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Usos Terapéuticos Potenciales de Los Antagonistas Opioides: Fisiopatología y Evidencia Preclínica
Usos Terapéuticos Potenciales de Los Antagonistas Opioides: Fisiopatología y Evidencia Preclínica
co
Artículo de revisión
Resumen
El sistema opioide, del cual forman parte los péptidos opioides endógenos y sus
receptores (Miu, Kappa, delta y ORL), tiene un papel importante en la fisiología de
diferentes sistemas. Existe una creciente evidencia de su participación en la fisiopa-
tología de múltiples trastornos del sistema nervioso central, endocrino e inmunoló-
gico. La modulación del sistema opioide mediante el uso de antagonistas específicos
o inespecíficos de sus receptores puede tener un papel terapéutico en el manejo sinto-
mático de diferentes contextos, incluyendo la intoxicación aguda por opiáceos, la
dependencia a opioides, y la reducción de reacciones adversas de agonistas opioides
utilizados en el manejo del dolor crónico. El presente trabajo tiene como objetivo
revisar la farmacología de los antagonistas opioides específicos e inespecíficos, y
realizar una actualización de sus posibles nuevas indicaciones y usos terapéuticos.
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Usos terapéuticos potenciales de antagonistas opioides
Summary
Introducción
La palabra opium proviene del griego opos que significa ‘jugo’, haciendo referencia al
jugo derivado de la planta Papaver somniferum. A pesar de la gran controversia con el
uso de los términos, opiáceo hace referencia a los alcaloides derivados de la morfina
y del opio, que pueden ser de origen natural o sintético; mientras que los péptidos
opioides endógenos son los ligandos naturales para los receptores opioides [1]. Se han
identificado tres familias diferentes de opioides endógenos: endorfinas, encefalinas y
dinorfinas, cada una derivada de polipéptidos diferentes. Las endorfinas derivadas de
la prepropiomelanocortina, las encefalinas de la preproencefalina y la dinorfina de la
preprodinorfina. En años recientes se han descrito nuevos péptidos opioides (nocicep-
tina/orfanina y endomorfina) con propiedades diferentes a los tres péptidos opioides
ya descritos [2, 3]. Gran parte de los efectos fisiológicos de estos opioides endógenos
involucra los sistemas de modulación del dolor, de tal manera que los opiáceos han
sido ampliamente utilizados como analgésicos. Uno de los primeros y más utilizados de
dichos analgésicos es la morfina, la cual fue aislada por Sertürner en 1806 [4]. A pesar
de sus efectos adversos y potencial adictivo, es uno de los analgésicos más utilizados.
Por otro lado, en 1942 Weijlard y Erikson desarrollaron la nalorfina, fármaco con capa-
cidad de revertir la depresión respiratoria producida por la morfina y acelerar el sín-
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Antagonistas opioides
Una variedad de agentes se une competitivamente a uno o más de los receptores opioi-
des, despliegan poca o ninguna actividad intrínseca y antagonizan de manera robusta
los efectos de los agonistas de receptores (figura 1).
Natrexona
Nalmefeno
No selectivos Naloxona
-clornaltrexamina
Ciprodima
-funaltrexamina
Antagonistas Naloxegol
Antagonistas opioides
Naltrindol
TIPP-ICI 174864
Selectivos No competitivos
Norbinaltorfimina
Agonistas-Antagonistas Nalorfina
5-guanidinonaltrindol
Levalorfán
JDTic
JC-801
ORL-1 j-113,397
SB-612,111
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Usos terapéuticos potenciales de antagonistas opioides
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Tabla 2. Perfil farmacocinético de los antagonistas opioides en seres humanos. NR: no reportada [19, 21, 22, 25].
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Antagonistas opioides centrales y periféricos Antagonistas opioides periféricos
Nalmefeno [24] Naloxegol
Variable Naloxona [19] Naltrexona [19] Metilnaltrexona [22] Alvimopán [22]
(fase III) [21]
Efecto sobre los Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista
receptores competitivo de competitivo de parcial de específico de específico de específico de
receptores µ, ĸ, receptores µ, ĸ, receptores µ, ĸ, receptores µ receptores µ receptores µ
delta delta delta periféricos periféricos periféricos
Vía de IV, IM, intraósea, VO, IM IV, SC, IM IV, VO, SC VO VO
administración SC
Bd (%) Vía oral: 6%. Vía oral: 5%-40% IM: 93%-100%. NR VO: 6% Absorción rápida
La absorción SC: 93%-100%
puede ser errática
por vías SC o IM
Inicio de acción Vía intravenosa: < 5 minutos Vía intravenosa: 30-60 min NR NR
1-2 minutos. 30 segundos a 5
Vías minutos
intramuscular
y subcutánea: 2-5
minutos
T max Vías Vía oral: 1-2 Vía 0,1 h 1,5 h 1,58 h
intramuscular y intramuscular:
subcutánea: 15 2-3 horas.
