Control de Calidad Externo

Intervalos de Referencia

Yonny Aichele
Gümpel
Tecnólogo Médico
Encargado de
Calidad
Control de calidad externo
Requisito de calidad
 Variabilidad Biológica
◦ Mínima
◦ Deseable
◦ Optima

 CLIA
 RILIBAK
 Percentil estado del arte
 Criterio de TONKS
 Criterio de Aspen
Variabilidad Biológica
 Resultante de todos los factores que
interactúan en y entre los individuos y
condicionan el estado de salud o
enfermedad.
CLASIFICACIÓN:
Hereditaria: Factores genéticos.
Fisiológica: Factores Ambientales.
Reactiva: Respuesta a la
agresión.
Iatrogénica: Secundaria a la
intervención medica, fármacos.
VB INTRAINDIVIDUAL
 Cambios diarios o estacionales en los valores
de los analitos por variables como:
◦ La luz (Cortisol, ACTH)
◦ Edad, deporte
◦ Ritmos Biológicos, EMBARAZO (Hierro en
mujeres)
◦ STRESS
VB INTERINDIVIDUAL
 Los valores entre diferentes
individuos varían de acuerdo a
◦ SEXO
◦ LUGAR GEOGRAFICO
◦ HABITOS
 DEPORTE
 TABAQUISMO
◦ RAZA
◦ DIETA
◦ FARMACOS
VARIABILIDAD TOTAL
Variabilidad biológica como
limite analítico de desempeño
 Criterio de TONKS (VBT)
 Herramienta estadística para adoptar una
variabilidad analítica de aquellos analitos que no
están valorados en las tablas de variabilidad
biológica con el fin de respetar el criterio medico
 Se toma con una variabilidad menor del 25%,
también es conocida como variabilidad Biológica
conforme (VBT).
 Los datos se deben tomar de los valores de
referencia del analito.
 Definición operacional:

V.ref mayor – V.Ref menor x 25

Media del rango de valor de referencia
Criterio de ASPEN
(TONKS/2)
 Herramienta estadística para adoptar una
variabilidad analítica de aquellos analitos que
no están valorados en las tablas de
variabilidad biológica con el fin de respetar el
criterio medico, se toma con una variabilidad
menor del 12.5%, también es conocida como
variabilidad Biológica conforme (VBA). Los
datos se deben tomar de los valores de
referencia del analito.
 Definición operacional:

V. referencia mayor – V. referencia menor *12.5

Media del rango de valor de referencia
Ejempl
o
Colesterol Total

 IR:150-200 mg/dl
 X= 175 mg/dl
 Rango =2(IRmax-X) = (200-175)x2 =
50
 DSB = Rango/4 = 50/4 = 12.5

 TONKS =12.5 *100= 7.14

175
ASPEN y SEIS SIGMA
 TONKS =12.5 *100= 7.14%
175

 ASPEN = TONKS = 3.6%

2

 SIGMA = TONKS = ASPEN = 1.2%

6 3
Conferencia de Consenso
Internacional de Estocolmo (1999)
 Definió las especificaciones de la
calidad analítica en el laboratorio
clínico según un modelo jerárquico
con cinco alternativas relacionadas
con la satisfacción de las necesidades
de los médicos en su uso de los datos
del laboratorio
Jerarquización de estrategias
para fijar metas de calidad
 Evolución clínica
 Relevancia médica(Variación
biológica)
 Opinión de expertos
 Análisis de grupo par
 Estado del arte
Acotar la variación analítica con
efecto en los resultados
clínicos.
 Están descritos únicamente para detección
de:

◦ Hipotiroidismo
◦ Evaluación del riesgo de Enfermedad cardíaca y
del Cáncer de próstata
◦ Diabetes mellitus
◦ Infarto agudo de miocardio
◦ Seguimiento de pacientes diabéticos y de
pacientes con tumor testicular
Acotar la variación analítica con
efecto en las decisiones
clínicas generales
1. Diagnóstico
Se compara el resultado de un paciente con un
valor cut-off o un intervalo de referencia
poblacional, lo que requiere acotar la desviación
analítica.
2. Seguimiento de pacientes y el pronóstico y
la evaluación del efecto del tratamiento.
Se comparan varios resultados consecutivos del
mismo paciente, para lo que se debe minimizar la
imprecisión analítica.
En ambos casos, las especificaciones de la
calidad se derivan de los valores de variación
biológica individual e interindividual, descritos
para 287 magnitudes
Recomendaciones de grupos de
profesionales
 Como el National Colesterol
Education Program Laboratory
Standardization Panel y las Guías
propuestas para el control interno de
la calidad analítica en el laboratorio
clínico
 CAP
Especificaciones propuestas por
ley
 CLIA en EE.UU
 Richtlinie (RiliBÄK) en Alemania

