a FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA acotoxicologia este ramura fund : . amentaly reacfiile) adverse produse de medicament ie, Farm eagle ( Tse cf a smentoas 4 (patologia ,, iatrogena"), pe ii e (RA) — fs oe eaclii adverse (RA) ~ definitia OMS: sunt reacfiile nedorite, daund la dozele eficace terapeutic. , dbandtoere, ce a tori favorizanti: — numarul ridicat de medicamente asociate (polimedicati: a ii izibi edica , satitied jnteractiilor (previzibile sau nu); Ps icafia), cu posibilitatea spr doze eficace mari (peste DEs0); tratament prelungit; acologici, ce studiaz’ Precum gi patologia - starile fiziologice particulare (sarcina, varsta inaintata); _ stirile patologice (insuficienfele renala sau/si hepatica); = alfi factori (malnutrifia, alcool, tabac, insecticide si alfi poluanti din mediu). Frecvenfa mai mare a RA se intalneste la varstnici, datorit unor factori multipli: — polipatologia si, in consecinja, polimedicatia, — complianta, frecvent deficitara; — particularitagile farmacocinetice si farmacodinamice specifice organismului virstnic, adesea ignorate de medic. in vederea optimiz&rii eficientei farmacoterapiei si a reducerii riscului de RA lavirstnici, trebuie dezvoltate cunostintele de gerontofarmacotoxicologie in cadrul gerontofarmacologiei (farmacologia varstei a treia). RA se pot manifesta sub forma unor tulburari cu incidenja si gravitate variabila, denumite ,,boli iatrogene” (gr. iatros = medic, > boli produse de medic prin medicamente), ce constituie 0 adevarata patologie medicamentoasa (patologie vlatrogena”), . | Adesea este dificil de diagnosticat si diferentiat etiologic un sindrom ,,iatro- ta", de alte stiri patologice cu alte etiologii, inclusiv de boala tratata. Cu toate acestea, depistarea precoce a etiologiei medicamentoase a unui sindrom survine neasteptat, raportat la evolutia previzibila a bolii tratate, este obligato. aa it cesitatea survine din faptul cA prima misura de urgenfa in ee unel . Tha constd in sistarea imediata aadministrarit eT pane Rae ei ; ve acestei masuri obligatori orice st a " Ps »latrogena” ati 3 sunt cbeifcte he tipor, dupa ertril mecanismelor de producere. same: lecanismel F rea RA pot fi grupate in 5 categorli, si anume: . ele cunoscute de produce ~ Mécanism farmacodinamic secundar, Mecanism toxic;jam idiosinerazie (pe fond de boli genetice), —_ mecaivsm imunologic - alergic; nde adaptare fiz: jologit town’ « reglare (dese wipe = reglare (sensibilizare). = oh de RA este manifestarea unui numa ip n r — 3 (tabelul 5.1). meeani: #0” din ac Fiecare aCeste ca macanisme: . Tipuri de RA si mecanismele de producere Tabety 41 [ i ile de RA Mecaay [ nr. Tipuri ieee mele Prodacey Efect secundar a I 7 + 5 TEfeet toxie — toxic organic} 3 [Efect cancerigen = toxic genetic q Efect mutagen — toxic genetic ] 3 intolerangs | a | — congenitala (idiosincrazie) itiosincrazie (boa gene | = dobiindita (alergie) _____| alergic_ | 6 |Efect imunosupresiv — farmacodinamic toxic — imuno-alergic 7 |Toleranya ‘Adaptare fiziologica j~ down” -reglare (desensibitizues RY 8 — |Dependenja - psihics - dependena de euforie - fizic’ — adaptare fiziologic’ compensate 9 [Toxicomanie (= toleranja + dependenjay _ |—,,down” -reglare + dependenta de euforie + adaptare fiziologic’ compensatorie 10 |RA la intreruperea administrarii — Efect ,,rebound” |—,,up” auto-reglare (sensibilizarea R din auto-sinaps’) - Sindrom de abstinent |— ,,up” hetero-reglare (sensibiliza- tea R din sinapsa cuplat&) -Insuficiensa functionals glandulara — feed-back negativ i Efecte asupra reproducerii si asupra fatulul |otoxie si farmacodinamic secundt Caracteristici comune ale efectelor secundare si toxice: i 8) Intensitatea si freevenfa cresc cu doza, fiind dozi-dependente i favoria® de supradozare, in general, Supradozarea este de doug felur} le dou’ feluri: 4 si relativa Supradozarea ab; ea 5 mal mari decat cantitatea soluté reprezinta existenfa in organism a unei cantitili “xistenti dupa administrarea dozei eficace medii. 292{ jpcarea absolut este datorata; NS yr ogi Incorecte (cu doze um osologi | ee medicamentului i ari oi 1 Organi 5 inte en eee Banism, ral Seen ene ie eke ent de a pre piperealcemie ete.), De i Hoe e oes ipopetese Ses ester neces HN CM Oe Popotasemie (care w* Sensit Ne ale pte’ iuretice de 3 F a 7 i 7 Mt de diuretice de tip saluretic), este POM fi ita tim nl jattl OY giotonicelor, la doze eficace ma etMld de ge, cata Site €8 icace medij Me aparige’® omen fai bel cach ’ HARA geet ; ca efecte adver irs : verse, fj as ele Se, fiind ain dicamente (patologia iatroger senile g (one ia doze toxice, in intoxic ind een ot) pole Ia doze {0% ‘calli, flind respo, yi Mr Pane 4 ici respective. Msabile de bl ° oneal evidentiate experimer e ani a int ant evidentt oe] perimental pe animate q la M Patologic gy pricologic ele fiind cauz’ a mortalitay © Taborator, in q : nao ind experimen aatea si | i fs! se determin’ & 1 ntal toxicitatea g letalitatea mie = gcuth (dupa 0 administrare si observare ti ant prin DLSOS ae al subacut’ (dupa administrare zilnica, 2-3 sappams © cronicd (dupa administrare zilnica, 3 — 12 mann Caracteristica reactiilor imuno-alergice este ha a elatel gradate dora. > Minimum), fect. . fee! Tipurile de reactii adverse (RA) sunt determinate de anifestirile clinice nu sunt intotdeauna caracteristice. Deoarece precizarea mecanismului si a tipului , nedicald, descrierea reactiilor adverse a ae as in practca aparatele, sistemele, organele si fesuturile afectate, adica descriera ba prin 3 gene” in cadrul ,,patologiei medicamentoase”, wbolilor iatro- fe rste rolul farmacistului clinician de a depista precoce etiologia metise mentoasi a RA gi de a preciza tipul de RA implicat. : . Mecanisme diferite, dar 5.1. EFECTE SECUNDARE Efectele secundare sunt consecinja direct& sau indirect& a acfiunilor farms codinamice secundare ale medicamentelor. Exemple a _~ Usciiciunea gurii si constipatia date de atropind (a is tole) sunt consecinge ale acfiunilor secundare, respectiv hiposslivat ‘onusului sia peristaltismului intestinal normal; simps- miele Pe 3 produc hipnocoercitvele de lung ~ Somnolenta, dupa irea din somn, d 4, dupa trezirea s an “ald (ca fenobarbitalul); « patolitice (reserpin’s one f Sindroamele depresive induse de simpal ies i ig sre eS watenolitice) reprezinta 0 consecin{a @ sadent tom elin | come antidepresie. Reserpina administrat 4 my] Pottament suicid;neurologic extrapiramidal (aseman; : i itor r yu ; sin Sind dius de neuroleptice clasice, prin blocajy SOM, sete Som) Parkinse 0 aminere »D cori pana la coma, Ming receptor OM onico-clonice, uncori pnd la coma, Provocate cs CoM te iva sunt consecin(a actiunii farmacodingn taney, e adminis Mee gai locale admin! : ryt ena SN :, prin bronhoconstrictie, poate fq a eyeitant Pastmatic, prin In " Sindromul a Fats, s May, dle cate! F adrenoliticele neselective (tip propranolol), prin blocar ™ receptorilor Bo din bruh responsabil eS bronho, — acidul acetilsali lic, la doze antiin ae ‘Oare, pri a ciclooxigenazei ce cataliz iosinteza Prostacig); Seong. responsabili de bronhodilatati ; ei ed poate fl indus sau agravata prin efectyy - trop-negativ, al medics mentelor ? Unda, — Br-adrenolitice; , — antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu ale canalelor de caleiu (tip verapamil); - Aritmii ectopice pot fi provocate prin exacerbarea excitabilitagij mi coniractil de citre medicamentele ce au efect secundar batmotrop Pozitiy, ca. his — glicozizii cardiotonici; " — simpatomimetice tip B1-adrenergice; — Ulcerul gastro-duodenal poate fi agravat de antiinflamatoarele o consecinga a blocarii biosintezei de PGE», ce are func; - Hipovitaminoza, in cursul tratamentul, tetraciclina), este consecinja inhibitiei florei m — Reactia Herxheimer, manifestata la ir in doze de atac, este consecinfa absorbfiei unei microorganismele omordte (mai ales de spiroc : a dilatatie, Seung n inhibare (tip chinidinay si funetie hiposecretoare eastice ‘ul cu antibiotice cy Spectru Jar, icrobiene saprofite intestine? nceputul tratamentuluj cu antibiot i cantitati mari de toxine, cliberate hete, ca Treponema pallidum). 5.2. EFECTE TOXICE 5.2.1.LA NIVELUL SNC Apar tulburiti psihice ¢ i Pus, si anume: rari psihice gi neurologice, favorizate de terenul neuropsihic predis ~ efecte psihice; g Provocat de Supradozarea luc Pa > Manifestarj Psihotice © Gindometacin, ibuprofen, » euforie, Psihoz ‘ocorticoizilor; si halucinat » Sulindac); e de tip maniacal, in hipercorticisa tii, produse de antiinflamatoare nestetor 294PE MONO Lg depres: Ciaproten, naproxen); Nepresivg ina . sefalee, fel day , asepticd (ce alee, febra, letarpiey me SE de. ant “ ° , . Obse, i aetgsteroidiene Cbuprofen, sug 28 I Nfany, . ae, orgie Ne. NaDROKe A ee i i vi nfuzionall prodush de barbiturice, 1, h Uatate er gare 8 ge memories dezorientate gi iain PML ANi, ony, ‘an ° alucis . wl emare a reducerii Mucinatie aot pieis 8 ur re numirului de hen Produce y ve sistemului nerves periferic apar ONL Colines © BNI Coline ve ae deni " Nevei ier. pnt a doze mat de nttofurantoin evrite; de cat Cental pmo . ain’ apa nw funetionale; ste ele ae efecte morfologic nice or Fe sete fune Efecte adverse toxice cardiovasculare Fests to cardiovasculare Frenimente jschemice * pombotice cardiovasculare Masi cerebrovasculare | (aroke = AVC), fatale si non- | fale —rise crescut | Arimii ventriculare de tip tosada varfurilor (prelungirea intervalului QT cu tahicardie ventricular polimorfa), favorizate de asocierea cu inhibitori CYP3A4 sau de | asocierea medicamentelor incriminate, intre ele | (www.torsades.org) VELUL APARAT . 