minutos Vía subcutánea:
1,5 horas
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(Continúa)
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Usos terapéuticos potenciales de antagonistas opioides
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Tabla 2. Perfil farmacocinético de los antagonistas opioides en seres humanos. NR: no reportada [19, 21, 22, 25]. (Continuación)
ADL-08-0011,
6-ß-naltrexol Los metabolitos
producto de
tiene actividad tienen mínima
Metabolitos activos Ninguno hidrólisis de No
antagonista pero o nula actividad
amida
menos potente farmacológica
Solo 2% es
Principalmente
excretada sin Principalmente Principalmente
Renal 83% < biliar, la
cambios por orina. renal y cerca del hepática e intestinal.
Eliminación Renal 70% 5% sin cambios, eliminación
La vía fecal es 50% es excretado sin La depuración renal
fecal 17% renal es del 35%
una vía menor de cambios en orina es mínima
de la total
eliminación
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Usos terapéuticos potenciales de antagonistas opioides
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Efectos adversos
La naloxona puede inducir agitación, alteraciones cardiovasculares (hipotensión o
hipertensión, arritmias), disnea, edema pulmonar y síndrome de abstinencia a opioides
en pacientes dependientes [35]. Con naltrexona se han descrito alteraciones neuro-
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Usos terapéuticos potenciales de antagonistas opioides
Otras aplicaciones
A continuación presentamos evidencia tanto clínica como experimental de otros posi-
bles usos terapéuticos de los antagonistas opioides.
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Disquinesia
Dado que el sistema opioide participa activamente en la regulación del circuito dopa-
minérgico mesolímbico de recompensa [69], y que la activación de los receptores
opioides (p. ej., µ y δ) incrementan los niveles de dopamina en el núcleo accumbens
[70], no resulta improbable que el sistema opioide pueda ser un blanco terapéutico
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Usos terapéuticos potenciales de antagonistas opioides
Epilepsia
Múltiples estudios indican que el sistema opioide participa en la fisiopatología de
la epilepsia, y de ese mismo modo puede ser un blanco terapéutico susceptible de
modulación [78, 79]. Paradójicamente, la administración de agonistas opioides (p.
ej., morfina) ha mostrado efectos tanto proconvulsivantes como anticonvulsionantes
dependiendo de la vía de administración [80] y del nivel de neurodesarrollo de los
sujetos [81]. Dicho efecto es, en parte, explicado por sus efectos sobre los receptores µ
y ĸ, y el sistema GABAérgico. Estudios electrofisiológicos in vitro indican que la acti-
vación de los receptores ĸ aumentan la excitabilidad de las células del giro dentado del
hipocampo [82], y de hecho, se ha descrito un incremento de la inmunorreactividad
de dinorfina en las recurrentes excitatorias del hipocampo en sujetos con epilepsia del
lóbulo temporal tras su estudio histopatológico [83]. De esta manera, la modulación
de dicho receptor puede ser blanco farmacológico frente a crisis epilépticas, cuyo foco
se localiza en dicha estructura. Se ha descrito, igualmente, que los modelos animales de
inducción de convulsiones mediante ácido kaínico, la modulación ya sea del receptor ĸ
[84] o del receptor ORL (nociceptina/orfanina) [85], puede tener repercusiones sobre
la neurodegeneración inducida por dichos modelos de epilepsia. Por lo anteriormente
expresado, el antagonismo de dichos receptores puede tener efectos antiepilépticos. De
hecho, se ha descrito que los antagonistas opiáceos inespecíficos tienen efectos anti-
convulsionantes en múltiples modelos animales [86], aunque también pueden revertir
los efectos anticonvulsionantes en otros modelos experimentales [87, 88]. Teniendo
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en cuenta el papel de los receptores opioides durante y después de una crisis epiléptica
[89], otro de los posibles usos de los antagonistas opioides es, precisamente, el manejo
del estado postictal [90]. Estudios experimentales resaltan el papel de los antagonistas
específicos de los receptores µ (CTAP), así como el uso de los antagonistas inespecífi-
cos para reducir el estado postictal [91, 92]. Por lo cual, los efectos tanto del sistema
opioide como de sus antagonistas han mostrado resultados paradójicos en cuanto a
su papel terapéutico en la epilepsia; por tanto, se considera que se deben realizar más
estudios sobre el papel del sistema opioide endógeno en la fisiopatología de la epilepsia
y de las crisis convulsivas en general.
