INTRODUCCIÓN La diabetes es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal

en etapa terminal (ESKD) en los Estados Unidos y en todo el mundo. Si bien el estándar de oro para el diagnóstico de la
nefropatía diabética se define por la histología del riñón, la mayoría de los pacientes no se someten a una biopsia renal,
ya que se presume que tienen enfermedad renal diabética según la historia clínica y la evaluación de laboratorio.  Esta
práctica clínica se basa en parte en el deseo de evitar un procedimiento invasivo que no altere el tratamiento, así como
en la noción de que existe una presentación clínica uniforme de la enfermedad, una creencia tradicional basada en
estudios observacionales realizados hace varias décadas. Sin embargo, ahora se sabe que la enfermedad renal diabética
es clínica y patológicamente heterogénea.

Las manifestaciones clínicas, la evaluación y el diagnóstico de la enfermedad renal diabética se revisan en este
tema. Otros temas discuten los siguientes temas:

Enfermedad renal diabética versus nefropatía diabética  :  el término "nefropatía diabética" se definió históricamente
por la presencia de albuminuria acompañada de retinopatía en pacientes con diabetes tipo 1 [  1 ]. La presencia de
albuminuria se consideró un signo temprano de la glomerulopatía diabética clásica, que se caracteriza por
engrosamiento de la membrana basal glomerular, daño endotelial, expansión mesangial y nódulos, y pérdida de
podocitos ( imagen 1 y imagen 2 ). La nefropatía diabética se subdividió en "nefropatía manifiesta" por
"macroalbuminuria" y "nefropatía incipiente" por "microalbuminuria". Estas distinciones de albuminuria se propusieron
para reflejar un espectro de enfermedad de leve a grave.

Sin embargo, ha quedado claro que existen diversas formas de enfermedad renal en la diabetes, incluidas las lesiones
glomerulares no clásicas y la enfermedad tubulointersticial. La "enfermedad renal diabética" es un diagnóstico clínico
basado en la presencia de albuminuria, disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) o ambas en
diabetes. En particular, la enfermedad renal diabética no indica un fenotipo patológico específico. La probabilidad de
que la "nefropatía diabética" sea la causa de la enfermedad renal diabética varía ampliamente según las circunstancias
clínicas. Es muy probable que la nefropatía diabética sea la causa de la enfermedad renal diabética en la diabetes tipo 1
de cinco o más años de duración con albuminuria, pero la frecuencia puede variar ampliamente en la diabetes tipo 2
(donde la enfermedad renal no diabética superpuesta o de novo es común). Solo una biopsia renal puede conferir
certeza de que la enfermedad renal diabética se debe a una nefropatía diabética en la diabetes mellitus tipo 2; La
biopsia renal se realiza con poca frecuencia en tales pacientes.

Albuminuria y disminución de la tasa de filtración glomerular  :  se puede estimar la tasa de excreción de albúmina
(usando mediciones de albúmina y creatinina en orina o al azar, y calculando la proporción de albúmina a creatinina), o
se puede medir (usando una orina de 24 horas colección). 

Albuminuria moderadamente aumentada (30 a 300 mg / go mg / día)  -  Anteriormente denominada

"microalbuminuria", la albuminuria moderadamente aumentada se define como una excreción de albúmina urinaria
estimada o medida entre 30 y 300 mg / g de creatinina o mg / día ( tabla 1 ). 

El cambio en la terminología pretendía reflejar con mayor precisión la gravedad de la albuminuria moderadamente
aumentada (un rango que es de 10 a 100 veces el límite superior de la normalidad) y evitar una percepción errónea
común de que la "microalbuminuria" significaba la presencia de "pequeñas moléculas de albúmina. "

La microalbuminuria se describió por primera vez en pacientes diabéticos en la década de 1980 como la presencia de
pequeñas cantidades de albuminuria que solo podían detectarse con radioinmunoensayos altamente sensibles [ 2,3 ]. Se
pensó que este era el primer biomarcador para la enfermedad microvascular subyacente de los riñones y se asoció con
el desarrollo posterior de empeoramiento de la albuminuria al rango severamente aumentado (llamado
"macroalbuminuria" en ese momento) y la pérdida de TFG [ 4,5 ]. Estos primeros estudios se realizaron en un pequeño
número de pacientes diabéticos en su mayoría de tipo 1 y en un momento en que el control glucémico no se estableció
como un factor de riesgo importante y modificable para complicaciones microvasculares.

Cualquier albuminuria detectable (incluso por debajo del umbral para albuminuria moderadamente aumentada)
pronostica un mayor riesgo de enfermedad renal y cardiovascular en el futuro en pacientes diabéticos; por lo tanto, la
presencia de tal albuminuria de bajo grado no necesariamente debe considerarse "normal", especialmente si es
persistente. 

Albuminuria severamente aumentada (> 300 mg / go mg / día)  -  Anteriormente denominada "macroalbuminuria", la

albuminuria severamente aumentada se define como una excreción de albúmina urinaria estimada o medida> 300 mg /
go mg / día ( tabla 1 ). 

La albuminuria severamente aumentada pronostica un pronóstico adverso. El riesgo de empeoramiento de la TFG, la

enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) y los eventos cardiovasculares aumentan sustancialmente con los niveles de
albuminuria que aumentan severamente [ 6-8 ], y los niveles superiores a 1000 mg / go mg / día están asociados con un
riesgo aún mayor [ 9 ]

Disminución de la tasa de filtración glomerular  :  la TFG normal generalmente se considera superior a 90 ml / min /
1.73 m 2 , aunque existe una variabilidad interindividual sustancial, e incluso niveles en el rango de 90 a 100 ml / min /
1.73 m 2 pueden ser patológicos para algunos individuos, especialmente si el FG está en una trayectoria decreciente.

En la práctica clínica, la TFG se estima utilizando ecuaciones que no son lo suficientemente precisas, excepto cuando la
TFGe es <60 ml / min / 1,73 m 2 ; por lo tanto, la definición aceptada de "disminución de la TFGe" se encuentra en este
umbral, dejando a las personas con TFGe de 60 a 90 ml / min / 1,73 m 2 sin clasificar con respecto a la implicación clínica
de su reducción en la función renal.

Conceptos erróneos comunes  : los  resultados clínicos en la enfermedad renal diabética son extremadamente variables,
y ha habido una evolución en lo que alguna vez se pensó que era una historia natural única y unidireccional de la
enfermedad renal diabética. Históricamente, se creía que los pacientes comenzaban con una tasa de filtración
glomerular normal o elevada (TFG; hiperfiltración), siendo esta última más evidente en la diabetes tipo 1 en el contexto
de hiperglucemia, y que la albuminuria moderadamente aumentada fue el biomarcador clínicamente detectable más
temprano de glomerulopatía diabética clásica ( figura 1 ) [ 10 ]. Se pensó que una disminución en la TFG estimada (TFGe)
por debajo de 60 ml / min / 1.73 m 2 ocurría después de El desarrollo de albuminuria moderada y luego severamente
aumentada.

Sin embargo, los estudios contemporáneos han demostrado que la albuminuria puede retroceder, incluso desde el
rango severamente aumentado. Además, puede producirse una disminución de la TFGe y progresar a etapas avanzadas
de enfermedad renal crónica (ERC) antes del inicio o sin el desarrollo de albuminuria [ 11 ]. Las limitaciones de la
albuminuria como el marcador "más temprano" de la enfermedad renal diabética han llevado a muchos expertos a
proponer que la "disminución rápida de eGFR" es de mayor importancia pronóstica [ 12 ].

Hiperfiltración glomerular y TFG elevada  :  algunos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 tienen una TFG
paradójicamente alta al inicio de su curso de la enfermedad (es decir, "hiperfiltración glomerular").  La hiperfiltración
glomerular generalmente se define como la TFG aproximadamente un 20 por ciento o más por encima de la de controles
sanos sin diabetes de la misma edad. En individuos más jóvenes, el umbral habitual para la hiperfiltración se considera
de 120 a 140 ml / min / 1.73 m 2 , mientras que en los adultos mayores puede estar más cerca de 100 a 120 ml / min /
1.73 m 2 [ 13,14 ]. La fisiopatología de la hiperfiltración glomerular y su asociación con la progresión de la enfermedad
renal diabética se analizan en otra parte. 

En estudios de pacientes con diabetes que midieron la TFG, la hiperfiltración se asoció con mayores riesgos de
progresión de la albuminuria y disminución de la función renal [ 15-17 ]. Se cree que los efectos renoprotectores del
sistema renina angiotensina (RAS) y los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) están mediados, al
menos en parte, por reducciones en la hiperfiltración glomerular [ 18,19 ].

Progresión (o regresión) de la albuminuria  :  en pacientes diabéticos, la regresión de albuminuria moderadamente

aumentada a normoalbuminuria es común y, en pacientes con diabetes tipo 1, puede ser más común que la progresión a
albuminuria severamente aumentada [ 20 ]. La regresión de la albuminuria moderadamente aumentada también ocurre
en la diabetes tipo 2 pero a tasas más bajas que en la diabetes tipo 1 [ 21 ].

Además, la regresión de albuminuria severamente aumentada a albuminuria moderadamente aumentada puede ocurrir
en diabetes tipo 1 y tipo 2 [ 22-24 ]. La remisión de la proteinuria de rango nefrótico también se ha informado [ 25,26 ].

Los siguientes estudios ilustran el rango de hallazgos:

●En una cohorte de 386 pacientes con diabetes tipo 1 y albuminuria moderadamente aumentada, la regresión a un nivel
normal de excreción de albúmina ocurrió en 59 por ciento a los seis años, y la progresión a albuminuria severamente
aumentada en 19 por ciento [ 20 ]. Los factores que favorecen la regresión de la albuminuria incluyen un mejor control
glucémico, presión arterial más baja y niveles más bajos de colesterol total y triglicéridos. En un estudio de 397
pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria moderadamente aumentada, el 22 por ciento tuvo regresión a los niveles
normales de excreción de albúmina y el 19 por ciento experimentó progresión a albuminuria severamente aumentada
[ 21 ].

●En un gran estudio de pacientes con diabetes tipo 1, la albuminuria severamente aumentada regresó a albuminuria
moderadamente aumentada en 56 por ciento y a normoalbuminuria en 19 por ciento [ 22,23 ]. Estudios más pequeños
en diabetes tipo 2 han informado que 36 a 48 por ciento retrocedió de albuminuria severamente aumentada a
moderadamente aumentada y que 2 a 13 por ciento regresó a normoalbuminuria [ 21,24 ].

●En dos cohortes de pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 y proteinuria de rango nefrótico, la regresión (definida como
albuminuria persistente por debajo de 600 mg / día) se alcanzó en 22 y 25 por ciento, respectivamente [ 25,26 ].

