Principais Mecanismos de

Resistência Antimicrobiana
Gram-negativos não fermentadores
• Dr. André Cotia
• Infectologista – Residência pelo Instituto de Infectologia Emílio Ribas
• Mestrado em Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde pela Faculdade de Medicina da USP
Gram-negativos não fermentadores

Pseudomonas sp.

Acinetobacter sp.

Burkholderia sp.

Stenotrophomonas sp.
Gram-negativos não fermentadores

Antibióticos mais utilizados para o tratamento de infecções por Gram-negativos não fermentadores:

• Beta-lactâmicos: (Exceto Stenotrophomonas sp.)

• Ampicilina-sulbactam
• Ceftazidima
• Cefepime
• Piperacilina-tazobactam
• Carbapenêmicos (Exceto ertapenem)
• Aztreonam
• Ceftolozane-tazobactam*

• Quinolonas
• Sulfametoxazol-trimetroprima
• Aminoglicosídeos
• Polimixina B
• Tigeciclina**
Gram-negativos não fermentadores

amicacina
ceftazidima
cefepime
imipenem
meropenem
tazocin

amicacina
ceftazidima
cefepime
imipenem
meropenem
tazocin
Principais Mecanismos de Resistência
Principais Mecanismos de Resistência
Resistência aos Beta-lactâmicos
Mecanismos de resistência – Enterobactérias

Enzimático: Beta-lactamases
Mecanismos de resistência – Enterobactérias

Enzimático: Beta-lactamases
Mecanismos de resistência – Enterobactérias
Mecanismos de resistência – Enterobactérias
Mecanismos de resistência

Metalo Beta-lactamases (classe B)

Metalo Beta-lactamases (IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM, KHM-1, DIM-1 e NDM-1)
• Cromossômica / plasmidial
• Carbapenemase
• Atividade contra todos os Beta-lactâmicos, exceto aztreonam
• Quase sempre associadas a outras Beta-lactamases

• NDM: resistente a todos Beta-lactâmicos, cefalosporinas e carbapenemicos. Podem ser

resistentes a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos. Sensíveis a Polimixina B e Tigeciclina
Mecanismos de resistência

Metalo Beta lactamases (classe B)

Zn++ como cofatores enzimáticos

Inibidas por EDTA e compostos derivados do tiol (composto organossulfurado)
Sítio ativo de amplo encaixe, podem acomodar a maioria dos substratos Beta-lactâmicos
Não são inativadas pelos inibidores de serina tais como ácido clavulânico e sulbactam
As metalo Beta-lactamases cromossômicas são mais frequentes nos não fermentadores
(Nas enterobactérias, são mais comuns as plasmidiais).
Mecanismos de resistência

Metalo Beta-lactamases (classe B)

Produzidas intrinsecamente por:

• Stenotrophomonas maltophilia
• Bacillus cereus
• Chryseobacterium sp
• Aeromonas spp.

Móveis ou adquiridas :
• Pseudomonas sp., Acinetobacter sp.
Mecanismos de resistência

Oxacilinases – Oxa Beta-lactamases (classe D)

Tem atividade hidrolisadora de Carbapenêmicos

Pode exigir combinação com outro mecanismo para resistência a Carbapenêmicos

Alguns grupos de carbapenemases do tipo OXA foram descritos em enterobactérias

Fenótipo: R/I aos carbapenêmicos e inibidores de Beta-lactamases, pode preservar

sensibilidade a Ceftazidima
Mecanismos de resistência: Oxacilinases – Oxa Beta-lactamases (classe D)
Mecanismos de Resistência – Acinetobacter sp.

• Metalo Beta-lactamases e Oxa-Beta-lactamases

• Alteração nas proteínas ligadoras de penicilina (PBP): resistência ao Imipenem

• Alterações nas porinas: diminuição de permeabilidade da membrana externa

• Bombas de efluxo: (resistência a vários antibióticos)

• Enzima Modificadora de aminoglicosídeos

• Modificação de sítio de ligação: aminoglicosídeos, quinolonas

Mecanismos de Resistência – Acinetobacter sp.