Enfermedad de Alzheimer
El sistema opioide se encuentra expresado en estructuras que participan en el pro-
cesamiento cognitivo como el sistema límbico [93, 94]. Dentro de dicho sistema, el
hipocampo es una estructura que es susceptible de lesión en enfermedades neurode-
generativas tan comunes como la enfermedad de Alzheimer (EA) [95] y explica gran
parte de la sintomatología de dichos pacientes. Diferentes estudios indican que el sis-
tema opioide se encuentra alterado en algunas enfermedades neurodegenerativas como
la EA [96, 97] y que, además, este sistema puede estar involucrado en la fisiopatología
de dicha demencia [98]. A pesar de la gran cantidad de evidencia experimental, no es
claro si dichos cambios en el sistema opioide forman parte de la cascada que induce el
déficit cognitivo o si es un mecanismo compensatorio frente a la neurodegeneración.
En este sentido, gran parte de la evidencia indica que la activación del sistema opioide
endógeno puede explicar parte del déficit cognitivo. Se ha reportado una sobreexpre-
sión de los niveles de encefalina en el hipocampo de animales transgénicos que produ-
cen grandes cantidades de proteína humana PPA (proteína precursora del amiloide)
[97, 99]. Por otro lado, en un interesante estudio de Meilandt et al. [100], se ha encon-
trado que dicha sobreexpresión de encefalina se presenta en tejido cerebral humano de
pacientes con EA, y que la expresión de precursores opioides (preproencefalina), así
como de met-encefalina se relacionan con las alteraciones cognitivas y comportamen-
tales en animales transgénicos como modelo de EA. Dicha afirmación se basa en que
el uso del antagonista para los receptores µ (β-funaltrexamine) puede revertir dichos
efectos [100]. Asimismo, se ha planteado que los antagonistas ĸ pueden prevenir la
neurodegeneración [101]; sin embargo, estudios clásicos con naltrexone en sujetos con
alzhéimer [102, 103] no han revelado una mejoría clínica significativa. Por último, el
antagonista altamente selectivo de receptores opioides tipo δ (naltridone), atenúa el
déficit cognitivo en modelos murinos de EA [104]. Evidencia reciente, indica que fár-
macos con actividad selectiva para diferentes tipos de neurotransmisores serán utiliza-
dos para atenuar el déficit cognitivo de los pacientes con alzhéimer en fases tempranas
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Usos terapéuticos potenciales de antagonistas opioides
[105, 106], así como en déficit cognitivo leve, el cual se considera un estado previo al
desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, gran parte de dichos estudios son ensayos
clínicos en fases preliminares y se requieren estudios con una población mucho mayor.
Dolor
Dentro de los sistemas de modulación del dolor, se han descrito diferentes estructuras
del sistema nervioso central que participan activamente en dicho proceso: amígdala,
corteza cingulada rostral anterior, sustancia gris periacueductal, locus ceruleus y médula
rostral ventral, entre otros [107]. La mayoría de las neuronas que conforman dichas
estructuras, son productoras de opioides endógenos e, igualmente, expresan receptores
opioides [108, 109]. Una de las estructuras más estudiadas en cuanto al procesamiento
modulatorio descendente del dolor es la sustancia gris periacueductal; estudios clásicos
indican que los efectos antinociceptivos de la estimulación eléctrica de dicha región
pueden ser revertidos por naloxona [110], lo cual indica que la activación del sistema
opioide endógeno es necesaria para la modulación descendente del dolor, aunque no
es el único sistema de neurotransmisión implicado. De esta manera, los agonistas opiá-
ceos han sido utilizados ampliamente para el manejo de diferentes tipos de dolor [111,
112]; sin embargo, debido a los efectos adversos reportados con su uso crónico [113,
114], así como los fenómenos de tolerancia [115, 116] y dependencia [117-119], reve-
lan que su uso es limitado y, por tanto, tienen unas indicaciones terapéuticas especí-
ficas. Curiosamente, se ha reportado un fenómeno poco comprendido, denominado
hiperalgesia inducida por opiáceos [117, 120, 121], donde paradójicamente la admi-
nistración de agonistas opioides puede incrementar la sensibilidad al dolor o reducir su
umbral. Dicho fenómeno puede ser revertido mediante dosis ultrabajas de naloxona en
modelos murinos [122]. Por otro lado, estudios clínicos indican que los antagonistas
opiáceos en bajas dosis (p. ej., naltrexona) pueden aumentar la eficacia analgésica de
algunos agonistas opiáceos como la oxicodona y la metadona, además de reducir la
tolerancia y dependencia de estos analgésicos [123-125]. Dicha indicación terapéutica
es algo paradójica, así como contraintuitiva; teniendo en cuenta que estos antagonistas
pueden competir, así como desplazar el efecto de los agonistas de receptores opiáceos.
