) and herbal remedies (such a5 St Jotin's wart), the latter becoming more widely used despite flimsy or absent evidence of safety or efficacy. fhe aamiristration of one drug (A) can alter the action of another (B) by one of two general mechauisms: 1. modification of the pharmacological effect of B without altering its concentration in the tissue fluid (pharmacodynamic interaction), 2, alteration of the concentration of B that reaches its site of aetion (pharmacos intic interaction) Aditit: Efek 2 obat yang diterikan bersamaan, yang ast! “akinmya adalah jumah tmasing-masing obat tersebut Antagonis: Efek 2 obat yang diberiken bersamaan, yang hasil akhimya adalah kurang dant jumlah efek kedua abst tersebur Interaksi Farmakodinamik: Peruoahan farmakodinamii suatu obat learona berintcraksi dengan bat iai interaksi aditif), Interaksi Farmakokinetik: Perubatian farmakokinetik suatu bat arena berinteraksi dengan obat lain (mis, induksi enziar hepatik) Sinergis: Efek 2 obat yang diberikan bersama-sama, hissilaya lebih hesar daripada jumtah ofek kedua obat tersebut Interaksi Obat adalah adanya pengarah suatu. obat tethadap obst lain, di dalain ‘ubub. Interaksi obat dapat _terjadi pada farmakokinetik, atau fatmakodinamik, sta gabunear keduanya, Interaksi oh i vitro (campuran paca larutan atau sediaan inicksi) —disebut dengan “drug, incompatibilities". bukan intersksi_obat Salah sate atau kedua obat yang, Detcaunpur imenjadi tidah aki) Misainy campucan thiopental dengan suxamethonium — membentuk — senyawa kompicks, Heparin dapat menginaktifasi bat lain Ada tatusan interaksi obat, tetap! yang, penting secara ktinis hanya beberapa saja (abel 1), Obatobat ini ontraindilesi bila diberikan bersama-sama ata hsrus disesuaikan dosisnya i07Pasien-pasien yang harvs diberi peshatian terjadi interaksi obat adalah pasien lanjut penyakit kronis, sehingza minum banyak usia, yang biasanya menderita beberapa ‘Tabel 1, Interaksi Obat ‘macam obat, sclain tentunya perubahan kklirens obat karena usia. ‘contraceptives ‘Obat yang menyebabkan | Obat yang dipengarubi Keterangan interaksi [ ‘AleohoT ‘CNS depressants ‘Aaditive CNS depression, | sedation, ataxia, inccensed | risk of accidents ‘Acetaminophen ] Increased formation of hepatotoxic metabolites of acetaminophen Aminoglyeosides | Loop diuretics ‘Enhanced ototoxicity Antacids Digoxin, iron supplements, | Decreased gut absorption uoroquinolones, duc cither to reaction with ketoconazole, | the drug affected o tetracyclines, thyroxine | reduced gut acidity Antibiotics Estrogens, including oral Many antibioties lower estrogen levels and reduce contraceptive effectiveness | ‘Antihistamines (All- blockers) ‘Anti muscarinics, sedatives drugs affected Additive effects with the | | Antimuscarinie drugs Druxs absorbed from the small Slowed onset of eflect is delayed because stomach emptying Barbiturates, especially phenobarbital ‘Azoles, calcium channel blockers, cyclosporine, propranolol, protease ‘inhibitors, quinidine, steroids, affected drugs due to ‘enzyme induction, possi Increased clearance of the leading to decreases in drug iby warfarin, and many other | effectiveness drugs mstabolized in the liver Beta-blockers Insulin Masking of svimptoms of | Prazosin | _ syncope Bile acid-binding resins | Acetaminophen, digital | Reduced absorpvon of te thinzides.thyroxine affected drue "Carbamazepine Cyclosporine. doxyeydine. estrogen, haloperidol, juced