PERAN VASODILATOR BETA BLOCKER

DALAM PENANGANAN HIPERTENSI

Tri Murti Andayani
Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik
Fakultas Farmasi UGM
trimurtia@ugm.ac.id
2

Pendahuluan

Peran Beta Blocker dalam

Penanganan Hipertensi
Outline
Vasodilator Beta Blocker

Penutup
PENDAHULUAN
 Insidensi Hipertensi (WHO, 2021)

• Hypertension ̶ or elevated blood pressure ̶ is a serious medical condition that

significantly increases the risks of heart, brain, kidney and other diseases.
• An estimated 1.28 billion adults aged 30-79 years worldwide have hypertension,
most (two-thirds) living in low- and middle-income countries
• An estimated 46% of adults with hypertension are unaware that they have the
condition.
• Less than half of adults (42%) with hypertension are diagnosed and treated.
• Approximately 1 in 5 adults (21%) with hypertension have it under control.
• Hypertension is a major cause of premature death worldwide.
• One of the global targets for noncommunicable diseases is to reduce the
prevalence of hypertension by 33% between 2010 and 2030
Definisi Hipertensi
• Diagnosis hipertensi
ditegakkan jika TDS ≥
140 mmHg dan/atau
TDD ≥ 90 mmHg pada
pengukuran di klinik atau
fasilitas kesehatan
(Konsensus
Penatalaksanaan
Hipertensi, 2019)
 Patogenesis Hipertensi
• Peningkatan output jantung
• Peningkatan preload jantung
• Peningkatan volume dari intake Na
berlebih atau renal
• Retensi Na
• Venous constriction
• Stimulasi RAAS
• Stimulasi sympathetic NS
• Peningkatan PVR
• Konstriksi vaskular
fungsional/hipertrofi
• Stimulasi RAAS berlebihan
• Overaktivitas sympathetic NS
• Faktor endotel
• Perubahan membrane sel scr genetik
• Hiperinsulinemia krn obesitas atau
syndrome metabolik
Pengukuran tekanan
darah
• TD diukur
menggunakan alat
ukur yg tervalidasi
• Persiapan pasien
• Pilihan
spigmomanometer
• Posisi pasien
• Prosedur
pengukuran
 Alur panduan
inisiasi terapi obat
sesuai klasifikasi
hipertensi
Algoritma terapi hipertensi
JNC 8 Hypertension
Guideline Algorithm
JNC 8 Hypertension
Guideline ALgorithm
• Alpha2 agonists → decrease
sympathetic impulses from CNS to the
heart & arterioles → vasodilation
• Alpha1 blockers → inhibit sympathetic
activation in arterioles → vasodilation
• CCB → block calcium ion channels in
arterial smooth muscle → vasodilation
• ACEi → block formation of angiotensin
II → vasodilation & block aldosterone
secretion → decreasing fluid volume
• Beta blockers → decrease the heart
rate & myocardial contractility →
reducing cardiac output
• Diuretics → increase urine output →
decreasing fluid volume
• ARB → prevent angiotensin II from
reaching its receptor → vasodilatation
Effect of antihypertensive drugs in hypertension
PERAN BETA BLOCKER DALAM PENANGANAN
HIPERTENSI
Beta-Blocker generasi pertama

Aktivitas beta-blocker → blockade reseptor β1, β2, dan β3

→ mengontrol tekanan darah dengan berbagai mekanisme
Blokade reseptor β1
Pelepasan renin
pada jantung → aksi β-blocker menghambat
dimediasi oleh reseptor
katekolamin → aliran sistim saraf
β1 di sel
menurunkan heart rate, simpatik pusat →
juxtaglomerolus →
kontraktilitas miokard → menurunkan pelepasan
menghambat pelepasan
menurunkan CO dan katekolamin
renin & aktivasi RAAS
tekanan darah arteri
 Indikasi Klinik Beta-Blocker
Indikasi → coronary heart didesease, heart failure, post-myocardial infarction, arrhytmias,
acute aortic dissection & dalam periode perioperative.
First line terapi pada chronic stable angina (ACC dan AHA).