Los agonistas opiáceos tienen un efecto inicialmente inhibitorio; sin embargo, con su
uso crónico los efectos sobre los receptores se vuelven excitatorios [126], posiblemente
debido a una alteración en el acople con las proteínas G y con la adenilatociclasa [124,
127]. De esta manera, el uso combinado de agonista/antagonista puede reducir dicha
conversión y así limitar los efectos adversos. Finalmente, hay evidencia tanto clínica
como experimental de que los antagonistas opiáceos pueden ser utilizados en monote-
rapia para el tratamiento de diferentes tipos de dolor crónico [46, 128, 129], así como
en combinación con metadona para el manejo del dolor neuropático [123]. Estudios
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en modelos animales, indican que el uso de antagonistas opioides a bajas dosis genera
una sobrerregulación (up-regulation) de los receptores µ en regiones cerebrales que par-
ticipan en el procesamiento del dolor [130, 131], y además incrementan la expresión de
opioides endógenos tales como la beta-endorfina [46, 132]. Por lo cual, el uso de anta-
gonistas opioides puede tener una utilidad terapéutica para reducir efectos adversos
de los opiáceos (hiperalgesia inducida por opiáceos), potenciar los efectos analgésicos
de los agonistas opiáceos y, finalmente, a bajas dosis puede tener un efecto analgésico
importante per se.
Potenciación cognitiva
Como se ha mencionado anteriormente, el sistema opioide participa en diferentes fun-
ciones cognitivas superiores tales como la memoria y el aprendizaje [133, 134]. De
hecho, las estructuras cerebrales encargadas del procesamiento de la memoria están
compuestas por neuronas que sintetizan opioides endógenos, expresan sus receptores y
además modifican su plasticidad sináptica de acuerdo con una activación diferencial de
dichos receptores [93, 94, 135, 136]. Estudios clásicos con animales de experimenta-
ción han reportado un incremento en la ejecución de tareas de memoria tras la adminis-
tración tanto central como periférica de antagonistas opiáceos [137, 138]. Al parecer,
la inactivación del sistema opioide facilita la activación del sistema noradrenérgico cen-
tral por el complejo amigdalino, y dicha activación incrementa el procesamiento cog-
nitivo [139, 140]. Además, los antagonistas opioides pueden incrementar la actividad
sináptica del hipocampo directamente. Estudios in vitro indican que la administración
de naloxona prolonga la potenciación a largo plazo (long term potentiation-LTP) de la
colateral de Schaffer a CA1 [141], cambios a su vez asociados con un incremento en la
ejecución de la memoria espacial. Acorde con los anteriores resultados, diferentes estu-
dios indican que la administración de los agonistas opioides tiene efectos amnésicos
[142, 143] y, por tanto, soporta el papel de potenciador cognitivo de los antagonistas.
Sin embargo, algunos estudios indican que en el caso de la memoria espacial los anta-
gonistas pueden mejorar [141, 144] o deteriorar [145] la ejecución de dicho tipo de
memoria, dependiendo de la especificidad y la reversibilidad de dichos antagonistas.
Estudios en primates han reportado un patrón en U invertida para los efectos de la
naloxona, donde bajas dosis tienen pocos efectos, dosis intermedias mejoran y dosis
altas deterioran las tareas de memoria de reconocimiento visual [146]. Estudios clí-
nicos indican que dichos efectos duales pueden ser dependientes del grado de activa-
ción emocional, y por tanto, la naltrexona puede desplazar dicha curva de U invertida
descrita anteriormente [147]. De esta manera, el efecto de los antagonistas sobre el
procesamiento de la memoria tiene efectos variados dependiendo de la dosis, del estado
emocional de los sujetos y del grado de especificidad y reversibilidad del antagonista.