effect of other nugs because of theophylline, warfarin induction of ‘metabolism _| ‘Cimetidine Benzodiazepines lidocaine, | Increased effect of other phenytoin, propranole!, drugs due to inhibition of qwinidice, theophylline, hepatic metabolism Diselfiram metronidazole, certain cephalosporins of ethanol because blocked increased hangover effect aldehyde dehydrogenase is. Exythromycin Carbamazepine, cisapride, Risk of toxicity due to 108quinidine, sildenafil, Tnhibition of metabolism mheophyhine tmese drugs Furanocoumarins ‘Aprazolam, Tnereased effect of other (erapefiuit juice) | atorvastatin, eydosporine, drugs due to inhibition midazolam, triazolam | of hepatic metabolism | Ketoconazole and other | Benzodiazepines, cisapride | Risk of toxicity due to azoles cyclosporine, fluoxetine, _| inhibition of metabolism of | lovastatin, omeprazole, these drugs | quinidine, tolbutamide, warfarin MAO inhibitors Catecholamine relensers Increased NEw | (amphetamine, ephedrine) sympathetic nervs endings released by the interacting drugs ‘Tyramine-containing foods and | Hypertensive erisis beverages ‘Nonsteroidal anti- ‘Anticoagulants Tnereased Bieeding inflammatory drugs tendency because of reduced platelet pening eRe | ‘ACE iakibitors Decreased anti hypertensive efficacy of ACE inhibitor _| = Loop diuretics, thiazides ‘Redsced diuretic efficacy Phenytoin Doxycycline, methadone, Increased metabolism of quinidine," verapamil other drugs due 10 induction: decreased effi Quinidice Increased digoxin levels due to decreased clearance; | displacement may play a | _ = | role | Rifampin ‘Azole antifungal drugs, Decieased efficacy of these corticosteroids, | drugs due to hepatic P4S0 methadone, theophylline, isozymes tollmtamide Ritonavir Benzodiazepines, cyclosporine, | Decreased metabolism oF diltiazem, dronabinol, HMG- | other drags; increased CoA reductase mnhibitors, eflécts may ead to tosteity lidocaine, metaorolol, other HIV protease inhibitors, | | propoxyphiene, selective | _| Serotonin reuptake mhibitors | | Salicyiates Corticosteroids Additive toxicity of wesc | | mens | j Heparin, warfarin Increased biseding | tenden Methotrexate Decreased clearance, | causing greater I methotrexate toxicity _ __|Bultiepyrazone ‘Decreased uricosune feat | | Selective serotonin reuptake | MAO inhibitors, meperidine, — | Serotonin syndrome inhibitors tricydic antidepressants, St. | hypertension, tachycardia, John's wort muscle rigidity, 10shyperthermia, seizures Thiazides Digitalis Increased risk of digitalis, toxicity because thiazides diminish potassium stores Lithiom Increased plasma levels of lithium due to decreased total body water | metronidazole ‘Amiodarone, cimetidine, disulfiram, erythromycin, fluconazole, lovastatin, Increased anticoagulant effect via inhibition of warfarin metabolism | ‘Anabolic steroids, aspirin, Tncreased anticoagulant NSAIDs, quinidine,thyroxine | effects via pharmacodynamic ‘mechanisms | Barbiturates, carbamazepine, | Decreased anticoagulant phenytoin, rifabutin, rifumpin, | effect due to increased St. John's wort clearance of warfarin via | induction of hepatic PASO isozymes Selain interaksi obat dengan obat, dapat juga terjadi interaks! obat dengan senyawa yang ‘erkandung, dalam makanan (mi, jus ‘anggur / grapefruit juice, yang dapat men ‘downregulates expression” specific isoform P4S0, CYP3A4 di dinding usus), ddan imterakst Oba dengan ubat lista