BOLETIN DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Y_FARMACOVIGILANGCIA Proyecto Farmacoviglancia = Quo Cento de Biomedicina J Universidad Cental del Ecuador / CONESUP ISM 1300-387 Volumen 1 / Namero 3. (Octubre - Diciembre de 2007 ‘También en este numero: - Clobutinol (Silomat®): Retirado del mercado por riesgo de arritmias cardiacas. = Mecanismos de produccién de reacclones adversas (| PRODUCTOS PARA EL RESFRIADO Y LA TOS: Ineficaces e inseguros en poblaci6n pediatrica. Los medicamentos para aliviar las molestias del resfriado comun y la tos, en su mayoria consisten ‘en combinaciones irracionales de dos o mas princi- ios activos (tabla 1). Algunas formulaciones inclu- yen simultaneamente un antitusigeno y un mucoliti- cofexpectorante. Por su categoria de venta libre (OTC) y promocion comercial, estos productos se encuentran entre los de mayor consumo poblacional. Hace varios afilos el mercado mundial de ventas fue USS 7.3 mil millo- nes'"!; s6lo en Latinoamérica representan el 7% del total de ventas sin receta médica! y en los Estados Unidos se ha estimado que cerca de 95 millones de estos medicamentos son adquiridos cada afio, so- bretodo para ser utilizados en nifios®! La eficacia clinica de estos medicamentos es dudo- sa y muchas veces no mejor que el placebo, tanto para reducir la tos! como otros sintomas respirato- rios del resiriado!. En una revision sistemética de 48 ensayos clinicos (2.166 pacientes adultos) los antihistaminicos no mostraron ser superiores a pla- cebo, mientras que los antitusigenos, expectoran- tes, antihistaminicos + descongestionantes y otras combinaciones a dosis fijas mostraron diferencias demasiado pequefas para ser consideradas clinica- mente relevantes®. En otro metaanalisis de 6 ensayos clinicos conduct- dos en 438 nifias, la eficacia de los antitusigenos, expectorantes, mucoliticos o antihistaminicos, solos © en combinaci6n, para el tratamiento de cuadros respiratorios altos, tampoco fue evidentel”, Asi, en 14 de esas 21 ensayos el tratamiento activo no fue mejor que el placebo y en otros 7 los resultados po- sitivos fueron de significancia clinica cuestiona- biel Incluso se ha postulado que los jarabes an- titusigenos posiblemente ejercen su efecto -de tipo placebo: principalmente por el sabor dulce que tie~ nen, lo cual pravoca una secrecién endégena de opiaceos® Tabla 1.- Combinaciones de principios activos en pro- ductos para el restriado y la tos comercializados en Ecuador. ‘Antihistaminico + Descongestionante ‘Aniihistaminico + Descongestionante + Analgésico ‘Antihistaminico + Descongest: + Antitusigeno + Analgésioo Antitusigeno + Expectorante Antitusigeno + Antihistarninioo Antitusigeno + Anaigésico ‘Antitusigeno + Descongestionante + Antihistaminico Fuente: PLM Diccionario do Espedaidades Farmacéutcas: Vadoméoum Fanecchgio Exar « Gonarcoy de Marcas,Por otra parte, entre los afios 2000 y 2007, en los Estados Unidos se registraron mas de 750 mil con- sultas relativas a eventos adverses ocurridos con medicamentos para la tos y el restriado™. Entre los problemas de seguridad de algunos antihistami cos se encuentra la probabilidad de alterar el ritmo cardiaco™, mientras que los vasoconstrictores (utili- zados como descongestionantes) se han asociado con elevaciones bruscas de la presion arterial"™""! y un riesgo elevado de eventos cerebrovasculares is- quémicos y hemorragicos!