Permasalahan pada β-blocker tradisional → menurunkan TD melalui

penghambatan kronotropik & inotropik → implikasi negative pada
pencegahan stroke, kejadian kardiovaskular, efek kurang menguntungkan pd
glikemia & lipid

Permasalahan pada β-blocker tradisional → Rebound peripheral

vasoconstriction karena penurunan CO → menurunkan perfusi otot skeletal
→ efek samping pada metabolism glukosa dan lipid; hipertensi kronik
 Permasalahan Beta-blocker tradisional
• Penyakit vaskular perifer, COPD dan DM → efek
samping β-blocker dpt menutupi gejala (lesu,
β-blocker dpt
mengantuk, depresi), peningkatan resistensi
memperburuk
saluran pernafasan pd asthma, efek vaskular
kondisi komorbid
perifer spt dingin pd ekstremitas, efek samping
seksual

• Kejadian LVH → LIFE – kejadian LVH pada pasien

dgn losartan lebih rendah dibandingkan dg atenolol
The evolution of
β-blockers
Classification of beta-
blockers
• Cardiac effects – β blockade
• Negative inotropy - ↓ contractility
• Negative lusitropy - ↓ relaxation
rate
• Negative chronotropy - ↓ heart
rate
• Negative dromotropy - ↓
conduction rate
 Efek vaskular
• Blokade β2 → kontraksi otot polos • Blokade α → relaksasi otot polos
(vasokonstriksi ringan) (vasodilatasi ringan)
• Sistim kardiovaskuler →
inotropik negatif dan efek
bradikardi → menurunkan
cardiac output
• Sel juxtaglomeruler →
menurunkan aktivitas RAS →
menurunkan tekanan darah
• β-blockers generasi 3→ blokade
α1-adrenoreceptors & aktivasi
β3-receptors → meningkatkan
aktivitas NOS & stimulasi NO

Fares et al., 2012

Pharmacologic characteristics of beta-blockers

• Beta-blocker generasi 3 →
menurunkan PVR →
menurunkan kerja jantung,
menurunkan kebutuhan
oksigen dari otot jantung
• → memiliki efek angiogenik,
antihipertropik, antioxidan,
antifibrotik & anti-apoptotik
→ menurunkan tekanan
darah, menurunkan
remodeling jantung &
menurunkan disfungsi
endotel

Manrique et al., 2009

PERAN VASODILATOR BETA BLOCKER
Vasodilating Beta-Blockers

• Vasodilator beta-blockers → profil metabolik lebih bagus

• Resistensi insulin lebih rendah, tdk memperburuk toleransi glukosa, potensial
menurunkan tekanan darah dan kekakukan aorta

Fares et al., 2012

Pharmacokinetic & Pharmacodinamic properties of Beta-Blockers

Perbedaan beta blockers → perbedaan

kardioselektivitas, aktivitas
simpatomimetik intrinsik, lipofilisitas,
dan vasodilator

(Larochelle et al., 2014)

 The 3rd Generation of Beta-Blockers
CARVEDILOL
• β-blocker non selektif, blockade α1- and
β-adrenergic receptors
• Menyebabkan vasodilatasi endotel,
menurunkan inflamasi dan
mempertahankan bioktivitas nitric oxide
• Pada pasien DM dengan hipertensi →
menjaga kontrol glikemia dan
memperbaiki sensitivitas insulin
NEBIVOLOL
• Selektivitas terhadap myocardium β1-
adrenergic receptors paling tinggi →
menyebabkan vasodilatasi melalui
aktivasi 1-arginine/nitric oxide pathway
• Memperbaiki sensitivitas insulin &
memperbaiki profil lipid
• Memperbaiki fungsi endothel dan
menurunkan kekakuan arteri dgn
stimulasi pelepasan NO endotel
 Carvedilol – kontrol glukosa darah