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rar enlaces sociales estables, como en el caso del trastorno de la personalidad límite
[161]. Dicha afirmación es respaldada por el hecho de que la mayoría de los pacientes
con este trastorno, tienden a usar sustancias cuyas dianas son los receptores µ [162]
y, además, presentan variantes genéticas del receptor D2 de dopamina [163], lo que
en consecuencia genera mayor riesgo de dependencia y de abuso de opioides en tales
pacientes [164]. Algunos síntomas disociativos en pacientes con trastorno de persona-
lidad límite y con despersonalización crónica, pueden ser manejados con antagonistas
opioides tipo naltrexona y naloxona [165, 166]. Además, la naltrexona ha sido utilizada
en el manejo sintomático de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo [167, 168],
en sujetos con conductas autolesivas [169] y como coadyuvante del trastorno por estrés
postraumático [43, 170].
Finalmente, dada la participación del sistema opioide en la regulación del eje hipotá-
lamo-hipófisis-adrenal y de su expresión en estructuras del sistema límbico, el uso de
antagonistas opioides puede ser utilizado como regulador de los efectos cognitivos del
estrés [105], el cual, a su vez, está relacionado con el desarrollo de múltiples trastornos
psiquiátricos y del comportamiento.
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naloxona/oxicodona para dolor severo que requiere manejo de opioides por horario a
largo plazo [176].
En un estudio aleatorizado, doble ciego, la naltrexona mostró seguridad y eficacia al
reducir la actividad inflamatoria, así como una mejoría de los síntomas (principal-
mente dolor) en pacientes con enfermedad de Crohn [177]. Aunque dichos resultados
han sido controversiales debido al tamaño de la muestra [47], un nuevo estudio se está
realizando (NCT01810185) [34].
De igual manera, el efecto de la naltrexona en el control de impulsos de pacientes con
enfermedad de Parkinson ha mostrado resultados prometedores. Sin embargo, se han
controvertido los resultados basados en la aplicación de escalas, debido a la falta de
eficacia en la respuesta clínica global de estos pacientes [178].
Además, se está desarrollando un estudio clínico de fase III para evaluar la eficacia de
un espray nasal de naloxona para el manejo de pacientes con síndrome del atracón
(binge eating disorder) (NCT01567670) [34].
Finalmente, no existe experiencia clínica para la combinación de ciprodime/naltrindol
[34].
Conclusión
El sistema opioide tiene una amplia distribución en el sistema nervioso central y, por
ende, participa en diferentes funciones nerviosas superiores. La interacción de los opioi-
des endógenos con sus respectivos receptores modula la función celular de dichas regio-
nes centrales. Asimismo, el sistema opioide participa en la fisiopatología de diferentes
trastornos endocrinos, neuronales, inmunológicos y, finalmente, comportamentales.
Los efectos de los fármacos antagonistas son evidentes en aquellos sistemas de neuro-
transmisión que están activos en condiciones basales y el sistema opioide forma parte
de dichos sistemas de neurotransmisión; por este motivo, los antagonistas opioides
pueden generar diferentes efectos fisiológicos en sujetos sanos. Sin embargo, el sistema
opioide puede estar sobreactivado en diferentes trastornos, revisados anteriormente, y
por tanto, su modulación mediante antagonistas podría tener utilidad terapéutica. De
estos usos novedosos, el más importante es el del control de los efectos adversos y el
favorecimiento de la analgesia por agonistas opioides, que ha dado lugar a la inclusión
de esta combinación (agonista más antagonista opioide) en el arsenal terapéutico para
el manejo del dolor. Finalmente, dados los efectos adversos y en algunos casos idiosin-
cráticos de los antagonistas opioides inespecíficos, el uso de antagonistas específicos
para los receptores opioides (µ, ĸ y δ), así como de los ORL, puede ser una estrategia
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Usos terapéuticos potenciales de antagonistas opioides
terapéutica futura. Es necesario realizar más estudios clínicos para determinar la efi-
cacia, así como el perfil de seguridad de muchos de los antagonistas opioides que se
encuentran en las fases experimentales en indicaciones tan variadas como la enferme-
dad de Parkinson, el síndrome del atracón y el manejo de dependencia por cocaína.
Agradecimientos
A Jessica Méndez Garzón (q.e.p.d.), quien colaboró con la parte introductoria del pre-
sente artículo.
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