Universidade Salgado de Oliveira UNIVERSO

As vantagens terapêuticas na utilização de células CAR-T no

tratamento oncológico

The therapeutic advantages of using CAR-T cells in cancer

treatment

Vinícius Pinheiro da Silva do Vale ¹

Rita Patrizzi Mendonça Nascimento ²

Resumo: O câncer hoje representa uma das principais causas de mortes e um dos
principais problemas de saúde pública em todo o mundo. Novas descobertas
científicas e desenvolvimentos na área da terapia oncológica, nas últimas décadas,
possibilitaram excelentes resultados em casos que mais nenhuma terapia os teve e
seu diagnóstico não mais representa uma sentença de morte como um dia foi. A
terapia com células CAR-T vem inovando e mostrando ser um grande avanço no
tratamento oncológico. O objetivo deste estudo é abordar o que são células CAR-T,
assim como seu funcionamento e analisar suas vantagens terapêuticas, elucidando
alguns exemplos do procedimento no tratamento de casos específicos.
————————
¹ Discente do curso de farmácia da UNIVERSO - Campus São Gonçalo.
² Professora do curso de epidemiologia da UNIVERSO - Campus São Gonçalo.

Abstract: Cancer today represents one of the main causes of death and one of the
main public health problems worldwide. New scientific discoveries and
developments in the field of oncological therapy, in the last decades, have made
possible excellent results in cases that no other therapy had them and their
diagnosis no longer represents a death sentence as it once was. Therapy with
CAR-T cells has been innovating and proving to be a great advance in cancer
treatment. The objective of this study is to approach what CAR-T cells are, as well
as their functioning and to analyze their therapeutic advantages, elucidating some
examples of the procedure in the treatment of specific cases.
Índice

1 Introdução
1.1 Sistema imunológico
1.2 Linfócitos T
1.3 Definindo o que são as células CAR-T
1.4 História das células CAR-T
1.5 Produção das células CAR-T

2 Células CAR-T no tratamento oncológico

2.1 Funcionamento terapêutico a partir das células CAR-T no tratamento
oncológico
2.2 Quais as vantagens terapêuticas com células CAR-T no tratamento
oncológico

3 Leucemia linfoblástica aguda

3.1 Tratamentos convencionais da LLA: quimioterapia, radioterapia e
transplante de células tronco hematopoiéticas
3.2 Abordando o procedimento terapêutico no uso das células CAR-T no
tratamento da leucemia linfoblástica aguda
1 Introdução

Segundo dados da OMS, o câncer segue como a segunda maior causa de morte
em todo o mundo, respondendo por 1 em cada 6 óbitos. Nas últimas duas décadas,
grandes avanços foram alcançados na compreensão da patogênese da doença, e
novos tratamentos aumentaram a qualidade de vida e sobrevida dos pacientes
oncológicos. Dentre estes tratamentos, a imunoterapia tem se consolidado como
uma das estratégias mais promissoras, com desenvolvimento acelerado desde
1997, quando foi aprovado o primeiro anticorpo monoclonal para tratamento de
linfoma.⁵ Com o avanço da biotecnologia direcionada a imunologia, a imunoterapia
vem sendo aplicada para diversos tipos de tumores uma vez que ela consiste em
fortalecer o sistema imunológico do indivíduo para que ele consiga atacar o tumor.⁸

1.1 Sistema imunológico

O sistema imunológico é composto pelo sistema inato e o sistema adaptativo. O

sistema inato é a primeira linha de defesa e atua com rapidez enquanto que o
sistema adaptativo apresenta memória imunológica e é composto por células como
T e B que são altamente específicas para qualquer ameaça patogénica. Para além
da função de combater com patogénios externos, o sistema imunológico tem
funções na manutenção da homeostasia dos tecidos e da integridade do sistema. É
uma parte fundamental em processos fisiológicos como o desenvolvimento,
reprodução e cura de feridas, e encontra-se ligado aos diversos sistemas do
organismo como o metabolismo, sistema nervoso central e sistema cardiovascular.⁹