™2*9, En Estados Unidos, la Combat Methamphetamine Epidemic Act (ley para combatir la epidemia de me- tanfetaminas) aprobada en marzo de 2006, prohibi6 las ventas sin receta de productos que contienen pseudoetedrina, tras la cual muchos laboratorios eli- minaron este ingrediente de sus productos". En. otra accién reguladora, en junio de 2006, la Food and Drug Administration (FDA) exigio suspender la produccién de medicamentos que contenian carbi- noxamina (un antihistaminico), tanto por la fatta de aprobacion previa, como por sus problemas de se- guridad en menores de edad"), En pacientes pediaitricos 1a informacion disponible sugiere que el uso de medicamentos para la tos y el resfriado tiene una relacién beneficio/riesgo desta- vorable. Aunque ya en 1997 la Academia Norte- americana de Pediatria se habia pronunciado res- pecto a que estos productos no tenian establecida la indicacién de uso en nifios y que los padres debfan ser educados sobre la falta de beneficio y el riesgo potencial"4, Uitimamente ha vuelto a crecer el deba- te al respacto. Entre los antecedentes se encuentra un reciente es- tudio conducido por el CDC norteamericano (Centro para el Control y Prevencién de Enfermedades), el cual reporté que entre el 2004 y 2005 aproximada- mente 1.500 millones de nifios menores de 2 afios acudieron a servicios de urgencias por presentar reacciones adversas a medicamentos para la tos y resfriado", En esta investigacion se identificaron tres casos fatales, en cuyas autopsias se hallaron niveles plasmaticos elevados de pseudoefedrina. Uno de los menores habia recibido al mismo tiempo dos medicamentos (uno por receta médica y otro de venta libre) que contenian pseudoefedrina. Dos nifios habian tomado medicamentos recetados que contenian carbinoxamina y dos tenian niveles de- tectables en sangre de dextrometoriano y paraceta- mol". Aunque las muertes en infantes son de baja frecuencia, hay trabajos previos comunicando este tipo de problemas!” En niflos menores de 6 afios, una revision de la 10 FDA logré identificar 123 muertes relacionadas con el uso de estos productos durante las dltimas déca- das", Ademés, existen reportes de reacciones ad- versas que relacionan a los descongestionantes con arritmias cardiacas y otros eventos cardiovas- culares, a los antihistaminicos con alucinaciones y los antitusigenos con disminucton del estado de conciencia y encefalopatia®™. Estos datos motivaron que la FDA comenzara un analisis sobre la seguridad y efectividad de estos medicamentos para su uso en nifios'#!, al tiempo que se han planteada puntos de debate respecto a los procesos de autorizacién y evaluacién clinica de las medicaciones pediatricas®. Hace pocas sema- nas, la FDArrecibio de su comité asesor la recomen- dacion de prohibir los productos para et restriado y la tos en nifios menores de 2 afios (votacién a favor de 21:1) y también en menores de 6 afios de edad (votacion a favor de 13:9). Por todo lo anterior, es recomendable evitar total- mente el uso de estos medicamentos en los meno- tes de 2 afos de edad, emplearios en los menores de 6 afios s6lo bajo supervision médica, educar a los padres de familia a fin de disminuir su adquisi- cién por venta libre y que los farmacéuticos/despa- chadores de farmacia orienten adecuadamente al usuario. Finalmente, en Ecuador es necesario que el Minis- terio de Salud Publica, las Sociedades Médicas y otros organismos sanitarios, establezcan medidas para regular el mercado de estos productos, su pro- mocion comercial y autorizaciones de uso, REFERENCIAS: 1. Serip 1992; 1686: 19, 2. Drug Utilization Research Group. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 488-99. Shartstein JM, ot al. N Engl J Med 2007; 957: 2821-24. ‘Schroeder K, et al. Cochrane Database Syst Flev 2004 (4): 0001831 ‘Smith MB, et al. JAMA 1993; 269: 2258-63. ‘Schroeder K, et.al. BMJ 2002; 324: 329-31 ‘Schroeder K, etal, Arch Dis Child 2002; 86: 170-75, Dobson R. BMJ 2006; 332: 8 Rankin AC. Lancet 1997: 360: 1115-16 40. Mariani PJ. Am J Emerg Med 1986; 4: 141-42. 411. Maldonado JIC, et.al. Metro Ciencia 1899; 8 (1): 31-35. 12 Lake CA, ol al. Am J Med 1990; 89: 195-208. 43. Kernan WN, et al. N Engl J Med 2000; 349: 1826-32. 14, Boletin Farmacos 2007; 10 (1): 35-98, 15. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007; 56: 1-4. 16, American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs, Pediatrics 1997; 99: 918-20, 17. Gunn VL, etal. Pediatrics 2001; 108: E52 18. Marinett L, et.al. Anal Toxicol 2005; 29: 738-43. 