522. LAN! ARATULUIC ARDIOVASCty eziuni degenerat - +x, daunorubicin (rubidomicin) si doxorubici Wocate de anti “nate sunt prezentate in tabelul 5.2. AR ardiace) Pro Cancer, n(adriamicin) ® Tabelul $ 2 Medicament “Anitnflamatoare inlibitor sete oe celecoxib, etoricoxib, parecoxib,aldecose rofecoxib — Vioxx®, retras in 2004) aoa ~ Thonaterapi (estope) su ieee one gen) sau biterapie (estrogen plus _progesteron) - Antialergice anti-H! generajia a 2-a, (astemizol, terfenadina; excepfie: loratadina, biotransformatd de 2 izoforme, CYP3A4 si CYP2D4) ~ Antiaritmice (amiodarona, chinidina, disopiramida, ibutilida, procainamida, sotalol) - Antibiotice si chimioterapice (azoli antifungici ca fluconazol si ketoconazol, jmidazolica metronidazol, fluorochinolone ca moxifloxacin macrolide ca azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, antimalarice cum este clorochina) ae - Antidepresive cn imipramina, doxepina) saint - Antipsihotice (clozapin’, olal mink vi haloperidol, flufenazin’, tiori clomipramina, risperidon)5.2.3. LA NIVEL SANGUIN istreaz aplasticd, ce pot s4 apart la Se inte fulard gi anemie ap Dinan, medular? snicol: , i Mai; exe: Croram#enicn ins ox ei = Hramentultis rranuocitoza si trombopenic; €%. citostaigg, penic Pi ronamide: "Mey he (metazol), sulfonam o: ex.: contraceptivel . irazinele, pirazolon 4 pan la tromboze: © aceptivele ora oagulabilitate: medicamentele oxidante; vatii de anilina (fenacetina, parac, : antiepilepticele (fenitoin arfarinei si sensibilit, t al war $i ibilitate hep pipere i hemoliza cu ane mn methemoglobinem megaloblastis tame}, = anemic evistenta la efe \ f . LA NIVELUL APARATULUI DIGESTIV ae ecte functionale (varsaturi, diaree, colici); ex.: iritantele, — morfologice (ulcere). cemple oe eee peuzie (tulburiri ale gustului: gust metalic si scaderea discrimingy ustative) provoact antihipertensivele inhibitoare ale enzimei de converse" angiotensinei (IEC), in primele trei luni; ; = “"— Eroziuni si ulcerafii esofagiene, mai rar ulcer gastric si duodenal, pq iritatie esofagiana si gastric (cu disfagie, regurgitatie acid’, dureri retrostems, pot provoca antiosteoporoticele antiresorbtive (aminobifosfonati: alendronat, risedronat, pamidronat); precaufii: administrare pe stomacul gol, cu peste 200 mj apa, pastrarea pozitiei ortostatice sau sezdnd, 30 minute; administrare o dati pe sdptamdnd; intreruperea imediatd a tratamentului la aparitia primelor tulburdri 5.2.5. LA NIVELUL FICATULUI Apar numeroase RA, unele foarte grave (tabelul 5.3) [37], ca: __ = Citoliza hepatica, produs’ de multe medicamente; ex.: izoniazida, rifum picina, paracetamol; ~ _sindrom aseminator hepatitei virotice, ce poate aparea chiar dupa inte Tuperea tratamentului, rar, dar cu mortalitate ridicat& (20%); —_Icter care poate dura luni de zile; = granulomatoza; — steatoza; - hepatita cronica activa si ciroza; — colestaza i ick: rt i: aden intrahepatica; ©x.: contraceptivele orale; hom; ex.: contraceptivele orale; au un potential toxic hepatic ridicat, putnd produ rahepatica, colestars intrahepatics, adevoms _Fete nay, Tse "Orie. Pleste rive hepaticg ja mntrahepatied si letey hepatic’ suprahepatich ion de hepatitd virotiea e309) 5.2.6. LA NIVELUL RINICHIULU] Apar: ~ nefropatii; de ex.: aminogli ~ cristaluria cu iritatia tubi ntinicrobiene, greu solubili la Tabelul 5.4 Efecte adverse toxice renale |___Efecte toxice renale Neffopatii | intersttiale cronice ~tubulointerstitiale Medicamente (exemple) Fenacetina, acid acetilsalicilic Aminoglicozide, cefalosporine (cefaotin,cefalori- 1), vantcomicina, polimixina B, fenilbutazona ia derivati iodati de contrast, citotoxice (cisplatin) lina Patil cronice (sindrom toxie — |Saruri de Titty tetracieline perimate attoni, cu poliurie i poatnld renala (nefrocaleuloza) _|Saruri de calei, vitamina D (exces) > ist ligi acetilati) talurie (eu hematurie) pida (metabolit Sulfamidele cu eliminare rl ifenetiin) anicer de bazinet oS ae Fenacetina in exces (metab: Inu G 297 —=—pLUL APARATULUI RESPIRATOR 5.2.7. LA NIV) een: e antihipertensive TE (captopril, e |, enalap,: provocala di alapriy te, st Se inre tu mecanism alergi¢: astm brongics — alveolita si fi citotoxice (bleomicin, ¢ Jimfoadenopatie st ara cu tuse, dispnee $i Prognostic se 4, clorambucil, busulfan); Ver, tinala; ex. fenitoina, PAS, broz& pulmona iclofosfami hilara gi med 5.2.8. LA NIVELUL URECHII vedicamente provoacd RA ototoxice, Factorii ee crese riscul sun mari si tratamentul indelungat; : a de medicamente ototoxice; Unele m - doze! = asocieres — insufic! Farmacoteraj periodic. a Ototoxicitatea se manifesta ca: — toxicitate cohlear’ (tulburarea auzului pnd la surditate); — toxicitate vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij) (tabelul 5.5), nfa renala. . F i icamente ototoxice se face sub c 7 pia cu med: OME aon, Tabetul 5; Efecte adverse ototoxice ‘abelul 5 5 Medicamente (exemple) Aminoglicozidele (mai ales kanamicina si amikacinay vancomicina, diuretice (acid etacrinic, furosemid), salicilatii (> 6 g/zi) : \Vestibulara (tulburarea Aminoglicozi i tibulard (tulbu glicozidele (mai ale: ici jechilibrului, vertij) |gentamicina) ; = Siepromicins Di . 7 . wie ~ roe Se neomicina are toxicitatea auditiva cea mai mare si 1'a; de aceea este exclusa administrarea sistemica a neomicinei. Ototoxicitatea Cohlearé (tulburarea auzului, tinitus, surditate) 5.2.9. LA NIVELUL OCHIULUI a oe urmatoarele efecte adverse: __.~ Unele medicamente utilizate 7 : 5i pigmenteaza irisul, Esmee in doze mari, timp indelungat, se te ireversibils, si tulburari de vedere Ga Pozite galben-brune), cu atrofia oe (Clorochina $i hidronicloe aor’, (etinopatie pigmentara); de ex., antimalarie# lorochi; Pal na) administrate in doze mari gi timp 200f FRASER Caumets nistmuy. a: GMO CW UNE Ga MOpig 7 (itiOMeCoizil admninig Ys prj etvo f ee hall Benetie eS aG ht! er ee fy ; shar nels BEUCTCG, Pree stony Horo, “Ma wn Venta ig tp Xo tes “ Ope Pligg th ; ing 10. LA NIVELUL, Min etl tag ctr 4 Foal 1 MUsciy UIA gl ty \ i . Lor $1 Mh ge Pry ua nun euasiterab de wrAL Testy ‘ sa calare SEAle fesutulud cons (meg: SUT ty od pws MM Confmetiy Mica uy remiory iv Cuber elt e CON) sindrom miastenic; MS.) 14 54 timn i hy miopatii si neuTOpatié tage Shade In ay | rabdomiolize (distract pe hig Sscul hipertermia maligna; Miopatii Sean Miopatii cu mialgie polimiozite cu mialgie Miastenii (anomalii de lamin transmisie neuromusculara) slicozide, polimixine, p. [NEUROPATH fir mialgie Antimalarice (clorochins \ cu mi ir hidroxicl Neuropatii cu mialgie Hipokaliemiante, hipofostaemiane ZE s _ hipofosts RABDOMIOLIZE Anestezice generale halon) — Analgezice (paracetamol, salicilai) Antibiotice (peniciline) Antidepresive (IMAO, litiu) Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ibuprofen) ‘Antiinflamatoare steroidiene (AIS) ({Tuoroprednisolon) B-blocante Curarizante Diuretice (furosemid) Hormoni (vasopresina, insulins) Simpatomimetice Neuroleptice anti-D: Opiacee7s 1 fluorochinolone a, norfloxacina ete.) CL sau prude ‘Fenitoina, n beta-adrenolit , Dittohye ic, nitinucleari) an } Medicamente biotransformate prin acetila 5 (dihidtalnzinn, izoniazid, procainamiet ete.) : SUlfamis, TEZIUNTALE DE CARTILATELOR DE CRESTERE ALE OSULUL SINDROM DE LUPUS PRITEMATOS, “COLAGENOZE de tip ee i cronicd evolutiva (P-C.E.) sau lupus eritematos diseminat (L.E.D.) (faverizate de deficienta genetica de N-acetiltransferaza) “| Anestezice generale (halot HIPERTER ALIGNA Anestezice generale (halotan), curarizang HaPE RIERA AMATTGNA” Roeser eee Cal | cu rigiditate musculara § evolifie sever’ spre exitus (rand, cu predispovitie genetic’) Tremorul este un efect secundar, consecinjé a stimularii fibrelor Museu; lente (ex.: B:-adrenergice). . . . Sindromul miastenic de origine medicamentoasa este in general ma uunor efecte secundare, ca de ex.: efectul secundar miorelaxant (meproba pam) sau antidepolarizant (aminoglicozide). Miopatiile sunt consecinga: = unor efecte secundare metabolice; ca de ex. hipokaliemij diuretice) sau catabolism proteic (produs de glucocorticoizi); ~ unor mecanisme imunologice (D-penicilamina); ~— alte mecanisme necunoscute, posibil toxice. Rabdomiolizele sunt provocate de: ~ efecte secundare; ca de ex.: ischemie muscularis sever, prin vaso. constrictie (amfetaminice, simpatomimetice); deficit in aportul de oxigen (anestezice, morfinomimetice); deficit in coenzima Q gi in hem A (statinele hipocolesterolemiante cu mecanism inhibitor de HMG-Co® reductaza); hipertone musculard (neurolepticele anti-D); ~ fect toxic direct (alcool, met Rabdomiolizele sunt in general cazuri rare, pe fond de insuficienta re lar, festa, Mat, diane, (Produse de tale grele, amfetamine, morfinomimetice). . reversibile dupa intreruperea tratamentului. in P d nala acuta, evolutia poate fi fatala, Factorii favorizanti sunt; diabetu ; v | si alcoolismul, : Hperiermia Palignd cu rigiditate musculara este rar8, dar are evolufie at Spre exitus, la indivizi cu predispozitie enetica. E; ci (halotan), © . EX.1 nerale (halo Curarizante (suxametoniu). F i de 120000 . Freeventa in 4 Sindroamete de thos ta in populatie este de 1/20 000. lagenozd sunt provoe: : olizaté i ilare (izgnin hee ate de medicamente metal Sener Goniazida, hidralazine, sulfamide), la indivizii acetilatori le unei deficiente de N-acetiltransferazi, determinata genetic. 300yectele MUVEISE toxicg cele mai gy insemnat de tipuri de an os, porfirie, 4 an HedossT » lopecie Pt ery Bo Efe sate wm ga orn ME Ads forme 0 wn, poiti@, Efecte toxice cutannte Nee ctanate V2 | —_ —,—_*_| - 2 pt ——_—+!