 Organizadores de programas de
evaluación externa de la calidad.
◦ AEFA-AEBM programa de supervisión
externa de la calidad [PSEC]
◦ SEQC programa de garantía externa de
la calidad [PGCLC]).
Estado de la técnica
 Recomendaciones de programas de
intercomparación y fabricantes
Materiales de referencia
Conmutabilidad
 Definición:
 “Propiedad que indica que el Control
se comporta como una muestra
clínica que carece de efecto matriz”
Armonización
(Constitucion de datum)
 Se utilizan los elementos comunes entre los
programas, para que la información sea
compatible. Éstos son:

–Identificación numérica del laboratorio.

–Ciclo anual.
–Período mensual.
–Magnitud.
–Resultado numérico informado por el
laboratorio
–Valor de comparación que se utiliza para
confeccionar la evaluación del resultado
numérico informado por el laboratorio.
–Definición del valor de comparación.
Cadena de Trazabilidad
 Definición:
◦ “La propiedad de un resultado de
medición, que permite relacionarlo a una
referencia documentada, usualmente
nacional o internacional, a través de una
cadena ininterrumpida de comparaciones
que establecen una incertidumbre
conocida”
Responsables trazabilidad
Nivel 1:
 Organizaciones internacionales: OMS,
IFCC, BIPM, NIST. tienen la
responsabilidad de :
◦ Investigar y desarrollar procedimientos de
medición de referencia primarios,
secundarios o acordados por convención
internacional
◦ Investigar y fabricar calibradores primarios
(materiales de referencia certificados) o
calibradores acordados por convención
internacional con el fin de que sean
utilizados como base de la cadena de
Responsables trazabilidad
Nivel 2:
 Fabricantes de sistemas médicos para el
diagnóstico in vitro.
 La responsabilidad
◦ Comienza en la utilización (cuando éstos
existan), de los calibradores primarios
(materiales de referencia certificados), o
calibradores acordados por convención
internacional para la asignación del valor
para un calibrador de trabajo del propio
fabricante
◦ Termina en la asignación del valor para el
calibrador comercial, a través de
procedimientos de medición seleccionados
por éste.
Responsables trazabilidad
Nivel 3:
 Los laboratorios clínicos son
responsables de:
◦ La adquisición y uso de calibradores
comerciales con trazabilidad metrológica
demostrada al Sistema Internacional de
Unidades (SI), cuando éstos existen
◦ La aplicación de sus procedimientos de
medición de rutina con competencia
técnica para la emisión de los resultados
de los pacientes.
Considerar la cadena de frio
 Comité para la Trazabilidad en
Medicina de Laboratorio (Joint
Committee for Traceability in
Laboratory Medicine)
JTCLM
 Se constituyó el 2002 por la necesidad
de lograr métodos comparables por:
◦ BIPM, Bureau International des Poids et
Mesures
◦ IFCC International Federation of Clinical
Chemistry
◦ ILAC International Laboratory Acreditation
Cooperation .
CDC
Lipid Standarization Program
 Material conmutable
 Suero preparado según CLSI C37-A
(fresh-frozen off-the-clott)
 Valores asignados por métodos de
referencia
 150 participantes
 4 veces al año
CAP
Hemoglobina Glicosilada
 Material conmutable
 Sangre fresca completa de donantes y
diabéticos
 Valor asignado por método de
referencia (USA National
Glycohemoglobin Standarization
Program)
 2000 participantes
 2 veces al año
CAP:
Encuesta suero conmutable
La realidad
Falta de estandarización
 Los resultados no son equivalentes
 Valores de referencia distintos según
el método
 Unidades de varias órdenes de
magnitud distintas
 Valores de corte totalmente diferentes
(Troponina, Proteína C reactiva, etc.)
 Al médico le resulta obvio que no
puede comparar los resultados.
Análisis del control externo
Evaluación por competencia
 Calculo del ET
◦ ET= % Sesgo+1.65%CV

 El resultado debe compararse con el

Requisito de Calidad

 Si el ET local es menor al ETa

debemos hacer la EVALUACION POR
DESEMPEÑO
Evaluación por desempeño
Índice de Desviación Estándar
(SDI)
•Cálculo:
• SDI = media del laboratorio – media del grupo análogo
Desviación estándar del grupo análogo

•El SDI objetivo es 0

• Los valores aceptables de SDI están entre +/–1.0.
•SDI entre +/– 1.0 y 1.5 puede tener un problema y el
laboratorio debe investigarlo.
• SDI de +/–2.0 o mayor. El laboratorio debe solucionar el
problema y corregir cualquier prueba/método/ instrumento