Las biopsias renales de protocolo de investigación realizadas en una cohorte de 34 pacientes con diabetes tipo 2 y
albuminuria moderadamente aumentada revelaron que, si bien un tercio tenía glomeruloesclerosis diabética
subyacente típica, un tercio tenía hallazgos "atípicos" más consistentes con nefrosclerosis hipertensiva, y otro tercio
tenía histología renal normal [ 27 ]. Los hallazgos de que varios pacientes diabéticos con albuminuria moderadamente
aumentada tienen histología renal normal y pueden retroceder espontáneamente han llevado a algunos expertos a
considerar que la albuminuria moderadamente aumentada es de importancia clínica marginal [ 28] Otros expertos
sostienen que aún tiene implicaciones importantes para el pronóstico de la enfermedad, no solo para la progresión
futura de la enfermedad renal sino también para las complicaciones cardiovasculares, comorbilidades importantes en
pacientes con enfermedad renal diabética [ 29 ]. En nuestra opinión, estas perspectivas no son mutuamente
excluyentes, ya que la albuminuria moderadamente aumentada puede ocurrir como resultado de múltiples aberraciones
fisiológicas y estructurales, cada una con consecuencias distintas, lo que refleja y refuerza la extensa heterogeneidad
subyacente de la enfermedad renal diabética.

La regresión de la albuminuria puede ser un indicador pronóstico favorable. En un estudio de pacientes con diabetes
tipo 1, por ejemplo, el riesgo de disminución rápida de eGFR (definido como pérdida anual de 3.3% o más de eGFR
durante un período de hasta 12 años) fue similar en pacientes que siempre tuvieron una excreción de albúmina normal y
pacientes que habían regresado a la excreción normal de albúmina por albuminuria moderadamente aumentada
[ 30 ]. Se han informado resultados similares en pacientes con diabetes tipo 2 que pueden lograr una remisión, o incluso
una reducción del 50 por ciento, en la albuminuria [ 24 ].

Sin embargo, las consecuencias pronósticas adversas de la albuminuria (incluso cuando regresa al rango normal) se
observan si se sigue a los pacientes durante un período prolongado. Como ejemplo, en el estudio de Ensayo de control y
complicaciones de la diabetes (DCCT) / Epidemiología de las intervenciones y complicaciones de la diabetes (EDIC), el
riesgo de desarrollar TFGe disminuido (a <60 ml / min / 1,73 m 2 ) entre aquellos que tuvieron regresión de la
albuminuria fue cuatro veces mayor a los 30 años en comparación con los pacientes con normoalbuminuria persistente
[ 6 ].

Disminución de la función renal y enfermedad renal terminal  :  definir la historia natural de la disminución de la

función renal en pacientes con enfermedad renal diabética es difícil por una variedad de razones [  20,31-34]:
variabilidad interindividual, que puede deberse al menos en parte a factores de riesgo sociodemográficos y
clínicos; tendencias temporales en el uso de terapias efectivas para retrasar la progresión (mejoras en el control de la
glucemia y la presión arterial y el uso de inhibidores de RAS y SGLT2); trayectorias no lineales en la disminución de
eGFR; pocos estudios con mediciones longitudinales (en lugar de estimaciones) de TFG; y una correlación relativamente
baja entre los cambios a largo plazo en la TFGe en comparación con la TFG medida. Además, los estudios de la historia
natural de la disminución de la TFG con frecuencia involucran a participantes en ensayos clínicos;  Los participantes del
ensayo tienden a tener un mejor pronóstico que los que no están inscritos en los ensayos, y por lo tanto, estos estudios
pueden proporcionar una estimación de menor rango de disminución de la TFG en comparación con la población
general.

La precisión y la precisión de los cambios longitudinales en la TFGe son imperfectas y no necesariamente equivalentes a
los cambios longitudinales en la TFG medida (o "verdadera"). Además, la precisión de las ecuaciones de TFGe para
estimar la pendiente de TFG a lo largo del tiempo puede ser peor en la enfermedad renal diabética en comparación con
la no renal diabética [ 32,34 ]. Si bien los cambios en el eGFR pueden no reflejar los cambios en el GFR medido, los
cambios en el eGFR a lo largo del tiempo tienen un valor pronóstico para la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) y
la mortalidad [ 35 ].

La tasa media anual de disminución de la TFGe debido a la senescencia del riñón relacionada con la edad en individuos
sanos es de 0,5 a 1 ml / min / 1,73 m 2 por año [ 36 ]. En la diabetes, la tasa de disminución de eGFR varía, pero
generalmente es más rápida (pérdida de más de 3 ml / min / 1,73 m 2 por año), particularmente en pacientes con
diabetes de larga duración (> 10 años), aumenta severamente albuminuria o eGFR basal bajo (<60 ml / min / 1.73
m 2 ). Los siguientes estudios ilustran el rango de hallazgos [ 32,33,37-39 ]:

●Entre 997 pacientes con diabetes tipo 1 en el estudio DCCT / EDIC que tuvieron una duración promedio de diabetes de
5.5 años en la evaluación inicial, la disminución media de la TFGe en aproximadamente tres años fue de 3 ml / min / 1.73
m 2 [ 32 ] . Sin embargo, la variabilidad fue alta, y una cuarta parte de la población tuvo una disminución de tres años de
14 ml / min / 1.73 m 2 o más, mientras que algunos pacientes tuvieron un aumento general en la TFG.

●En un ensayo en el que participaron pacientes con diabetes tipo 2, los 194 pacientes que fueron tratados con insulina
tuvieron una disminución promedio de un año en la TFGe de 2.1 ml / min / 1.73 m  2 (si la albuminuria inicial fue <300 mg
/ g de creatinina) o 5.5 mL / min / 1.73 m 2 (si la albuminuria basal fue de 300 mg / go más) [ 37 ].

●En un estudio de cohorte observacional de 260 pacientes con diabetes tipo 2 seguidos durante una media de 11 años,
la TFG disminuyó durante los siguientes 6,5 años a una tasa de 5,2 ml / min / 1,73 m 2 por año [ 38 ].
●En un ensayo con pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria severamente aumentada, la tasa anual de disminución
de eGFR entre los tratados con un inhibidor RAS y un inhibidor SGLT2 fue de 1.8 mL / min / 1.73 m 2 por [ 39 ].

El riesgo de progresión a ESKD depende de una variedad de factores, incluido el tipo de diabetes (tipo 1 versus tipo 2), el
uso de tratamientos para retrasar la progresión y otros factores de riesgo:

●En una cohorte de 932 pacientes con diabetes tipo 1 en los Estados Unidos diagnosticados entre 1965 y 1980, la
incidencia acumulada de ESKD a 20 y 40 años fue de 5,5 y 27 por ciento, respectivamente [ 40 ]. Por el contrario, en una
cohorte de 7871 pacientes con diabetes tipo 1 de Noruega diagnosticados entre 1971 y 2012, las tasas de ESKD a 20 y 40
años fueron de 0,7 y 5,3 por ciento, respectivamente [ 41 ]. Esta diferencia sustancial es multifactorial, pero
probablemente se deba al menos en parte a las tendencias temporales en el control de la glucemia y la presión arterial y
al uso generalizado de inhibidores de RAS.

●Las tasas a largo plazo de ESKD en la diabetes tipo 2 también son variables. Los datos de dos grandes cohortes
informaron tasas de incidencia de 2.5 a 6 casos por 1000 años-persona; sin embargo, este tiempo de seguimiento no
representa la duración de la diabetes, que fue diferente en la visita inicial para ambos estudios [ 42,43 ]. Además,
muchos participantes en estos estudios tenían ERC al inicio del estudio. Las tasas de incidencia fueron de 0.9, 2.4, 10.5 y
97.8 casos de ESKD por 1000 personas-año para pacientes cuyo valor inicial de TFGe fue> 60, 45 a 60, 30 a 45 y <30 ml /
min / 1.73 m 2 , respectivamente.

Aunque la incidencia de ESKD atribuida a la diabetes ha disminuido ligeramente en los últimos 10 años [  44-46 ], la
prevalencia de ESKD atribuida a la diabetes ha aumentado de manera constante a casi el 50 por ciento de todos los
casos en los Estados Unidos. Como causa atribuible de ESKD, la diabetes es más común y aumenta constantemente
debido a la rápida expansión del número de personas que viven con diabetes en todo el mundo [  44,47 ]. En particular,
en las enfermedades renales tanto diabéticas como no diabéticas, los afroamericanos tienen un mayor riesgo de ESKD
que otros grupos raciales o étnicos [ 44 ] debido a una combinación de disparidades en el estado socioeconómico, el
acceso a la atención y posiblemente la predisposición genética [ 48-50 ] .

También hay otras poblaciones con tasas extremadamente altas de ESKD diabética, como los aborígenes en Canadá y el
norte de Australia, en donde el riesgo de ESKD de por vida se acerca al 50 por ciento [ 51,52 ].

Nonalbuminuric enfermedad renal diabética  -  Reducción del EGFR en pacientes diabéticos puede ocurrir en ausencia
de albuminuria [ 53 ]:

●Entrelos pacientes con diabetes tipo 1 y reducción de la TFGe (<60 ml / min / 1,73 m 2 ), del 7 al 24 por ciento son no
albuminúricos (albúmina urinaria <30 mg / día o <30 mg / g de creatinina) [ 22,54, 55 ]

●Entre los pacientes con diabetes tipo 2 y reducción de la TFGe, del 39 al 52 por ciento son no albuminúricos [ 56-59 ].

La prevalencia de la ERC no albuminúrica aumenta con la edad en paralelo con la ERC albuminúrica y es menos frecuente
entre las cohortes diabéticas versus no diabéticas [ 60,61 ], lo que indica que probablemente no se deba simplemente a
la senescencia del riñón relacionada con la edad [ 57 ]. La prevalencia de la ERC no albuminúrica es consistentemente
más alta en mujeres que en hombres [ 57,60-62 ]. Otros factores asociados con la presencia de enfermedad renal
diabética no albúmina incluyen la inhibición del RAS [ 56,57 ], hipertensión [ 58,62 ], dislipidemia [ 58,62 ] y tabaquismo
[ 58,62 ].