Interaksi obat penting secaraKlinis, apabila therapeutic range obat B sempit (Waits, apabila sedikit saja peruranan cefek, akan menyebabkan hilangnya efikasi dan / atau peningkatan sedikit efek akan menyebabkan — toksisitas), _lnteraksi farmakokinetik menjadi penting apabila kurve kadar-respons obat B_ caram (perubahan kecil pada kadar plasma menyebabkan perwbahan cfek vane benmakna) dan margin terapetiknya sempit. maka interaksi obs: akan menycbobkan masafah besar, misalnya ‘ovat untithrombotic, —antidysthythunic, anbiepileptic, lithium, antineoplastic, dan immtnosuppressant. Interaksi—obat bisa juga tidak ‘mcmpengarubi klinis, misalnya perubahan. besar pada kadar plasma cbat yang relatif tidak toksik seperti pent tidak menyebabkan masalah klinis arena safety marginenya besa, kadar plasma yang dinasilkan oleh docis wormal sangas jauh dengan kadar plasma hilansnya cfikasi aac timbainya toksisitas. INTERAKSI FARMAKODINAMIK, |. Interaksi yang menyebabkan efek ‘yang berlawanan 2. Imteraksi yang menyebabkan efel adicif ‘A. INTERAKSI YANG MENYEBABKAN EFEK YANG BERLAWANAN (ANTAGONIS) > Betarbicker menghilangkan (antagonis) eek _‘oronkodilatasi aktivator "2sadrenoceptot (salbutamol atau terbutaline) yang digunakan untuk asin, ‘© Efek catecholamine pada denyut jantung. (via aktivast “-adrenocepton) diantagonis oleh inhibitor acetyicholmesierase yang ekerja melalui ACh (wid reseptor smuscarinik) ‘+ Antagonis oleh obat agcnis-antagonis (mis, pentazocine) atau oieh partial agonis (mis, pindolol), yang harus hati-hati bila digunakan dengan obat agonis muni © Beberapa obat antagonis tidak mengalami —interaksi___reseptor. Miselnya, nonsteroidal anti~ inflammatory drug (NSAID) dapat 110menurunkan efek antihipertensi ACE inhibitor dengan menurunkan climinasi sodium via renal B. INTERAKST YANG MENYEBABKAN EFEK ADITIF Interaksi Aditif adalah jumlah efek 2 obat Kedua obat tersebut bisa bekeria pada reseptor yang sama atau reseptor yang ba © Penggunaan trieyclic antidepressant dengan diphenhydramine atau promethazine _menimbulkan atropine-like effect yang. beriebihan karena semua obat ini mempunyaiefek —-mem-blok reseptor muscarinik. © Efek depresi SSP aditif| disebabkan karena pemberian sedative, hypnotic, dan opioid, bersama dengan —_-konsumsi ethanol. + Obar-obat —hipertensi yang diberikan bersamaan, dapat ‘menyebabkan penurunan tekanan daraht yang sunzat rendah. * Efek aditit obat anticoagulant menyebabkan Komplikasi perdarahan, Efek —_samping perdarahan dapat meningket bila ‘warfarin yang diberikan bersama dengan "aspirin (via eftk antiplatelet, inhibisi biosintesis, platelet thromboxane A? — menyebabka. perdatahan lambung), quinidine (aditif hypoprothronuhinersia), thrombotytic (via aktivast plasmainogen,), dan —_horon Tayroid (via. peningkataa tabotisme clorting factor) Warfarin ber-kempetisi. dengan vitamin K, mencegah _sintesa hepaiik berbagai faktor koagulasi Bila produksi vitamin K di intestine disinhibisi (mis, oleh antibiotik), —maks | efek satikoagtlan warfarin meningkat Interaksi supra-aditif dan potensiast lebih Jjaamg terjadi Garipada antagonis dan interaksi adit Interaksi_ supra-aditif (sinergistik), yaitu hhasilinteraksi lebih besar dartpada jamlah kedua obst. © Kombinasi antibiotik sulfonamide dengan dihydrofolie acid reductase inhibitor berupa trimethoprim. Sulfonamide mencegah _sintesa folic acid oleh bakteri: frimethoprin —_meng-inhibisi reduksi menjadi