Suplementos Apartades Introduccién Clasificacién de la trombocitopenia in- ducida por heparina Patogenia y fisiopato- log’a de la tromboci- topenia inducida por heparina Diagnéstico Interpretacién de las 4a Niimero actual Articles in press Archive Lo més leido ARTICULO ESPECIAL ot: 10,1016j.medel.2021.05.020 Open Access Estado actual del diagnéstico y tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) Current status of diagnosis and treatment of heparin-induced ‘thrombocytopenia (HIT) 036A. Piramo*** _, M*Lulsa Lozano, José Ramén Gonzsler-Poras jose Mateot ® Servicio de Hematologia Clinica, Universidad de Navara, Pamplona, Espatia » centr de investigacisn Biomédica en Red Enfermedades Cardiovaseulares (CIBERCY), Madrid, Espana © Institute de Investiguclén Sanitaria de Navara (ISNA), Pamplons Departmente de Hematologiay Oncologla Médiea, Hospital Universitario Morales Mezepuer, Mr’, Espa © Universidad de Murcia, IMIB-Arrixaea, CB15/00055.CIBERER, Murcia, Espaha * Servicio de Hematologia, Hospital Universitario de Salamanca-I8SAL, Salamanea, Espa ® Unidad de Hemestasiay Trombosis, Servicio de Hematologta, Hospital del Santa Creu Sant Pau, Barcelona, Espana Recibido 08 febrero 2021, Aceptado 21 mayo 2021 Informacién del articulo TEXTO COMPLETO Introduccién Situacién actual Texto complete aibliografia, Descargar PDF Este articula ha recibido 5285 Visitas (ctstenin dais 6 tos) Under a Creative Commons license Estadisticas Las heparinas no fraccionadas (HNF) y de bajo peso molecular (HBPM) son firmacos que se emplean ampliamente y que han permitido evitar y tratar incontables problemas trombéticos venosos y arteriales. Sin embargo, su uso también se asocia con una reaccidn paradéjica que 4&5 usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? es [en | pt si No" |Inicio Niimero actual Articles in press Archivo Audhentee que reciben ddsietelsButica de HNF via intravenosa y menos de 0,1% los que reciben dosis profilécticas. Si bien no se conoce el ntimero de amputaciones por TIH, estudios recientes describen una incidencia del 3-4%". La TIH es una reaccién adversa farmacolégica de carécter inmune en pacientes recientemente expuestos a heparina, que cursa con trombocitopenia asociada frecuentemente con trombosis venosa o arterial y conlleva morbilidad y mortalidad significativas. Actualmente su diagnéstico presenta dificultades y hasta hace poco no existfan opciones terapéuticas eficaces. Existen varias gufas que abordan el diagnéstico y tratamiento de la TIH teniendo en cuenta los niveles de evidencia y grado de recomendacién o siguiendo metodologias tipo GRADE. La escasez de estudios aleatorizados hace que, generalmente, el nivel de evidencia proporcionado por estas guias sea bajo. La mayoria recomienda el empleo de indices clinicos predictivos para determinar la probabilidad de TIH, seguido de pruebas analiticas que confirmen la presencia de anticuerpos anti-heparina/PF4™, Caracteristicas de la trombocitopenia inducida por heparina La verdadera incidencia de la TIH es desconocida debido a la falta de estudios prospectivos. Ocurre en aproximadamente 0,5 a 1% de los pacientes expuestos a HNF por indicaciones médicas y Quirdrgicas, con variabilidad en relacién con el tipo de patologia y férmaco utilizado. La incidencia es mas baja (0,1-0,5%) en pacientes que reciben HBPM?. La TIH es mas frecuente en pacientes sometidos a cirugia ortopédica o cardiaca y en los que requieren dispositivos de oxigenacién por membrana extracorpérea (ECMO), en comparacién con pacientes médicos 0 con enfermedad obstétrica, habigndose sugerido que la inflamacién postoperatoria y el hecho de administraciones més prolongadas de heparina serfan responsables de su mayor incidencia, La fisiopatologia de la TIH se caracteriza por la presencia de anticuerpos, generalmente tipo IgG, que reaccionan contra el complejo heparina-factor 4 plaquetario (PF4). Estos anticuerpos inducen un estado protrombético, causando activacién y agregacién plaquetaria, as/ como activacién endotelial y monocitaria y generacién de microparticulas procoagulantes, con intensa formacién de trombina'. Paradéjicamente, la TIH es uno de los estados protrombéticos més potentes descritos, aunque esté causado por un férmaco anticoagulante. A diferencia de otras situaciones clinicas caracterizadas por consumo o destruccién de plaquetas, no suele cursar con hemorragia. Clasificacién de la trombocitopenia inducida por heparina es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piIneo mero actual Aatcles in press rcv svete oi) ninguna WoIipieguivn. 