La prevalencia de la retinopatía diabética es menor en individuos con ERC albuminúrica en comparación con la ERC
albuminúrica (10 a 43 versus 22 a 62 por ciento, respectivamente) [ 54,57,61,63,64 ]. Por el contrario, la prevalencia de
la enfermedad macrovascular es similar entre los grupos con ERC albuminúrica y no albuminúrica en la mayoría de
los estudios [ 54,64 ], pero no en todos [ 57 ].
La menor prevalencia de retinopatía en la CKD no albuminúrica en comparación con la albuminúrica podría reflejar
mecanismos de enfermedad no albuminúrica aparte de la microangiopatía, como la enfermedad macrovascular
[ 56,62,65 ]. Sin embargo, un estudio que investigó la enfermedad macrovascular como un factor patogénico en la ERC
no albuminúrica al realizar imágenes dúplex renales de las arterias renales interlobulares encontró que el índice de
resistencia no difería según el estado de la albuminuria [ 66 ]. Los estudios en los que se obtuvieron biopsias de
protocolo en pacientes con niveles normales de excreción de albúmina han revelado varios hallazgos, incluida la
glomerulopatía diabética clásica, predominantemente enfermedad vascular y tubulointersticial, y hallazgos inespecíficos

La progresión de la enfermedad renal diabética parece ser más lenta en pacientes con enfermedad no albuminúrica, al
menos entre aquellos con diabetes tipo 1. En el estudio DCCT / EDIC de pacientes con diabetes tipo 1, la tasa de
disminución de eGFR fue de 1.2 por ciento por año para aquellos con normoalbuminuria, 1.7 por ciento por año para
aquellos con albuminuria moderadamente aumentada y 5.7 por ciento por año para aquellos con albuminuria
severamente aumentada [ 22 ] De las 20 personas que alcanzaron ESKD, todas habían aumentado severamente la
albuminuria en el momento en que su eGFR cayó por debajo de 60 ml / min / 1.73 m  2 . De manera similar, en una
cohorte finlandesa de pacientes con diabetes tipo 1, la ESKD se desarrolló en el 63 por ciento de aquellos con
albuminuria al inicio moderada o severamente, pero solo en el 1.3 por ciento de aquellos con ERC no albuminúrica
[ 54] Un estudio en diabetes tipo 2 encontró tasas similares de disminución de eGFR entre 34 pacientes con ERC y
albuminuria normal, moderadamente aumentada o severamente aumentada [ 56 ].

Sin embargo, los pacientes con ERC no albuminúrica tienen un alto riesgo de progresión eventual, incluso si son más
lentos que en pacientes con enfermedad albuminúrica. Como ejemplo, los estudios transversales han demostrado que
entre los pacientes diabéticos con ERC en estadio 4 o 5 (TFGe <30 ml / min / 1,73 m  2 ), del 27 al 30 por ciento eran
normoalbuminúricos [ 57,62 ].

Eventos cardiovasculares y muerte  :  aunque la progresión a ERC avanzada y ESKD es una preocupación importante, los
eventos cardiovasculares y la muerte ocurren con mayor frecuencia que la necesidad de terapia de reemplazo renal,
particularmente en pacientes con una excreción de albúmina en la orina <1000 mg / g de creatinina o un eGFR por
encima de 45 ml / min / 1.73 m 2 [ 8,9,69-72 ]. Los niveles más altos de albuminuria (incluso aquellos por debajo de 30
mg / g) y los niveles más bajos de eGFR aumentan de forma independiente y aditiva el riesgo de eventos
cardiovasculares y muerte [ 6,71,73-75 ]. En pacientes con alto riesgo cardiovascular, la incidencia de eventos
cardiovasculares es aproximadamente 2.5 veces mayor por cada aumento de 10 veces en la excreción de albúmina en
orina y aproximadamente dos veces mayor por cada mitad de eGFR [71,75 ].

Manifestaciones y detección de casos  :  las anomalías clínicas más comunes de la enfermedad renal diabética son la
excreción de albúmina urinaria elevada de forma persistente (es decir, albuminuria moderadamente aumentada o
severamente aumentada) y / o la tasa de filtración glomerular estimada persistentemente disminuida (TFGe).  En casos
severos, los niveles de albuminuria pueden estar por encima del umbral nefrótico de 3.5 g por 24 horas, lo que a
menudo resulta en el síndrome nefrótico [ 23,76 ].

Estas manifestaciones son típicamente asintomáticas y, por lo tanto, generalmente se detectan mediante pruebas
periódicas y de rutina. Estamos de acuerdo con las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y las
organizaciones de Enfermedad Renal: Mejorando los Resultados Globales (KDIGO) de que los pacientes diabéticos deben
someterse a pruebas anuales de complicaciones renales utilizando eGFR a base de creatinina sérica y pruebas de orina
para detectar niveles anormales de excreción de albúmina [ 77,78 ]. Los resultados anormales deben confirmarse
repitiendo las pruebas durante un período de tres a seis meses.

La diabetes tipo 1 generalmente se presenta más notoriamente que la diabetes tipo 2, que puede ser asintomática
durante años antes del diagnóstico. Como resultado, se recomienda comenzar las pruebas en pacientes con diabetes
tipo 1 cinco años después del diagnóstico. En pacientes con diabetes tipo 2, se recomienda realizar pruebas de
enfermedad renal al momento del diagnóstico.

La excreción de albúmina en orina se puede estimar utilizando una muestra de orina puntual y la proporción de
albúmina a creatinina, que es el método más utilizado en la práctica clínica, o se mide utilizando el enfoque más
tradicional de una recolección de orina cronometrada (24 horas u otra). Al menos dos de las tres colecciones de orina
obtenidas durante un período de tres a seis meses deben revelar niveles elevados de albúmina antes de que se pueda
establecer la presencia de albuminuria [ 77,79 ]. La base de esta recomendación es que existe una variabilidad
intraindividual significativa en la excreción diaria de albúmina urinaria [ 80 ]; Además, diversas afecciones (p. ej.,
hiperglucemia no controlada, ejercicio, infección del tracto urinario, exacerbaciones de insuficiencia cardíaca) pueden
inducir albuminuria transitoria incluso en ausencia de patología renal anormal [81 ]

Las varillas cualitativas de albúmina urinaria, que se volverán "positivas" en presencia de concentraciones de albúmina
anormalmente altas, no son útiles con el tiempo para determinar la progresión de la albuminuria o la respuesta al
tratamiento.

El FG se puede estimar usando varias ecuaciones diferentes basadas en creatinina; sin embargo, las ecuaciones
de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) [ 82 ] y Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal
(MDRD) [ 83 ] se usan con mayor frecuencia ( calculadora 1 y calculadora 2 ). Las ventajas y desventajas de estas
ecuaciones se presentan por separado.

Sin embargo, estas ecuaciones se desarrollaron principalmente en poblaciones no diabéticas y su validez y precisión
pueden verse reducidas en pacientes con enfermedad renal diabética [ 33,84 ], hiperglucemia no controlada [ 85 ] y
sobrepeso / obesidad [ 86 ].

El sedimento de orina en la enfermedad renal diabética suele ser suave, pero los pacientes con albuminuria
severamente aumentada comúnmente tienen hematuria microscópica [ 87,88 ], y aquellos con proteinuria de rango
nefrótico a menudo tienen cuerpos grasos ovales o gotas de lípidos en el sedimento. Los glóbulos rojos dismórficos y los
moldes de glóbulos rojos son poco frecuentes en pacientes con enfermedad renal diabética y, por lo tanto, sugieren
enfermedad renal no diabética, en particular glomerulonefritis [ 89 ].

La prevalencia de hematuria se evaluó en una gran cohorte taiwanesa de 1958 pacientes con diabetes, la mayoría de los
cuales habían aumentado gravemente la albuminuria y la TFGe <60 ml / min / 1,73 m  2 [ 88 ]. La hematuria microscópica
estuvo presente en el 48 por ciento (el 15 por ciento tenía hematuria moderada, definida como ≥5 glóbulos rojos por
campo de alta potencia). La biopsia renal se realizó en 111 pacientes, 61 de los cuales fueron diagnosticados con
glomerulopatía diabética clásica sola. La prevalencia de cualquier hematuria microscópica fue algo menor entre aquellos
con glomerulopatía diabética clásica en comparación con aquellos que tenían enfermedad renal no diabética (59 versus
84 por ciento), al igual que la prevalencia de hematuria moderada (26 versus 50 por ciento).

En un metaanálisis de 35 estudios y más de 4000 pacientes diabéticos que se sometieron a análisis de orina y biopsia
renal, la sensibilidad y especificidad de la hematuria microscópica para detectar la enfermedad renal no diabética fueron
relativamente pobres (42 y 72 por ciento, respectivamente), lo que sugiere que la hematuria microscópica sola es
insuficiente para distinguir la enfermedad renal diabética y no diabética [ 87 ]. Sin embargo, la presencia de glóbulos
rojos dismórficos en la orina, aunque insensible, fue altamente específica (94 por ciento) para la enfermedad renal no
diabética; por lo tanto, es probable que los pacientes con hematuria dismórfica tengan enfermedad renal no diabética,
ya sea solos o en combinación con enfermedad renal diabética.

Diagnóstico  :  la enfermedad renal diabética suele ser un diagnóstico clínico (o presunto). 

La biopsia renal rara vez se realiza para confirmar el diagnóstico; más bien, una biopsia renal se usa más comúnmente
cuando se sospecha un diagnóstico alternativo (p. ej., glomerulonefritis o síndrome nefrótico primario). 

Diagnóstico clínico de la enfermedad renal diabética  : se puede hacer  un diagnóstico clínico de la enfermedad renal
diabética si se cumple lo siguiente:

●Albuminuria persistente y / o disminución de la TFG persistente : como se señaló anteriormente, la albuminuria se

define como una excreción de albúmina en la orina ≥30 mg / día (si se mide mediante una recolección cronometrada) o
≥30 mg / g (si se utiliza una mancha de albúmina en orina para cociente de creatinina para estimar la excreción).  La
disminución de la TFG se define como una TFGe <60 ml / min / 1,73 m  2 utilizando una fórmula basada en creatinina. La
persistencia de estas anomalías durante al menos tres meses debe confirmarse porque las anomalías transitorias, que
pueden ser inducidas por una variedad de trastornos no relacionados, son comunes.

La albuminuria no es necesaria para hacer un diagnóstico clínico de enfermedad renal diabética. Una minoría sustancial
de pacientes con diabetes y disminución de la TFGe tienen <30 mg / g de albuminuria, y estos pacientes comúnmente
tienen hallazgos histopatológicos compatibles con enfermedad renal diabética.

●Larga duración de la diabetes o retinopatía diabética establecida : en pacientes con diabetes tipo 1, cinco años es una
duración suficientemente larga.

Por el contrario, en pacientes con diabetes tipo 2, la enfermedad renal diabética puede estar presente en el momento
del diagnóstico. Los pacientes con diabetes tipo 2 a menudo son asintomáticos y, si no reciben atención primaria de
rutina y monitoreo anual de la glucosa en ayunas y la hemoglobina glucosilada, pueden tener diabetes durante muchos
años antes de que se descubra. Incluso aquellos pacientes que se someten a un control de rutina y, por lo tanto, tienen
un diagnóstico de diabetes poco después del inicio, han estado expuestos a prediabetes e hiperglucemia durante un
período prolongado, y la prediabetes se asocia con albuminuria o disminución de la TFGe en una proporción sustancial
de pacientes [ 90 ]. Por lo tanto, en el momento del diagnóstico, se considera que los pacientes con diabetes tipo 2 han
tenido el trastorno durante un período lo suficientemente largo como para producir enfermedad renal.