tetrahydrofolate. Bila diberikan bersama, maka akan terjadi efek sinergis untuk terapi Peumocystis carinii Potensiasi, adalah efek obat_ yang ditingketkan oleh obet kedua yang tidak ‘mempunyai efek © Interaksi beta-lactamase inhibitor = clavulanic acid dengan beta- lactamasesusceptible penicillin Contoh lain © Diuretik yang, menurunkan kadar plasms K+, dapat meningkatkan efek cardiac glycoside sehingga menyebabkun toksisitas glycoside dan toksisitas bat antidysrhyihmic tipe II yang memperpanjang cardiac action potenti ‘+ Sildenafil meng-inhibisi isoform phosphodiesterase (PDE type 5) yang meng-inaktivasi CMP; jadi ‘mem-potensiasi organic nitrate, yang bekerja dengan cars meng- aktivasi guanylate cyclase, sehingga mienyebabkan hipoten: berat pada pasien yang minam oobat ini © Monoamine oxidas: inhibitor meningkatkan jumiah noradrenaline yang disimpan di ujung —sarafnoradrenergik schingga berbahaya bila diberikan dersama dengan ephedrine atau tyramine, yang kerjanya lis noradrenaline. Hal ini jage dapat ferjadi pada = makausn yang mengandung tyramine, terutamna yong di-fermentasi © Nonsteroidal ant drug, seperti inflammatory uprofen aiau M1indometacin, __ meng-inhibisi Diosintesa prostaglandin, termasuk renal vasodilator] natriuretic prostaglandins (PGE2, PGI2). Bila diberikan pada pasien yang minum —obat untuk hhipertensi, dapat _meningkatkan tekanan darah. Bila diberikan pada pasien yang minum diuretik untuk payah jantung kronis, dapat menyebubkan retensi air dan garam dan meningkatican éekompensasi cordis, Interaksi dengan diuretik — merupakan interaksi_farmakokinettk dan farmakodinamik, Karena NSAID. dapat berkompetisi dengan asam lemah, termasuk diuretik, pada sekresi tubuis + Histamine H-receptor antagonis, seperti mepyramine, efek sampingnya mengantuk, Efek ini bertambah erat bila diminum dengan alkohol, bisa menyebabkan kecelakaan di jalan, INTERAKSI FARMAKOKINETIK Semuz proses tarmakokinetik, —yaitw absorpsi, distribesi, metabolisme, dan cekskresi, dapat dipengaruhi ofeh obat. Absorpsi Absorpsi —obat_ dari traktus gastrointestinalis dipengaruhi oleh senyawa: © yang, mengikat obat antasida: — menurunkan absorpsi_ GIT digoxin, Ketoconazole, antibiotik ‘quinolone dan tetracycline © erythromycin ‘meningkatkan bioavaiiabilitas oral Giyoxin, dengan cara ‘menurunkan flora usus yang men-degradasi digoxin © makanan yang tinggi ksisiu dengan tetracycline akan membemtak —senyawa kompleks yang tidak bisa disbsorpsi © zat besi dengan teh © colestyramine (bile acid- binding resin - untuk terapi hypercholesterolaemia) mengikat warfarin. dan digoxin sehingga tidak dicabsorps. = yang meningkatkan (metoclopramide) atau ‘menurankan —(antimuskarinik atropine, opiate) motilitas, astrointestinal © Senyawa dalam jus anggur dan obat yang meng-inhibisi P= alycoprotein transporter obat pada ifestival epithelium, dapat ‘meningkatkan absompsi obat yang ‘menjalani proses in, Interaksi lain: adrenaline (epinephrine) pada injeksi anestesi loka: menyebebkan vasokonstriksi yang memperlamhat sbsorpsi anestesi, jadi —-memperpanjang —efek lokalnya, Distribusi Obat Pergeseran obat dari binding site di plasma atau jaringsa dapat meningkatkan ‘kadar obat bebas / tak terika, tetapi hal ini kuti dengan peningkataneliminasi sehingga terjadi steady state baru, dimana kadar obat total di piasma menurus tetapi kadar obat bebas sama dengan sebelum digeser oleh obat lin Ada beberapa Keadaan Klinis yang