•La importancia relativa a la estadística de SDI depende

del tamaño del grupo análogo.
Coeficiente de variación
relativo
 La medición del coeficiente de
variación biológica CVB% y del
coeficiente de variación analítico
CVA% permite calcular fácilmente el
Coeficiente de Variación Relativo.
 CVR = CVA%/CVB%
Evaluación por desempeño
OPSPEC CHARTS

 90% detección de error

 5% probabilidad de falso RECHAZO
 Uso de un solo nivel
OPSPEC charts
Ejemplo Colesterol Total
 Eta% por CLIA es 10%
 Mi CV% es 2% (Normalizado al Eta% es
20% )
 Mi %sesgo es 1% (Normalizado al Eta% es
10%)
Interpretacion OPSPEC
CHARTS normalizadas
 “Tierra firme” (bajo control) se debe
mantener en el tiempo este desempeño.
 “Aguas poco profundas” (entre las líneas
operacionales) se debe mejorar la
imprecisión y si corresponde la
inexactitud.
 “Aguas profundas” (fuera de control) se
debe mejorar la imprecisión e
inexactitud.
 Si el laboratorio no logra un desempeño
óptimo puede cambiar su requisito
asociado a la regla control de Westgard
que le asegure un desempeño óptimo,
modificando el número de mediciones
Seis sigma
 Un marco dado por el ETa menos el Sesgo y
vemos cuántas veces cabe en él, nuestro
coeficiente de variación.

SIGMA = (ETa% - |Sesgo%|) /CV%

 Mientras más alto sea este resultado, es un

mejor indicador. Si supera 6, diremos que
nuestra técnica está "Sobre 6 sigma", lo cual
es Excelente.
 En cambio si estuviese en torno a 4, diremos
que su desempeño es pobre y necesita
mejorar.
Interpretación seis sigma

 6 Sigma Word Class.

 5 Sigma Excelente.

 4 Sigma Bueno.

 3 Sigma: Marginal.

 2 Sigma: Pobre.
GRAFICA seis SIGMA
 LineasSigma Todas parten en 100 del eje “Y”
Llegan al eje “X” a los siguientes puntos

6 sigma = 100/6 16,6

 5 sigma = 100/5 20
 4 sigma = 100/4 25
 3 sigma = 100/3 33.3
 2 sigma = 100/2 50
Ejemplo colesterol seis sigma
normalizados
SIGMA = (ETa% - |Sesgo%|)
/CV%
 ETA% = 10
 |Sesgo%| = 1
 CV% = 2

 SIGMA = (10- 1) / 2

 SIGMA=4.5
Ejemplo colesterol seis sigma
 Regla de tres:

 Si el %CV es 2 con un %ETa de 10

entonces… ¿Cuanto sería el %CV si el ET es
100?

 CV% = 2x100/10 = 20 (Eje X)

 Si el |Sesgo%| es 1 con un %ETa de 10

entonces… ¿Cuanto sería el |Sesgo%| si el
ET es 100?

 |Sesgo%| = 1x100/10 = 10 (Eje Y)

Puedo comparar Métodos
Sugiere Reglas Mejora
Continua
Se critico
 SE crit= Sigma – 1.65
Interpretación SE critico
 Mayor a 4: excelente desempeño.
 Entre 3 y 4: se debería mejorar el proceso de
control de calidad interno. Por ejemplo:
verificar el número de controles, para mejorar
la imprecisión
 Entre 2 y 3: se debe mejorar el proceso de
control de calidad analítico interno. Por
ejemplo: aumentar el número de mediciones
de control, para disminuir la imprecisión.
 Menor a 2: debe mejorar la exactitud y
precisión. Revisar los procesos asociados a
control de calidad interno y control de calidad
externo.
Errores según perfil
 El anoréxico:
Este comportamiento se caracteriza por
una búsqueda continua de estrechar los
márgenes del control y el empleo de
reglas más estrictas de lo realmente
necesarias.