En pacientes con evidencia de enfermedad renal, la presencia de retinopatía diabética proliferativa se correlaciona con
las características patológicas de la enfermedad renal diabética. Por lo tanto, se puede hacer un diagnóstico clínico de
enfermedad renal diabética en pacientes con retinopatía establecida, incluso si la duración de la diabetes es corta.

El control glucémico deficiente y persistente y el control de la presión arterial deficiente en estos pacientes aumentan
aún más la probabilidad de que la enfermedad renal se deba a la diabetes.

●Un juicio de que las etiologías alternativas son poco probables : se debe evitar hacer un diagnóstico presuntivo de
enfermedad renal diabética si hay características presentes que sugieran una explicación alternativa para la enfermedad
renal. Por lo tanto, no se debe realizar un diagnóstico clínico presuntivo de enfermedad renal diabética si se aplica
cualquiera de los siguientes:

•Albuminuria severamente elevada (es decir, ≥300 mg / día o mg / g) dentro de los cinco años posteriores al inicio de la
diabetes tipo 1, o albuminuria severamente elevada durante muchos años antes del inicio de la diabetes tipo 2 (si se
conoce la fecha de inicio) )

•Moldes de glóbulos rojos, glóbulos rojos dismórficos o moldes de glóbulos blancos en el sedimento de orina.

•Presencia de otra enfermedad sistémica que se asocia comúnmente con enfermedad renal (p. Ej., Lupus eritematoso
sistémico)
•Un aumento repentino de la albuminuria o una disminución rápida de la TFGe;  en particular, un aumento sostenido de
la albuminuria de más de 5 a 10 veces que ocurre durante un período de menos de uno o dos años y una disminución de
la TFGe de más de 5 ml / min / 1,73 m 2 por año son atípicos en el riñón diabético enfermedad y, por lo tanto, debe
suscitar sospechas de una etiología alternativa.

El diagnóstico de enfermedad renal diabética suele ser clínico y se basa en la presencia de albuminuria o reducción de la
TFGe. En general, se presume que la causa de la enfermedad renal crónica (ERC) es la enfermedad renal diabética
basada en la presencia de diabetes de larga data (al menos cinco años de duración en el caso de diabetes tipo 1),
particularmente si hay retinopatía presente [ 79 ]. Los estudios de biopsia de riñón han sugerido que la ausencia de
retinopatía y la presencia de retinopatía grave (particularmente proliferativa) son fuertes predictores de patología renal
no diabética y diabética, respectivamente [ 91-94 ].

La historia del control glucémico y de la presión arterial también debe tenerse en cuenta como factores que predisponen
a la enfermedad renal diabética, aunque los niveles históricos pueden ser difíciles de determinar en pacientes con
diabetes de larga data [ 95,96 ].

Al diagnosticar la enfermedad renal diabética, se debe considerar la magnitud de la albuminuria y la rapidez de la

disminución de eGFR en relación con otros factores clínicos, y se deben sospechar etiologías alternativas si el patrón de
albuminuria y la disminución de eGFR son atípicos.

La albuminuria severamente elevada antes de los cinco años de duración de la diabetes tipo 1 es rara, y este grado de
albuminuria probablemente no se produce hasta cerca de los 10 años si el control glucémico ha sido razonable (por
ejemplo, hemoglobina glucosilada [HbA1c] <9 por ciento) [ 23 ] La proteinuria de rango nefrótico es atípica en diabetes
de menos de 10 a 15 años de duración [ 23 ].

Los aumentos repentinos en la magnitud de la albuminuria son poco frecuentes en la enfermedad renal diabética.  Los
datos son escasos; sin embargo, los autores opinan que un aumento sostenido de la albuminuria de más de 5 a 10 veces
que ocurre rápidamente (durante un período de menos de uno o dos años) es inusual en la enfermedad renal diabética.

La disminución repentina de la TFGe también sería motivo para considerar otras causas de enfermedad renal.  Como se
describió anteriormente, la tasa de disminución de eGFR es bastante variable en la diabetes y puede ser tan rápida como
5 ml / min / 1.73 m 2 por año. El deterioro más rápido que esta tasa debería generar preocupación sobre otras etiologías
de la enfermedad renal, particularmente cuando se acompaña de otros cambios atípicos en la magnitud de la
albuminuria o la presencia de hematuria dismórfica.

La hematuria microscópica es común en pacientes con enfermedad renal diabética y se identifica con mayor frecuencia
en pacientes con albuminuria severa (relación de albúmina a creatinina> 1000 mg / g) y baja TFGe [  88 ]. Sin embargo,
los moldes de glóbulos rojos o los glóbulos rojos dismórficos son poco frecuentes y deberían aumentar la posibilidad de
una glomerulonefritis [ 89 ]. También se deben sospechar diagnósticos alternativos, como enfermedades
tubulointersticiales, si están presentes los cilindros de glóbulos blancos.

La sensibilidad de la albuminuria y la baja TFGe para la detección de enfermedad renal diabética temprana es pobre
[ 97 ]. Las limitaciones impiden la detección temprana y el pronóstico de la enfermedad renal diabética, y plantean un
problema para el desarrollo de nuevas terapias para prevenir la progresión de la enfermedad en etapa temprana.  Como
resultado, se están desarrollando varios biomarcadores circulantes y urinarios para su uso como herramientas de
diagnóstico y pronóstico [ 98-111 ]; sin embargo, estos aún no están en uso clínico.
Biopsia confirmatoria si el diagnóstico es dudoso  :  en pacientes diabéticos con albuminuria severa o disminución de la
TFGe, generalmente se debe realizar una biopsia renal si se sospecha enfermedad renal no diabética; Las razones para
sospechar una etiología alternativa se presentan anteriormente. 

Los hallazgos histológicos compatibles con la nefropatía diabética se analizan a continuación. 

Si bien el objetivo principal de la biopsia renal se considera diagnóstico, también ofrece información útil para el
pronóstico. La clase de enfermedad glomerular y el grado de fibrosis intersticial proporcionan información sobre el
tiempo hasta la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) [ 112,113 ]. La necrosis tubular aguda es común entre
pacientes con diabetes y puede o no ser reversible [ 94,114 ].

En muchas regiones, la cultura del cuidado de la salud es evitar la biopsia renal en pacientes con diabetes, pero existe la
preocupación de que muchos pacientes con enfermedad renal no diabética no se diagnostiquen [  94,115 ]. Un estudio,
por ejemplo, examinó los centros de salud que tenían una política de biopsia para pacientes con diabetes que estaba
"restringida" (es decir, una biopsia de riñón solo se realizaba si se sospechaba una patología no diabética basada en
hallazgos clínicos) y centros que tenían una "restricción" "política (se realizó una biopsia renal si hubo albuminuria grave,
TFGe baja o hematuria) [ 116] Incluso cuando las biopsias se restringieron a pacientes en quienes se sospechaba un
diagnóstico alternativo, el 29 por ciento tenía enfermedad renal diabética sola (sin otro diagnóstico). Por el contrario,
cuando las biopsias no estaban restringidas (y se realizaban entre pacientes con sospecha de enfermedad renal
diabética), el 33 por ciento tenía un diagnóstico alternativo que de otro modo podría haberse pasado por alto si no se
realizara una biopsia.

Como otro ejemplo, en una cohorte de un solo centro de 611 pacientes que se sometieron a una biopsia renal, un cuarto
se realizó en pacientes con diabetes [ 114 ]. De estos, un tercio reveló glomerulopatía diabética clásica sola, un tercio
mostró glomerulopatía diabética más enfermedad renal no diabética, y un tercio mostró enfermedad renal no diabética
sola. Las enfermedades renales no diabéticas más comunes identificadas fueron la necrosis tubular aguda (28 por
ciento), las enfermedades glomerulares inmunomediadas (25 por ciento), la nefrosclerosis hipertensiva (18 por ciento) y
la glomeruloesclerosis segmentaria focal (18 por ciento; casi todas se debieron a causas secundarias )  En los Estados
Unidos, la mayoría de las biopsias de riñón realizadas en personas con diabetes ocurren en etapas tardías de la
enfermedad, cuando la mediana de TFGe es de 20 a 30 ml / min / 1.73 m 2y la mediana de albuminuria es de 3000 a
5000 mg / g [ 113,114 ]. Esto significa que los pacientes diabéticos con enfermedad renal no diabética a menudo no son
diagnosticados hasta que su enfermedad está muy avanzada.

Patología  : los  pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan predominantemente glomerulopatía diabética clásica,
mientras que los pacientes con diabetes tipo 2, particularmente aquellos sin albuminuria, pueden tener una miríada de
hallazgos patológicos en el riñón.

La anormalidad inicial de la glomerulopatía diabética clásica es el engrosamiento de la membrana basal glomerular, que
puede ocurrir apenas dos años después del diagnóstico de diabetes tipo 1 ( imagen 1 y imagen 2 ) [ 117 ]. Otros cambios
glomerulares diabéticos importantes incluyen la expansión mesangial, que puede ser difusa o nodular (a menudo
denominada "nódulos de Kimmelstiel-Wilson"), lesión de podocitos y esclerosis glomerular ( imagen 1 y imagen 2 )
[ 118,119 ]. La expansión mesangial y la glomeruloesclerosis no siempre se desarrollan en paralelo, lo que sugiere que
pueden tener una patogénesis subyacente diferente [ 56].] La hialinosis arteriolar y la arteriosclerosis de los vasos más
grandes son comunes, lo que probablemente representa el efecto combinado de la hiperglucemia y la hipertensión
( figura 3 ). La fibrosis tubulointersticial generalmente ocurre después de las lesiones glomerulares iniciales y es una
progresión mediadora de la vía final a ERC avanzada y ESKD. Como anteriormente, las anormalidades patológicas en la
diabetes tipo 2 son más heterogéneas que en la diabetes tipo 1, con una gran proporción de pacientes con enfermedad
vascular y tubulointersticial dominante más que compromiso glomerular [ 27,68 ].
Los pacientes diabéticos con enfermedad renal también pueden tener otros hallazgos histopatológicos, especialmente
en aquellos con diabetes tipo 2 y niveles normales de excreción de albúmina urinaria.  Las biopsias de investigación
realizadas en pacientes con diabetes tipo 1 y albuminuria <30 mg / día encontraron cambios consistentes con la
glomerulopatía diabética clásica (engrosamiento de la membrana basal glomerular y expansión mesangial),
particularmente entre aquellos con TFG <90 ml / min / 1.73 m 2 [ 67] Por el contrario, las biopsias de investigación de
ocho personas con diabetes tipo 2 y ERC no albúmina revelaron glomerulopatía diabética clásica con expansión
mesangial predominante y engrosamiento de la membrana basal glomerular en tres pacientes, enfermedad vascular y
tubulointersticial predominante en tres pacientes y cambios leves inespecíficos en dos pacientes [ 68]. ] Esto está en
contraste con cinco de seis pacientes con diabetes tipo 2, ERC y albuminuria moderadamente aumentada que se
observó que tenían glomerulopatía diabética típica.