Resistência aos beta-lactâmicos:

• Oxa beta-lactamases
• grupo de Oxa-51 like - responsáveis pela resistência intrínseca dos A. baumannii
• Hidrolisam penicilinas
• Hidrolisam carbapenêmicos (mais fracamente)
• São pouco ativas contra cefalosporinas de largo espectro

Resistências aos carbapenêmicos:

• Carbapenemases: OXA-23, OXA-24/40, Oxa-51, OXA-58, OXA-143, entre outras.
• Outros mecanismos não enzimáticos:
• Mudança de conformação das OMPs
• Bombas de efluxo
• Mudança da expressão das PBP
Mecanismos de Resistência – Acinetobacter sp.

Resistência à Tigeciclina
• Diminuição da função do canal de porina AdeABC

Resistência à Polimixina:
• Acréscimo de uma molécula de fosfoetalonamida no lipideo A dos lipopolissacarideos da
membrana da bactéria, tornando a carga da membrana menos negativa
• A perda total do LPS bacteriano

Resistências aos Aminoglicosídeos:

• Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AME)
• Bombas de efluxo
• Mutações do sitio de ligação ribossomal
• Alteração da permeabilidade
Mecanismos de Resistência – Pseudomonas sp.

Resistências as cefalosporinas:
• Beta-lactamases
• PSE 1 e PSE4 (classe A)
• Susceptibilidade variável a cefepime, aztreonam
• Sensível a ceftazidima e carbapenêmicos

• PER 1 (classe A)
• Resistência as penicilinas, cefalosporinas e aztreonam
• Moderadamente inibida pelos inibidores de Beta-lactamases, sensíveis ao
imipenem

• AmpC (Classe C)
• Indução secundária após exposição a determinadas drogas (principalmente
cefoxitina e imipenem)
• Não é o mecanismo mais importante nas Pseudomonas sp.
Mecanismos de Resistência – Pseudomonas sp.

Resistências aos carbapenêmicos:

• Repressão ou inativação da porina OprD: resistência ao imipenem e
sensibilidade reduzida ao meropenem

• Hiperprodução de AmpC

• Hiperexpressão da bomba de efluxo MexEF- OprN

• Deficiência porina D2: resistência ao Imipenem

• Bomba de efluxo (maior determinante de MDR)

• Bomba de efluxo, situada na ME (RND)
• Proteína formadora do canal extrusor (OMP)
• Proteína de fusão periplasmatica (MEP)
Mecanismos de Resistência – Pseudomonas sp.

Resistências aos carbapenêmicos:

Carbapenemases:
Classe A: KPC (pouco encontradas)
GES/IBC (resistência a aztreonam)
Classe B: metalo beta-lactamases (IMP, VIM, NDM)
Classe D: OXA beta-lactamases pouco comuns nas cepas de P. aeruginosa
Mecanismos de Resistência – Pseudomonas sp.

Bombas de efluxo e alterações de porinas

Mecanismos de Resistência – Pseudomonas sp.

Resistência à Tigeciclina:
• Intrinsecamente resistentes
• Hiperexpressão do sistema de efluxo e diminuição da função das porinas

Resistência à Polimixina B:
• Acréscimo de uma molécula de fosfoetalonamida no lipídeo A dos lipopolissacarideos, tornando a carga
da membrana menos negativa

Resistências aos Aminoglicosídeos:

• Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AME)
• Bomba de efluxo
• Mutação do sítio de ligação ribossomal
• Alteração da permeabilidade
 Opções terapêuticas BGN não-fermentadores

Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamaseProducing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter
baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. March 30, 2022, and posted online at https://www.idsociety.org/practice-guideline/amrguidance-2.0/
 Opções terapêuticas BGN não-fermentadores

Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamaseProducing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter
baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. March 30, 2022, and posted online at https://www.idsociety.org/practice-guideline/amrguidance-2.0/
 Opções terapêuticas BGN não-fermentadores

Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamaseProducing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter
baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. March 30, 2022, and posted online at https://www.idsociety.org/practice-guideline/amrguidance-2.0/
 Opções terapêuticas BGN não-fermentadores

Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamaseProducing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter
baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. March 30, 2022, and posted online at https://www.idsociety.org/practice-guideline/amrguidance-2.0/
Obrigado! • Dr. André Cotia
• Infectologista