La consecuencia es un aumento
importante en la probabilidad de falsos
rechazos del control, lo que supone
elevación de costes, pérdida de tiempo y
toma de medidas correctivas
innecesarias.
Errores según perfil
 El jugador:
En aquellas ocasiones en las que una
regla de control es rechazada o incluso
cuando subjetivamente no se ajusta lo
suficiente al valor central, el jugador
repite de forma indiscriminada la
medición, hasta que fruto de la
imprecisión propia de la metodología
empleada ésta se ajusta al valor
esperado. Los datos obtenidos de esta
forma no son válidos para la gestión de
la calidad.
Errores según perfil
 El ciego:
La utilización de límites de tolerancia
desproporcionadamente amplios o de
reglas de control muy poco exigentes
traen consigo la aceptación del control
en la mayor parte de las ocasiones,
con una patente disminución de la
probabilidad de detección de error.
No conformidades

Costo de calidad

Costo de Costo de NO
Conformidades Conformidades

Costo de Costo por

PREVENCION FALLAS
EVALUACION INTERNAS
MANTENIMIENT Y EXTERNAS
O
Conclusiones
En resumen, la disponibilidad de
resultados de laboratorio
comparables, es todavía un desafío
en la Medicina de Laboratorio.
 En forma práctica, el médico debe
optar por controlar a un paciente en
un mismo laboratorio y, si no es
posible, al menos realizarlo en un
laboratorio que trabaje con la misma
metodología.
Ejemplo PSA
 Actualmente existen dos calibradores
disponibles comercialmente, los cuales
no sólo obtienen valores distintos, sino
que inducen a decisiones diferentes con
los pacientes:
 Se sabe que 19% de los pacientes son
candidatos a biopsia si la muestra para
PSA es analizada con un calibrador,
pero no con el otro y, sin embargo,
ambos métodos utilizan el mismo y
tradicional punto de corte de 4 ng/mL
EJEMPLO Colesterol
 CDC Programa de Estandarización de
Lípidos
 Utiliza un suero conmutable
 Es enviado 4 veces al año a más de 150
laboratorios en el mundo.
 Este suero tiene un valor asignado por un
método de referencia, lo que permite a los
laboratorios participantes conocer la
exactitud de sus valores individualmente.
 Así, para establecer los niveles de riesgo de
enfermedad ateroesclerótica, los valores de
colesterol LDL >160 mg/dL o HDL <40
mg/dL, son aplicables mundialmente
VALORES DE REFERENCIA
VALORES DE REFERENCIA
 Un valor de referencia biológico es “un
valor medido de una magnitud particular
obtenido con fines comparativos en un
individuo que cumple unos requisitos
preestablecidos.”
 Cuando hablamos de individuos sanos
se denomina “valor de referencia
fisiológico”(VRF)
 El cálculo de VRF se ve alterado por:
◦ La variabilidad biológica (Intra e Inter)
◦ El método utilizado para el estudio
VALORES DE REFERENCIA
 PUEDO OBTENERLOS
◦ Localmente
◦ Intralaboratorios

 PUEDO ADOPTARLOS
 De otro laboratorio
 De distinto procedimiento de medida
 De la Bibliografía
 Obtención de Valores de
referencia
 Para la obtención de valores de referencia
biológicos poblacionales es necesario disponer de:

◦ Un procedimiento de medida de calidad

suficiente
◦ Un procedimiento de obtención, traslado y
manipulación de especímenes normalizado
◦ Criterios de variabilidad biológica

* Federación Internacional de Química Clínica (IFCC)

Valores de referencia(IFCC)
 Los criterios de exclusión servirán
para que en la muestra de referencia
no exista variabilidad iatrogénica ni
variabilidad nosológica (patológica)

 Los criterios de partición permitirán la

selección de individuos de referencia
que formen grupos homogéneos, es
decir, grupos en los que la variabilidad
biológica interindividual sea la menor
posible.
Criterios de exclusión
(Ejemplos)
 Enfermedades antiguas o
recientes,
 Embarazo,
 Lactancia,
 Ingesta de
◦ Alcohol
◦ Medicamentos
◦ Drogas
 Tabaquismo
 Intoxicación laboral subclínica,
 Hipertensión,
 Dietas especiales,
 Obesidad,
 Ingesta reciente de alimentos,
 Ejercicio intenso reciente.
Criterios de Partición
(Ejemplos)
 Ayuno
 Dieta
 Edad
 Ejercicio
 Fase del ciclo menstrual
 Grupo sanguíneo
 Hora de la obtención del espécimen
 Localización geográfica
 Origen étnico
 Postura durante la extracción sanguínea
 Ritmo circadiano
 Sexo
 Tabaquismo
 Tiempo de embarazo
PARTICION
 Pero en la práctica, para cada magnitud
biológica, sólo hay que tener en cuenta
aquellos factores de variación de los
que se sabe por la bibliografía que son
lo suficientemente importantes como
para dar lugar a particiones (o
estratificaciones).
PARTICION
EK. Harris y J.C. Boyd
 Este método se aplica a dos grupos
de valores de referencia biológicos
con el mismo número de datos (60 o
más cada uno) para decidir si deben
mantenerse separados o pueden
mezclarse.
 El método tiene en cuenta dos
criterios, el segundo de los cuales se
aplica según el resultado de aplicar el
primero:
EK. Harris y J.C. Boyd
Primer criterio
 Si el cociente entre las desviaciones
típicas de cada grupo, usando la
mayor de ellas como numerador, es
superior a 1,5 es aconsejable
mantener separados los dos grupos.
 Si el resultado es inferior, aplicar el
segundo criterio
EK. Harris y J.C. Boyd
Segundo criterio
 Calcular los estadísticos

