Tipos de Mutagées. Mutagdes e Oncogénese Mutacées Mutaco ~ qualquer modificacao ou alteracio brusca de genes ou de cromossomas, podendo provocar uma variacao hereditéria ou uma mudanga no fenétipo. A mutagdo pode produzir uma caracteristica favordvel num dado ambiente e desfavorével noutro, Classificagao das mutacoe: Génicas - alteram a sequéncia de nucledtidos do DNA, por substituigio, adigo ou remogio de bases. Podem conduzir a modificagaio da molécula de RNAm que é transcrita a partir do DNA e, consequentemente, a alteracdo da proteina produzida, o que tem, geralmente, efeitos no fenstipo. Cromossémicas ~ traduzem-se numa alterac3o da estrutura (mutaco cromossémica estrutural) ou do niimero (mutacdo cromossémica numérica) de cromossomas. Podem afectar uma determinada regio de lum cromossoma, um cromossoma inteiro ou todo o complemento cromossémico de um individuo. [As miitagSes podem acorrer em células somaticas ou germinativas: Mutago somética ~ ocorre durante a replicac3o do DNA que precede uma diviséo mitética. Todas as células descendentes s8o afectadas, mas podem localizar-se apenas numa pequena parte do corpo. As mutagdes sométicas esto na origem de certos cancros. Nao sio transmitidas 8 descendéncia.. ‘Mutacdo nas células germinativas - ocorre durante a replicago do DNA que precede a meiose. A mutagao afecta os gametas e todas as células que deles descendem apés a fecundacdo — ¢ transmitida descendéncia. ‘As mutacdes so importantes do ponto de vista evolutivo, Séo as mutagées que dio origem a varlabilidade de individuos de uma populacdo sobre a qual actua a seleccdo natural, ‘As mutagées podem ocorrer espontaneamente ou podem ser induzidas por exposigo a um agente mutagénico. ‘Mutacdes esponténeas: Podem ocorrer devido: a0 facto de que as quatro bases nucleotidicas podem existir sob duas formas diferentes, uma usual e outra muito rara, Quando uma base adquire, temporariamente, a sua forma rara, pode emparelhar-se com uma base diferente. a erros na replicacdo do DNA motivados pela DNA polimerase. Quase sempre estes erros so reparados durante 0 processo de replicacgo do DNA, contudo, alguns persistem. a erros na meiose ou mitose (no disjun¢o de homélogos ou cromatideos, tendo como consequéncia a formago de células com excesso ou falta de cromossomas). Onde ocorrem? Podem ocorrer em qualquer gene e em qualquer local do gene, no entanto: s8o mais frequentes em regides com sequéncias de DNA repetitivas ou simétricas, os chamados pontos quentes. Nestes locais, aumenta o risco de uma cadeia de DNA emparelhar consigo prépria durante a replicagéo; s80 mais frequentes em genes de maior tamanho, que, assim, tém uma maior probabilidade de sofrer alteragdes na sua sequéncia de bases; 80 mais frequentes em genes do genoma mitocondrial que no tem mecanismos de reparacdo do DNA. Mutagées induzidas: Agentes mutagénicos ~ substancias quimicas ou radiagées que aumentam a probabilidade de acorréncia de mutacées.Principais agentes mutagénicos: fontes naturais de radia¢o como raios césmicos, luz solar e minerais radioactivos da crosta terrestre. Certos minerais da crosta (urdnio, radio, carbono 14...) emitem radiagées ionizantes, os raios a, Be y. Estas radiagBes, especialmente os raios y, tém energia suficiente para remover electres dos atomos e quebrar 0 esqueleto de agticares e fosfato do DNA; substancias quimicas, como agentes aquilantes, acridinas, drogas usadas em quimioterapia, nitrosaminas e nitrito de sédio. Formas de actuacdo dos agentes mutagénicos: alterago das bases nucleotidicas por agentes quimicos. No caso do dcido nitrico e dos seus