1.2 Linfócitos T

Após se diferenciarem no timo a partir de precursores vindos da medula óssea, as

células T migram para a periferia e ficam circulando entre os órgãos linfoides
secundários. Quando reconhecem os antígenos derivados dos patógenos, através
da interação com as células apresentadoras de antígeno, sofrem mais um evento de
diferenciação, agora gerando células efetoras ou de memória.⁴

1.3 Definindo o que são as células CAR-T

As células CAR T são células produzidas em laboratório derivadas das células mais
importantes do nosso sistema de defesa, as células T. Em seu estado natural, as
células T, que nos protege contra infecções e tumores, podem perder a capacidade
de “enxergar” as células do câncer. Assim, o processo de produção das células CAR
T nada mais é do que modificar as células T para que elas possam readquirir a
capacidade de “enxergar” células específicas do câncer e destruí-las, tais como as
células das leucemias e dos linfomas.¹

1.4 História das células CAR-T

Durante anos, as bases de tratamento em oncologia foram cirurgia, quimioterapia e
radioterapia. Nas últimas duas décadas, terapias direcionadas como o imatinibe e o
trastuzumabe - medicamentos que atacam as células cancerígenas ao se
concentrarem em mudanças moleculares específicas vistas primariamente nessas
células - também se consolidaram como tratamentos padrão para muitos tipos de
tumores.⁹
Até há pouco tempo atrás, o uso de terapia com células CAR-T foi restrito a
pequenos estudos clínicos, principalmente em pacientes com cancro do sangue em
estado avançado. Mas esses tratamentos, captaram a atenção de investigadores e
do público por causa das respostas notáveis verificadas em alguns doentes -
crianças e adultos - para os quais todos os outros tratamentos não tiveram o efeito
desejado.⁹
Em 2017, duas terapias de células CAR-T foram aprovadas pela Food and Drug
Administration (FDA), uma para o tratamento de crianças com Leucemia
Linfoblástica Aguda e outra para adultos com Linfomas avançados. Nessa altura, os
investigadores alertaram que, em muitos aspetos, ainda era cedo para saber se as
células CAR-T e outras formas de transferência adotiva de células, seriam eficazes
contra tumores sólidos como cancro da mama e do cólon.⁹

1.5 Produção das células CAR-T

Após a coleta das células T do paciente, através de um procedimento chamado de

aférese, as células T são modificadas em laboratório para dar origem às células
CAR T. Após o processo de modificação, as células CAR T são multiplicadas até
uma dose adequada para o peso do paciente. Ao final, as células CAR T são
infundidas na circulação sanguínea do paciente, promovendo a destruição de
células específicas do câncer.¹
De forma geral, as células CAR-T são linfócitos T CD8+ retirados do próprio
paciente e modificados geneticamente para serem capazes de reconhecer
antígenos de superfície tumoral.⁸
A avaliação clínica das células CAR-T requer um processo de produção seguro,
eficiente e reprodutível seguindo as Boas Práticas de Fabricação (Good
Manufacturing Process) GMP.⁶

2 Células CAR-T no tratamento oncológico

2.1 Funcionamento terapêutico a partir das células CAR-T no tratamento

oncológico

As células CAR T são consideradas revolucionárias no tratamento do câncer. Cerca

de 90% dos pacientes portadores de leucemia linfoblástica aguda de células B e,
sem quaisquer perspectivas de tratamento, responderam ao uso de células CAR T,
dos quais cerca de 60% obtiveram a cura. Outras doenças como o mieloma múltiplo
e linfomas também apresentam excelente resposta ao tratamento com células CAR
T.¹
A ativação de células T é um processo complexo. O receptor de antígeno quimérico
(CAR) é uma proteína de fusão modificada que consiste em um domínio de
antígeno de reconhecimento extracelular fundido a um domínio de sinalização
intracelular. As células T geneticamente modificadas com o CAR demonstram
notável sucesso no tratamento de cânceres hematológicos. Em comparação com as
células T, as células NK transduzidas por CAR apresentam várias vantagens, como
a segurança no uso clínico, os mecanismos pelos quais reconhecem as células
cancerígenas e sua abundância em amostras clínicas.⁷