96 piouuce pur ie Wwriacion UE WieluagiegaLes playucra os SERETS Su activacidn tra Be adiSenistracién generalmente de dosis altas de heparina intravenosa, Y'se recuperatipicamente en 3-4 dias a pesar de continuar con el Farmaco. Dentro de la TIH de tipo Il, se distinguen ocho subtipos clasificados segiin el momento de inicio de la trombocitopenia y el tiempo de recuperacién™. En la tabla 1 se muestran los cuatro tipos ms frecuentes. Las otras cuatro presentaciones més inusuales son: i) la TIH persistente, definida como aquella en la que el ascenso de plaquetas no se observa hasta después de al menos una semana desde la retirada de la heparina; ii) la TIH inducida por fondaparinux; ili) la TIH inducida por exposicién solo a la heparina empleada para la anticoagulacién de catéteres, y iv) la TIH asociada a coagulacién intravascular diseminada (CID). En cualquiera de estos casos, la media de desaparicién de los anticuerpos es de 50-80 dias’. Tabla 1 Clasificacisn de los subtipos de TIH més frecuentes Tipo Prevalencia _Descripcién TIH de inicio 70% Desarrollo gradual de trombocitopenia al menos 5 dlas después del inicio y tipico durante la administracin de heparina TIH de inicio 25% Desarrollo dentro de las 24 horas posteriores a la reexposicién debido a pido anticuerpos circulantes por el uso reciente de heparina (en los 90 dias anteriores, especialmente en el mes previo). Suele complicarse por una reaccién anafilactoide durante los 30 minutos despues de un bolo de heparina (Ge trata de una reaccién inmunalégica con formacién de anticuerpos, en la que el papel de los linfocitos memoria serfa menos relevante y no explicaria la rapidez de instauracién del cuadro) TIM de inicio < 59% Desarrollo de trombocitopenia y trombosis varios dias después (desde 5 dias retardado hasta 3 semanas) de suspender la heparina, TH =20 casos Desarrollo en pacientes sin antecedentes de exposicidn a heparina debido a espontinea reportados _anticuerpos inducidos por complejos de PF con otros polianiones no heparinicos, como superficies bacterianas y dcidos nucleicas y que suele afectar a enfermos con episodios recientes de infeccién o cirugia mayor. La presente revisién tiene como objetivo servir de ayuda al elinico para el correcto diagnéstico, prevencién y tratamiento de pacientes con TIH en el Ambito de los hospitales espafioles y se centra en la de tipo Il a 1 eo . . es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? Jen | piInicio Niimero actual Articles in press Archivo AugeMeaMente (una sushiHeA Beta superficie de las células endoteliales similar a la heparina); el PF4 también puede unirse a la heparina exégena con una afinidad mucho mayor que al heparén sulfato, lo que puede iniciar una respuesta inmune. La TIH es inducida por anticuerpos de tipo IgG (mas raramente IgA o IgM) producidos por células plasmiticas, que reconocen neoepitopos de complejos heparina/PF4. La heparina interactda con el PF4 formando un neoantigeno, éptimamente a una concentracién estequiométrica (1:1). El complejo resultante se une a receptores Fer en plaquetas y monocitos, induciendo su activacién y la generacién de microparticulas procoagulantes. Las plaquetas activadas producen sustancias protrombéticas (como trombina) y PF4, lo que crea un estado de hipercoagulabilidad grave y un ciclo vicioso que solo puede romperse al interrumpir la heparina e iniciar el tratamiento adecuado. El PF4 puede también unirse a las cadenas de factor von Willebrand (F¥W) liberadas tras la activacién endotelial y formar complejos antigénicos reconocidos por los anticuerpos TIH, que favorecen la adhesién plaquetaria y la propagacién de la trombosis'. Adicionalmente, los anticuerpos generados al unirse a las células endoteliales inducen la generacidn de factor tisular. Finalmente, los complejos inmunes activan a los neutréfilos