19. WHO Pharmaceuticals Newsletter 2007; (8): 5 20. Boletin Farmacos 2007; 10 (5): 28-30.EI clobutinol es un antitusigeno no opioide que ejerce sus efectos a nivel bulbar, elevando el um- bral de respuesta en el reflejo de Ia tos, por lo cual puede suprimir la tos de diverso origen. Sus pro- piedades inhibitorias sobre la intensidad y duracion de a tos son similares a las de codeina. Al no ser opioide, carece de efectos analgésicos, euforizan- tes y de depresion respiratoria. Su principal indi cacion de uso es la tos iritativa y no productiva. Con su empleo se habian deserito reacciones ad- versas gastrointestinales generales (ndusea y vé- mito), del sistema nervioso central (suefio, mareo, temblor) y algunas dermatoldgicas (prurito, exante- ma y angioedema). La posibitidad de que clobutinol provocara una pro- fongacién del intervalo QT fue sospechada hace po- cos afos, cuando un paciente joven experimento arritmias mientras recibia tratamiento con el farma- co. Un trabajo generado a partir de aquella obser- vacién, concluyé que el riesgo de prolongacién del intervalo QT parecia relacionarse solamente con un perfil de predisposicién congénita en los pacientes!"! No obstante, los resultados preliminares de un nue- vo ensayo clinica -conducido sobre voluntarios sa- nos- determinaron que el pasado 31 de agosto de 2007, el laboratorio Boehringer Ingelheim decidiera retirar al clobutinol (Silomat®) de todos los paises en los cuales se encuentra comercializado™, La in- formacion disponible sugiere que clobutinol se aso- cia con un riesgo de prolongacién del interval QT, especialmente cuando se consumen altas dosis, por lo cual no puede excluirse el peligro potencial para desarrolio de una arritmia cardiaca’”. ‘Aunque los datos de postcomercializacién desde 1961 -con cerca de 200 millones de pacientes ex- puestos y reportes de seguridad acumulada- pare- cen indicar que clobutinol (Silomat®) ha sido un farmaco bien tolerado y que el riesgo cardiaco podria ser bajo, el retiro fue adoptado como una medida precautelar por parte del laboratorio. Clobutinol se encuentra comercializado como pro- ducto de venta libre en varios paises. Debido a que el medicamento retirado (Silomat® - clobutinol) tiene patente vencida, el laboratorio Boehringer In- getheim no puede ser responsable de otros produc- tos que se mantengan comercializados contenien- do el misma principio activo. En Ecuador clobutinol se ha comercializado como monofarmaco y en combinaciones a dosis fijas (clobutinol + orejprena- lina y clobutinol + orciprenalina + amonio)!! Teniendo en cuenta que existen otras altemativas tetapéuticas para la tos irritativa no productiva y a causa de la relacién beneficio/riesgo destavorable encontrada en una revision de seguridad, la Agen- cia Europea del Medicamento (EMEA) también ha recomendado retirar la autorizacion para comercia- lizacién de clobutinol@4!. De forma similar y para mantenerse acordes a la resoluci6n del fabricante, la Administracion Nacional de Medicamentos, Ali- mentos y Tecnologia Médica (ANMAT) de Argenti- rna; y el Instituto Nacional de Vigilancia de Medica- mentos y Alimentos (INVIMA) de Colombia, han dispuesto el retiro del mercado de los productos conteniendo clobutinol". Los usuarios deben discontinuar el tratamiento y consultar con sus médicos y farmacéuticos sobre alternativas al tratamiento. REFERENCIAS: 1. Bellocg C, etal. Mal Pharmacol 2004; 66: 1098-1102 2 WHO Drug Information 2007; 24: 280. 3, Vademecum Farmacolégioo Ecuatoriano. Genérico y de Marcas. Ediciones Médicas Internacionales, 2006. 