penting: + Depnt terjadi toksisitas apabila Kedar obat _bebas-meningkat sebelum steady state yang baru tercapa. © Apabila_-merubah dosis untuk memenuhi target ‘:adar plasma toa, harus diingat bahwa kada terapetik target akan dipengaruhi oleh obat yang menggeser. * Bia obat kedua yang menggeser menurinkan —elimimasi—ebat pertama, maka kadar obat bebas 12meningkat bukan hanya akut tetapi juea kronis pada steady state yang baru, dapat menyebabkan toksisitas berat. Distribusi obat dipengaruhi oleh obat lain yang berkompetisi terhadap ikatan dengan protein plasma. Misalnya, —antibiotik sulfonamide dapat. menggeser methotrexate, phenytoin, sulfonylurea, dan warfarin dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamide, chloral hydrate, trichloracetic acid (metabolit chloral hydrate), mengikat erat plasma aibumin. Penggeseran bilimibin dari albumin oleh cobat, pada neonatus prematur yang Jjaumdice dapat berakibat serius, karena ppada bayi preniatur, metatolisme bilirubin macih belum sempuma dan bilirubin bbebas dapat menembus sawar darah otak yang prematur dan menyebabkan Kem icierus (bilirubin menodai base! ganglia) Hal ini menyebabkan —gangguan petgerakan yang —disebut_ dengan choreoathetosis, gejalanya adalah involuntary writhing dan twisting movements pada anak-anak. Dosis Phenytoin disesuaikan dengan kadar daiam plasma, tetapi pengukuran ini tidak membedakan antara phenytoin yang terikat ataupun yang bebas, tapi merupakan kadar (otal obat. Pemberian bat penggeser pada pasien epilepsi yang menggunakan phenytoin akan ‘menurunian Kader phenytoin plaama toial schingga —menyebabkan _peningkatan climinasi ubat bebas, tecapi hal in tidak menyebabkan hilangnya efikasi, kacens kadar phenyioin bebes ( pada keadaan steady state yang baru, tidak terpengamh. Dalam ial ini, kadar plasma Galan index terapetikt akan memurun sehingga dos ditingkotkan, menyebabkan toksi Obst yang mempengarhi ikatan protein dapat menurunkan eliminasi obat_ yang tergesei._menyebabkan interaksi obat Phenylbutazone menggese; warfarin di ikatannya dengan albumin dar secara selcktif meng-inhibisi _metabolisme senyawa (S}iscmer yang farmakoiogis, menipervanjang prothrombin time dan menyebabkan peningkatan perdarahan. Salicylate menggeser methotrexate dari ikatannya dengan albumm © dan menuruakan sekresinya ke dalam nephron oleh Kompetisi dengan anion secretory carrier. Quinidine dan beberapa—obat antidysthythmic —_lainnya seperti Verapamil dan amiodarone menggeser digoxin dari tissue-binding site serta menurunkan ekskresi renal; sehingga menyebabkan dysrhythmia berat karena toksisitas digoxin Perubahan distibusi obat pada suatu senyawa dapat terjadi bila ada senyawa Jain yang —-mempengaruhi —_ukuran Kompartemen —fisiknya— Miselnya, iuretik, yang menurunkan total cairan ‘tubuh, menyebabkan peningkatan kadar plasma aminoglycoside dan lithium, sehingga meningkatkan toksisitasnya, Metabolisme ohat Obat dapat meng-induksi (Tabel 2) atau ‘meng-inhibisi (Tabel 3) metabolisme ubat Jain, yang berakibat baik atu buruk. Tabel metabolisme ‘Obat yang | Obat yang induksienzim | metabolismenya | dipergaruhi Obat induksi enzim | Phenobarbital Warfarin: Rafampicin Kontrasepsi oral Griseofulvin Corticosteroid Phenytoin Ciclosporin Ethanol Obat-obat_ di kolom Carbamazepine _| kiri sug dipenzacvhi Vnduksi enzin Induksienziin (mis, oleh varbirurate, ethanol, carbamazepine, phenytoin atau fampicin) juga menyebabkan interaksi