favoreciendo la formacién de trampas extracelulares de neutrdfilos (NET) suponiendo otro estimulo procoagulante ’. Los recuentos de plaquetas disminuyen porque los macréfagos retiran las plaquetas recubiertas de IgG y, simulténeamente, a medida que las plaquetas se activan, se produce su consumo intravascular. Como consecuencia se generarén grandes cantidades de trombina que favorece la trombosis (fig. 1). Figural, Fislopatologia de la trombopenia inducida por heparina El tratamiento con el anticoagulante polianinico heparina favorece la formacién de complejos con el factor 4 plaquetario (PFA) cargado positivamente. Estos complejos expresan neoepitopos que inducen la formacién de anticuerpos por las células plasmiticas, Los complejos inmunes resultantes activan las plaquetas y promueven es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nimero actual Articles in press Archivo Sasienpimalicaciones mégafigguaases son trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP) o necrosis cuténea, particularmente importante si se administran antivitaminas K (AVK) en Ia fase aguda. El riesgo de estas complicaciones es mayor en los primeros 10 dias de iniciar la heparina, pero persiste hasta 30 dfas después de suspenderla Diagnéstico LaTIH se debe sospechar ante descensos de més de un 50% en la cifra de plaquetas. La presencia de trombosis a los 5-10 dias de la administracién de heparina apoyaria esta sospecha, que inicialmente debe confirmarse mediante la determinacidn de anticuerpos anti-heparina/PF4. Las cifras de plaquetas no suelen ser inferiores a 20x10"/L, si bien no se ha establecido con precisién si la reduccién pudiera estar en relacién con mayor agregacién que destruccién plaquetaria’. El diagnéstico de TIH se basa en tres criterios: 1) El paciente est recibiendo o ha estado expuesto a HNF o HBPM 2) Existe al menos un dato clinico © analitico (descenso significativo del recuento de plaquetas, trombosis venosa o arterial de nueva aparicién). 3) Existe evidencia analitica de anticuerpos especificos de la TIH. Diagnéstico elinico Los signos y sintomas de la TIH incluyen los que sugieran complicaciones trombéticas. Puede aparecer, ademés, eritema © dolor o incluso necrosis cuténea donde se inyecté la heparina subcuténea. Los enfermos que reciben heparina IV pueden presentar fiebre, hipertensién, taquicardia, disnea y dolor tordcico, ademas de erupciones cuténeas. La primera accién a realizar ante la sospecha de TIH es calcular su probabilidad de aparicién mediante el indice 47, basado en cuatro parémetros: i) descenso de la cifra de plaquetas (trombocitopenia), ii) tiempo en que se produce el descenso, iii) presencia o ausencia de trombosis y iv) otro diagnéstico alternativo posible (tabla 2). Un indice inferior a 4 puntos tiene un alto valor predictive negativo (97-99%), pero un bajo valor predictivo positive. La enfermedad se confirma en un 10-20% con un valor de 4-5 puntos y en hasta 40-80% para indices > 6". La probabilidad con las 4T debe servir de orientacién, pero no sustituir el juicio clinico (tabla 2) es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nuimero actual Articles in press Archivo Suplementos Lo més leido Descenso plaquetas > 50% en los 3 ultimos dias y nadir 220 x 10°/L 2 Descenso plaquetas 30-50% o nadir 10-19 x 10"/L 1 ° Descenso < 30% 0 nadir de plaquetas < 10 x 10"/L Tiempo de descenso del recuento plaquetario. Inicio descenso plaquetas a partir 5-10 dias (oa partir dia tras el inicio con exposicién previa a 2 heparina en los tiltimos 30 dias) Descenso a partir del dia I tras el inicio y exposicién previa en los itimos 30-100 dias. Inicio 1 del descenso a partir del dia 4 Descenso plaquetas < 4 dias sin exposicin a heparina en los titimos 100 dias ° Trombosis w otras secuelas Nueva trombosis (confirmada); necrosis cuténea en lugar de inyeccién, reaceién anafiléctica 2 tras bolo de heparina; hemorragia adrenal Trombosis progresiva o recurrente; lesiones cutdneas no necrdticas; sospecha de trombosis (no confirmada) Ninguna ° tras causas de trombocitopenia Ninguna otra causa evidente 2 Posible 1 Oitra causa presente ° Probabilidad clinica: De acuerdo con la regla de la 4T se define la probabilidad