2.2 Quais as vantagens terapêuticas com células CAR-T no tratamento

oncológico

Uma vez que, o tratamento convencional como quimioterapia, radioterapia ou em

alguns casos a cirurgia, trazem diversos efeitos colaterais para o paciente, o que
consequentemente causam fortes efeitos para pacientes que passaram por
imunossupressão. A imunoterapia com células CAR-T mostra um avanço na
engenharia de Biologia Molecular, pois sua capacidade de manipular os linfócitos T
do próprio paciente acrescentando um receptor específico para atingir a célula
tumoral, e administrar essa célula modificada para o próprio paciente, reduzem os
efeitos colaterais que as terapias convencionais causariam, devido sua
especificidade.⁸
Quando a estudante de Ciências Contábeis Aline Luiz Oliveira, de 25 anos, recebeu
a infusão de células CAR-T, não achou que fosse dar certo. Depois de nove meses
de quimioterapia, o tratamento com as células geneticamente modificadas não
causou queda de cabelo, não provocou enjoo, não trouxe sofrimento. E, algumas
semanas depois, veio a surpresa: as dores debilitantes nas pernas, que foram o
principal sintoma da leucemia linfoide aguda tipo B, simplesmente sumiram.
“Quando eu vi que minhas dores não estavam acontecendo mais, quando eu soube
que as células CAR-T estavam dominando meu corpo, fui me animando”, lembra
ela. Aline ainda não pode ser considerada curada do câncer – para a medicina, isso
só acontece após 15 anos de remissão –, mas, na prática, foi exatamente isso que
aconteceu.³

3 Leucemia Linfoblástica Aguda

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é um câncer originado na medula óssea, que

promove proliferação descontrolada das células tumorais assim como perda da
capacidade de maturação aos próximos estágios evolutivos. Dependendo da etapa
em que se desenvolve essa proliferação clonal, diferentes fenótipos da LLA são
originados. Como na maioria das neoplasias, a etiologia da enfermidade é
multifatorial.²
A LLA representa desafios clínicos distintos em crianças e adultos. Em adultos, a
LLA é uma rara doença com mau prognóstico. Para pacientes com idade abaixo de
60 anos, a sobrevivência em 5 anos é de 30 a 40%, e para os acima dessa idade,
15%. Mais de 80% dos pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA)
recém-diagnosticada atingirão uma remissão completa com quimioterapia de
indução. Após terapia de consolidação adicional e quimioterapia de manutenção,
menos da metade terá sobrevida livre de leucemia a longo prazo; a maioria dos
adultos com LLA acabará por recidivar. Além disso, até 20% terão doenças
resistentes primárias.²
Em crianças, a LLA é a neoplasia maligna mais comum, assim como é uma causa
significativa de morte por câncer. Ainda que nas últimas décadas tenha havido um
aumento das taxas de sobrevivência a longo prazo, a doença recidivada, no
entanto, ainda reduz significativamente a probabilidade de sobrevida a longo prazo,
sendo essa em média de 6 meses, particularmente naqueles pacientes que são
incapazes de alcançar uma segunda remissão e naqueles que recaem durante a
terapia primária. Inquestionavelmente, tanto a mortalidade quanto morbidade desta
doença em crianças e adultos demandam uma abordagem terapêutica inovadora,
sendo a CAR-T uma dessas terapias promissoras.²