____ | 1-7 [Prurit ruptic | {| LT |? |-acneiforma aseboreica |— buloasa seroasa -eczematoast pruriginoasa Anite! tihistaminice, aminozide, penic locante, cloramfenicot, . diuretice eee ilina, sulfami | |-tichenoida Sanat oo {22 aminotinn enn | tur, fenilbutazona, 2 Vit. By zine, B-adrenolitice. chiang enatice, fenotia- | 3 |Eritem enolitice, chinidina,acictovi pintmat | - polimorf Peniciline, sulfamide, tetracictin, pirazo | Salicilafi, fenitoina, barbiturice, divreice sae 5 , barbiturice, fenolfaleina diuretice wane, | nodos Sulfamide, salicilagi, bromuri,ioduri, sari de au, contraceptive orale 4 [Purpura Sulfamide, chinidin8, pirazolone, barbiurice, anticoagulant, séruri de aur, acid aceulsabtic, indometacin, fenitoina, izoniazida,tazide,ctooxie i il if i riseoful¥ind, Porfiri Sulfamide, sulfonituree, rfampicina, rises * fomirs Darbiturice, fenitoina, acid acetlsalicile, androgen, estrogeni, contraceptive orale sracicline, griseofulving 6 |Fotoreactii fluorochinolone. edulco- , jazi mide, te la administrarea sistemic& |Fenotiazine, sulfar ituri lidixic, barbiturice, acid nal zl rante (zaharin’, ejelamad ar a Tetracicline, sulfamide, alee | de contact arbiurice, code acid acetisa 7 |Eritem pigmentat fix Lipoe # [tuiburari pigmen gri-blew ang +) eee ve i e, , . ban (une a "Addison) Contraceptive orale, corticotroping oala reef ere tanat) | Tetraciclina hastru (ostcom cutana traci an ei a (cicatrice, |Minociclina alas! ea i) Metaciclina en. vo a ‘au gri-bleu |Fenotiazine neuroleptice cu so - brun, viola Citostatee (cifoTostamida), antiireiaa ae anticongulante, fenitoina, B-blocante, core orale, retinol (supradozare), séruri de sch" **Pin Fenitoina, barbiturice, sulfamide, penie ermatiia extoliat a, barbiturice, i Filing, 10 Fate fenotiazine, antimalarice, séruri de aur (ison, febra, Jdeces eventual) — - TT” Neeroli epidermicd tox |Barbiurice, fnitoina,Fenilbutazona, saa letalay penicilina,cloramfenicol, ampicilina rifann a B-blocante, piritinol Flush facial dupa alcool provoaed clorpropamida (antidiabetic), prin a nism genetic, la 30% dintre caucazieni. 5.3. EFECTE ADVERSE CANCERIGENE Constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. RA cancerigene au» foarte lung timp de laten{a al fazei tumorale, adesea 20 — 30 de ani. Substanjele incriminate sunt: ~ hidrocarburi policiclice (din gudronul de c&rbune, fum de figara); — aminele aromatice; - nitrozaminele (aparute, de ex., prin transformarea aminofenazonei, i Prezenfa HCl, in stomac); ~ azocolorantii 302ile postnarketin, de substitutie BY me PreCaMTe ~ ing S atineoplazicele antag? . cer mamar estrogen tig: Ob 0. de joel a 5.4. EEE 4, EFECTE ADVE ER It a Mesaj eM genotip d, Agentii ineriminati sunt: Julai Benetic etermin substante mut, cyemple de medicamente mut — citostatice alchilante, | “8¢"e: xicele fusului ivizi el lui de diviziune celul _ fungicide; Ulars (olchicin, populatie. Este de doua tipuri: — congenitala; - dobéndita. 5.5.1. INTOLERANTA CONGENITALA. IDIOSINCRAZIA Intoleranja congenitala poate fi: - de specie; ~ de grup (idiosincrazie). ; Idiosinerazia (intoleranja congenitala de gr) *spunsul farmacodinamic normal al populatiel Si fie: “ ~ cantitativa (efecte de supradorarr ia i" ~ calitativa (reactie anormald, di Saran Apare la scurt timp dupa incepere? feviatie de la edicament. Deviatia Post™ fi de grup) se manifestd ca d la un mm| narticularitiiti genetice innascute. O gen’ poate 5 Fe za: i nwt face ca enzima corespunzitoare s& fie absenty, sau a Seng “ vimatice determinate genetic si No, omalii enzimatice determinate g se numese ening Al anom: ene. i manife: latent poate deveni r sti de ag zat de enzima respectiva, situatic in care fi manifeste sau I: O enzimopatic ment metaboli z ¢ idiosincrazic. normale, de idiosinerazie, “ ei e lind stiinfifick de granita, , : Este in dezvoltare o noua disciplina stiing ran tm jare, det inate genetic. studiaza aspeetele particulare, determinate ge i Tipuri de idiosinera: ae ; Existi doud mari categorii de manifestiri idiosincrazice: — man armacodinamice; = manifestari farmacocineti Idiosincraziile cu manifestari farmacodinamice au consecinte farm, coy, OXig, logice: — fie anormale litativ (diferite de RA specifice medicamentuly; fie anormale cantitativ (frecventa si intensitatea exacerbate ri specifice ale medicamentului respectiv, la doze terapeutice mici), ale Ry Hiiosincraziile cu manifestari farmacocinetice sunt responsabile de dis multimodala a vitezei de biotransformare a unor medicamente intro Populay : functie de tipul de metabolizare ,rapid” sau ,lent”, pot avea urmitoarele conser * — farmacoterapeutice (ineficien{a terapeutica, la indivizii »metabolizator| rpizr = farmacotoxicologice (efecte de supradozare, cu incidenta si inte crescute ale RA specifice medicamentului, la indivizii ,,metabolizatori lenji”, 5.5.1.1. Tipuri de idiosincrazie cu manifestari farmacodinamice Enzimopatiile mai frecvent implicate sunt: ~ deficienta de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza eritrocitard (G-6 PD); — hemoglobinopatii; ~ deficienta de glucuroniltransferazi (UDP-glucuroniltransferaza); — acatalazia; — deficienta de methemoglobin-reductaza eritrocitara; — inductia de 5-aminolevulinic acid-sintetazai (ALA-sintetaza). SS1.1.1. Deficienta de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G-6PD) Polimorfismul G-6PD eritrocitara: se cunosc mai mult de 80 de varia Strucivra enzimei, variatii ce determing diminuarea activitaii enzimatice. ee 3% din populagia globului are minimum una din aceste variat a centul este diferit neg netSt% Populatia mediteraneeand si din Asia de suds 60%, ne ta ein inetie de zona geografic’; ex.: in cazul kurzilor, procent Lee datorta locale ee Procent de 5 — 10%. Freeventa este mai mare a bt alizarii genei pe cromozomul ,.X”, 304f Aria de ASpAiNdine ¢ 4 pane FY de apeny Mecanismul idioxin,, Enzima menting oo’ zer seit de G-op . in det D este ' Jistentat CvIPOCITEL op fin ca Exemple de Medicare Stiby i 6 Antimalaicele nee Sulfonamide g tinea. ey Sulfoniluree hipoene eis ultone (dapsonay Nittoderivati (nityori, Hemoliza poate fj Unto; redusa, fe manity = semnificativa clini moarte). Minny iti eli (ma Hemoliza semnificatiy, clinic Meme sexe iar in Manifestirile elinice sun © © Observayy Oo = anemia acuty hemoliticy: MIL metry = anemie cronica; ° " = icter grav la nounaseut Extinderea afectarii este Ia co, . Variantele deficientei de aaa ™ — Varianta A: este intalnita yet uocite si trombocite); deficitul este de 1) - Varianta B: este depista sila alte fesuturi (ficat, rinichi, 5% din valoarea normali, In cazul variantei B, crizele hemolitice apar la doze mici de medicament si sunt mai severe. La nou-niscut si Sugar pot aparea fenomene de encefalopatie side ister nuclear prin hiperbilirubinemie, datorat& hemolizei. In cazul gravuhcs cose cu medicamente oxidante inainte de travaliu, poate s& apari o hemoliz’ la now- niscut daca acesta are deficit de G-6PD, in varianta B. t& la albii mediteraneeni, 5.5.1.1.2, Hemoglobinopatit i polipeptidice: 2 alfa si2 be. Hemoglobina (Hb) A, normala, are 4 lanjuti polipep ss tint tlocuid ow eae ile beta o molecul’ de histidind inlocuits cu ~ Hb Zurich are in lanjurile arginina; pind anormal i i oght a > Hb Hare 4 lanturi beta. In persoane &u bem Nee Unele_ medicamente, administrate Camente oxidante) urich (ex.: sulfonamide) sau H (eX! eT icter s dente hemolitice cu anemie, hiperbilirs1.3. Deficienta de UDP -glucuronittransfera, a . ridin-difostat-glucuronatgty stransferaza (uri i IeUFONa- Blue roy, UDP gee glucuronoconjugarea oe atat Peniny ig, qian ee i pe nedicamente (¢; Ube eo Sanna gi pentru recite ea eae ca, Wb oi ee. morfinomimetice, analgeziee-antipiretie, steroii. sults 7 Zamente, [a indivizi ew deficit de enzims, diminuearg nin acestor medicam erbilirubinemie gi duce la aparitia icterulyi, iar Ig abo, bilirabine et ined in SNC, apare tabloul clinic al icterutui nucle, i, soi ere incervat tratamentil ieterului nuclear prin administrarea de fen °° S-a incerca ivitatea enzimei prin fenomenul de induetic enn ing 5.5.1.1.4. Acatalazia Hematite contin eatalaz8, enzimi ce descompune peroxidal qe bit (1:02) = Existi indivizi normali, hipocatalazici si acatalazici. La acestia din urm, H2O2 in contact cu sAngele nu produce efervescen: xigena fect. is apa oxigenati nu are e . - e Enzimopatia este rara, Se intélneste la populatia din Elvetia sila cea din Tepes 55.115. Deficienta de NADH-methemoglobin-reductarg Deficienta afecteazi reducerea methemoglobinei la hemoglobin cresterea nivelelor de methemoglobina de 20 — 50 ori peste normal. Frecventa enzimopatiei: indivizii purtétori de enzima cu un deficit de 50% dia activitatea normala reprezinta un procent de 1%, Medicamentele puternic oxidante au ca efect advers toxic Produceres methemoglobinemiei, Exemple de medicamente methemoglobinizante: — derivatii de anilina analgezici-anti — nitrifi si nitragi antianginogi; — sulfonamide; nitroderivati, cloramfenicol; antimalarice (chinina, clorochina, primachina). La indivizii cu deficienta de NADH-methemoglobin-reductazi eritrocitar, aceste medicamente methemoglobinizante produc methemoglobinemie severi, 4 doze terapeutice uzuale, ’, Provocing piretici (fenacetina, paracetamol); Simptomele methemoglobinemiei: dispnee si cianoza, 5.5.1.1.6, Inductia de SALA. detegEXS°SUl de ALA. leterminat di i i ir i os Tepresoare ining Ssponsabile de sinteza hemului, ce are fo" -sintetazé 306f preeveut DY Poputagig ast tulburane ry Ave porfi : un 2 EW ETESERED Conor iso . + ONC CHM Gg Malad iene de is eel Rastrintegt Dortin, wl IndiviZit SUSCEPLbi Maile dur ao sunt biosintesei hemutaj wy HEINE PPECUESOATE HEMT ES ML pop M' porfirincle sunt biog u culitic (MLAYG a eta g ‘ame, de cdtte inducto, a laren de portiring. jit ltt see iMetisey h Medic. Slate lirine, in femal je osineet hemalui, porning de fe lv Medicamentele inductoary - sipita, la doze terape i mopatic latent bit Wice uzuale Evemple de medicamente ~ alcool etilic; = hipnotic induc arbiturice gig - sulfoniluree hipogticems = benzodiazepine (clo) ; p rdiazepoxid): — anticonvulsivante v (fenitoina, - analgezice-antipiretice (amid ~ antimicotive (griseofulvinay, ~ estrogeni, Contraceptive orale, Un atac poate fi produs du; rlativ mari, in functie de pacient, Tipurile de porfirie induse de medicamem: — porfirie acuta intermitenta; — porfirie multicolor; - porfirie cutanata, tardiva. Manifestirile clinice ale porfiriei indusci de medicamente: ~ tulburari digestive (colici, vom, constipatie severt); — hevrite periferice; ~ tulburari psihice severe; ~ fotodermatoze cutanate. carbamazepinay: lopirin); PA o singurd doz’ sau dupa. un numir de doze 5.5.1.2. Tipuri de idiosincrazie cu manifesti . . . icate sunt: Enzimopatiile mai des implicate 3 ~ deficienqa de pseudocolinestera7t, Polimorfismul N-acetiltransfera7 . le. crozomil Polimorfismul oxidazelor mic 3072.1. Deficit in pseudocolinesterazg 1.2.1. De inesteraza) se giseste jn rileolinesteraza) : a Cnalizeara, intre alte medicamente ring nn allele gene, unit normal 9 fg ting udocotinesterazei