 Donde
 son los estadísticos que
deben calcularse para la prueba
 las medias de los dos grupos,
 las variancias de los dos
grupos
 en número de datos de ambos
grupos.
 La decisión es que si , es
aconsejable mantener separados los
Tamaño muestral

◦ Considerar n=30 eliminando los valores

aberrantes (DIXON)
◦ Si se aplica Harris y Boyd debe ser n=60
◦ Aplicar método paramétrico
Tamaño muestral

◦ Considerar n=120
◦ Intentar transformarlos matemáticamente para
que sigan la ley Laplace-Gauss

◦ Si al aplicar las pruebas de Anderson-Darling,

o de Shapiro-Wilk siguen la ley de Laplace-
Gauss, aplicar método paramétrico
◦ Si las prueba resultan negativas corresponde
aplicar métodos no paramétricos para el
calculo
Método paramétrico
 Es igual al calculo de los limites en la
Gráfica de Levey-Jennings

 Calcular Media
 Desviación Standard
 Multiplicar la ds x 2

 Limite Inferior = Media - 2ds

 Limite Superior= Media + 2ds
Método No Paramétrico
 Esta estimación se realiza ordenando
los valores de referencia biológicos y
tomando

◦ el valor con número de orden igual a

0,025(n+1), correspondiente al fractil
0,025
◦ y el valor con número de orden igual a
0,975(n+1), correspondiente al fractil
0,975.
Adoptarlos de otro laboratorio
 Se seleccionan 20 individuos de
referencia y se realizan las mediciones.
 Para ahorrar dinero se puede hacer
retrospectivo (Examen de Medicina
preventiva)
El procedimiento identifica con un 95%
de seguridad cuando un intervalo no
debe adoptarse, siempre y cuando el
sesgo y la precisión del adoptante sean
comparables con la del otro laboratorio.
FLUJOGRAM
Menos de
A 2 valores
fuera del
Intervalo
SI
NO

Se adopta el
Intervalo Obtener otros
candidato 20 datos

SI
Menos de
Se rechaza
2 valores
el Intervalo
fuera del NO candidato
Intervalo
Adoptar de la Bibliografía
 Los procedimientos de medida usados
para medir de la magnitud en cuestión
generan errores sistemáticos muy
diferentes entre si.

 Para cada magnitud, esta información

la da el coeficiente de variación
interlaboratorial observado en un
programa de control de la calidad
interlaboratorial
Clasificación

Este coeficiente de variación refleja la

dispersión de los errores sistemáticos
de todos los laboratorios.
Seguimiento de los intervalos
 Considerando una magnitud biológica
cuyos valores aumenten debido a
cierta enfermedad, resulta que:

 Si la imprecisión interdiaria actual o el

sesgo son mayores que los que
afectaron la producción de los valores
de referencia biológicos, el número de
resultados falsos positivos será mayor
del previsto, con lo que disminuirá la
especificidad diagnóstica de la
magnitud biológica.
Seguimiento de los
intervalos
 Si la imprecisión interdiaria actual o el
sesgo son menores que los que
afectaron la producción de los valores
de referencia biológicos, el número de
resultados falsos negativos será
mayor del previsto, con lo que
disminuirá la sensibilidad diagnóstica
de la magnitud biológica.
Requerimientos de calidad de
acuerdo a nuestros intervalos
de referencia
 Además de los requisitos para la
imprecisión interdiaria y para el sesgo,
se deberían establecer, los requisitos
siguientes:
◦ Cambio de imprecisión interdiaria máxima
tolerada (respecto a la que afectó a los
valores de referencia biológicos)
◦ Cambio de sesgo máximo tolerado
(respecto al que afectó a los valores de
referencia biológicos).
Conclusiones
1.- Cada vez que se establezcan
intervalos nuevos, debe registrarse para
su seguimiento posterior
 Los requerimientos de Precisión
 Los requerimientos de Exactitud

2.- Además del análisis diario y mensual

de Metrología, agregar el monitoreo de
los cambios de %CV y Media actuales
frente a los que existieron al momento
del asentamiento de los valores de
referencia.
Muchas Gracias