clinica: Alta = 6-8 puntos; Intermedia = 4-5 puntos; Baja < 3 puntos Interpretacién de las 4T * Trombocitopenia: suele ser moderada (e 20 x 10'/L). Un descenso de plaquetas > 30%, a los 5-10 dias de exposicién a HNF o HBPM es sugestivo de TIH, si bien puede existir una disminucién mas precoz (24 horas) en pacientes expuestos a heparina en los 3 meses previos. No suele cursar con hemorragia * Tiempo: tipicamente, el cuadro aparece a los 5-10 dias en pacientes tratados con HNF 0 HBPM o mucho més répidamente si ha existido exposicién previa (iltimos 30-100 dias). * Trombosis: es el dato clinico caracteristico y se desarrolla en el 30-50% de las TIH confirmadas. Puede ser venosa (como en extremidades inferiores, esplécnica 0 catéter venoso) o arterial (cerebral, gangrena de extremidades inferiores, entre otros). Puede ser la manifestacién clinica inicial, aunque suele presentarse inmediatamente tras la aparicién de trombocitopenia. es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nuimero actual Articles in press Archivo Suplementos Lo més leido En general, si el indice calculado es = 4, debe realizarse la determinacién de anticuerpos mediante las técnicas detalladas a continuacidn. Para ello se deben extraer muestras de suero o plasma (dependiendo del anilisis) luego de al menos 4 horas después de la iiltima administracién de heparina, y deben analizarse 0 almacenarse congeladas para su estudio posterior dentro de las 4 horas posteriores a la recoleccién. Diagnéstico de laboratorio Se basa en la identificacién y/o cuantificacién de anticuerpos anti-heparina/PF4 con técnicas inmunolégicas y funcionales, debiendo emplearse exclusivamente en pacientes con probabilidad intermedia o alta. Para las primeras se emplean ensayos de inmunoanilisis (ELISA) que detectan anticuerpos contra el complejo heparina/PF4 y muestran un excelente valor predictivo negativo (98-99%), pero bajo valor predictivo positive para la deteccién de anticuerpos clinicamente relevantes. La fuente de PF4 difiere entre los andlisis: PF4 recombinante unido a heparina, PF4 purificado unido a polivinil sulfonato, lisados plaquetares unidos a heparina inmovilizada en la superficie de microplacas 0 particulas que contienen heparina/PF4 en inmunoanilisis en fase sélida basados en Ia aglutinacién de estas. A pesar de su poder predictivo negativo excelente, diversos estudios han evidenciado Ia limitacién de estos métodos para el diagnéstico de TIH, ya que la enfermedad se confirmé en solo 2-15% de pacientes con anticuerpos positivos mediante ELISA. Se han empleado estrategias para aumentar la sensibilidad del método, como Ia combinacién de pruebas, restringir el andlisis a subtipos de IgG 0 modificar diversas condiciones del estudio para incrementar la capacidad predictiva del anslisis®. La confirmacién diagnéstica requiere la realizacién de estudios funcionales que detectan activacién plaquetaria. La prueba funcional de liberacién de serotonina (SRA) es la referencia frente ala que los demas métodos deben validarse, aunque para su determinacién se precisa una instalacién autorizada para trabajar con muestras radiactivas. Otros son los tests de activacién plaquetaria inducida por heparina (HIPA), que utilizan técnii s de agregometrfa y citometria de flujo. Todos ellos son més especificos para anticuerpos clinicamente relevantes que los test inmunolégicos, de forma que una prueba negativa excluiria el diagnéstico de TIH (sobre todo con un indice bajo de las 41). La exclusién diagnéstica se harfa mediante las pruebas de cribado, mientras que los test funcionales cuando son positivos confirmarian el diagnéstico de TIH, pero estan restringidos a laboratorios especializados™*, Se ha demostrado que la combinacién del indice de las 4T y el titulo de los anticuerpos podria predecir el resultado del estudio funcional’. es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nuimero actual Articles in press Archivo Suplementos Lo migletio,. Figura 2 Algoritmo diagnéstico y de tratamiento del sindrome de trombocitopenia inducida por heparina (0.178). Otros estudios diagnésticos Para pacientes con sospecha clinica o confirmacién de TIH se indica realizar una ecografia doppler