derivados, podem transformar a citosina presente no DNA, na sua forma rar; para tal, ocorre a conversao de -NH2 em =NH, Tem por consequéncia a alteracao do emparelhamento das bases; adic&io de grupos quimicos as bases por agentes quimicos, como, por exemplo, 0 benzopireno, um dos componentes do fumio do tabaco, que adiciona um grupo quimico a guanina, tornando-a indisponivel para o emparelhamento das bases; danificagdo do material genético por radiagbes. As radiagSes ionizantes (raios X) produzem radicais livres, altamente reactivos, e que podem alterar as bases do DNA para formas no reconheciveis, ou causar anormalidades cromossémicas. As radiagbes ultravioletas do Sol so absorvidas pela timina do DNA, promovendo © estabelecimento de ligagdes covalentes entre bases adjacentes, 0 que causa grandes problemas durante a replicagdo do ONA. Tipos de Mutacdes Mutacées Génicas: Mutagdes Génicas Mutagéo silenciosa _| Substituicdo de uma base do DNA por outra (no 3° nucledtido de cada codao), mas que resulta num codao que codifica 0 mesmo Substituicso aminodcido, devido a redundancia do cédigo genético. Séo muito (substituicdo de comuns e responsaveis pela diversidade genética que nao é uma sé base do expressa fenotipicamente. DNA) Mutagio com perda | Substituicio de uma base do DNA por outra, que tem como de sentido consequéncia a substituicdo de um aminodcido por outro na proteina codificada. A conformacdo da proteina pode ser alterada, (ex: anemia falciforme) ‘MutagSo sem sentido | Substituic3o de uma base do DNA de tal modo que, no RNAm, um | (nonsense) codo que especifica um aminodcido ¢ alterado para um codéo de STOP, ou © contrario. Origina uma proteina mais curta ou mals longa do que a protefna normal. Delecgéo Pode ser removida uma Unica base do DNA ou milhares delas. A remodo de um niimero (remocSo de _| de bases que nao seja muiltiplo de trés altera completamente a mensagem do gene. uma ou mais bases do DNA) | insergao © nmero de bases adicionadas ao DNA pode variar. A adigao de um niimero que néo seja| (Adicio de uma | miltiplo de trés altera completamente a mensagem do gene. Quando é inserida uma ou mais bases | sequéncia igual a outra ocorre uma duplicagdo. ‘ao DNA) Mutacées CromossémicaMutagées Cromossémicas Numéricas: Euploi Aeeuploidia envoive a alteracSo completa do genoma A euploidia pode ser: Haploidia ~ perda de metade do material genético, em que o individuo passa a possuir n cromossomas. Os individuos resultantes séo, no geral, estéreis, devido a irregularidades na meiose, decorrentes da dificuldade de emparelhamento cromossémico. Poliploidia- ganho de material genético, em que o individuo passa 2 possuir x.2n cromossomas. Causas: fecundacao de um oécito por dois espermatozdides; fecundacao de um gameta dipléide; citocinese anormal na meiose ou mitose. Consequéncias/exemplo: Nas plantas, a poliploidia é comum. As plantas polipiéides podem autopopolinizar-se ou cruzar-se com outras semelhantes. Nos humanos, os embrides popipléides no se desenvolvem e séo abortados espontaneamente. Algumas células sométicas humanas podem ser polipléides (mosaicismo) Aneuploidia: Existem cromossomas @ mais ou a menos em relago 20 ntimero normal Geralmente envolve apenas um tinico par de cromossomas e pode ser autossémica ou heterossémica. Pode ser: Nulissomia ~ faltam os dois cromossomas de um par de homélogos (2n-2). Se afectando o par sexual no homem, a nulissomia é letal. ‘Monossomia ~ auséncia de um dos homélogos num dado par (2n-1). Polissomia— um ou mais cromossomas extra. Causas: ndo-disjuncdo dos homélogos ou dos cromatideos na anafase da meiose | ou Il, Um gameta recebe dois cromossomas do mesmo par e outro nao recebe nenhum. Consequéncias/Exemplos As aneuploidias mais comuns em seres humanos so as trissomias 21, 13 e 18, a monossomia do X e outras alteragées numérica dos heterossomas. Aneuploidias de outros cromossomas ndo permitem o desenvolvimento até ao nascimento, resultando em abortos espontaneos. ‘As aneuploidias dos cromossomas sexuais s0 melhor toleradas do que as dos autossomas. Mutacées Cromossémicas Estruturais: Deleccio: Falta uma porcao de um cromossoma. Pode ocorrer nas zonas terminais ou intersticiais da molécula de DNA. Causa: cruzamento de cromossomas e quebra nos pontos de cruzamento, a que se segue uma reconstituicéo em que um segmento ¢ eliminado. Consequéncias/exemplos: As deleccées variam muito em tamanho, mas as malores tém efeitos mais nefastos pois removem mais genes.Duplicacio: Existéncia de duas cépias de uma dada regiéo cromossémica, frequentemente associada a deleccéo no correspondente cromossoma homdélogo. Os efeitos variam em fungo da extensio e do tipo de informacao repetida Translocacdo: Transferéncia de segmentos entre cromossomas nao homdlogos. Pode ser: Translocagao simples ~ transferéncia de um segmento de um cromossoma para outro nto homélogo. Translocacao reciproca ~ troca de partes entre dois cromossomas. Translocago robertsoniana - 0s bracos longos de dois cromossomas acrocéntricos ligam-se formando um Gnico cromossoma e os bracos curtos sdo perdidos. Causada pelo cruzamento e quebra de cromossomas no homdlogos ou pela perda dos telémeros, Na translocacao simples e na translocaco recfproca, se nao houver quebra de genes, 0 fendtipo néo é afectado. A translocagao robertsoniana da origem & formagio de cromossomas anormais que séo transmitidos geragdo seguinte nos gametas. Cerca de 4% dos sindromes de Down esto associados a uma translocagao robertsoniana entre o cromossoma 14 € 0 21. Inverséo: Remogo de um segmento de DNA e inser¢o numa posicio invertida num outro local do cromossoma. Ainvers3o pode ser: paracéntrica ~ no inclui o centrémero; pericéntrica — inclui o centrémero. Causa: quebra de um cromossoma, seguida da sua reconstitui¢do na orlentagdo incorrecta. As consequéncias de uma inversao dependem dos genes envolvidos No caso de a inversdo incluir parte de um segmento de DNA que codifica para uma proteina, esta seré muito diferente e nao funcional, na maioria das situagbes; Certas inversées no tém efeitos sobre o fenétipo, mas causam problemas reprodutivos. 0 ‘emparelhamento, na meiose, de um cromossoma com uma inverso com um cromossoma normal implica ‘que um dos cromossomas tenha de se dobrar. O crossing-over nessa regio pode originar duplicacSes ou delecgbes nos cromossomas recombinantes. ‘Sindromes Mais Comuns Sindrome de Down Trissomia 21 (47, XX+21 ou 47,XY + 21) £ a aneuploidia mais vidvel no Homem. Individuos de baixa estatura com uma morfologia das pélpebras caracteristica, boca pequena e atraso mental em grau varidvel. ‘Sindrome de Edwards Trissomia 18. Atraso mental grave, malformacées cardiacas e morfolégicas. Raramente sobrevivem mais do que alguns Sindrome de Patau Trissomia 13 MalformacBes morfoldgicas e do sistema nervoso central graves. Atraso mental profundo. Raramente sobrevivem mais do que alguns meses.Sindrome de Turner Monossomia X (45,X0), outros. Infantilismo sexual (formacdo de ovérios vestigiais),balxa estatura, pregas perigonucals, inteligéncia, geralmente, normal, ‘A maioria dos sintomas séo mais notérios na puberdade, pelo que nesta idade, se as doentes nao forem submetidas a um tratamento hormonal, no desenvolverdo