3.1 Tratamentos convencionais da LLA: quimioterapia, radioterapia e

transplante de células tronco hematopoiéticas

O tratamento convencional é a quimioterapia, que objetiva a redução do número de

células neoplásicas no organismo. Ela consiste na administração de fármacos com
ação tóxica ao ciclo celular, inibindo a síntese de DNA. Todavia, apesar de ser o
método terapêutico de escolha, é considerada inespecífica, já que, além de agir
sobre células tumorais, os quimioterápicos também atingem tecidos normais com
alto índice de renovação por divisão mitótica como medula óssea, folículos pilosos,
mucosa do sistema digestivo e células germinativas. O resultado disso são reações
adversas e até possíveis sequelas permanentes. Mal-estar, náuseas, vômitos,
diarreia, dor abdominal e queda de cabelo, assim como efeitos de natureza tardia,
como infertilidade e sequelas no sistema nervoso central são situações comuns aos
pacientes submetidos a essa opção de tratamento. A realização do tratamento com
quimioterápicos, ao causar a diminuição de função e hipoplasia de medula óssea,
pode gerar um quadro de debilidade imunológica, tornando o paciente suscetível a
infecções oportunistas. Por provocarem alterações na sequência de DNA, podem
levar ao desenvolvimento de uma neoplasia secundária.²
Em associação com a quimioterapia, pode ser utilizada a radioterapia, visando a
eliminação de células leucêmicas na medula óssea ou em órgãos infiltrados. O
método consiste na aplicação de raios X e raios Gama sobre a região afetada,
danificando a estrutura do DNA, o que leva a morte celular. Contudo, a radiação
pode atingir células saudáveis presentes nas proximidades da região irradiada.¹⁰
O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é realizado em pacientes
que alcançam remissão completa após tratamento quimioterápico, sendo em
primeira linha ou segunda linha (doença recidivada/refratária). Entretanto, quando a
remissão completa da doença é atingida na primeira linha de tratamento, somente
pacientes com fatores adversos receberão tal terapia, enquanto após segunda linha
de tratamento todos prosseguirão para o TCTH após nova remissão completa. O
TCTH consiste na realização de quimioterapia em altas doses para intensa
destruição medular e posterior infusão de células tronco autólogas ou alogênicas,
objetivando o repovoamento celular da medula óssea. O TCTH autólogo não
consiste como tratamento de rotina para LLA, sendo usado apenas em casos
específicos. Em relação à terapia alogênica, somente 30% dos pacientes terão um
doador aparentado compatível, tornando necessária a busca por outros doadores
em bancos de medula óssea, o que pode dificultar e lentificar o processo
terapêutico, ou a realização de TCTH haploidêntico, caracterizado por
compatibilização de apenas um haplótipo entre paciente e doador - este que pode
ser pai, mãe ou irmão. Transplantes realizados com incompatibilidades estão
associados a maiores taxas de complicações, principalmente à doença do enxerto
versus hospedeiro.²

3.2 Abordando o procedimento terapêutico no uso das células CAR-T no

tratamento da leucemia linfoblástica aguda

Com base no cenário atual do tratamento contra o câncer, pesquisas foram

desenvolvidas em busca de novas abordagens terapêuticas significativamente
efetivas e com reações de menor agressividade ao paciente. Dentre elas, a
imunoterapia foi escolhida por muitos grupos de pesquisadores, em decorrência da
descoberta de que o sistema imune pode ser ativado por estímulos externos para
destruir células tumorais de forma eficaz. A metodologia se embasa na modificação
da resposta imunológica natural para combater a patologia.¹⁰
Receptores antigênicos quiméricos (CAR) são composições sintéticas capazes de
captar sinais para otimizar a capacidade destrutiva dos linfocitos utilizando os
mecanismos do Receptor de Célula T (TCR), Desta forma, a molécula é capaz de
atuar como um TCR específico, reconhecendo antígenos de superfície presentes
em células neoplásicas. O CAR é manipulado in vitro e, posteriormente, expresso
na superfície de linfocitos T CD8+ autólogos. Com o reconhecimento do antígeno
alvo, a cascata de ataque celular é ativada e redirecionada exclusivamente contra a
célula leucêmica, o que garante grande especificidade no tratamento
independentemente da restrição do MHC.¹⁰

Metodologia

Foi realizado o levantamento da literatura disponível sobre imunoterapia com

Células CAR-T aplicadas no tratamento oncológico em periódicos de base científica
ou acadêmica através de instituições fidedignas como Universidades e portais
acadêmicos, como a BVS.
Resultados

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Conclusão

As complicações decorrentes do câncer continuam sendo responsáveis por grande

parcela de mortes no mundo, porém, os avanços na área da pesquisa oncológica e
suas descobertas possibilitam tratamentos mais eficazes, promovendo maior cura
com menor degeneração celular do paciente.
A imunoterapia com células CAR-T representa um avanço biotecnológico, pois
compromete-se a promover um tratamento específico as células cancerígenas,
manipulando os linfócitos T do próprio paciente acrescentando um receptor
específico para atingir apenas as células tumorais, dessa forma, reduzindo os
efeitos colaterais que as terapias convencionais causam.
Entretanto, a terapia com células CAR-T ainda precisa passar por muitos testes e
averiguação da sua real efetividade e efeitos colaterais, todavia, essa tecnologia
poderá representar um novo futuro no tratamento de neoplasias, devidamente
averiguada e testada, e mais um grande avanço no tratamento oncológico.