Clasificación Renal Pathology Sociedad  -  Una clasificación de tipo 1 y tipo 2 enfermedad renal diabética fue
desarrollado por el comité de investigación de la Renal Pathology Sociedad [ 120 ], que proporciona un enfoque
sistemático y uniforme a la patología classify del riñón diabético y también promueve el estudio de patogénesis y
pronóstico de la enfermedad. Las puntuaciones se asignan a los tres compartimentos renales: los
glomérulos; vasculatura e intersticio:

●Clase
I: engrosamiento de la membrana basal glomerular aislada. Las membranas basales son mayores de 430 nm en
hombres y 395 nm en mujeres mayores de nueve años. No hay evidencia de expansión mesangial, aumento de la matriz
mesangial o glomeruloesclerosis global que involucre> 50 por ciento de los glomérulos.

●Clase II: expansión mesangial leve (clase IIa) o severa (clase IIb). Una lesión se considera grave si hay áreas de
expansión más grandes que el área media de la luz capilar en> 25 por ciento del mesangio total.

●Clase III: en la biopsia se observa al menos una lesión de Kimmelstiel-Wilson (glomeruloesclerosis intercapilar nodular)
y hay <50 por ciento de glomeruloesclerosis global.

●Clase IV: glomeruloesclerosis diabética avanzada. Hay> 50 por ciento de glomeruloesclerosis global que es atribuible a
la nefropatía diabética.

La importancia clínica y pronóstica de estas clases glomerulares se ha evaluado en varios estudios de cohorte
retrospectivos. La progresión a ESKD es menos común en las clases I y IIa y más rápida en la clase IV;  sin embargo, está
menos claro si la clase III (glomeruloesclerosis nodular) tiene un pronóstico peor que la clase IIb (glomeruloesclerosis
difusa) [ 112,113 ]. Una limitación de esta clasificación es que no se incluyen lesiones patológicas potencialmente
importantes, como la presencia de esclerosis focal y segmentaria, mesangiolisis, aneurismas capilares, lesiones
exudativas e hipercelularidad extracapilar [ 113,121 ].

Diagnóstico diferencial  :  en pacientes con diabetes, la enfermedad renal no diabética puede provocar albuminuria y
reducción de la TFGe. Las razones para realizar una biopsia renal para detectar la enfermedad renal no diabética se
presentan arriba. 

El diagnóstico diferencial de albuminuria y reducción de eGFR es grande. Una discusión detallada se presenta en otra
parte. 

Las condiciones distintas a la diabetes pueden causar glomeruloesclerosis nodular, la mayoría de las cuales se identifican
por hallazgos característicos en inmunofluorescencia o microscopía electrónica [ 119 ]. Estos incluyen lo siguiente:

●Disproteinemias como la amiloidosis y las enfermedades de deposición de inmunoglobulina monoclonal (MIDD),

principalmente la enfermedad de deposición de la cadena ligera kappa (ver "Amiloidosis renal" )
●Enfermedades organizadas por depósito glomerular, glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide, glomerulopatía por
fibronectina y glomerulopatía por colágeno III

●Condiciones hipóxicas o isquémicas crónicas [ 122 ], como cardiopatía congénita cianótica, arteritis de Takayasu con
estenosis de la arteria renal o fibrosis quística [ 123 ]

●Glomerulonefritis membranoproliferativa crónica (tipo I)

●Glomeruloesclerosis nodular idiopática, que con frecuencia se asocia con tabaquismo e hipertensión [ 124 ]

RESUMEN

●La "nefropatía diabética" se caracteriza patológicamente por engrosamiento de la membrana basal glomerular, daño
endotelial, expansión y nódulos mesangiales y pérdida de podocitos. Sin embargo, ha quedado claro que existen
diversas formas de enfermedad renal en la diabetes, incluidas las lesiones glomerulares no clásicas y la enfermedad
tubulointersticial. Por lo tanto, el término "enfermedad renal diabética" se utiliza para reflejar la presencia de
albuminuria, disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) o ambas, pero no pretende indicar un
fenotipo específico de enfermedad renal en un paciente con diabetes. (Ver 'Terminología' más arriba).

●Los resultados clínicos en la enfermedad renal diabética son extremadamente variables, y ha habido una evolución en
lo que alguna vez se pensó que era una historia natural única y unidireccional de la enfermedad renal
diabética. Históricamente, se creía que los pacientes comenzaban con TFG normal o elevada (es decir, "hiperfiltración")
y que la albuminuria moderadamente aumentada era el biomarcador clínicamente detectable más temprano de la
glomerulopatía diabética clásica ( figura 1 ). Se pensó que una disminución de la TFGe por debajo de 60 ml / min / 1.73
m 2 ocurría después deEl desarrollo de albuminuria moderada y luego severamente aumentada. Sin embargo, los
estudios contemporáneos han demostrado que la albuminuria puede retroceder, incluso desde el rango severamente
aumentado. Además, puede producirse una disminución de la TFGe y progresar a etapas avanzadas de enfermedad
renal crónica (ERC) antes del inicio o sin el desarrollo de albuminuria. Aunque la progresión a ERC avanzada y
enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) es una preocupación importante, los eventos cardiovasculares y la muerte
ocurren con mayor frecuencia que la necesidad de terapia de reemplazo renal. 

●Las anormalidades clínicas más comunes de la enfermedad renal diabética son la excreción de albúmina urinaria
elevada de forma persistente (es decir, albuminuria moderadamente aumentada o severamente aumentada) y / o la
disminución persistente de la TFGe. En casos severos, los niveles de albuminuria pueden estar por encima del umbral del
síndrome nefrótico de 3.5 g por 24 horas. Las manifestaciones tempranas son típicamente asintomáticas y, por lo tanto,
generalmente se detectan mediante pruebas periódicas y de rutina. Los resultados anormales deben confirmarse
repitiendo las pruebas durante un período de al menos tres meses. 

●El sedimento de orina en la enfermedad renal diabética generalmente es suave, pero los pacientes con albuminuria
severamente aumentada pueden tener hematuria microscópica, y aquellos con proteinuria de rango nefrótico a menudo
tienen cuerpos grasos ovales o gotas de lípidos en el sedimento. Los glóbulos rojos dismórficos y los moldes de glóbulos
rojos son poco frecuentes en pacientes con enfermedad renal diabética y, por lo tanto, sugieren enfermedad renal no
diabética, particularmente glomerulonefritis. 
●La enfermedad renal diabética suele ser un diagnóstico clínico (o presunto). La biopsia renal rara vez se realiza para
confirmar el diagnóstico; más bien, una biopsia renal se usa más comúnmente cuando se sospecha un diagnóstico
alternativo (p. ej., glomerulonefritis o síndrome nefrótico primario).

Se puede hacer un diagnóstico clínico de enfermedad renal diabética si se cumple lo siguiente:

•Albuminuria persistente y / o disminución gradual de la TFG. La albuminuria no es necesaria para hacer un diagnóstico
clínico de enfermedad renal diabética. Una minoría sustancial de pacientes con diabetes y una disminución de la TFGe
tienen <30 mg / g de albuminuria, y estos pacientes comúnmente tienen hallazgos histopatológicos compatibles con
enfermedad renal diabética.

•Larga duración de la diabetes o retinopatía diabética establecida. En pacientes con diabetes tipo 1, cinco años es una
duración suficientemente larga. Por el contrario, en pacientes con diabetes tipo 2, la enfermedad renal diabética puede
estar presente en el momento en que se diagnostica la diabetes. En pacientes con evidencia de enfermedad renal, la
presencia de retinopatía diabética proliferativa se correlaciona con las características patológicas de la enfermedad renal
diabética. Por lo tanto, se puede hacer un diagnóstico clínico de enfermedad renal diabética en pacientes con
retinopatía establecida, incluso si la duración de la diabetes es corta.

•Un juicio de que las etiologías alternativas son poco probables. Se debe evitar hacer un diagnóstico presuntivo de
enfermedad renal diabética si hay características presentes que sugieran una explicación alternativa para la enfermedad
renal. Por lo tanto, no se debe realizar un diagnóstico clínico presuntivo de enfermedad renal diabética si se aplica
cualquiera de los siguientes:

-Albuminuria severamente elevada (es decir, ≥300 mg / día o mg / g) dentro de los cinco años posteriores al inicio de la
diabetes tipo 1 o albuminuria severamente elevada durante muchos años antes del inicio de la diabetes tipo 2 (si se
conoce la fecha de inicio).

-Moldes de glóbulos rojos, glóbulos rojos dismórficos o moldes de glóbulos blancos en el sedimento de orina.
-Presencia de otra enfermedad sistémica que se asocia comúnmente con enfermedad renal (p. Ej., Lupus eritematoso
sistémico).

-Un aumento repentino de la albuminuria o una disminución rápida de la TFGe;  en particular, un aumento sostenido de
la albuminuria de más de 5 a 10 veces que ocurre durante un período de menos de uno o dos años y una disminución de
la TFGe de más de 5 ml / min / 1,73 m 2 por año son atípicos en el riñón diabético enfermedad y, por lo tanto, debe
suscitar sospechas de una etiología alternativa.

●En pacientes diabéticos con albuminuria severa o disminución de la TFGe, generalmente se debe realizar una biopsia
renal si se sospecha enfermedad renal no diabética. 

● Lascondiciones distintas a la diabetes pueden causar glomeruloesclerosis nodular, la mayoría de las cuales se
identifican por hallazgos característicos en inmunofluorescencia o microscopía electrónica [ 119 ]. Estos incluyen
disproteinemias, enfermedad de depósito glomerular organizada, afecciones hipóxicas crónicas, glomerulonefritis
membranoproliferativa crónica y glomeruloesclerosis nodular idiopática. 
La diabetes es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) en los
Estados Unidos y en todo el mundo. La enfermedad renal diabética es una enfermedad compleja y heterogénea con
numerosas vías etiológicas superpuestas que incluyen cambios en la hemodinámica glomerular, estrés oxidativo e
inflamación, y fibrosis intersticial y atrofia tubular.

PATOGENIA

La enfermedad renal diabética es una enfermedad compleja y heterogénea con numerosas vías etiológicas superpuestas
[ 1 ]. La hiperglucemia da como resultado la producción de productos finales de glicación avanzada (AGE) y especies
reactivas de oxígeno. Estos productos metabólicos aberrantes activan la señalización intercelular para la expresión
génica proinflamatoria y profibrótica con la producción de una gran cantidad de mediadores para la lesión celular
( figura 1 ) [ 2,3 ]. Si bien la hiperglucemia, sin duda, juega un papel central, la hiperinsulinemia y la resistencia a la
insulina también pueden incitar a mecanismos patogénicos, posiblemente explicando la variación en la histopatología
entre la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2.