Carvedilol → menurunkan PVR melalui blokade α1 tanpa mempengaruhi CO

The Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET) → 3029 pasien HF kronik – risiko
diabetes pd kelompok carvedilol menurun 22% dibandingkan metoprolol
GEMINI trial → 1235 subjek – carvedilol menurunkan homeostatic model assessment-
insulin resistance index 9%

Vasodilatasi dari carvedilol melalui blockade reseptor α1 → vasodilatasi arteri di otot

skeletal → meningkatkan diameter luminal & menurunkan PVR → meningkatkan aliran
darah &uptake glukosa ke miosit yg diperantarai insulin (Jacob & Henriksen, 2004)
 Carvedilol – Penyakit Ginjal kronis & Kontrol Lipid

Carvedilol → menurunkan PVR melalui blokade α1 tanpa mempengaruhi CO

GEMINI → microalbuminuria pasien dengan carvedilol lebih rendah dibandingkan

dengan metoprolol (6,4% vs 10.3%)
Pasien dengan carvedilol → SBP menurun 166 – 150 mmHg dan BP menurun 102 – 94
mmHg tanpa mempengaruhi kreatinin serum dan BUN

Carvedilol menurunkan kadar trigliserida 13% & meningkatkan kadar HDL-C 11% (Giles,
2010)
Carvedilol

• Populasi usia lanjut • Efek samping

• Pada usia lanjut → penurunan • Aktivitas simpatomimetik intrinsik
respon terhadap stimulasi β- rendah → efek samping lebih
adrenergik oleh sistim CV tetapi rendah
kadar katekolamin meningkat → • Efek samping → sakit kepala,
toleransi thdp β-blocker rendah pusing, dan hipotensi ortostatik
• Carvedilol – menjaga CO, efek
terhadap HR rendah &
menurunkan TD melalui PVR
• Blokade α → memperbaiki efek
negative kronotropik dan inotropik
 Nebivolol
Nebivolol → β1 selektif blocker + vasodilatasi → kardioselektif paling tinggi.
Endothelium-dependent vasodilation → aksi pada NO

Menghambat nicotinamide adenin dinucleotide phosphate

(NADPH) oxidase → menurunkan kadar peroxynitrite

Mencegah pelepasan eNOS → vasodilatasi yg diperantarai NO

→ efek hemodinamik yg menguntungkan terhadap PVR, CO
dan tekanan darah sentral
 Nebivolol dan CHD

Nebivolol → menghambat proliferasi human cell smooth muscle cell (HCSMC) &
sel endotel arteri koroner → mempengaruhi gen yg berperan melepaskan
endothelin-1 (ET-1)
→ Menurunkan HCSMC dengan menginduksi apoptosis
→ Mempengaruhi ekspresi metalloproteinase & protease inhibitor (protein yg
berperan pada remodeling vascular)

Sifat antiinflamasi, antiproliferative dan proapoptotic

→ potensial mencegah atheroschlerosis

Efek vasodilator dari nebivolol dapat menurunkan

ischemic threshold

(Munzel & Gori, 2009)

Nebivolol →
• memperbaiki fungsi
endotel,
• menurunkan superoxide
vascular via pencegahan
pelepasan eNOS,
• menurunkan infiltrasi
makrofag vascular
• Menghambat produksi
superoxide NAD(P)H
oxidase-dependent di
neutrofil

(Munzel & Gori, 2009)

 Nebivolol dan Gagal jantung

Gagal Jantung Agregasi platelet

• Vasodilatasi yg diperantari • Agregasi platelet dimodulasi

NO → perubahan
hemodinamik positif
(menurunkan PVR dan
meningkatkan stroke
volume)
oleh NO → nebivolol
menghambat agregasi
platelet
• Subjek → 172 pasien usia 28-87
tahun dengan AMI dan LVEF
≤0,45
• 55 dengan nebivolol
• 60 dengan carvedilol
• 57 dengan metoprolol
• Outcome → angka kejadian
nonfatal MI, mortalitas
kardiovaskuler, rawat inap krn
unstable angina pectoris atau HF,
stroke atau revaskularisasi
• Follow up selama 12 bulan
(Ozaydin et al., 2016)