ey apne ate gy Pseudocolinesteni7 in ficat, sim sintetizata in feat, §} Enzim i Ce male determina sinte7a p (suxametonit). din genele anon are de 1/2500 indi este ie atid este mai mare in Irak si Iran, doze terapeutice de Suxameton ipare apneea prelungiti, pind la > La indivizii cu aceasta enzimopat U (meq urarizant) devin doze toxi Sor ment ¢| 5.5.1.2.2. Tulburdri de acetilare za hepatied prezinta un polimorfism ce se manifest anormala cantitativ, in viteza de acetilare, N-acetiltransfera a te biologica, genetic ie de acetilatori: Indivizii se diferenjiaza in acetilatori: lenti si rapizi. / Acetilatorii lengi sunt homozigofi pentru o gen& autosomal recesivg, Acetilatorii rapizi sunt fie homozigofi pentru 0 gen’ autosomal dominang, fe heterozigoti. « Frecventa distributiei: Proporjia de indivizi acetilatori rapizi/lengi diferd dupa apartenenta etic, Procentul de acetilatori rapizi variazii intre 20 $i 60% la rasa Procentul de acetilatori rapizi este mai ri icat la rasa galbeni, ati Japonezi. Cel mai ridicat procent de acetilatori rapizi, 95 100%, eschimosii canadieni. ° Exemple de medicamente ‘polimorfic acetilate: ~ izoniazida (tuberculostatic); — hidralazina (antihipertensiv); ~ Procainamida (antiaritmic); ina (antidepresiv); > dapsona (chemoterapia leprei); ~ salicilazo-sulfapiridina (ulfasalazind, chimioterapic antimicrobian). — bimodala (ex, jazi Prin, variabilit Gol 5= 80 minute, fa acetitan® 9 q 5 tilatorii rapizi _Concentratiile plasmatice (Cp) ale eon ‘mari la acetilatorii engi, si anum a Pa 13 pesmi, la acetilator ~2 pg/ml, Ia acetilatorii oniazidei sunt de aproximatiy 10 ori m! 308 =ptiminatea Tn form, ner ‘ vv ori lent, respectiy, "bot a ila i att . ; sh 30% din doza, . ey . f 36 dinte iS *Cetilatog; "© do a Sodinto doza, ta acer eT long Praxin, Lo ele far et ot Mati “ consecintele Larmacoy tori tw 4 perele eticace Medi sunt ineticace Ip Dapsona Sulfasalazina 5.5.1.2,3, Tulburdri de oxidare Studiile asupra vitezei de oxidare a medicame bimodala, la nivel de populatie, pentru unele dintre medicamente. Aceasta distribujie bimodala indica Prezenfa polimorfismului (diferite allele ale unei singure gene), pentru unele dintre sistemele oxidazice misorerik dependente de citocromul P 450. ntelor au evidengiat o distributie 5.5.1.2.3.1. Polimorfismul hidroxilazelor. O enzimopatie oxidazicd a fost pus in evidenga, prima data, pentru antihipertensivul simpatolitic debrisoquin (nemaiutilizat actualmente in terapeutic’). Testul ce determin Se Eee 2 debrisoquinului gia _metabolijilor sai a separat indviaii populate! fenotipuri distincte, metabolizatori rapizi si metabolizatori lent, pe ns bolizatorii intermediari. . risoquinuls Oxidaza _microzomald implicath in biotransformares de hidroxilaza. Polimorfismul hidroxilazelor $i vari : “fost evidengiatd gi pentru alte medicametle. sy vitezei de MY Diferentierea indivizilor in fenotipurh OT. medicamem Soquinului, nu este superpozabilé per ste pidroxilare i vitezei de si variabilitatea bimodal’ a vite ntru toatemente cu hidroxilare polimorfa Taba, _—_—_—_—_—F i 4 _ Similar Medicamente eu polimoria~ Mesa de debrisoquin Sit d ~ diazepam (benzodiazeping fox - fenitoina (anticonvulsivang) ”™ - warfarina (anticoagulant) ~ tolbutamina (hipoglicemian, — omeprazol (antiulceros) iprenolol, xdrenolitice lipofile ( jol, timolol) a ; lice (amitriptilina, metoprok ae antidepresive tric desipramina, nortriptilina) perhexilina (antianginos) sparteina (ocitocie) ii lenti, efectele adverse sunt concentrafie-dependent a oxidatorii len{i, efectele advers sun n 5 peace lengi pot fi deficienti CYP2D6 sau CYP2CI9 [9], Ovidarorii lengi CYP2D6 au o reprezentare de 1% printre asiatici sj ™ azieni, Medicamentele ce declangeazi reacfiile idiosincrazice sun, Pring i beta-blocantele. oh Oxidatorii lenti CYP2C19 au o reprezentare de 3% printre Caucazieny s; 1, printre asia Medicamentele ce declanseaz4_ reactii idiosincrazicg oh am, omeprazol, mefenitoina. Sung 1.2.3.2. Polimorfismul de-alehilazelor. S-a evidentiat 0 de ia de de-etilare a fenacetinei, la paracetamol, cu consecinte farm, logice (manifestare exagerat de intensd a methemoglobinemici). ficients iy 'ACOtOxieg, 5.5.2. INTOLERANTA DOBANDITA. $i este temporari sau permanenta. Se maj umes ilizare. Reprezinta de fapt o alergie la medi avand mecanism imunologic, . —, 5.5.2.1. Mecanismul imunologic Implica: Sunt: ~ antigeni competi ( = igeni c Macromole, i vat iearnice ‘hapten culele proteice sau polizaharidice); enele sunt structuri chimice Pot deveni antigenice numai Jona see orBanice oa H le Cinclusi i 2), dupa tegarea de prvnhl® Cinclusiv, medicaments) 310 ine, in organism, gi in acest m =\ determina formare, reac {ind CU anticg t rm exemple de medic, line (pe primal loc, AMpig “aol (ca NOFUMOLENaZ 4 4) > Cefi Chvitall™). acid acetitsahigg» Proegy Hipersensibilitatea jy, cee ext pilizare sau hipersensipa’ sate ¢ cul de co-s. bili mia : ; medicamente alergiz, Astfel, derivatii de je merucisaty pentry; cemiante, lotiuni capilare, sensi ds 5.5.2.3. Factor Sunt: — dependenti de Medicamen: — dependenti de organism. Factorii dependenti de medic, - Poemeew antigeni adi m — frecvenfa contac: i isme te Factorii dependenti de onguareatisn — reactivitatea individuais oo ute ent sunt: Cal medicament; : 4 la (mai . — atopia ereditara; (mai mare ta femei; - calea de administrare (apari paritie mai . pe mucoase). ai event ta aplicare locals, pe picie gi Atopia este Particularitatea unor indivizi de @ raspunde la cont: roase xenobiotice, printr-o imunizare intensd, prin antoomp dean f fae a aaa ip la . Atopia este obisnuit ereditara, determinata Genetic, nelegats de sex, transmisi in mod mandelian (autosomal) dominant. Indivizii atopici au o predispozifie genetics la Teacfii alergice de tip 1 anafilactic si manifesta diferite boli alergice ca: urticarie, eczema constixsioall, astm brongic alergic, febra de fan. ; : La indivizii cu teren atopic sunt contraindicate medicamente alergzan, ar atunci cAnd sunt strict necesare, administrarea se face cu mare precas, calea cutanata si caile mucoase (respiratorii, oculare). alergice 5.5.2.4. Particularitifile RA we B igi potind Deosebiri de alte RA: trem de mi — lipsa relatiei gradate doz’ ‘i Teactii alergice foarte grave; n titra ridi ~ onganiamul sensibilizat posed wn te yin divers? sibili ta Se pot fi pusi in evident prin teste ¢ -efect, doze ext . ides ticonpi (a0 cat de acai se 8 seori, IgE! .Tipurile de RA alergicg \ e patiu tipuris dupa mecan: - jergice sunt de pat Up smut Mun A alert nig ' ps io) my, abe . “ Tipurite de RA alergicg _ Agentul — raicl | Tipnt de RA alere —Tipl anafilactic Tip IyG, IgM citotoxte Glen Tip Ul IG, IgM " a | meviat prin complene cent _ Reactii intarziate F fociteT - Limfocitele T sensibiizgy ~ late sibiiz az i elibereaae | mediat celular sensibilizate EMSIRS nflrte monoecee ea | Gip tuberculina) WV eDlane Medicamentele alergizante produc festiti clinice alergice. Medicamen mai multe tipuri de RA alergice (tabs diferite tipuri de RA, Cu dj tele cu potential mare alert Miferite Many, 'gizant elele 5.1] > 5.14) (37). ee clang Tabety 5) Manifestari clinice Soc anafila » astm bronsic alergic, Peniciline (penicil dem glotic, edem Quincke, Cefalosporine, dextran, substante iog conjunctivita, si rinita alergice, eruptii radiografice de contrast, Anestezice locale eutanate (prurit, urticariey acid acetilsaicilic, metamizol, Procaina, fantihipertensive IEC ‘Amente alergizante lina G inj, ampi lina ee), ] late Tabelul §.12 Medicamente ce declanseaza RA alergice de tip UI citotoxic Manifestiri clinice Medicamente alergizante Anemie hemolitica imung Penici ine, sulfonamide, rifampicina, PAS, izoniazida, fenacetina, chinidina Tromboch — izoniazida, sulfoniluree hi : licemiante, tou chinidina, tiazide diuretice, izoniazida 312y Tabelul 5.13 2a alergice de tip HI, mediate prin complexe imune ce ee Medicamente alergizante niluree hipoglicemiante, tiouracili Sulfonamide, PAS, nitroderivati (nitrofurantion, furazolidona) Ponieiline, sulfonamide, tiouracili Peniciline (doze mari, mai ales meticilina) ‘Saruri de aur Tabelul 5.14 4 RA alergice de tip IV, mediate celular ieamente ce declanseaz! ict Medicamente alergizante Me spestari clinice __ ; as Z Mant Aminozide topice (neomicina, gentamicina) sg te C0 Sulfonamide, barbiturice, fenolftaleina, Se — euler paPlare antihipertensive IEC a Salfamide, peniciline, barbiturice, acid genset ncetilsalicilic, izoniazida pot induce reacfii autoimune (tabelul 5.15). Unele medicamente Tabelul 5.15 Medicamente ce declanseaza RA autoimune Medicamente Manifestari clinice Tene hemoliticd autoimund ja-metildopa ‘Sulfamide, PAS, izoniazida, fenotiazine, a-metildopa Tepatite autoimune D-penicilamina ‘Masten autoimune j_Sntoame severe pot fi declansate de uncle medicamente (prin mecanism akrgotoxic): Peeripad Lyell (sin.: Epidermolizi toxick acuti, Neuroliz’ ectodermica enone clinic: erupfie acut’ generalizata eritematobuloasa, uneori cu caracter ‘i P eens antimicrobiene retard, ~ Si . ene ree hepato ime pe (encefalopatie infantila acuta cu edem cerebral si steatoza nant clinic: debut brutal dup&' un episod viral banal, cu vom, delir, ci subd nw sive, contracturi, hepatomegalie, hemoragi : acid acetilsalicilic Sindnsan’ Be fond de infectii virale); Htevens-, FI _ . ie sau adolescenta Johnson (sin: Ectodermozi erozivas afectiune | cu evolutie benign’, vindecare in cateva siptimani $i “ni in 313nnn _™ leziuni polimorfe, te i sumentar, «a: clinic: . pee @ 5, anil recidives. “1 simptome pulmonare gi stare Benerayg Mug, posihile TV genitale. retard. Altera Aig peajunctivale> microbiene re a. x 4 cot a ; wma a ; ne sul 5.5.2.6. Socul alergic medicaments ‘ j grav forma de RA alergic’ $i cu trecven 7 Fste ce4 mat ficamentos poate aparea la Intervale foart Onting, gocul_alernic ari a medicamentelor (zile sau ani). © tert, ea anterioara a pay axiministrare soc alergic medicamentos Tipuri de § ifests : a : eee de soc alergic medicamentos (pericol acut de intra | iminent tet | entos). | | fee | medicamene srgic medicamentos manifest prezinti: a, | Socul ale ean seejebut, in minute sau secunde; / simptomatologie de alarmai gi forme elinice cu diferite localizag; * ae ris — evolutie scurti; ; i — un sfargit, care poate fi cu exitus (moarte) sau cu Testabilire a terapie prompt si eficienta. mle Iminenja de soc alergic medicamentos poate avea evolutie Cite sinecesita tratament urgent. $0¢ map ty Date statistice privind socul alergic medicamentos 77]: ~ 84% din cazurile de soc alergic medicamentos se ‘intalnese 4 | 50 de ani; Se inte 2 ~ frecventa maxima este la 41 — 50 ani; ~ 95% din cazuri sunt la administra: ~ in 62 % din cazuri, socul al alergick manifestata la individul resp. | Socul apare frecvent la sau cu tulburari endocrine, re parenterala; lergic medicament g OS reprezinti pri ectiv. prima rage Persoanele cu polimedicatie i la persoane cu net 5.5.2.7. Metode de inves Sunt: > anamnezi minutioasa; ~ teste cutanate; ~ teste ,,in vitro”, Anam i neza este cea maj buna metoda si este fara risc,{inteadermoreactia) au valoare de diggns ile) si preintd pericolul declangarii soegts Hitats (my; je cutanate se fac in prezenta mediculg nt Mletgic meni fe cart teste jit acee4s iui alergic medicamentos (adres : i We De ql soul avers (adrenaling si antihistary ee SEM at ate teste CUE eT polillyi ii la penicitinse® fata “iloil- a (PP : ef gems eanat eu pencitoi polilizina (PPL), considerat Heres -ctul © erminant te nice: . ra Major itor ieixtura determinantului minor (MDM), owe Ce contine 0 ase yeni ociere de ine aii 5.5.2.8. Profilaxia RA alergice Sonali, cu mult discerndimant, a medi neg raion, , @ medicamentelor cu Potential ergizant lictrii locale, pe picle sz nt arer : sau pe mucoase me raindicarea api Be pick Pr ‘oase (conjunc contra medicamentelor foarte alergizante; (Conjunctivala, paral wecluse formele farmaceutice, pentru uz local, cu sulfamide si Peniciline. pare al 5.5.2.9. Tratamentul RA alergice oe jmediati a administrarii medicamentului incriminat; = Pmacoterapie cu antihistaminice Hi, adrenalina sau glucocorticoizi, in fungi de manifestarea alergi oo Socul anafilactic, reactie alergica de tip I imediat (declansata mai ales la admi- sive injectabila), este rar, dar foarte grav. Simptomele dramatice ale socului anafilactic apar in cdteva minute si constau in: o pronhospasm si edem laringian, cu dispnee acuta, pana la sufocare; ~ hipotensiune, pana la colaps. Evolufia este rapid’ spre exitus, daci nu se intervine rapid. Tratamentul oculuianafilactic: = adrenalind iv. lent (0,1 — 0,5 mg in 10 ml, in 5 — 15 minute); ~ hidrocortizon hemisuccinat 250 — 500 mg i.v., lent sau perfuzie (in insuc- cesil adrenaline). 5.6. EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE inge ttl advers imunosupresiv consti in deprimarea sau suprimarea capaci tare de aparare, ere i i sg RPE utilizeazi_unele medicamente pentru acfiunea lor modulatoare istemului imunitar: ~ Imunosti: . imici : = imunostimulatoare (hormoni timici, levamisol ete.); Imun i " ‘odepresive (corticosteroizi, citostatice). 315i alte medicamente, utilizate Curent ; 7 au actiune imunosupresiyg, in tg, orapice, " esiva, manj i teralh cestor medicamente este impresionn stag i efivim a meee esionay fn alte actin care este cunoscut si utilizat ca imunostie! Ma nator gi leva ranulocitoz’), pe terenul, imunogey ‘si innit alogicd a levamisolului, administra ice St va hema ng eer dur Toxic a apropiata, ca freeven{a gi Severitate, de va find aprer < cciat 4 itiroid aprecia onh si antiti ; ; aminole ele implicate in efectele adverse imunos : ‘ Mecani Upresi ism ee ecori sive M gdrea7a in (ret ategorl rt farmacodinamic seeundar, se incarea Of necanism farn anism tonics ~ meciiism imuno-alergic. ste deosebit de periculos, prin particy 1c doz de substanta—cfect alergic, jsata intre multe medicamente cy Ss . - ler Potential atery: ~ timp de laten{at scurt. Haritagite hui Bizany Tipurile de efecte adverse imunosupresive [51] in funcjie de perioada de latent clinica, se disting doug ae adverse imunosupresive: iP dea. — agranulocitoza, cu manifestare clinicd acuta si evolutie dramatics ; spre exitus; aticd ines = deficienta imunitara latent, cu evolugie mascata, clinica tardiva, prin: - infectii deosebit de grave, ~ tumori maligne, dezvoltate pe fondul de imunodepresie as tacit’, si cu manife tsa 5.6.1. AGRANULOCITOZA Agranulocitoza poate fi dec lansata de nun i oo grupe farmacodinamice, meroase medicamente, din difeie Cinhalatorii si barbiturice iv.); ‘carbamazepina, fenitoina etc.); zine, neuroleptice benzazepine (clozapina); nvulsivante uroleptice fenots 316fo —— ive tri- gi tetrac iclice; patie rien . | “ init jcele (chinina, clorochina ete.); malar gele Hi (fenotiazine) si He (cimetidinay; 4 jhistam nolol, chinidir antibise e (propra ‘ ; ) ti tensive (alfa-metil dopa, diazoxid, eaptoprit, ° Ni ail 5.6.1.2. Viteza de instalare a agranulocitozei ecanismul de producere implicat, fiind m, inefie, de mecanish are in pa maniac (tabelul 5.16). azul ign wats talare a agranulocitozei Tabelul 5.16 Mecanismul agranulocitozei Medicamente (exemple) toxic fenotiazine imunologic (la prima noraminofenazona expunere) (metamizol) imunologic (Ia subiect noraminofenazona jsensibilizat) \(metamizol) 5.6.1.3. Tratamentul agranulocitozei Agranulocitoza se manifesta clinic acut, dramatic, punand viata in pericol, pine toxiinfectios. a ; ; Tratamentul agranulocitozei, facut corect si de urgenji, reduce mortalitatea prin soc toxiinfecfios, de la 30 — 40%, la sub 10%, si consta ‘in: ~ oprirea imediaté a administrarii medicamentului; ~ spitalizare si izolare in camera steril’; - tratament de urgenfa cu asocieri de antibiotice bactericide, la doze maximale; ~ transfuzie de granulocite; ~ transplant medular (in aplazia ireversibila). 5.6.2, DEFICIENTA IMUNITARA LATENTA {ecto cauzali ineriminafi in si i ienj& achizitionatd a . deficient’ achiziti (Cobanditay sunt: icriminati in sindroamele de imuno- i ~ Virotici (HIV); ~ toxic’. Ys > Sarentialis Medicamentosi Giatrogeni”). 317-camentos este reprezentat de abuzul de Medicam, ica idicat si poate interveni in urmatoaraie ment oy vers mM; sindrom de deficien|a|imunitara, Our, Py, ST induceres gai sindromului (SIDA), la un indivia yyy © gaabire bee ravacd unui sindrom manifest, Pority, 2 SaeN re dobindite, de natura medicamentoag cont; peice jatrogene”, prin evolutia lor spre: Mtibuie ensiunca parne™ rave: constant ett foarte graves - ; maligne. . . = tumor m ential advers. imunosupre ; ‘camentele CU potential advers Upresiv, prin alte Medi i, sunt numeroase gsi raspandite in mutt Cain, citozei, sunt 1 ulte gry Ne iy afara agranuloc Srupe Formac namice [51] Je imunologice asupra cirora se poate manife: Mecantemeunt diverse (tabelul 5.17). Sta fey imunosupresiv SU : nen ' Tobey s Medicamente incriminate in RA de imuno-deficieng& tatentg Abeta (dupa Cristea A., 1986) |Mecanismul imunodepresiv Medicamente (exemple) ‘Acjiune hipoplazici medulara - generals Cloramfenicol [pe seria alba Sulfonamide, fenotiazine, clozapind, antitiroidiene Deprimarea imunitafii celulare Alcool (cronic), anestezice generale, neurolepi (inhibarea sintezei de ADN sia mitozei | enotiazinice si reserping, tranchilizante ben. | limfocitare) diazepinice, glicozizi cardiotonici, antibiotce | (tetraciclina, rifampicina, eritromicin’), chinio | terapice (nitrofurantoin, cotrimoxazol) | Nicotina (excesiv), anestezice generale, neu leptice fenotiazinice, antiepileptice (fenitoin!), antibiotice (streptomicin’) /Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), glucocorticoizi si citostatice Deprimarea imunitajii umorale (seéderea sintezei de anticorpi) mhibarea sintezei proteice in Hmnfocile Reducerea capacituii ch Pacitafii cltotoxice a Nicoti i stotesor INK Graney icoting, cloramfenicol —— ie Anestezice locale (lidocaina), neurolept fenotiazine, sulfonamide Tetracicline, Antibiotice (cloramfenicol, ‘streptomicina)5.6.3. GRAVITATEA EFECTELOR + NDVERSE IMUNOSUPRESIVE antile celor doua tipuri de efecte adverse j « alarit’ im Fi sin pacticularil nunosupresive, i ais Re? » rapida prin soc toxiinfectios, in caz de moar G0 - 40% din cazuri); a de ae spre letalitate, printr-o patologie ,iatrogens” deosebit d mas ‘oze foarte grave sau tumori maligne), instalata tardiy, " ii si mieo and, achizifionatd prin tratamentul irationa ei resie 1 imunodepresiv. granulocitozei | abuziv, cu ¢ fe ad ul Oe au profil a so ne . 5.6.4. MASURILE DE PROFILAXIE ELOR ADVERSE IMUNOSUPRESIVE AEFECT § tS cea medicamentelor cu potential farmacotoxicologic imunosu- 5 oenismelor intime imunologice implicate; : a itarea. feglementati a utilizirii_ medicamentelor cu potential advers Limitarea caprsivridicaty . ee eos P osirea neabuziva, rafionala, a tuturor medicamentelor incriminate in RA sginunodepresi¢s ain nibioterapie stiinfifica si rational pentru reducerea riscului de: _ scidere a capacitafii de aparare imunitara, _ ascensiune a rezistenfei bacteriene, — esec al antibioterapiei; ~ Reglementarea profilaxiei cu antibiotice in chirurgie, situatie in care se po- unjeuk efectele imunodepresive ale: ~ stresului chirurgical si socului hemoragic, - anestezicului general, ~ antibioterapiei profilactice, iieyte posibilitatea dezvoltarii complicatiilor post-operatorii; = initarea rajionali a terapiei cu antibiotice si chimioterapice in copilitrie, ezvoltarii sistemului imunitar; ~ Contraindicarea antibioterapiei empirice (fra antibiogram’) la diabetici; Jaggt**luderea terapici empirice cu sulfonamide, ce reduc capacitatea de ‘rere imuni fn " 5 ~ ee fafa de Candida albicans, la pacientii ,,cu rise”; | Menjalridicne 22 imunitara a bolnavilor ,,cu rise”, tratati cu medicamente cu ~ Asocang anosupresiv; uae Bi cu medica en tPeutica a medicamentelor cu potential ridicat imunosur amet Colibacil ente imunostimulante, la bolnavii cu rise” de or i Siniteraigl 9H" $i al pielonefritelor cronice, asocierea antibioterpict ‘ung’ durata, cu levamisol ca imunostimulent. kL 319— = 5.7. TOLERANTA ipilitate redusl sau absent la uncle» sensibilitate Acting; fo sens i ale Const intr cament Tipuri enn doband| cnitala); de toleran cut (CONE 5.7.1. TOLERANTA INNASCUTA poate fide specie sau de grup. poate fi d 5.7.1.1. Toleranta de Specie cx: iepurele are toleranffi inniiscuta ta atropina, deoarece 4; einesterazh care metabolizeaza rapid atropina, Pune airo] _ 5.7.1.2. Toleranta de grup Ex:. — indivizii hidroxilatori rapizi_ prezinta rezistengi Ja anticoa, necesita doze mai mari din aceste medicamente; ‘Bula inte 5 — indivizii acetilatori rapi: bolizate prin acetilare (ca izoni numai de doze foarte mari, prezinta rezisten{a la medi a, hidral a) eae na si procainamida), beneficia, 5.7.2. TOLERANTA DOBANDITA Tipuri: — acuta (tahifilaxie); ~ eronica (obisnuinga), 5.7.2.1. Toleranta acuta (tahifilaxia) Const in dimin ware; iva a pn — inst repetate la intervale seure det @ Intensitatii efectului, prin administrin Aracteristicj: ~ Se instaleazy tepede; = Poate fi completa - a pleta (merge pana la disparitia efectului); Se 2° 4° scurts hares mye Salen grata, dupa intreruperea tratamentului; i Trt Metezi heey "ral pentru med cament juni farmacodinami efedring "OnSiolari si et ae » Pulberea de hipofizg ; iz S$! vascular, Ex.: antiastmatice adrenomit Posterioary, 320yo ll de jnstalare a tahifilaxie , ntl E ararea) UnOr receptor sau_a unor factor Me ize canes Metmediari jn aT de sete desensibilizare (own -regutation”), ant anti! ee 5.7.2.2+ Toleran{a cronica (obi nuin{a) aa unor efecte ale medic -onsta int > ‘amentelor, i const IM pea te telor, in urma administra aii gimil coluiagi efect, cu doze mirite, forma de obignuinga si reprezir it nt capac Capacitatea unui uj este O FO Fl ’ simptome deosebite, doze toxice dintr-o substanga . Ca a supo! noe F nis er ntiti{i erescdnde progresiv. opal gains mpl prezintd mitridatism la nicotings _ Fumato iu sindrom Parkinson au mitridatism la atropina (pot ajunge la vii cl . . a - Ce "ied de 5 ori mai mult decat doza normals, de 3 mg/zi) _ de 15 mgi7" . ist 5.7.2.2.1. Caracteristicile obisnuingei staleaza lent $i niciodata nu este completa; — Sein . "i * es eversibil (dispare la intrerupere, dupa un interval de timp _ Este un fenomen re ns . ern variabil nl dup& intreruperea tratamentului este variabila; — Se instaleazi cu intensita{i diferite pentru diferitele efecte ale unui medica- nent, Ex.: morfina poate determina toleranja intensa la actiunea analgezica, dar ‘olerangi mai redus& la acfiunea constipanta. instalarea obisnuinfei pentru medicamente cu acfiuni farma- S-a inregistrat ii codinamice Ia nivel SNC si pe muschii netezi vasculari. Ex.: obisnuinjai la hinotice barbiturice, morfinomimetice, antidepresive triciclice (doze mari), cronarodilatatoare (ex.: nitroglicerina). Din punct de vedere terapeutic, consecinta obignuintei este reprezentaté de ecesitatea maririi dozei pentru a obfine acelasi efect. Atitudinea corecti const in inlocuirea medicamentului. 5.7.2.2.2. Mecanismele de instalare a obignuinjei Sunt: - mecanism farmacocinetic; coatism farmacodinamic. M qanmele farmacocinetice: 2 Gminuarea absorbtiei; i ~ cet Vitezei de metabolizare, prin instalarea inductiei oo ‘Sterea eliminarii, 321| farmacodinamic: > celulclor sau a receptor} canis igizarca” celulclor sau reeeptoritor vor Meet ecsensibilizare® * receptorilor in membrang, en odes emmalizare3 n prin | festat §.7.2.2.3. Toleranja incrucisaty medicamente, me . intre ° pare in ned . \nameaza pe acels ent i Se repercuteary ac ity re actione na pentru un medicament gi se rey ae care av bt Se instal natorii cronici de alcool sunt ma 5 ra " ™ai_ putin const Py nareoticelor 5.8. FARMACODEPENDENT A Definifia O.MLS. zo terizati prin modifi macodependena este de comportamen: sea lua substanfa continuu sau periodic, Sea privagiunii, Factorii ce condifioneaza instalarea farmacode — particularitifile si antecedentele individului - mediul socio-cultural; - substanfa incriminata 1 toxicologic al substanqei); — cantitagile consumate = caile de administrare, Tipurile de farmacodependen ~ farmacodependenga psihica: ~ farmacodependenta fizica, © stare psini. t si prin alte rear 4 ae u/s) J Aching i, Pentru a resimti efeor Psi nite ne ° Say suf ihi Pendentej: “ si freeventa consumului; 5.8.1, FARMACODEPENDENTA PSIHICA Farmacodependen f@ psihicd este © stare psihicd ce Consta in modificiti & comportament si intr-o stare mentalg A . '@ particulara, cu necesitatea psihica imperioas Pentru a o| tine Continua sau periodic, a substantei, procurati prin orice m f © senz; i Psihic, in atic de bine (euforie) sau pent ru inl&turarea disconforuki i * Tespectivi stiu c& le dauneazd sini > SICA se expun la riscuri Pentru procurare. 58.2. FARMACOD nodependenta fizicg este o gs a tare ce se evi ortanty a doze}, - lor. Ea EPENDENTA FIZICA Farm, Petata a y, nei Si stan au la Teducerea j te, «trae tare patologica, cauzata de admin i idenfiazi numai la intreruperea adma hromului de abst stat prin simptome capatinenys, sau d, nese aetinnilor farmacodinanice ag Fistice psy tomar rnenta Ia morfinomimetic apar simptome dart De a reclama necesitatea contin fe tuiburarile gi si ui ena ii sindromull ste modula Tetragere th gl oe penden ma evita A sensibili ster adrenergic ind model nsec otlon nivelul uin actioncaza morfinomimetice Catre sistemul ¢ ncuromediator adrenergic; cele, in sensul turicelor (fenobarbital) se sensibilizeaz rec Mpliberarea neuromediatorului specific — idul gue’ tratament indelungat cu barbiturice, prin Simeon ~ este ABA-ergice. ularea activitatii Ptorii glutamat. 59. TOXICOMANIA (,DRUG ADDICTION”) ostare de intoxicatie cronica, ce totalizeaza trei efecte adverse: denja psihica; 7 Este » farmacodepen ~ farmacodependenta fizic’; = joleranta (obisnuinga). > Tipuri de toxicomanii infincjie de numirul drogurilor, exist = monotoxicomanii — politoxicomanii. fn functie de drog, sunt: ~ toxicomanii minore (de ex. ~ toxicomanii majore (de ex.: Saniante capabile si produca farmacodependenfa eer SNC (alcool, hipnotice precum barbituricele, sedative, - morfino diazepamul si meprobamatul); ~ Rowfinomimetice (tip morfin si heroina); lente SNC (tip amfetamina, tip cocaina si tip khat); la barbituricele hipnotice, tranchilizante, alcool); la morfin&, heroin&, canabis, LSD). | ~ haluc (tip ; ‘buescalingy, (tip indol, precum dietilamida acidului lisergic - LSD — $1 ~ Cannabi: ae . ~ sohenf ee auana, hasis, tetrahidrocanabinol); : ganici volatili (acetond, tetraclorura de carbon, toluen); 323 ~~ See-ecolina):, a (PCP) duselor din Chata edulis, un g sle dat prod Sor si Yemen, pees ale og mate in EGopia, Sc Ha, AW ACtiUNE Simifgrs “lite 4, charg UT athina gi cathinona, i innilars ame Mi i sue su i je actives sle generic dat produsclor obfinute din cg fan ing hy 7 snc. Pring este rie mai importante Produse sunt mari, mn Canmmiana). Cele a) si tetrahidrocannabinol (THC), tee a) sis Tey de betel gi este larg, uti infloreseene ta e obfinutd di « arecolina. ste orl ectiv este arecolina. ae ; Princ CP) este un compus de sinteza, in Vogl cadrog 4 « 7 ; fiante si psihotrope induc in grade diferi ele suupefia 8. in 61 He cele tre iy ava frit ependenta psihici, dependenta fizi 4 Si to) A in (pu eomanie: dependent f Team ga. Mabel 5.18). i i Tae), Potcnfialul toxicomanogen al unor medicamente si ls, rogur} (dup Mutschler E., Derendorf H., 1995) Dependen{a Dependenja { Substanta psihica fizics ar ++ +E bing rbiturice “alcool mae = ps ‘Morfina a ~ [= [Cocaina {=~ ‘Amfetamin& alata a ; [Mescalina/LSD cad = -——~ (Cennabis (marijuana, hasig) cad = 7 > Normele privind farmacodependenta Avnd in vedere consecinjele negative ale toxicomaniei la nivel de individ ¢ Societate, au fost elaborate norme. privind eliberare: ~ Conventia unici asupra stupefiantelor (opiu, morfi cannabis etc.); ~ Conventia asupra sub: derivagii ei, barbiturice etc.). La nivel ONU functioneaz; LO A: ~ Comisia Pentru stupefiante si > Organul internati ind si morfinomimets, stantelor psihotrope (halucinogene, amfetamiaa § Lisabona, in 1994; ii le Informare asupra Medicamentelor si ‘OX),a a | RE ACTIL ADV s TRERUp 5.10. FARMACOTERAP TEL RUPERE A rea bruscd a unui tratament medi ered Mentos di np sle de lung, iron Mii adverse (RA), uncle cu manifestiri chine Me Utara, oy A angate Tanne Blave + Pot sa, joe tan AMaAcoters je de : erapii f é ensato prehy eonscein THis Ta aresinnes cite inistrat [ Medica. {PURILE DE REACTIADVERSE LA iNtREpIes TM BRUSCA A FARMACOTERAPIEL eCRUPEREA . im de adaptare fiziologica impi; anismul intim siologicd implicat, RA go. pup MON a farmacoterapiei prelungite sunt de trei tipuri (bent " aabelul 5.19). yrs pre a icoscu (,tebound effect”) om de retragere (,,withdrawal syndrom”); ae sindro ‘ = Si vficienf functional. la a Tab. Mecanismele RA, la intreruperea brused a farmacoterapiey “5! caide RA Mecanismul Medicamente (exemple) | or yroyen Cleat Sensibilizarea receptorilor —|antagonisiilrecepiorlon 7 A ocupati (self up-regulation”) |r, Bi, colinersiei Sensibilizarea altor receptori_Jagonistii receptorilor: complementari (hetero ,up- _opioizi p, GABA regulation”) Tnwficienya functionala Feed-back negativ glucocorticosteroizi 5.10.1.1. Efect de ricoseu (efect rebound”) 5.10.1.1.1. Tipul de medicament declansator Efectul rebound este declansat la intreruperea unui tratament de lung’ durat’, cublocante ale receptorilor (antagonisti farmacologici). Exemple ~ tntihistaminice Ha (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina); > Badrenolitice (tip propranolol); ifenidi nticolinergice centrale antiparkinsoniene (atropina, trihexifenidil etc.) 5.10.1.1.2. Manifestare clinicé Efect eet jirea titra bound (de ricoseu, de revenire) se manifesta clinic pein eat * &xacerbat’ dupa intreruperea bruscd a tratamentului indelungat. 