En última instancia, las alteraciones en la hemodinámica glomerular, la inflamación y la fibrosis son mediadores
primarios del daño del tejido renal, aunque la contribución relativa de estos mecanismos probablemente varía entre los
individuos y a lo largo de la historia natural de la enfermedad renal diabética.

Hemodinámica glomerular : el medio diabético activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y muchos

otros mediadores posteriores, desencadenando hipertrofia renal, aumento del flujo de plasma renal (RPF) y aumento de
la fracción de filtración (FF), que en conjunto dan como resultado un nivel anormalmente elevado tasa de filtración
glomerular (TFG) ( figura 2 ) [ 4 ]. En las primeras etapas de la diabetes, aumentan la "TFG de riñón completo" y la "TFG
de nefrona única (SNGFR)". Estos estados a menudo se denominan "hiperfiltración glomerular

Si bien el aumento de RPF y FF se debe en parte a un aumento en el tamaño del riñón, son predominantemente el
resultado de una resistencia arteriolar aferente versus eferente reducida desproporcionadamente [ 7 ]. El aumento de
los vasodilatadores circulantes, como el péptido natriurético auricular, el óxido nítrico y los prostanoides, y una
deficiencia o resistencia relativa a la insulina tienen un impacto preferencial en la reducción de la resistencia de las
arteriolas aferentes [ 5,6 ]. Por el contrario, un aumento en los vasoconstrictores circulantes, incluida la angiotensina II,
el tromboxano y la endotelina 1, tienen un mayor efecto para aumentar la resistencia de las arteriolas eferentes. El
desequilibrio en el tono entre las arteriolas aferentes y eferentes aumenta la presión intraglomerular que, con el
tiempo, desencadena una respuesta esclerótica en la enfermedad renal diabética [ 4]

La función tubular también tiene un impacto en la hemodinámica glomerular, a través de la retroalimentación

tubuloglomerular [ 1] La diabetes está asociada con una disminución en el suministro de sodio a la mácula densa. Esto
ocurre temprano en el curso de la diabetes cuando el túbulo proximal se hipertrofia y existe una regulación positiva de
los cotransportadores de sodio y glucosa (SGLT1 y SGLT2). La reabsorción de glucosa y sodio aumenta en la
hiperglucemia relativamente moderada (> 180 mg / dL), lo que resulta en una disminución de la entrega de cloruro de
sodio a la porción densa de la mácula del túbulo distal. En consecuencia, el tono arteriolar aferente se reduce aún más,
produciendo aumentos en RPF, FF y GFR. El impacto de la función tubular en la progresión de la enfermedad renal
diabética se subraya aún más por los hallazgos de que la inhibición de SGLT2 resulta en una disminución inicial a corto
plazo de la TFG estimada (TFGe) pero un retraso a largo plazo en la progresión de la enfermedad renal [ 8-11] Este efecto
probablemente se deba, secuencialmente, a la disminución de la reabsorción de sodio y glucosa en la nefrona proximal,
el aumento del suministro distal de sodio a la mácula densa, la restauración de la retroalimentación tubuloglomerular y
una reducción de la hiperfiltración glomerular. Aunque esta pequeña disminución inicial de eGFR después de la
inhibición de SGLT2 no se observa entre aquellos con un eGFR <45 ml / min / 1.73 m 2 , estos fármacos, sin embargo,
ralentizan la progresión de la ERC en esta población [ 12,13 ].

Una mayor exacerbación de la hiperfiltración glomerular también se produce en la diabetes debido a las respuestas
autorreguladoras deterioradas de las arteriolas aferentes a las fluctuaciones en la presión arterial [ 14 ]. Por lo tanto, los
aumentos en la presión arterial, que normalmente darían lugar a aumentos protectores en el tono vascular, se
transmiten a lo largo de los capilares glomerulares.

Estos cambios vasculares anómalos provocan un aumento de la presión intraglomerular y SNGFR, lo que provoca estrés
físico en las paredes capilares, los podocitos y el mesangio, lo que finalmente desencadena una respuesta profibrótica. A
medida que los glomérulos se vuelven esclerosados y la GFR del riñón completo disminuye, el RPF se deriva a los
glomérulos viables restantes, lo que provoca un aumento adicional en la SNGFR de los glomérulos menos dañados.
Numerosos estudios en diabetes tipo 1 y tipo 2 han demostrado posteriormente una asociación entre la TFG elevada
estimada (TFGe) y el empeoramiento de la albuminuria [ 5 ], aunque todavía no se ha demostrado un vínculo directo
entre la hiperfiltración y el empeoramiento de la TFGe. (Ver 'Hiperfiltración glomerular' a continuación).

Hiperfiltración glomerular - hiperfiltración puede ser definida en el nivel de la única nefrona, donde la relación entre la
TFG y RPF eficaz (es decir, FF) se eleva ya sea debido a la hemodinámica glomerular alterado o daño glomerular con
hipertrofia de nefrones remanentes [ 5,6,15 ] La FF es difícil de medir en humanos, y la mayoría de los estudios de
hiperfiltración glomerular se han centrado en la TFG renal "suprafisiológica", generalmente definida como más de dos
desviaciones estándar por encima de lo normal. Por lo tanto, la hiperfiltración glomerular generalmente se define entre
120 y 140 ml / min / 1.73 m 2 [ 5 ]. Existen deficiencias para atribuir un punto de corte de TFG particular para la
hiperfiltración, incluidas las diferencias de TFG por sexo y raza [ 16,17], pero también la variabilidad en la dotación
glomerular, que puede diferir en casi 10 veces [ 17,18 ]. Además, también existe una variabilidad intraindividual
significativa en la TFG [ 19 ], que puede verse afectada por estados fisiológicos transitorios, incluida la hiperglucemia [ 20

La prevalencia de la hiperfiltración glomerular depende en parte de la duración de la diabetes. Entre las cohortes con al
menos 100 participantes con diabetes tipo 1 de menos de 10 años de duración y TFG medida, la prevalencia de
hiperfiltración oscila entre 34 y 67 por ciento [ 5 ]. La duración de la diabetes es más difícil de evaluar y generalmente no
se proporciona en estudios de cohortes de diabetes tipo 2; sin embargo, la prevalencia de hiperfiltración en cohortes
más grandes (n≥100) con GFR medido oscila entre 6 y 23 por ciento [ 5 ]. Las razones para la menor prevalencia de
hiperfiltración en la diabetes tipo 2 versus diabetes tipo 1 pueden incluir la edad avanzada y la glomeruloesclerosis
resultante de la hipertensión y / o la senescencia del riñón relacionada con la edad.

Numerosos estudios han analizado la asociación entre la hiperfiltración glomerular y los resultados clínicos del
empeoramiento de la albuminuria y la disminución de la TFG; Las asociaciones con albuminuria incidente son conflictivas
tanto para la diabetes tipo 1 como para la diabetes tipo 2, con pocos factores que explican la heterogeneidad [ 5 ]:
●Un metaanálisis de 10 estudios de pacientes con diabetes tipo 1 y TFG medido encontró que la hiperfiltración se asoció
con un mayor riesgo de albuminuria aumentada moderada o severamente a los 11 años

●En un análisis post-hoc de 600 participantes en ensayos clínicos con diabetes tipo 2 y medidas repetidas de TFG antes y
después del inicio de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), se encontró que, de los participantes
con hiperfiltración basal, solo aquellos con hiperfiltración persistente después El inicio del inhibidor de la ECA tuvo un
mayor riesgo de desarrollar albuminuria [ 22 ]. Además, la tasa anual de disminución de la TFG en aquellos con
hiperfiltración basal que se normalizó mediante el uso de inhibidores de la ECA fue más lenta que en aquellos pacientes
que habían tenido hiperfiltración persistente a pesar de tomar inhibidores de la ECA (2,4 frente a 5,2 ml / min / 1,73 m 2

Estos datos respaldan la hipótesis de que la normalización de la hiperfiltración renal completa puede disminuir la tasa de
progresión de la ERC. Se considera que este es uno de los principales mecanismos por los cuales los inhibidores de la
ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) mitigan la enfermedad renal, ya que reducen
preferentemente la resistencia arteriolar en la arteriola eferente en comparación con la arteriola aferente,
disminuyendo así la presión glomerular [ 23 ]. Efectos fisiológicos similares de los inhibidores de SGLT2 pueden explicar
por qué esta nueva clase de agentes antihiperglucémicos es protectora para la enfermedad renal diabética [ 24 ].

Estrés oxidativo e inflamación : el estrés oxidativo y la inflamación están estrechamente entrelazados, creando un
círculo vicioso en el que un proceso engendra al otro [ 3,25 ]. La hiperglucemia, así como la resistencia a la insulina y la
dislipidemia causan una mayor formación de AGE, que, al unirse a los receptores de AGE (RAGE) ubicados en múltiples
tipos de células en el riñón, induce la producción de numerosas citocinas mediante la activación de factores de
transcripción nuclear, como NF-kappaB ( figura 1 ) [ 26] La hiperglucemia también produce un aumento de la derivación
de glucosa a través de vías no glucolíticas, como la vía del poliol, que aumenta el estrés oxidativo. La proteína quinasa C
(PKC) también se activa mediante un entorno hiperglucémico, lo que resulta en una disminución de la producción de
óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y mayores niveles de endotelina 1 y factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF), que promueve la inestabilidad endotelial y NF-kappaB producción estimulada de citoquinas.

La hipertrofia de las células mesangiales y la acumulación de matriz, características distintivas de la glomeruloesclerosis

diabética, están mediadas por el sistema del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) [ 27,28 ]. La
producción de TGF-beta por la célula mesangial es activada por un entorno hiperglucémico y angiotensina II y se ha
encontrado que no solo desencadena la producción de matriz mesangial extracelular glomerular sino que también
disminuye la producción de metaloproteinasas de matriz, que son responsables de mantener la matriz extracelular bajo
control a través de degradación [ 27 ]. Un mediador primario de TGF-beta en la expansión mesangial es el factor de
crecimiento del tejido conectivo (CTGF); sin embargo, CTGF también puede ser estimulado directamente por
hiperglucemia, tensión mecánica y AGE [ 29 ].