para descartar una TVP, independientemente de la ausencia de clinica, ya que estos hallazgos tendrén implicaciones relacionadas con la duracién del tratamiento. Si existe dolor abdominal con hipotensién, debe sospecharse un cuadro de hemorragia adrenal asociado a trombosis de vena adrenal. En pacientes con cefalea intensa debe considerarse la posibilidad de una trombosis del seno cavernoso™, Diagnéstico diferencial El diagnéstico diferencial de la TIH debe incluir otros escenarios clinicos que cursan con trombocitopenia, como la trombocitopenia inmune, la plirpura postransfusional o inducida por férmacos, 0 adicionalmente asociadas a complicaciones trombéticas, como la CID, las microangiopatias trombticas y el sindrome antifosfolipido. La exposicién previa a la heparina y la deteccién de anticuerpos anti-heparina/PF4 puede ayudar en el diagnéstico de TIH™. Tratamiento El tratamiento de la TIH debe comenzar en cuanto se obtenga una puntuacién 4T de 4 0 mas. Es crucial adoptar dos medidas inmediatas: suspender la heparina e iniciar un anticoagulante no heparinico™ (tabla 3). En pacientes con AVK se debe retirar dicha anticoagulacién y administrar fitomenadiona (vitamina K) para reponer las reservas de proteina C y S. La anticoagulacién con férmacos alternativos debe ser a dosis terapéuticas en la mayorla de los casos, incluyendo es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nuimero actual Articles in press Archivo BUYEAUgrupo de padBAVE!eSnsiderados de alto riesgo de hemorragia, siempre que no requieran anticoagulacién terapéutica por otro motivo y tengan una puntuacién 4T de probabilidad intermedia. Si se inicia la anticoagulacién profildctica y el inmunoanilisis resulta positivo, el paciente debe cambiarse a anticoagulacién terapéutica mientras se esperan los resultados del estudio funcional. Tabla 3 Anticoagulantes no heparinicos para el tratamiento de la TIH, Anticoagulante __Farmacologia Dosis inicial Monitorizacién Tnhibidor directo de la trombinaEliminacién hepéticaSemivida: 40-50 rminProlonga TTPA yTP ‘Argatroban Bivalirudina(no Inhibidor directo de aprobado para TIM) trombinaEliminacién por proteasas en plasma y renalSemivida: 25, minProlonga TTPA y TP Inhibidor indirecto de! factor XaEliminacién Fondaparinux(no aprobado para TH) renalSemivida: 17-20 hNo efecto sobre TTPA niTP Danaparoide(No Inhibidor indirect del autorizado en factor XaEliminacién: Espaia) renalSemivida 25 hNo efecto sobre TTPA ni ‘TPReactividad cruzada con anticuerpos anti TIH en 3% Rivaroxaban(no Inhibidor factor aprobado para—_-XaAclaramiento No bololnfusién continua: 2 g/min IVReducir dosis 20,5 pig/kg/min y evitar en pacientes con:lnsuficieneia hepéticalnsuficiencia cardlacaFallo rmultiorgéniconasarca gravePostoperatorio cirugla cardiaca No bololnfusisn continua 0,1- 0,2 mgjkg/hReducir dosis en insuficiencia renal:CrCl >60: 0,10 mg/kg/h30-60: 0,08-0,10 imgikgyh< 30: 0,30-0,05 maikg/h No bololnyeccién subcuténea (ajustada a peso)< 50 kg: 5 rmgiia$0-100 kg: 7,5 mgia >100 kg: 10 mg/dia Bolo INs< 60 kg: 1.500 U60-75 kgs 2.250 U75-90 kg: 3.000 U>90 kg: 3750 Uinfusién continua: 400 Ujh IV x4 h, ‘seguida por 300Uyh xt h y posteriormente 200 Ufh TIH con trombosis: 15 mg dos vveces/dia x3 semanas ry ante m TTPA tras inicio y diariamenteObjetivo: TTPAL,S-3 veces el basal (no superar 100 s) ‘TTPAObjetivo: 1,5-2,5 veces el control No requerida, pero puede medirse su efecto antixa UpmL (en relacién a estindar de danaparoide) No requerida 4Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? es [en | ptInicio Nuimero actual Articles in press Archivo subtgnéneban: inhibidor diractoldecla trombina, es el Unico Farmaco en Espaiia con la indicacién de tratamiento de la TIH aprobada desde 2011. La Food and Drug Administration (FDA), después de una primera autorizacién en 2000 como profilaxis 0 tratamiento de la TIH en adultos, autorizé también en 2002 su uso como anticoagulante en pacientes sometidos a intervencidn coronaria percuténea (ICP). * Danaparoide: inhibidor del factor Xa dependiente de antitrombina, est autorizado desde 1996 en la mayoria de los paises europeos, pero no en Espafia y en 2001 fue aprobado por la FDA. * Bivalirudina: inhibidor