325«aa antiuleeroaselor antihig pusé “ amin h ‘i ‘i nic Beer gyperea brite merge pana la perforare; eH, Sa Ee ee oan en asclor [hr -adrenoliticg ponte rastro-d antianginod ie egy ulcerl paste a 7 uee sa br . opin sectoral’ ; _ 7 ' §,10.1.1.3. Mecanismul implicat aniagonist Blocheaz’ receptorit si anta LOninea, Aredicamenttl ar ul chimic specific (agonistul Fitiologigy Mn wire media a sje chtre in aoestora - i seeptor se adapteaza pi a . indelungat sistemul receptor se ad pleaza prin Crestereg nim Compensator. pentru activare si prin” externalizareg " lor jg ata ca receptor Boats elPap-regu ty Magonist: farm, j disponibilt receptor ibiliz, bruised a terapicd cuun (se membranei Colo, cruperca ECE i Bic, La inter lizarea compensatoare a receptorilor, Agonistuy Fivicy ensibilizarea : eclansa, ole, . pana la sem jsremului receptor s bilizat, declangand efecte ex, ona asupra Sis ABerate drom de retragere (,,withdrawal” Sindrom) $.10.1.2.1. Tipul de medicament declansator Sindromul de retragere G,withdrawal” sindrom) este declan: unui tratament de lung durati, cu agonisti ai receptorilor (agon dintr-un sistem modulator sau inhibitor, Exemple — opiacee si morfinomimetice a; morfina); ~ barbiturice si benzodiaz pine a; complexul receptor GABA-ergi sat la intren, isti farmacoisy gonisti ai receptorilor opioizi 1 sisau ty gonisti ai unor situsuri amplificatoare de > 5.10.1,2.2, Manifestare clinicé ;Simptomele sindromului de retra @ hiperfunctiej unui sistem activat medicamentul retras, k finger om de retragere diferd ca simptomatologie, intensitate i eee Meodiazeping ig emecodinamics. si ehimied (morfinomn ie *, alcool) si de medicament (morfina, metadona, petidind ete). i jopatologid gere reprezinta o manifestare fiona Fi * ci ‘or, modulat de sistemul in care a %# 326| Hunpata wd Poat tinenga ta Toefeclan Nerpic, i fenobarbital ca hipn CoetCitiy rar! qyinistarai mortinel dupa o terapie indy joa ANN mptomatologic sindromului de ayy . s! s tologie 72omotOasA de tip adre spit indelungate cu ge ‘ ilar & simptonnl mani, unci te onvulsiva §,10.1.2.3. Mecanismut implicat nut agonist le & ame ator sau inhibitor (sistemul opioid im mod a med v emul adrenergic saul, respectiv, glutamat-ergicy jstemul activator se adapteazé prin crester {i (sensibilizarea” receptorilor sau hetero ,up-regulan : . : nt lation”), brused a agonistului lator, mediatorul f activator (noradrenaling, substanta P sau glutamat) va frei na bruse asupra receptorilor sensibilizali, declansind ont ecte violls iste liberate get cupat (StS Tea numéarului de at “onccrmali Za terete al sistemulud wey gi va acfior west 5.10.1.3. Insuficienta functionala 5.10.1.3.1. Tipul de medicament declansator insufcientele funcjionale ale unor glande endocrine periferice pot fi declansate Ja intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormonii naturali cau de sinter ai glandei respective, administraji ca medicafie fiziopatologica, la dove farmacologice. Exemplu: glucocorticosteroizii, administrati in doze farmacologice, ca medi- cajie antiinflamatoare, antiastmatica sau imunosupresiva. 5.10.1.3.2. Manifestare clinica Insuficienfele functionale, ce pot fi declansate la intreruperea bruscé a edministrdri hormonilor glandelor endocrine periferice, se manifesta clinic prin Smptomatologia cunoscuta pentru hipofunctia glandei respective. Exemplu slg nostra, administrati ca medicatie antiinflamatoare in doze farma- suri eclansa o simptomatologie de insuficien{a corticosuprarenalian’. suri ii ar hae ile farmacografice pentru prevenirea aparitiei insuficien{ei corticosupra- in tratamentele lungi sunt: > tministrarea cu pauze; mini; 0 " | 'strarea de adrenocorticotrop hormon (ACTH), in pauze.ee NS 0.1.3.3. Mecanismul implica, 5.10.1.9-9* ste mecanismul de fc ndocrine periferi Jicat este ndelor & jsmul imp) - gal functici el Meca oral f onal exempt ype tic F ine fanetie di pantr-un ms ei, nivelul functional al Secretig; Blande % ir cangind a homonilor Blicocortigg ts Se feed-back (relrocontol) portiy age ee : nus si din hipofi7a, $i care influenyes ea era °RE) gi al hormonului trop hi Dive) preceptorilor or ealamic (CRF) si al ie PN Pofizar (Ach sear srmonultt viene seeretoare a Blueocorticasuprarenale) Mh, al neurone eaza fu . 6 e farmacologi rind Tor Onto i unor doze de neg de Blicocon, \ Ca urmare aa perpetucaz® mecanis "alinnulatoare a Negatj con 7 timp indelanes” Cu inhibitia activila{ii_ stimulatos Potalamo.pign hy, jamo-hipofizars Or alei. . Mary ans =i corticosuprarenale! corticosuprarenala, dectansat la intro ' Funct eo insufic indro! dator rea secre! eee hacen Ir A instalirii inhibifici activitayit lanes tra, lor de CRF si ACTH. I con, nt corticoizilor, a glucocorticolzilor praneate prin diminua 5.102, MEDICAMENTE INCRIMINATE IN Ra, "LA INTRERUPEREA FARMACOTERAP IE le Dup& gravitatea _efectelor clinice la intreruperea_bruse; medicamentele incriminate se impart in trei grupe [77]: ~ medicamente ce declanseaza tulburari la oprirea brusca; — medicamente ce pot provoca ocazional tulburari la oprire brusca; — medicamente presupuse a produce tulburari la Oprire brusca, 4a tratamen, 5.10.2.1. Medicamente ce declanseazit tulburari, la oprire bruscj Ex.: antiepileptice (barbiturice si benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihiper. tensive (clonidina, -metildopa), antiastmatice (B-adrenomimetice), antianginose (B-adrenolitice), antiulceroase (antihistaminice H,), anticolinergice centrale, morfinomimetice, corticosteroizi, Aceste medicamente nu se intrerup brusc. Oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor, 5.10.22. Medicamente ce Pot provoca ocazional tulburiri, la oprire brusea Ex: neuroleptice, yranchilizante (benzodiazepine, meprobamat), hiptoi® t, glutetimid), sedative ares nee mucoast nazalé, ca decongestive), © (Br), simpatomimetice (local, pe rea tratay . . . mati, ow Precautia reducer gel este bine si se fact, in cazul unor doze 328ente pi la opr se @ prody brusea 4, Medic «102: sante ovale, ansovenizene (EH MECH Contyaty gu say! ans” -wsk ASUPRA PROCESULL 7 1 ADVER TREPRODUCEEy care difr7ea78 prin PIneenta sunt foarte numer, cleFembrand Hipidied cu port gi cu sisteme in 0 mem fuziunea de la mama ta Fit a substan Jor hidrosolubile polare gi disociat devare, arece onembeanare Pa de OF liposolubile cu wf din geupele as jace scum $ awd, pew vainnaeiZ yoy gi ately _chimiot sonisti hormonali; ca riscul farmacotoxicologic cel mai mare este la femeia gravidé ae consider’ nae oer re svasid posibile asupra diferitelor stadii in procesul reproduceri, cfectele adverse fii ftului a si Mfea mai mare a efectelor adverse este in primele 3 luni, cénd ag riscul de malformatii (efecte teratogene). ink fs feat letal exist in blastogenez, dar si in embriogenezi Riscul de suferinte fetale este evident in perioada prenatal si in perioada de salu (perioada obstetrical). , ; o \Medicamentele contraindicate la femeia gravida (v. tabelele 5.21, 5.22) sunt se unui regim restrictiv, conform instructiunilor Ministerului Sanatatii. 5.11.1. EFECTE ADVERSE ASUPRA GAMETOGENEZEI Gametogeneza are loc in organele sexuale si consta in formarea gamejilor: oulll a femeie (in ziua a 14-a a ciclului menstrual) si spermatozoidul la barbat. pujine cunostinfe privind RA in acest stadiu. Sunt posibile aberatiile somozomiale, 5.11.2. EFECTE ADVERSE ASUPRA BLASTOGENEZEI Fecundati errr mies are loc in trompa. Consté in penetratia spermatozoidului in ovul (la © ore de la ovulatie), cu formarea zigotului. 329 creeASO OTST, ui, »ehdoblas, Si fal, urmat de len Sig, te Mery Avg Ftectul le NPUVZarCA bhatt MZOby stantele toxice. nyt 5.113. EFECTE ADVERSE ASUPRA "he MBRIg,, Embriogeneza reprezin 4 diferenticneg esuturity Gry, 7 cele trei foite gi conectarea [y NemUl catdionvasey Rane}, ' Sunt posibile: ov Mater (in an " Sine ~ efectul letal, ey expulzia cmbrionulu: Pema, - efectul teratogen, Efectele teratogene (cfeete dismorfo, Bene) su, forma (malformatii), ale “Wor fesutur SaU organg “noma Morty Monstruoz incompatibile cu viata, > MICH care Pot 2, Teratogeneza (tabelul 5.20) poate fide Natura: * Bi, — genetica: ~ naturala (dator, ‘ata unor boli infectioase sar + lu UNor toys. medicamentoasa (tabelul 5.21), Rice NSerate) Cauze/factori de teratogeneza sj freeventa cary. % (dupa Szika c.g. 5f colab,, 207; tor ce) Cauza/factorul de teratogenezy [Rese eam GENETIC >] Cromozomal [t Gena singular (Single gene) [> Poligenic/multifactorial [-——~-— EXTRAGENETIC/ pF MEDIO 10 Iradiere SubT Boli matemnale 12 Infectii 23 Medicamente Sialte chimicale 4-5 Tabell 2! Medicamente Proscrise la gravide, datorita Potenfialului teratogen Efecte teratogene as | i cme tkaia ~ malformatii cranio-facial Antineoplazice antimetaboliqi (metotrexat, Auorouracily- / ' masculinizarea ty — fatea PMului fe a nenitate extemey NN Organele : tominizares AUT Mascutin adenoeateinom yay og maltormatii uterine, a nenito-utinar la barbati le Wactuly gaged prngestatve) | rise de pseudohermattod, sm femi ae ' : n ye) mallormatii caudio-vasculate, erm a nth gimembre *Sanlo-Faciale ES oe wee at bifida, malformatii ~ . alii cardiace “oe renal aa ’ malformatii cardio-vasculare, degete, unghi " . 