La proliferación vascular y la permeabilidad endotelial aumentan en la enfermedad renal diabética y se cree que están
mediadas por VEGF [ 30 ], particularmente cuando se acompaña de una regulación negativa inducida por la diabetes de
la producción de óxido nítrico endotelial [ 31 ]. Las angiopoyetinas (ANGPT) también son importantes reguladores de la
función endotelial, y necesitan un equilibrio entre ANGPT1, que estabiliza el endotelio, y ANGPT2, que promueve la
proliferación endotelial [ 32 ]. La proporción de ANGPT2 a ANGPT1 está constantemente elevada en ambos modelos
animales de enfermedad renal diabética, así como en muestras de tejido de glomerulopatía diabética humana.
La enfermedad renal diabética se acompaña de infiltración glomerular e intersticial de macrófagos, cuya magnitud se
correlaciona con el empeoramiento de la enfermedad [ 33,34 ]. Los macrófagos pueden activarse por estrés
hiperglucémico, angiotensina II, lipoproteínas de baja densidad oxidadas y AGE. El resultado es un aumento del estrés
oxidativo y la producción de varias citocinas dañinas, incluido el TGF-beta y el factor de crecimiento derivado de
plaquetas. Los macrófagos también son una fuente rica de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), una citocina
pleiotrópica que resulta en hipertrofia renal, podocitos y lesiones de células epiteliales tubulares, y la activación de una
cascada de otras citocinas [ 34,35 ].

Fibrosis intersticial y atrofia tubular (IFTA) : a medida que progresa la enfermedad renal diabética, existe una clara
relación entre el grado de fibrosis intersticial / atrofia tubular (IFTA) y la disminución de la TFGe [ 36 ]. La hiperglucemia
provoca la derivación de glucosa a través de la vía de la hexosamina y posteriormente aumenta la producción de TGF-
beta y el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) [ 37 ]. El daño a la célula tubular proximal por AGE,
angiotensina II y albuminuria también produce un aumento de TGF-beta con la consiguiente conversión de pericitos en
miofibroblastos, infiltración de macrófagos y un exceso de depósito de colágeno y fibronectina ( figura 1 ) [ 1,38 ] .

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

Incidencia y prevalencia : la diabetes es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal en
etapa terminal (ESKD) en los Estados Unidos [ 39 ] y en todo el mundo [ 40 ].

Aunque la prevalencia de diabetes en los Estados Unidos ha aumentado en los últimos 20 años del 6 al 10 por ciento, la
proporción de personas con diabetes que también tienen ERC se ha mantenido relativamente estable
(aproximadamente del 25 al 30 por ciento) [ 41 ]. Sin embargo, la distribución de las manifestaciones clínicas de la
enfermedad renal diabética ha cambiado

●La prevalencia de albuminuria persistente moderada a severamente aumentada (es decir, una relación de albúmina a
creatinina en orina ≥30 mg / g) en pacientes diabéticos disminuyó de aproximadamente un 21 por ciento durante el
período de 1988 a 1994 a un 16 por ciento durante el período de 2009 hasta 2014.

●Por el contrario, la prevalencia de disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), definida como una
TFGe <60 ml / min / 1,73 m 2 , aumentó de 9 a 14 por ciento.

A pesar de la alta prevalencia de enfermedad renal entre las personas con diabetes, la conciencia de la ERC es
extremadamente pobre, incluso en los Estados Unidos. Solo el 10 por ciento de las personas con ERC en etapa 3 (TFGe
de 30 a 59 ml / min / 1,73 m 2 ) conocen su diagnóstico; Aunque esta proporción es mayor entre las personas con ERC
en estadio 4 (TFGe de 15 a 29 ml / min / 1,73 m 2 ), menos del 60 por ciento de los pacientes en general son conscientes
de su enfermedad [ 39,42 ].

La enfermedad renal diabética es una causa común de ESKD, pero la incidencia de ESKD entre pacientes diabéticos con
ERC es relativamente poco común porque la mayoría de los pacientes con enfermedad renal diabética mueren antes de
requerir terapia de reemplazo renal [ 43,44 ]. En los Estados Unidos, más de 58,000 personas tienen ESKD atribuido a la
diabetes, lo que representa casi el 50 por ciento de todos los pacientes con ESKD [ 39 ]. A nivel mundial, las tasas de
incidencia anual de ESKD debido a la enfermedad renal diabética están aumentando y varían desde 10 por 1 millón en
Rumania hasta 67 por 1 millón en Malasia; Estados Unidos ocupa el décimo lugar con 47 casos por 1 millón [ 39] Sin
embargo, la verdadera incidencia y prevalencia de ESKD por diabetes es imposible de conocer porque las biopsias
renales (el estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad renal diabética) se realizan con poca frecuencia en
pacientes diabéticos con enfermedad renal diabética.

Diabetes tipo 1 versus diabetes tipo 2 : no está claro si la historia natural y la tasa de progresión de la enfermedad
renal diabética difieren según el tipo de diabetes. En la gran mayoría de las personas con diabetes tipo 2, el inicio de la
enfermedad es después de los 40 años, y otros factores como la senescencia del riñón relacionada con la edad y la
hipertensión pueden participar en la disminución de la función renal en diversos grados. Además, la diabetes tipo 2
puede ser asintomática durante años, lo que resulta en un retraso en el diagnóstico; por lo tanto, el verdadero momento
de inicio de la exposición hiperglucémica es generalmente desconocido.

Pocos estudios han comparado directamente las tasas de enfermedad renal diabética según el tipo de diabetes; en
general, las tasas de albuminuria parecen ser similares, pero la disminución de la TFGe es más común en pacientes con
diabetes tipo 2. Una revisión sistemática de estudios con diabetes tipo 1 o tipo 2 y enfermedad renal encontró tasas de
incidencia de albuminuria anualizadas ligeramente más altas entre las cohortes de tipo 2 (3.8 a 12.7 por ciento por año)
en comparación con la diabetes tipo 1 (1.3 a 3.8 por ciento por año) [ 45 ] Sin embargo, la duración de la diabetes varió
entre los estudios, lo que podría confundir los hallazgos. Un gran estudio basado en la población en el Reino Unido
encontró que, entre aquellos con eGFR preservado (≥60 mL / min / 1.73 m 2), la prevalencia de aumento de la
albuminuria (proporción de albúmina a creatinina en orina ≥30 mg / g) fue similar (18 por ciento) en pacientes con
diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 [ 46 ]. Por el contrario, la prevalencia de disminución de la TFGe (<60 ml / min / 1,73 m
2 ) fue menos frecuente en la diabetes tipo 1 (14 por ciento) que en la diabetes tipo 2 (25 por ciento).

La incidencia de ESKD es variable y se desconoce si la tasa difiere según el tipo de diabetes [ 47-49 ]. Como ejemplo, en
un estudio de pacientes diabéticos con albuminuria al inicio del estudio, las tasas de incidencia no ajustadas de ESKD
fueron 18 y 47 casos por 1000 años-persona en aquellos con diabetes tipo 1 y tipo 2, respectivamente [ 48 ]. Las tasas de
mortalidad no ajustadas también fueron más altas entre los pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, después del
ajuste por edad, sexo y creatinina sérica basal, no hubo diferencias en la ESKD o el riesgo de mortalidad por tipo de
diabetes.

Por el contrario, en un gran registro de más de un millón de pacientes, la incidencia de ESKD fue mayor entre la diabetes
tipo 1 en comparación con la diabetes tipo 2 (1.9 versus 0.9 por 1000 años-persona) [ 49 ]. Las razones por las cuales las
tasas de ESKD en este estudio fueron más bajas que en el estudio mencionado anteriormente no están claras, pero
pueden deberse en parte a una menor duración de la diabetes al inicio del estudio.

Diabetes tipo 2 de inicio en la juventud : aunque antes era rara, la diabetes tipo 2 entre los jóvenes ahora es común y
es un resultado bien reconocido de la pandemia de obesidad [ 50 ]. La diabetes tipo 2 de inicio juvenil parece dar lugar a
complicaciones renales antes y con una tasa de progresión más rápida que en la diabetes tipo 1 [ 51-53 ]. El estudio
SEARCH for Diabetes in Youth, un estudio de cohorte longitudinal de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 de inicio juvenil,
encontró una mayor prevalencia de albuminuria moderadamente aumentada a los ocho años después del diagnóstico
de diabetes entre los participantes con diabetes tipo 2 en comparación con la diabetes tipo 1 ( 20 versus 6 por ciento)
[ 54] La albuminuria también fue más propensa a progresar y menos a retroceder en aquellos que tenían diabetes tipo 2
de inicio juvenil en comparación con la diabetes tipo 1. En otro estudio, la incidencia de ESKD a los 16 años de duración
de la diabetes fue de 2.3 por ciento entre aquellos con diabetes tipo 2 de inicio en la juventud (a una edad promedio de
30 años); por el contrario, ningún individuo con diabetes tipo 1 de inicio juvenil desarrolló ESKD durante el mismo
período de seguimiento [ 52 ].

El curso de enfermedad renal diabética más agresivo en la diabetes tipo 2 de inicio juvenil puede estar relacionado con
factores de riesgo como la raza y el origen étnico. Los afroamericanos, los latinos y los indios americanos se ven
desproporcionadamente afectados por la diabetes tipo 2 de inicio juvenil [ 50 ] y tienen un mayor riesgo de enfermedad
renal diabética [ 39,55,56 ]. Sin embargo, otros factores también pueden ser importantes; en el estudio SEARCH
mencionado anteriormente, por ejemplo, la raza y el origen étnico no explicaron completamente la diferencia en la
albuminuria entre la diabetes tipo 2 de inicio juvenil y la diabetes tipo 1 de inicio juvenil [ 51 ]. (Ver 'Raza / etnia' a
continuación).

Dada la heterogeneidad de la enfermedad y las distintas vías biológicas en juego en las diferentes etapas de la
enfermedad, no es sorprendente que los estudios epidemiológicos no hayan identificado consistentemente los mismos
factores de riesgo para la enfermedad renal diabética. Sin embargo, está claro que, si bien existe una sólida base
genética para la enfermedad renal diabética, tanto los factores de riesgo ambientales modificables como los no
modificables desempeñan un papel importante a través del daño directo a los tejidos y la modificación indirecta o
epigenética.

Edad - aumento de la edad se relaciona directamente con la prevalencia de la enfermedad renal diabética con
disminución de eGFR, pasando de 8 por ciento en el 5 º década a 19 por ciento en el 6 º década y 35 por ciento en el 7 º
década de la vida [ 57 ]. La tasa de incidencia de ESKD diabética es de 142, 274, 368 y 329 casos por 100,000 entre
personas diabéticas de <45, 45 a 64, 65 a 74 y ≥75 años, respectivamente [ 58 ]. Es probable que esto se deba en parte a
la senescencia del riñón relacionada con la edad, que puede contribuir a la ERC por cualquier causa [ 59 ], y que puede
explicar un aumento en la prevalencia de enfermedad renal diabética normoalbuminúrica (en lugar de albuminúrica)
que comienza en los 5 años. thdécada

Sin embargo, la razón principal de los aumentos en la prevalencia de la enfermedad renal diabética con la edad es el
curso típicamente indolente del daño renal diabético, que requiere décadas de exposición a la diabetes para que se
manifieste la enfermedad renal progresiva.