selectivo directo de la trombina, anélogo a la hirudina. La FDA autorizé su uso en 2000 como anticoagulante en pacientes que van a ser sometidos a una ICP. En Europa, la EMA aprobé la indicacién en 2009 y en Espafia esté autorizado desde 2016 como anticoagulante en pacientes adultos que se someten a ICP o con angina inestable/infarto de miocardio sin elevacién del segmento ST que seran sometidos a una intervencién urgente o que no puede diferirse. En 2005, la FDA aprobé también su uso en TIH, indicacién actualmente no autorizada en Europa Por la naturaleza de la enfermedad, el agente autorizado con esta indicacién en Espafa (argatroban) deberfa tener un acceso répido y sencillo en el entorno hospitalario para su administracién a pacientes con un diagnéstico de presuncién de HiT. Argatroban es un anticoagulante sintético con inicio de accién répido, semivida de 1 hora y administracién IV continua, consiguiéndose niveles estables en 1-3 horas, En TIH aguda la dosis es de 2 jig/kg/min. En caso de insuficiencia hepatica moderada conviene reducir la dosis a 0,5 ig/kg/min, también en indivi cardiaca, Debido a que no se elimina por el ri juos con fallo multiorgénico, insuficiencia cardiaca 0 postcirugta nes de preferencia en pacientes con insuficiencia renal. Un estudio prospectivo demostré que reducia significativamente la incidencia de trombosis, de muerte por esta complicacién o de amputacién relacionada con trombosis en comparacién con controles histéricos (HR 0,33, IC 95% 0,20-0,54)", resultados posteriormente confirmados en un estudio multicéntrico realizado en Francia. Sus niveles anticoagulantes se monitorizan con el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), buscando alcanzar un intervalo de 1,5-3 veces superior al valor basal, sin superar los 100 segundos. Si bien pueden existir diferencias en el intervalo terapéutico de TTPA entre los diferentes agentes, el objetivo es mantener un nivel aproximado del doble con respecto al control. Pueden observarse resultados artificialmente elevados al administrar a pacientes con coagulopatias (p. ¢j., hepatopatia) o a los que han recibido previamente AVK, por lo que en estos casos se ha sugerido el empleo de pruebas distal Lact Labscto dal £4 La afisasiad es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nuimero actual Articles in press Archivo stpurauun PUL UUHvUi9y GH KuHIparauiun LUN 1us LurIUicS HaisturrUS Suplementos Lo més leido Danaparoide es un heparinoide que contiene heparin, dermatén y condroitin sulfato. Posee actividad anti-Xa, se elimina por via renal y no prolonga los tiempos de coagulacidn. Su semivida es aproximadamente 25 horas. Se administra por via subcuténea o intravenosa, precedida de un bolo, con dosis que varfan dependiendo del contexto médico © quiriirgico. También ha demostrado un efecto beneficioso en la TIH en pequefias series de pacientes con mejoria del recuento plaquetario y reduccién de la trombosis”. Sus niveles se monitorizan con anilisis funcionales de la actividad anti-Xa. La monitorizacién puede necesitarse en pacientes con insuficiencia renal, dada su larga vida media. Est contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. En Espafia no est4 autorizado. Bivalirudina es otro inhibidor directo de la trombina que se puede utilizar en estos pacientes. Sin embargo, su indicacién en Espafia no incluye la TH”. Otro anticoagulante que puede utilizarse en una TIH es fondaparinux. Aunque no esté aprobado para esta indicacién, se considera seguro y eficaz”. Una consideracién importante es que se elimina por via renal y esté contraindicado en caso de aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. En algunos pacientes tratados con fondaparinux existe reactividad cruzada con anticuerpos anti- heparina/PF4" y, aunque poco frecuente, esto podria tener implicaciones clinicas (tabla 3) Aunque la evidencia es escasa, tedricamente todos los anticoagulantes orales directos (ACOD) podrian utilizarse en el tratamiento de TIH, si bien se han publicado mas casos con rivaroxaban*. Como ventaja, esta estrategia permitir(a el tratamiento ambulatorio de los pacientes. Sin embargo, los ACOD no estén aprobados para el tratamiento de la TIH. Se puede