obat. Ada iebih dari 200 obat yang menyehabkan induksi enzim schingga menurunkan aktivitas formakologis obat Ini, Lihat ‘abel 2. Kerena senyawa induksi_ menginduksi_enzim, — mska terjadilah—_~toleransi. Toleransi farmakokinetik ini lebih kecit daripada toleransi farmakodinamik —_terhadap 113.opioid, _tetapi_—penting_—_ pada carbamazepine, Mula-mula berilah dosis kkcoit untek monghindari tolaisitas (karcna ‘mula-mula enzim liver tidak diinduksi) dan polan-pelan ditingkatkan dalam beberapa ming, yang mana menginduksi enzim — metabolismenya sendin Gambar 1 mempertihatkan —antibiotik rifampicin, diberi untuk 3 hari, foncentetion (yo) 5 i Z i Prothrombin tn (e) ‘Gambar 1. Efek rifampicin pada metabolisme dan efek antikoagulan wart ‘menurunkan efektivitas warfarin sebagai antikoagulan. Sebaliknya, induksi enzim apa meningkatien toksiitas obat kedua Toksisitas paracetamol : disebabkan Karena N-acetyl-p-benzoquinone imine, yang, dibentuk oleh cytochrome P450. Risiko serius pada liver karena overdosis paracetamol akan meningkat pada pasien yang enzim cytochrome P4S0 nya 4diinduksi, misalnya pada alkoholik kronis. A. Kodar plasma warfarin (log scale), pet oral, dosis runggel S jumol/ke BB, versus wai. Setetah paster peiberian rifampicin Induks! enzim juga digunakan_ untuk terapi bayi prematur, yaitu diberikan phenobarbital untuk menginduksi slucuronyliransferase, sehingga agkatkan Konjugasi bilirubin dan mewurunkan risiko kernicterus, iberi rifampicin (600 mg, sehari, seiama beberapa hari), waktu paruh ma Warfarin menuren dari 47 jam menjadi 18 jam warfarin dosis tunggal pada prothrombine time dalam keadaan viorma! dan setelah Inhibisi enzim Inhibisi enzim, terutana sistem P450, akan memperlambat —_netabolisme sehingga meningkatkan efek obat lain yang dimetabolisme dengan enzimn iersebat. Antsra lain’ cimetidine isulfiram, exytluainycin, 14furanocoumarins (pada jus anggur), ketoconazole, propoxyphene, quinidine, ritonavir, dan sulfonamide Efek ini penting pada terapi pasien inféksi human immunodeficiency virus (HIV) yang diberi 3-4 obat, Karena beberapa protease inhibitor merupakan inhibitor poten enzim 450. Contoh lainnya adalah interaksi antera antihistamine non-sedasi terfenadine dan antifungi imidazole seperti Ketoconazole dan obat lain yang meng-inhibisi CYP3A. subfamily enzim PASO. Hal ini dapat menyebabkan perpanjangan QT. interval pada electrocardiogram dan menyebabkan ventricular tachycardia pada pasien fertentu. Jus anggur—-menurunkan ‘metabolisme terfenadine dan obat lainnys, termasuk ciclosporin dan beberapa calcium channel antagonist. ‘abel 3. Obat iahibisi eazim metabolisme (Obat yang inbibisi enzim | Obat yang metabolismenya dipengaruhi ‘Allopurinat Mercaptopurine, azathioprine Chloramphenicol Phenytoin Cimetidine ‘Amiodarone, phenytoin, phethidine Ciprofloxacin ‘Theophylline Comticosteroids “Trycyclic antidepressants, cyclophosphamide Disulfiram. a [Erythromycin losperin, theophylline - = ‘Monoamine oxidase inhibitors Ritonavir Yang lebih rumit lagi, beberaysa inhibitor metabolisme —obat’ —_- mempengaruhi metabolisme stereoisomer yang berbeda secara selektif. Misalnya, obat yang meng-inhivisi metabotisme active (+ dan less active (R)-isomer_ warfarin, seperti pada Table. 