Raza / etnia : en comparación con sus homólogos blancos, las poblaciones afroamericanas, latinas e indias americanas
tienen tasas más altas de albuminuria, disminución de la TFGe y ESKD [ 39,61,62 ]. Las tasas más altas de ESKD fueron
históricamente entre los indios americanos; Sin embargo, con las intervenciones de salud pública, las tasas han
disminuido significativamente en esta población [ 63 ]. Las tasas de incidencia de ESKD diabético entre los
afroamericanos, latinos y blancos estadounidenses se estiman en 409, 307 y 266 casos por cada 100,000 personas con
diabetes; Aunque estas tasas parecen estar disminuyendo entre los pacientes blancos, este no parece ser el caso en las
poblaciones minoritarias y en realidad puede estar aumentando entre la población mexicoamericana [ 41,58 ].

Sexo / género : tanto la ERC en general como la enfermedad renal diabética en particular son más comunes en las
mujeres [ 39 ]. Sin embargo, en comparación con las mujeres, los hombres tienen un riesgo significativamente mayor de
progresión de ERC tardía a ERT (razón de riesgo [HR] 1.37, IC 95% 1.17-1.62) [ 64 ]. Las razones para una mayor
prevalencia de ERC en las mujeres, pero un mayor riesgo de progresión en los hombres, son inciertas, pero las
diferencias en la arquitectura genética, la exposición a hormonas sexuales, la composición corporal (p. Ej., La masa
muscular) y los factores de estilo de vida (p. Ej., Tabaquismo, obesidad, problemas físicos). actividad y dieta) se han
propuesto como posibles mediadores.

Bajo nivel socioeconómico : la disparidad en la enfermedad renal diabética entre las poblaciones minoritarias se
explica en gran medida por el estado socioeconómico, que está estrechamente entrelazado con el nivel educativo. La
albuminuria y la disminución de la TFGe (<60 ml / min / 1,72 m 2 ) es más común entre las personas con un nivel
educativo más bajo, incluso después de controlar los factores sociodemográficos y clínicos [ 65 ]. Después de controlar
por raza, la tasa de incidencia de ESKD en un estudio fue 4,5 veces mayor entre las poblaciones en las que más del 25
por ciento vivía por debajo del nivel de pobreza en comparación con las poblaciones en las que menos del 5 por ciento
vivía por debajo del nivel de pobreza [ 66] El estado socioeconómico en personas con diabetes tipo 1 también se asocia
con factores patogénicos implicados en la enfermedad renal diabética, incluida la hiperfiltración glomerular y los niveles
de ciertas citocinas [ 67 ].

Los mediadores de la asociación entre el bajo nivel socioeconómico y la enfermedad renal diabética son numerosos. El
acceso a la atención es un problema importante y resulta de las barreras para la cobertura del seguro de salud, las
limitaciones financieras en los costos médicos de bolsillo, la falta de transporte a los proveedores de atención médica, la
disminución de las habilidades de lenguaje y alfabetización, las creencias personales (p. Ej. presente más que futuro, el
destino es impulsado por el destino) y la desconfianza en los proveedores médicos [ 68,69] A nivel comunitario, los
vecindarios más pobres tienen un mayor riesgo de exposición ambiental (pintura con plomo o agua contaminada),
tienen menos opciones de alimentos saludables y espacios abiertos para la actividad física para mitigar la obesidad,
tienen más probabilidades de tener comportamientos no saludables (fumar, alcohol, ilícito). medicamentos), y a
menudo tienen menos acceso a la atención médica, especialmente en las zonas rurales.

Obesidad : incluso en ausencia de diabetes, la obesidad conduce a una forma de glomeruloesclerosis segmentaria focal
secundaria (FSGS), denominada "glomerulopatía relacionada con la obesidad (ORG)" [ 70 ]. En particular,
aproximadamente el 40 por ciento de estos pacientes tienen características de enfermedad renal diabética (expansión
mesangial, engrosamiento de la membrana basal glomerular y glomeruloesclerosis nodular), incluso en ausencia de
diabetes [ 71 ]. La obesidad es un factor de riesgo significativo para la diabetes tipo 2 y, a menudo, puede acompañar a
la diabetes tipo 1 debido a la creciente prevalencia de obesidad en la población general [ 72].] Como resultado, la ORG y
la enfermedad renal diabética a menudo coexisten y comparten muchas características clínicas y patogénicas, como la
hiperfiltración glomerular, la albuminuria progresiva, la lesión por podocitos y el FSGS [ 73 ]. La obesidad provoca la
activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), lo que provoca un aumento de la retención de sodio, la
activación del sistema nervioso simpático y un aumento de la presión capilar intraglomerular, exacerba los mismos
procesos causados por la diabetes y también produce glomeruloesclerosis [ 4 ].

La obesidad visceral tiene una mayor asociación con la enfermedad renal diabética incidente y progresiva que la
obesidad general [ 74 ], posiblemente debido al aumento de la producción de citocinas adipocitarias. Por otro lado, la
producción de adiponectina a partir de los adipocitos se reduce, lo que resulta en una activación reducida de la proteína
quinasa activada por AMP (AMPK) y, en última instancia, aumenta el estrés oxidativo y la lesión de los podocitos [ 75 ].
También hay una mayor producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina 6 y leptina en individuos
obesos, lo que resulta en una mayor producción de factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) [ 76,77 ].

Tabaquismo : incluso en ausencia de diabetes, fumar puede provocar esclerosis nodular del riñón que no se puede
distinguir de la glomeruloesclerosis diabética. Además, fumar desencadena muchas de las mismas vías patogénicas que
están activas en la enfermedad renal diabética, como la disfunción endotelial, el estrés oxidativo y la inflamación [ 78 ].

Los estudios sobre tabaquismo y enfermedad renal diabética han arrojado resultados contradictorios, probablemente
debido a diferentes diseños de estudio y definiciones específicas de tabaquismo y enfermedad renal diabética, aunque la
mayoría informa un mayor riesgo de enfermedad renal entre los fumadores [ 79-81 ]. Como ejemplo, en un metanálisis
de nueve cohortes y más de 200,000 individuos, el tabaquismo se asoció moderadamente con enfermedad renal
diabética, definida como albuminuria aumentada moderada o severamente o un TFGe <60 ml / min / 1.73 m 2 (HR 1.07 ,
IC 95% 1.01-1.13) [ 79 ].

Hiperglucemia : existe evidencia abrumadora de que el control glucémico afecta el riesgo de enfermedad renal
diabética progresiva e incidental [ 82,83 ]. Además, la restauración del control glucémico normal con trasplante
pancreático en pacientes con diabetes tipo 1 puede mejorar la enfermedad renal a largo plazo [ 84,85 ].

Los estudios de observación de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 han demostrado que los niveles más bajos de
HbA1c están asociados con la reversión de la hiperfiltración [ 86,87 ], aumento de la regresión de la albuminuria
[ 88,89 ], reducciones en el empeoramiento de la albuminuria [ 54,90,91 ], rápido La disminución de la TFGe [ 92,93 ] y el
desarrollo de la ERC en estadio 3 [ 94 ]. Dichas mejoras pueden observarse, incluso en etapas posteriores de la
enfermedad renal diabética, incluida la albuminuria severamente aumentada (relación de albúmina a creatinina en la
orina ≥300 mg / g) [ 94 ] y TFGe <60 ml / min / 1.73 m 2 [ 94 ] .

Hipertensión : el control de la presión arterial es importante para la patogénesis y la progresión de la enfermedad renal
diabética. Similar al efecto de la hiperglucemia, existe una relación lineal entre la presión arterial y el riesgo de
resultados adversos en los riñones [ 95,96 ]. Se ha encontrado consistentemente que una presión arterial sistólica mayor
de 140 mmHg aumenta el riesgo de desarrollar albuminuria severamente aumentada y ERC en estadio 3 [ 95 ]. Se puede
encontrar una discusión completa de los ensayos aleatorios dirigidos a diferentes presiones sanguíneas por separado.
Los factores genéticos - Factores ambientales explican parte, pero no toda, de la disparidad en la enfermedad renal
diabética entre los afroamericanos, los latinos y los indios americanos [ 97 ]. La agrupación familiar de la enfermedad
renal diabética y la enfermedad renal diabética diabética ha sido reconocida durante mucho tiempo [ 98 ], con
estimaciones de heredabilidad que varían de 0,30 a 0,75 dependiendo de la población (p. Ej., Raza, etnia, tipo de
diabetes) y rasgo en estudio (p. Ej., Albuminuria, TFGe, ESKD) [ 99 ].

A pesar de la fuerte heredabilidad de la enfermedad renal diabética, la búsqueda de identificar etiologías genéticas sigue
siendo difícil. Inicialmente, varios genes candidatos estaban implicados en la susceptibilidad y la progresión de la
enfermedad renal diabética, pero los estudios posteriores no pudieron replicar los hallazgos [ 100 ]. Varios grandes
estudios de asociación de todo el genoma identificaron genes y regiones genéticas para varios fenotipos de enfermedad
renal diabética en diabetes tipo 1 y tipo 2 [ 101-104]; sin embargo, pocos loci se replicaron entre estos estudios. Las vías
biológicas superpuestas, aunque distintas, están activas en varias etapas de la progresión de la enfermedad renal
diabética, lo que complica los análisis genéticos. Además, la enfermedad renal diabética es una enfermedad altamente
heterogénea. Como tal, los estudios basados en el supuesto de que las personas con enfermedad renal diabética tienen
una enfermedad homogénea probablemente no logren identificar una base genética para la enfermedad.

Se ha descubierto que el gen de la apolipoproteína 1 ( APOL1 ) explica gran parte de la disparidad racial en la ESKD no
diabética, pero no ha surgido como un factor causante de la enfermedad renal diabética entre los afroamericanos
[ 105 ]. Sin embargo, las variantes de APOL1 están asociadas con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad renal
diabética en los afroamericanos.

Lesión renal aguda : la diabetes, especialmente si se acompaña de enfermedad renal diabética, es un factor de riesgo
para varios tipos de lesión renal aguda (IRA) [ 106,107 ]. Por el contrario, AKI es cada vez más reconocido como un factor
de riesgo para la ERC debido a los procesos de reparación desadaptativos que se vuelven crónicos. En la enfermedad
renal diabética, estas lesiones inducidas por AKI involucran el podocito y el endotelio del glomérulo e inducen la
transformación de miofibroblastos de las células tubulares. Como resultado, tanto la glomerulopatía como la fibrosis
tubulointersticial asociadas con la enfermedad renal diabética pueden ser aceleradas por AKI.