Referências

(1) Centro De Terapia Celular - O que são Células CAR-T. Disponível em:
https://ctcusp.org/celulas-t-car/o-que-sao-celulas-car-t/
(2) Revista Médica De Minas Gerais - Imunoterapia com células CAR-T como nova
perspectiva de tratamento da leucemia linfoblástica aguda recidivada/refratária.
Disponível em: http://www.rmmg.org/artigo/detalhes/3839#

(3) Instituto Butantan - Após tratamento com terapia com células CAR-T, estudante
teve remissão de câncer agressivo. Disponível em:
https://butantan.gov.br/noticias/apos-tratamento-com-terapia-com-celulas-car-t-estud
ante-teve-remissao-de-cancer-agressivo

(4) INSTITUTO de MICROBIOLOGIA PAULO de GÓES UFRJ - Os linfócitos T

desempenham um papel central na resposta imunitária contra patógenos.
Disponível em:
https://www.microbiologia.ufrj.br/portal/index.php/pt/destaques/novidades-sobre-a-mi
cro/663-crucial-role-for-t-cell-intrinsic-il-18r-myd88-signaling-in-cognate-immune-resp
onse-to-intracellular-parasite-infection-2

(5) Sociedade Brasileira de Imunologia - Uso de células CAR-T: uma revolução em

gestação para além da aplicação oncológica. Disponível em:
https://sbi.org.br/sblogi/uso-de-celulas-car-t-uma-revolucao-em-gestacao-para-alem-
da-aplicacao-oncologica/

(6) Brazilian Journal of health Review - Definição das terapias celulares com
receptores de antígenos quiméricos (CAR), receptores de células t (TCR) e linfócitos
infiltrantes de tumor (TIL). Perspectivas futuras para a cura do câncer. Disponível
em:
https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://brazilianjournals.co
m/index.php/BJHR/article/download/1307/1186&ved=2ahUKEwiP3bXBhL36AhXHqJ
UCHRB9CTA4ChAWegQIChAB&usg=AOvVaw24VpNJLoEc60oTyTFl-ryI

(7) Revista Eletrônica Acervo Saúde - Imunomodulação de células cancerosas por

imunoterapias CAR-T, mAbs, CTLA-4 e neoantígenos direcionados. Disponível em:
https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://acervomais.com.br/i
ndex.php/saude/article/download/9959/5969/&ved=2ahUKEwji7dz1hL36AhU7rpUC
Ha_8DKk4HhAWegQIExAB&usg=AOvVaw2YlYPfQ9bl-t4UK2yMrhZ7

(8) CENTRO UNIVERSITÁRIO DE BRASÍLIA - TERAPIA COM CÉLULAS CAR-T:

UM AVANÇO NA IMUNO-ONCOLOGIA. Disponível em:
https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://repositorio.uniceub.
br/jspui/bitstream/prefix/13081/1/21554786.pdf&ved=2ahUKEwjsnMSzhL36AhVOup
UCHRaxD4kQFnoECCEQAQ&usg=AOvVaw3X1CW4XNxWAkHALmvofKD-

(9) Universidade de Lisboa Faculdade de Farmácia - Terapia celular CAR –T.

Disponível em:
https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://repositorio.ul.pt/bitst
ream/10451/49779/1/MICF_Bernardo_Marinheiro.pdf&ved=2ahUKEwjsnMSzhL36Ah
VOupUCHRaxD4kQFnoECB0QAQ&usg=AOvVaw3buUVJe8bMiqxZXa4aHxoU

(10) BVS - IMUNOTERAPIA COM CÉLULAS T-CAR: BIOENGENHARIA CONTRA

A LEUCEMIA. Disponível
em:https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/biblio-1027747