4. ‘Tabel 4, inhibisi stereoselective dan non-stereoselective metabolisme warfarin Stereoselective for (R)-isomer ‘Non-Stereoselective effect on both isomer Efek terapetik beberapa obat merupakan akibat dari inhibisi enzim (mis, xanthine oxidase inhibitor allopurinol, yang digunakan untuk prevensi gout), Xanthine oxidase_me-metabolisme bebsrapa obat cytotoxic dan immeuosuppressant, termasck mercaptopurine (yang Inhibisi metabolisme Obat a Stereoseiective for (S)-isomer | Phenylbutazone | Metronidazole Sulfinpyrazone ‘Trimettoprim-sulfamethoxazo!e | Disuifirazn Cimet Omeprazole Amiodarone merupakan metabolit wzathioprine), efek ini di-potensiasi dan diperpanjang oleh alloparimol. Diswifiram, suata inhibitor aldehyde dehydrogenase digunakan untuk melawan reaksi tethadap ethanol, juga meng inhibisi-metabolisme bat lain, termasuk warfarin, sehingga efeknya 1smeningkat. Metronidazole, suatu antimikroba yang digunakan untuk terapi infeksi bakterianaerobik dan beberapa penyakit protozoa, juga _meng-inhibisi enzim ini, maka pasien dilarang minum alkohol Inhibisi enzim bukan mekanisme utama suatu obat. Steroid dan cimetidine ‘meningkatkan efek antidepresan dan oy'ateaic. Apabila MAO-inhibitor (efeknya mem- blok metabotisme —senyawa —endogen sehingea meningkatkan —simpanannya) diberikan bersama dengan simpatomimetik —indirek (mis, amphetamine, —phenylpropanolamine-obat flu, decongestan) dapat terjadi reaksi hipertensi Efek Hemodinamik Obat_yang menurunkan aliran davah hhepatik (mis, propranolol atau lidocaine) dspat_menurunkan Klirens obat yang dimetabolisme 4 liver, yaitu morphin dan Verapamil, yang keduanya merupakan flow-limited hepatic clearance. Penurunan cardiac output dapat ‘menusunkan aliran dara, jadi inotropik negatif (mis, propranolol) menurunkan ecepatan metabolisme lidocaine dengan rmekanisme ini Ekskresi Obat Ekskresi_obat melalui dipengaruhi oleh obat yang © menurunkan aliran darah (mis, "-bloker) © meng-inhibisi ‘mekansime transport renal spesifik (mis, efek aspirin pada sekresi_asam_urat ginjat dapat renal pada segmen $2 tubulus proksimalis) ‘© mempengarui pH urin dapat ‘nempengaruhi ionisasi obat asam Temah atau basa emah, menyebabkan perubahan reabsorpsi pada tubulus renalis © mempengaruhi ikatan protein, sehingga meningkatkan filtrasi Inhibisi sekresi tubulus Probenecid ——_meng-inhisi __sekresi Penicillin sehingga _ memperpanjang efeknya la juga meng-inhibisi ekskres! obat lain, seperti zidovudine. Beberapa obat lain -mempunyaiefek seperti probenecid schingga meningkathan efek bat yang eliminasinya melalui sekrest tubulus. Lihat Table $1.5. karena diurciik bokeria pada imen tubulus, maka obat yang meng-inhibisi sekresi_ke dalam ‘airan tubulus, seperti NSAID. efeknya ken berkurang. ~ ‘Tabei 5. Ovat yang mneng-inhibisi sekresi tubulus renalis| ‘Obat yang meny ebabkan inkl ‘Obat yang dipengaruki Probenecid Ponicil | | Sulfinpyrazone Acidothymidine | Pheny ibutazone Indomietacin + | Sulfonasmides | Aspirin | Thinzide diureties | Indometacin a _ | Verapamil Digoxin Amiodarone Quinidine ‘ndometacin Furosemide (frusemide) | ‘ethotexute 116Perubahan aliran dan pH urine Diuretik meningkatkan ekskresi urin obat Jain, tetapi_hal ini secara klinis tidak bermakna. Sebaliknya diuretik loop dan thiazide —secara tidak —_fangsung meningkatkan reabsorpsi proximal tubular lithium (hal yang sama juga terjadi pada Nat) dan hal ini dapat’ menyebabkan toksisitas pada pasien yang diberi lithium carbonate untuk mood disorder Efek pH nrin pada ekskresi azam lemah dan besa Jemah diguaakan untuk terapi keracunan ‘abel 6. Interaksi obat dengan herbal INTERAKST