4. European Medicines Agency. London: EMEA/480863/2007. Press release 2007 Oct 18. [EMEA homepage: www.emea. europa eu] 5. INVIMA. Boletin de Farmacovigilancia 2007, 5 (18): 16,En el primer ndmero de este boletin se coment6 sobre la definicién y clasificacién de las reaccio- nes adversas a medicamentos. Debido a su im- Portancia epidemiologica y las distintas posibilida- des de manifestaciones clinicas que poseent! comprender algunos de los mecanismos de pro- duccién implicados puede mejorar su identifica- cién y prevencién, ‘Aunque para muchas FAM ain se desconocen los procesos implicados, entre los que se encuentran bien reconocidos predominan los relacionados con el comportamiento farmacolégice en el organismo y aquellos de origen inmunolégico. La mayoria de las RAM dependientes de! mecanis- ‘mo propio del farmaco aparecen como consecuen- cia de un “efecto colateral”, es decir, una respues- ta paralela derivada de la accién farmacolégica sobre receptores localizados en un lugar diferente al considerado diana para el efecto terapéutico desea- do®#. Un ejempio es el desarrollo de broncoespas- ‘mo (por interferencia en el receptor beta-2) asociado con los beta-bloqueadores administrados para el tra- tamiento del glaucoma primario de ngulo abierto™. En otras ocasiones tiene lugar un “efecto secun- dario”, consistente en el aparecimiento de un se- gundo desenlace (en este caso una RAM) derivado del efecto terapéutico primario que se buscaba®*! Por ejemplo, el uso de antibacterianos causa como. primer efecto la jaci6n de bacterias, pero por la reduccién de flora saprofita intestinal se puede fa- vorecer el desarrollo secundario de colitis pseudo- membranosa por Clostridium difficile™, Cuando el paciente presenta una condicion clinica que afecta la farmacocinética normal del medica- mento (disminuyendo su metabolizacién ylo elimi- hacién) que se esta administrando, puede ocurtir el proceso denominado “‘sobredosis relativa’. En este caso, aunque el farmaco se emplee a las dosis @ intervalos habituales, sus concentraciones plasmaticas continuaran incrementandose progresi- vamente, favoreciendo el desarralio del efecto inde- seado. Los pacientes con hepatopatia yio insufi- ciencia renal son los mas susceptibles a sufrir RAM Por este mecanismo de produccién*#, En el siguiente numero se abordara el papel de la idiosincrasia, la hipersensibilidad y las interacciones farmacolégicas en la génesis de las RAM®74! REFERENCIAS: 1. Edwards If, etal. Lancet 2000; 958: 1255.59, 2. Laporta JA, Tognoni G, eds. Principios de epidemiologra del ‘medicamento. Segunda edicién. Barcelona: Etiiones Gientitioas y Tecticas, 1953. Lee A. Adverse Drug Reactions, Second elton. Great Britain: Pharmacauteal Press, 2008. Kirwan JF, eta. BM 2002: 328: 1996.87 Barry C, etal. Med Cin arc) 1997: 108: 146-155, Tomes AF. etal. Rev Fat Gien Med (Quito) 2008; 91: 46-47 Park BK, ata. BrJ Clin Pharmacol 1092; 34: 377-05 Verwoot D; et.al. BMJ 1908; 316: 1511-14. RAM - Boletin de Reacciones Adversas Medicamentos Farmacovigilancia, es una publicacion de la Unidad de Farmacologia del Centro de Biomedicina. ISSN 1390-387X. Director: Juan Carlos Maldonado. Comité de Edicion y Re- accion: Carfos Duran, Janeth Montalvo, Federico San- tos-Oehier, Monica Tarapués. Correspondencia: Unidad. de Farmacologia, Centro de Biomedicina. Sodiro Ni4- 421 e Iquique. Quito-Ecuador. Casilla Postal: 17-17-176. E-mail: farmacovigilancia@cbm.uce.edu. ec Las referencias bibllograficas han sido redactadas de forma ‘esumida con fines de optimizar el espacio de texto. Los art= fulos pubicados en este boletin no pueden ser ullizados [para publicidad o promacien comercial. Se permite su repro- 2 ‘duccion (ctando la fuente) con fines de educacién médica, ‘romocién de la salud y del uso raclonal de medicamentos. EI "Proyecto para la deteocién, evaluacién y prevencion de reacciones adversas causadas por medicamentos en pa- lentes hospitalizados en la ciudad de Quito” [Proyecto Far- ‘macovigilancia - Quito] se ejecuta con un convenio de finan- clamienio erire la Universidad Central del Eouador y el Consejo Nacional de Educacién Superior (CONESUP). La Unidad de Farmacologia del CBM es independiente de la Industria tarmaceéutica y de las autoridades sanitarias. neces on ees Oe ots a tea Tiraje: 6.000 ejemplares. Distribucion gratuita.