5 * hen ot malformatii eranio-faciale, spina bine apes eardio-vasculare si tubi renali : gets - malformatii cardiace cle -malformatii membre poe Oa od arcpine ~ malformatii cranio-faciale sage eumarinice acenocuntarol, [= malformagit SNC gi cranio-faciale, mortalitate fetal’ So amina Av retinoist atiae - malformajii cardiace, SNC (hidrocefalie), sowinain, etretinat) tins si cranio-faciale Factorii ce condifioneazd aparifia malformatiilor: sadiul dezvoltirii embrionare; constitufia geneticd a embrionului; conditiile fiziologice si patologice ale mamei; proprietitile farmacologice ale substanjei medicamentoase. embriogeneza exist o sensibilitate embriotoxicd gi teratogen’ maxim’, Pat cd organele se afl in faza critica’ de diferenjiere. Feecare organ are o perioada critica de vulnerabilitate maxima. ae ogi aparatul genital pistreazd sensibilitatea la factorii teratogeni si in feto- oy Precoce (lunile 2 — 3), tne Sunose inc relajii intre structura chimic& a medicamentelor si ef “wogene, Statistici ane . . i mal- mali ps OMS indicd medicamentele implicate in > 1% din cazurile de weet 1a OMS. Ex. fenobarbitalul 64%, Fenitoina 64%, primidon Pileptice), diazepamul 3,3%, ampicilina 1,4%. ctele 331CTE ADVERSE ASUPRA FET o¢ aE ' sa. EE / ENE zy . in diferenticrea celulara, MalUtizare, aneza const esuturilor (din siptimina a 9_q Pang Nines, . beens gnitativa pean itoarele efecte adverse: aah reste mnt pos! ne). . fect fetal minore (asupra aparatului genital, maj ales extey jormatiir stogeneza sistemului nervos, cu Posibilitates .') is intraute! malforma) h ’ tulburiei in . wg falopati fecte firiologice (tabelul 5.22). defee aindicate la gravide, datorita potensiatyy., "ag Medicamente contral sta wa , Grupe farmacodinamice Riscul ta aarp ~ si medicamente = —— {+————_=—* Wedicamente cu acfiune pe SNC |— deprimare respiratorie, sindro, ; » Sindrom de Opioide, morfing nou-nascut ste . — sedare, asfixie (in hi Barbiturice Potensiune jg drom de abstinenj& la nou-nascut "™4)ie i jazi ~ sedare, deprimare respiratorie« N tice fenotiazine sedare, dey rn ie, sind ean ramidal, retinopatie OM ears, Tranchilizante benzodiazepine —sedare, hipotermie Grupul I (tip diazepam) ~ sedate, letargie, detres& respiratorie Neonaal, sindrom de sevraj in primele zile , — hemoragii (doze mari) ~ bradicardie, dey hipotensiunea Pp Salicilati, acid acetilsalicilic n Anestezice locale (lidocaina) primare respiratri (i ost anestezie rahidian? | gusa, hipotiroidism 14), convuss Antitiroidiene (ioduri, carbimazol, propiltiouracil) /Antidiabetice orale (clorpropamida, tolbutamiday Anticoagulante cumarinice jacenocumarol) — hipoglicemie warfarin, | hemoragii (la administrare in Tana =) B-adrenolitice lipofile (ip Propranolol) |— deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie /Antihipertens: ive antagonisti AT=1 (candesarta — efect antiproliferativ, cu deficit in dezvolaret in €prosartan, i fatului (efectul angiotensinei J receptoriiAT? Predominangi la fut); leziuni renale si malformatii faciale gi craniene ~ Scaderea debitului de perfuzie placenta, hiperuricemie fetala etc.- rise de insufie ansimpatomimetice — pilocarpina, neostigmina Putive iritante — antrachinone, aloe Inhibitoare ale motilitAgii uterine [Tocolit A - i J = izoxuprina liseeqeenece — izoprenalina, salbutamol, terbutalina, fenoterol | rinngnreh nesteroidiene | indometacina, fenilbutazona, acid acetilsaliili hate ale biosintezei de PGF2) Saeco |— morfina, hidromorfon (Atester —sulfat de magneziu inj. Sczice generate Fi i. 333sia. EFECT! E ADVERSE, ASUPRA } LG, ferentierea celul Sty, const in’ diferentier ulara, Maturi,,, Fetogene74 a fesuturilor (din siptimana a Oa re® fin, ecterea CANTENN ite urmatoarele efecte adverse: Pang hy eresteh ine). SunED’ "4 ori : tra Te tals are feet qnatii minore (asupra aparatului kenital, maj Ales form “7a sistel ine ; Me mal ay in histogeneza sistemului nervos, ey POSibiTitayg pur ate a 4 aby, es ypatil: sice (tabelul 5.22). falopatl eee fiziologice (1 abelul 5.22). indicate la gravide, datori Medicamente contraind ng ita Potentintutys g Tn . ~~... fetoy,. —— - ie Grape farm Riseul la fat sauys ~ si medieame -—“-—— 7 | Medicamente ew actiune pe SNC Opioide, morfina Barbiturice Neuroleptice fenotiazine Tranchilizante benzodiazepine Grupul | (tip diazepam) |Salicilati, acid acetilsalicilic Anestezice locale (lidocaina) Antitiroidiene (ioduri, carbimazol, propiltiouracil) | Murine |-———_=" = deprimare respiratorie nou-nascut . } sedare, asfixie (in hipotensiane drom de abstinent la nounase’ #83 |— sedare, deprimare respiratorie, si ramidal, retinopatie * Sinton ry — sedare, hipotermie —sedare, letargie, detresa sindrom de sevraj in prime — hemoragii (doze mari) ~ bradicardie, deprimare respiratori (a hipotensiunea post anestezie Tahidiand), coma: — gus, hipotiroidism Sindrom de a, i . °spiratorie nc le zile /Antidiabetice orale (clorpropamida, tolbutamida) —hipoglicemie Anticoagulante cumarinice (warfarina, lacenocumarol) — hemoragii (Ia administrare in luna a) B-adrenolitice lipofile (tip propranolol) LL |Antihipertensive antagonisti AT-1 (candesartan, €prosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan) Diuretice saluretice (tiazide, furo: 332 — deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie — efect antiproliferativ, cu deficit in ani fatului (efectul angiotensinei / recep" predominani la fat); leziuni renale si | _malformatii faciale si craniene scaderea debitului de perfuzie ple hiperuricemie fetala etc. entarTabelul 5.22 (cominuarey \ 2z sccaficlenya conicosuprarcnalé aeuih Te - sindrom cenusit cole anormald si coloratgalben (lune 4-9) demroxicitate (surditate congenital, tlbursi Sectibulare de echilibru) Woe nuclear, anemie hemolitica (in deficitul de G6PD) _rombocitopenie, retinopatie ye ropatii (leziuni degenerative colaps, 7 EFECTE ADVERSE, . RENATALA $I OBSTETRICALA cu consecinfe grave imediate, dar si tardive; mitoarelor dou’ grupe (tabelul 5.23): tafii uterine, Ca de ex. ocitocicele; uterine, ca de x. tocoliticele. Tabelul 5.23 ce pot produce aceidente obstetricale Medicament uterine Stimulatoare ale motilitd —ocitocina, sparteina, ergometrina, prostaglandine (ctocice ocitocice |aniulceroase analogi ai PGE — misoprostol, enprostil baienoitie neselective — tip propranolol Paasinpatomimetice — pilocarpina, neostigmina Pupativeiritante | antrachinone, aloe Inhibitoare ale motilitagii uterine Tice = {+adrenominn Si i uprina hintamatoareresteoid — izoprenalina, salbutamol, terbutalina, fenoterol [Hocante ale bi nesteroidiene | indometacina, fenilbutazona, acid acetilsalicilic tie snes de PGF2) ; , xz opto Peninante SNC | morfina, hidromorfon teszice generale — sulfat de magneziu inj. — inhalatorii si iv. 333se motiTiLALiT ULETINE POL provocg: Stimulatoate frgtene prewatd eee Je MOUTH Uterine pot causa Inhibitoarele Sai inuirieren gees hag Jungirea sau oprirea ; prelung 5.12. EFECTE ADVERSE ASUPRA SUGAR, : ‘Ly aval poate fH expus It RA provocate de medie, Sugarul pow everetate in lapte. late Bariera singe - lapte reprezinta o membrang lipidica cy pori in lapiele mater a mmultor medicamente Hedisociate fipes i hidrasa Pete “Tin general ins, pentru majoritaten medicamentelor cant ' este extre e mi a fat Inpte si ingeratd de sugar este extrem de mica (cea 196 din concent’ linn, mama). . teal Putine medicamente sunt excretate in cantitafi relatiy Mati iepileptice. in unele antiepileptice. , lie Se pot concentra in laptele matern medicamente b intrucdt pH-ul laptelui este mai. sci: AZICE (alcalo; sdngelui (pH ~ 7,4), a MParativ oy (Mines zut (pH & 7), eo, Mul by Factorii ce favorizeazai cresterea concentratiei Medicamentelo, la nd cresterea unor medicamente in laptele matern, sunt: MAME ie, — dozele mari, repetate timp indelungat; — hipoproteinemia; > ,insuficienta calor de epurare renala sau hepatica, RA manifestate Ia Sugar pot sa fie declansate prin UTMAtoarele catey mecanisme: “gam — mecanism farmacodinami — mecanism toxic; > mecanism imuno-alergic; mecanism idiosincrazic; = sindrom de abstinena, ic secundar; Recomandatile generale Privind oprirea temporara a aliptatului, in timpule {ratament medicamentos indispensabil pantry mama, se referd la patru gupe& medicamente: seg dicamente ce produc RA grave la sugar si sunt contraindicate in tiny! alaptatului (tabelul 5.24); 6 ae magicamente ce suprima lactatia (tabelul 5.25); 4 gentil -6-PY ctmente cu rise de RA idiosincrazice, la sugarii cu deficient ge €C-6-PD (tabelul 5.26); mmee ia sug ~ medicameny fe cu rise redus de RA la sugar. 334camente contraindicate in timpul alpen, Tabelut 5.24 Efecte adverse la suga ir »sindrom cenugiu”, colaps, de ~colorarea galbend a dintilor, di Medulara intestinal cu tulburari digestive ism — vom, tulburari neurologice, i — afectarea cartilajelor osoase hipotiroidism, gua — sangerari spontane Primare deprimare m de crestere 4 vari poo jreumatice esi antireu! idoza, h a Famatoare § — acidoza, hemoragii, tulburari respiratorii netic? purpura spiratorii, colaps, ye mati) - convulsit james (dou | hepatite, nefrite, purpura a = — saruti dé ipiretice derivati ‘de |~ methemoglobinemie (in deficit de methemoglobin paracetamol) reductaza) rice-antipite oe (fenacetin’, ergotism, voma, diaree, puls slab, tensiune arteriala instabila, somnolenf’ | sindrom litic (deprimare SNC, cianoza) Smpatoliice ]—obstrucfie nazald, dispnee (crestereasecreilor traheobronsice) eserin8) (Gncocorticosteroizi [pag iodur, amiodaron’ {jiacee (morfind, heroin’) = insuficienta corticosuprarenala, intarzierea cresterii —fenomene de iodism, hipotiroidism, gust —Geprimare respiratorie, dependenfi cu sindrom de ie: codeina abstinenta Frgative (antrachinone, rezine) — diaree [Sedative (oromuri) sommnolenjé, purpura, fenomene de bromism Tabelul 5.25 Medicamente ce pot suprima lactafia Medicamente Mecanisme | Akcaloizi din ergot (bromocriptina)” —jnhibarea secrejiei de prolactina | Conraceptive orale (asocieri progestative-|~ efect estrogenic fogs) foe! estrogeni (estradiol, stilbestrol)” |~ efect estrogenic [, Scere furosemid) — hipohidremie mpatolitice (ti it i ie glandular’& Vi ip atropina) |— hiposecretie glan ianina Bs (piridoxina) J posecret | "Medic " ‘amentele utilizate in terapeutica pentru supresia lactafie! 335 ao idante ce trebuie adminis, ; ente oxit sa Mediet enti ta sugari cu deficient de ira cut prev aiucozo-6 fostat dehidrogenazay a waste | [ee ——— hemoliza cu anemie hemotitcg hiperbilirubinemie, ; aan fo clear si enc fi oT : cu icter nuc efalopa, yraz ete) ; coe aeial nalidixic | Cpinolone «eid Chine Chinidind [chinina : “ora hin Indic jorvchind [papsond JIromiazida Nitrofurantoin Procainamida |Probenecid . irurgicala, regula general este de ; Dupa o intervenfie chirurgicala, regula g de —, i, minim 24 ore, intrucat: tului, minim: . — anestezicele generale pot produce deprimare SNC; — curarizantele pot provoca astenie musculara si chiar apnee, la sugar, Tabet Medicamente eu concentrafit in laptele matern prea mici (la dozele terapeutig pentru a provoca efecte adverse la sugar (dup Beeley L., 1993) Medicament Medicament Medicament ACTH Enalapril Mebeverina Antidepresive triciclice Etambutol Metoclopramid Buprenorfina Famotidina Nifedipina Captopril Fenilbutazona Nitrazepam Carbamazeping Fenitoina Paracetamol Cloroching Furosemid Piroxicam Codeing - Haloperidol Rifampicing Deteoprapoxien Heparina Terbutaling Hidroxicloroching Valproat de sodu__ Ibuprofen Verapamil Insulina Warfarin —