plantear su empleo en enfermos que han recuperado sus niveles de plaquetas con alguno de los agentes anteriores, para hacer la transicién de farmacos parenterales a orales, fundamentalmente en enfermos que precisen anticoagulacién durante meses para evitar los AVK. Con la suspensidn de la heparina y la utilizacién de un anticoagulante alternativo la TIH suele resolverse. No obstante, para casos de trombocitopenia/trombosis refractaria tras cinco dias de tratamiento con anticoagulantes no heparinoides, se ha sugerido que un esquema con inmunoglobulinas IV (2 g/kg dosis acumulada) seria seguro y eficaz, consiguiendo hasta un 77% de respuesta”. n del tratamiento anticoagulante es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nuimero actual Articles in press Archivo SREPEMAVK y el anticohBUlSHeéparenteral elegido. La duracién del tratamiento anticoagulante sera como minimo de 3 meses (preferiblemente 3-6 meses) si el enfermo ha experimentado episodios trombéticos. Si bien la TIH no suele recurrir, los pacientes deben evitar la reexposicién a heparina y el médico considerarla como férmaco alergénico en sus historias clinicas. Las secuelas trombéticas estarén relacionadas con la gravedad del episodio inicial. Un porcentaje elevado de enfermos sufre amputaciones si no se ha instaurado precozmente un tratamiento anticoagulante alternativo especifico. Por ello se recomienda utilizar alternativas como fondaparinux, ACOD o argatroban en situaciones como perioperatorio, diagnéstico de trombosis Otras medidas No se recomienda transfundir plaquetas para tratar la trombocitopenia si no existe clinica hemorrdgica grave, ya que estas pueden unirse a IgG, activarse y liberar PF4, empeorando el estado de hipercoagulabilidad. Cuando sea posible, se retrasardn las cirugias, pero puede administrarse un anticoagulante alternativo de forma pre y postoperatoria. Después de un episodio de TIH, los anticuerpos IgG pueden permanecer en el organismo hasta 3 meses; si el paciente recibe cualquier forma de heparina durante este periodo, el recuento de plaquetas puede descender en tan solo 12 horas. Tras los 3 meses de una TIH, el anticoagulante puede utilizarse con precaucién si es necesario, bajo estricta monitorizacidn. Idealmente, debe realizarse un andlisis funcional para asegurarse que sea negativo antes de la administraciéi 5 si esto no es posible, debe considerarse el uso de un inhibidor directo de la trombina o fondaparinux. La bivalirudina serfa el farmaco preferido en pacientes que sean sometidos a intervencionismo coronario. En pacientes con antecedentes de TIH debe evitarse el empleo injustificado de cualquier forma de heparina, incluyendo Ia utilizada en los lavados de catéteres Poblaciones especiales Enfermos renales En pacientes con TIH aguda y aclaramiento de creatinina < 30 mL/min se recomienda argatroban Si el paciente esté sometido a didlisi , puede utilizarse citrato para la anticoagulacién del sistema 4Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? es [en | ptInicio Nimero actual Articles in press Archivo Exintetandatos aislados solya.el eraypleo de anticoagulantes alternativos en cirugia cardiaca, pero se prefiere la HNF. En pacientes con historia de TIH o anticuerpos anti-heparina/PF4 positivos, se recomienda retrasar la cirugia si es posible, esperar a que los anticuerpos se negativicen (3 meses), y realizar la circulacién extracorpérea con heparina de manera habitual. En el postoperatorio se recomienda utilizar anticoagulantes no heparinicos. Puede emplearse bivalirudina en pacientes sometidos a intervencionismo coronario”™. El recambio plasmatico solo © en combinacién con inmunoglobulinas endovenosas también ha demostrado ser una estrategia segura y eficaz para eliminar r4pidamente los anticuerpos anti-PFé y realizar cirugia car ca con circulacién extracorpérea utilizando heparina sédica como anticoagulante””*. Pediatria La TIH puede ser una complicacién en pacientes pedistricos, particularmente en aquellos expuestos a heparina como consecuencia de cirugias cardfacas (p. ¢., bypass cardiopulmonar) 0 dispositivos extracorpéreos (p. ¢j.. ECMO), siendo argatroban y bivalirudina los férmacos més empleados”. Aunque la