DENGAN OBAT. OBAT HERBAL. Kini makin banyak orang menggunakan obat herbal, schingga juga terjadi peningkatan interaksi obat. Lihat Table 6. Obat herbal ini makin gencar promosinya, tanpa_—_-mengindahkan keamanan atau efikasinya, Obat herbal dapat meningkatkan efek anticoagulant tau antiplatelet, amtara lain: anise, arnica, capsicum, celery, chamomile, clove, feverfew, garlic, ginger, horseradish, meadowsweet, onion, passion flower, turmeric, dan wild lettuce. Resume © Banyak sekali jenis interaksi obat: rinsip pokck avialah - bila meragukan kembali + Interatcsi dapat berupa formmakodinamik atau farmakokinetik © Interaksi —farmakodinamik — dapat diiihat dari efke obat_-yang Derintersksi, Rerbat Obat Interaksi | Dong qual | Warfarin Tncreased anticoagulant effect | of warfarin: bleeding Gatiic, ginkgo Anticoagulants, antiplatelet | Increased risk of bleeding agents Ginseng ‘Antidepressants Increased autidepressant effect, mania Kava Sedative-hypaoties Additive sedation | L:quorice root ‘Aldosterone, anti Liquorice root extract (not | hypertensive drugs candy) increases salt | retention: hypertension Ma huang, other ephedra | Sympathomimeties Ephedrine in ma huang is preparations additive with other | reparations sympathomimetics; | _ hypertension, stroke / St John's wor ‘Oral contracepiives, Increased metabolism of cyclosporine, digoxin, HIV. | drug, decreased efficacy | rotease inhibitors, warfarin | | ‘Antidepressants Tncreased antidepressant | effect: secrotonin syndrome | with selective serotonin | reuptake inhibitors | * Interaksi farmakokinetik: dapat terjadi saat © Absorpsi © Distribust protein) © Metabolisme ‘atau inhibisi) (© Ekskresi renal (kompetisi—ikatan hepatik (induksi 17Daftar Pustaka: ¥ Ashraf Mozayani and Lionel P. Raymon, Handbook of drug interactions: A Clinical and Forensic guide, 2004 Y Auer’ J, Berent R, and Eber B Lessons leamed from trials with statins. Clin Card 24:277-280 (2001) ¥ Bailey D G, Malcolm J, Amold O, Spence 1 D 1998 Grapefruit juice- rug interactions. BrJ Clin Pharmacol 46: 101-110 (Review) Y Bertram G. Ketzing, Susan B Masters, Anthony J. Trevor. Basic and clinical pharmacology. McGraw- Hill Medical, 2009. Fugh-Berman A, Emst E 2001 Herb- drug interactions: review and assessment of report reliability. Br J Clin Pharmacol $2: 587-595 (Warfarin the most common drug, St John’s wort the most common herb, More data needed! See also Fugh- Berman A 2000 Lancet 355: 134-138) Hanratty CG, McGlinchey P, Johnston GD, Passmore A P 2000 Differential pharmacokinetics of digoxin in elderly patients. Drugs Aging 17: 353-362 (Reviews pharmacokinetics of digoxin in relation to age, concomitant disease and interacting drugs) Y Humphrey P. Rang, Maureen M. Dale, Jaiaes M. Ritter. Pharmacology. ‘7 edition, 20017. Y- ito K, Iwatsubo T, Kanamitsu S, Ueda K Suzuki H, Sugiyama Y 1998 Prediction of pharmacokinetic alterations caused by dmg-drug interactions: metabolic interactions in the lives. Pharmsacal Rey $0. 387-811 ‘Can one predict pharmacokinetic changes from findings in isolated human hepatveyies? Reviews {influences of plasma protein binding, hepatic upake, transport systems etc.) Y Sproule b a, hardy b/g, shulman k 12000 differential pharmacokinetics in elderly pateients. Drugs aging 16 165-177 (reviews age-related changes in pharmacodynamics as well as pharmacokinetics and drug interactions, all of which are clinically important) 118