os caracteres sexuais secundé: Trissomia do X A7,XXX Mulheres com estatura normalmente acima da média, frequentemente estéreis e com inteligéncia acima do normal \drome de Klinefelter 47,.XXY Estatura grande, testiculos e pénis pequenos, reduzida pllosidade pubica e seios salientes. ‘Sindrome de Jacobs 47,XY Homens de elevada estatura, com desenvolvimento sexual normal e inteligéncia normal, Sindrome do Cri-du-Chat Deleceéo do braco superior do cromossoma 5. Deve 0 seu nome ao facto de os doentes afectados terem o choro idéntico ao miar de um gato. Apresentam ainda atrasos mentais e neuromotores graves. Leucemia mieléide crénica Translocacao reciproca entre o cromossoma 9 e 22. Consequéncias fenotipicas: fadiga acentuada, mal-estar abdominal, surdez, cegueira, outros. 2 O cancro é uma doenca genética que resulta da perda de controlo do ciclo celular. A divisio de uma célula com mais frequéncia do que o normal dé origem a uma populagdo de células em proliferacao descontrolada e forma uma massa de células ou tumor. Caracteristicas das células cancerosas: s8o pouco especializadas (desdiferenciadas) e com forma arredondada; dividem-se continuamente; invadem os tecidos adjacentes; podem instalar-se noutros locals do organismo, onde chegam através da corregnte sanguinea ou linfética, originando novos tumores que se chamam metastases. Na maior parte das situacSes, as mutacdes ocorrem em células sométicas 20 longo da vida, embora também possam ocorrer em células germinativas. Geralmente, € um acumular de mutagées que desencadeia desenvolvimento de um cancro. Genes relacionados com o aparecimento de cancro e suas mutagées: Oncogenes: Resultam da mutaco de proto-oncogenes.0s proto-oncogenes codificam proteinas que estimulam o crescimento e a diviséo celular e tém uma funciio essencial nas células normais, por exemplo, durante o desenvolvimento embrionério € na reparacio de tecidos lesados. Quando indevidamente activados, promovem uma proliferacgo celular excessiva que conduz 20 desenvolvimento de um cancro. A activagio de um oncogene pode resultar de diferentes tipos de mutagdes: Substituiglo de bases no DNA, e consequente alteragdo na sequéncia de aminodcidos da proteina formada, que resulta numa proteina com maior actividade ou resistente a degradacio; Amplificaco do proto-oncogene - Traduz-se numa maior quantidade do produto codificado pelo gene; ersée5 ou translocacBes que levam 2 alteracio do local que o proto-oncogene ocupa no genoma. Se o proto-oncogene for deslocado para junto de um gene activamente transcrito ou para junto de um DNA viral, a sua taxa de transcrigo também aumenta. Genes supressores de tumores: Os produtos destes genes inibem a divisdo celular, impedindo que as células se multipliquem descontroladamente. Os genes supressores de tumores podem estar na origem do cancro quando sofrem mutagées como as seguintes: delecgdes, que causam a sua perda; substituico de bases do ONA que resulta numa proteina onde se verifica perda de funcio relativamente & proteina normal. Genes gue codificam proteinas reparadoras do DNA: ‘As mutagdes nestes genes permitem a acumulago de outras mutacSes, algumas das quais em proto- oncogenes ou genes supressores de tumores. Os agentes mutagénicos podem activar oncogenes ou desactivar genes supressores de tumores e causar cancro, As infecges por virus contribuem para o aparecimento de cancro pela integra¢ao do material genético do virus no DNA das células afectadas. O DNA viral pode ser inserido num local onde destrua a actividade de um ‘gene supressor de tumores ou converta um proto-oncogene num oncogene.