incidencia de TIH es menor que en adultos, el diagnéstico y tratamiento son similares, por lo que se recomienda el asesoramiento por pediatras con experiencia en el manejo de nifios con problemas de tromboembolismo en combinacidn con el hematélogo Embarazo La TIH es infrecuente en el embarazo. El danaparoide, que no cruza la barrera placentaria, puede ser el anticoagulante de eleccién. El uso de fondaparinux es una opcién, aunque el farmaco cruza la placenta y, con todo, la experiencia es escasa. No se deben emplear ACOD en mujeres gestantes con TIH”. COVID-19 Ha habido casos aislados de trombocitopenia asociada a anticuerpos anti PF4 en pacientes con COVID-19 y sindrome de distress respiratorio asociado con eventos trombiticos, lo que obliga a monitorizar cercanamente el recuento plaquetario, fundamentalmente en pacientes que reciben heparina. Argatroban puede representar una alternativa eficaz y segura en pacientes con COVID- 19 y TIH®. Es interesante sefialar que estudios recientes describen casos aislados de ‘trombocitopenia trombética inmune (denominada VITT, vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) inducida por la vacuna ChAdOxl en COVID-19 con un mecanismo similar a la es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nimero actual Articles in press Archivo Sapklbbasuna grave compligacidiaydel tratamiento con HNF y, con menos frecuencia, tras HBPM. Es causada por anticuerpos anti-heparina/PF4 y se caracteriza por un descenso de plaquetas y un estado protrombético grave a los 5-10 dias de la exposicidn, que facilita el desarrollo de trombosis venosas 0 arteriales. En el diagnéstico, se recomienda el indice de las 4T para establecer la probabilidad clinica. Este debe confirmarse mediante ensayos inmunolégicos, determinando anticuerpos contra el complejo heparina/PF4, 0 funcionales. Un resultado negativo de los primeros suele descartar el diagnéstico, mientras que la positividad de los segundos suele confirmar la sospecha. El tratamiento consiste en suspender la heparina y emplear un anticoagulante no heparinico a dosis terapéuticas (argatroban, danaparoide, bivalirudina, fondaparinux), como sugieren las guias mencionadas™. Los ACOD pueden emplearse fuera de indicacién en lugar de AVK para el tratamiento a largo plazo, cuando se haya normalizado la cifra de plaquetas. Los pacientes con TIH deben evitar exposiciones ulteriores a heparina. Financiacién Este manuscrito cuenta con el auspicio de la Sociedad Espafiola de Trombosis y Hemostasia (SETH) y el aval cientifico de la Sociedad Espaftola de Hematologia y Hemoterapia (SEHH). Conflicto de intereses Los autores han recibido honorarios de Aguettant Ibérica (Barcelona, Espafia) por la redacci articulo. Anexo A Material adicional oI a a rH HOO es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Nuimero actual Articles in press Archivo Aiplemataacher. Lo misleido HepatinInduced Thrombocytopenia, IN Engl) Med, 373 (2015), pp. 252-261 hitpilddoorgNO2056/NEJMepl4810_ | Medline [2]. Gruet €. De Maistre, C. Pouplard, F, Mile, S. Suse, 5. Roullet,e a Diagnosis and management of hepatin-induced thrombocytopenia ‘Anesth Cit Care Pan Med, 39 (2020), pp. 281-310, [3] A.cuker, G.M.Arepally, 8H. Chong, DB. Cines, A. Greinacher,¥. Gruel, et ‘American Society of Hematology 2018 guidelines for management af venous thromboembolism: heparin-induced ‘thrombocytopenia. Blood Ady, 2 (2018), pp. 3360-3392 htt:fdx dol orgN0.62/bloodadvances 201802489 _| Medline [4] J.Joseph,B. Rabbotin, AK. Enjti,€,Favalora, M.C. Kopp, S. 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Eihinger es | en | pt es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? len | piInicio Niimero actual Articles in press Archivo Expsyreghts© 2021. The Aathrér|sléo Suscribase a la newsletter Introduzes cu email Contenido espe sobre COVID-19 Programa de entrenamiento concurrente de ejercicio aerébico y de fuerea en pacientes adultos post- covip Early outcomes in adults hospitalized with severe SARS-CoV-2 infection receiving tocilizumab Beneficio del empleo precoz de la oxigenoterapia nasal de alto flujo (ONAF) en pacientes con neumanfa por SARS-CoV? 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