Metoprolol → menurunkan CO dan
meningkatkan resistensi vascular sistemik &
tekanan kapiler pulmoner pd pasien dg
disfungsi sistolik
Nebivolol → menghambat aktivasi oksidase
NADPH jantung, memperbaiki disfungsi LV,
dan menghambat hipertrofi cardiomyocyte
setelah infark
Pasien dengan nonischemic HF → nebivolol
& carvedilol memperbaiki fungsi diastolic LV
Nebivolol →
Vasodilator NO & aktivitas
antiatherosklerotik (menghambat
efek oxidative stress & proliferasi
otot polos vaskuler) →
Menurunkan kejadian disfungsi
endotel (khususnya pd pasien dgn
AMI)
Penurunan PVR dan peningkatan
stroke volume → menguntungkan
utk HF
Nebivolol → Nebilet 5 mg

• Dosis 1 tablet (5 mg) sekali sehari, dianjurkan diminum di jam yg sama

setiap hari
• Diminum setelah makan → penurunan TD setelah 1-2 minggu, efek
hipertensi optimal setelah 4 minggu

• Titrasi dosis perlahan selama 1-2 minggu berdasarkan tolerabilitas

pasien, mulai dosis 1,25 mg → 5 mg → 10 mg sekali sehari
Gagal • Dosis rekomendasi maksimal 10 mg sekali sehari
jantung

• BB dapat diberikan monoterapi atau kombinasi dengan AH lain

(misalnya kombinasi Nebilet 5 mg dengan HCT 12,5 – 25 mg)
Dosis dan pemakaian Nebilet (nebivolol)

• Dosis awal rekomendasi

Gangguan 2,5 mg/hari → dosis • Dosis awal rekomendasi
ginjal dapat dinaikkan menjadi 2,5 mg/hari → dosis
Usia lanjut
5 mg dapat dinaikkan menjadi
5 mg

• Kontra-indikasi karena
data penggunaan pada
Gangguan
pasien dg gangguan
Fungsi Hati Anak dan • Tidak dianjurkan →
fungsi hati masih
remaja belum ada studi
terbatas
 Metabolisme dan interaksi
• Metabolisme & ekskresi
• Dimetabolisme via glukoronidasi
parent drug
• Juga N-dealkylation & oksidasi via
CYP2D6
• Pemberian oral tunggal
• EMs → 38% melalui urin & 44% di
feses
• PMs → 67% melalui urine & 13% di
feses
• Interaksi
• Inhibitor atau inducer CYP2D6 dpt
mempengaruhi kadar obat dlm
plasma
• Jika diberikan dg CYP2D6 inhibitor
atau inducer → monitor &
penyesuaian dosis
• Dihindari penggunaan bersama
depresan miokard (CCB
dihipropiridine atau antiaritmia →
meningkatkan risiko bradikardi
Potensi interaksi obat
dengan nebivolol
 Side effect &
contraindications

• Contraindications
• Severe bradycardia
• Greater than 1st degree
heart block
• Cardiogenic shock
• Decompensated heart
failure
• Sick sinus syndrome
(without pacemaker)
• Severe hepatic impairment
(child-Pugh > B)
• Hypersensitivities to
product or components
• Pregnancy category : C
PENUTUP
 Kesimpulan
• β-blocker berperan dalam manajemen hipertensi, baik pada gagal
jantung maupun infark miokard.
• β-blocker generasi baru menunjukkan efek metabolik yang baik
sehingga memberikan efek yang baik pada kardiovaskuler.
• Carvedilol dan nebivolol memberikan efek yang menguntungkan
pada pasien hipertensi dengan kondisi multiple komorbid.
• Nebivolol merupakan β-adrenergic receptor blocker generasi 3
dengan efek endothelium-dependent vasodilator dan antioksidan.
Terima Kasih.