23/01/2023 - Ergonomia

DEFINIÇÕES
FARMACOLOGIA: estudo dos fármacos e
medicamentos.

FÁRMACO: princípio ativo de substância de

estrutura química definida. Utilizada para benefício
do organismo.

MEDICAMENTO: fórmula farmacêutica com

combinação de fármacos e seus excipientes
('Quantidade Suficiente Para' – completar o peso
ou volume da dose e conferir estabilidade ao
medicamento) definida e pronta para uso Os fármacos podem ser obtidos a partir dos três
comercial. reinos: animal, vegetal e mineral, sendo o vegetal
o mais utilizado.
TÓXICO: oposto ao fármaco. Substância de
estrutura química definida que causa malefícios ao A absorção dos fármacos pode ocorrer por meio
organismo. de vários mecanismos desenvolvidos para
explorar ou romper essas barreiras. Uma vez
DROGA: substância quimicamente definida absorvido, o fármaco utiliza sistemas de
responsável por gerar modificações fisiológicas ou distribuição dentro do organismo, como os vasos
comportamentais dos organismos vivos de forma sanguíneos e linfáticos, para alcançar seu órgão-
positiva ou negativa. alvo em concentração apropriada.
PLACEBO: substância quimicamente inerte, sem
FARMACOCINÉTICA
atividade biológica, responsável por gerar um
efeito que não tem relação com a ação do A farmacocinética descreve movimento dos
fármaco. fármacos em nosso organismo, sendo definidos
em quatro parâmetros farmacocinéticas: ADME
REMÉDIO: qualquer manobra, substância ou
Absorção / Distribuição Metabolismo e Excreção
atividade que leve benefício ao organismo
do fármaco
receptor. Engloba tudo que é utilizado por um ser
para benefício, não sendo necessariamente um
medicamento.

Para estudar as substâncias químicas

previamente definidas para gerar benefícios no
organismo receptor, é preciso ter conhecimento
dos processos vitais e a forma de utilização deles
para a saúde.

Farmacologia ➝ farmacocinética (estudo do

movimento do fármaco no organismo).

➝ farmacodinâmica (estudo das

interações do fármaco com as estruturas do
organismo).
Os princípios básicos de farmacocinética afetam a
quantidade de fármaco livre que finalmente
alcançará o sítio-alvo. Para produzir efeito, o
fármaco precisa ser absorvido e, a seguir,
distribuído até seu alvo antes de ser metabolizado
e excretado.
1. Absorção
Passagem de fármaco do seu local de
administração para a corrente sanguínea. Para
que isso ocorra, é necessário atravessar o
endotélio do capilar sanguíneo, composto pelo
folheto binocularidade de lipídios, permeados por
proteínas (50/1) com característica apolar.
O centro hidrofóbico de uma membrana biológica
representa importante barreira para o transporte
dos fármacos. Os principais meios de transporte
de membrana são:
- Difusão passiva: transportam moléculas
lipossolúveis apolares. Juntamente com a
pinocitose e endocitose, é um transporte a favor
do gradiente de concentração.
- Pinocitose ou endocitose: membrana celular
envolve a molécula para formar uma vesícula, a
partir da qual o fármaco é subsequentemente
liberado no interior da célula.
- Filtração: substâncias muito pequenas
atravessam o endotélio do capilar sanguíneo
através dos espaços intercelulares.
- Difusão ativa ou facilitada: moléculas
polares/proteínas grandes. O transporte ativo gera
gasto de energia e independe do gradiente de
concentração.
Após a absorção do fármaco, uma fração deste
geralmente se liga a proteínas plasmáticas
(principalmente a albumina) ou proteínas de
tecidos, formando um complexo reversível. A outra
fração circula livremente pelo fluido biológico. É
importante frisar que apenas a porção livre,
dissolvida no plasma, é farmacologicamente ativa.
A ligação proteica geralmente é inespecífica,
variando de acordo com a afinidade do fármaco
pela proteína.
FATORES QUE INTERFEREM NA VELOCIDADE
DE ABSORÇÃO:
Vias de administração: quanto mais membranas o
fármaco precisa atravessar para chegar à
circulação sanguínea, mais lenta é a velocidade
de absorção.
• Via enteral por via oral – é a mais simples
das vias de administração de fármacos.
Porém, expõe o fármaco a ambientes ácido
(estômago) e básico (duodeno) rigorosos,
podendo limitar sua absorção.
É uma via que oferece várias vantagens ao
paciente, pois é de fácil autoadministração e a
deglutição tem menos tendência do que outros
métodos a causar infecções sistêmicas como
complicação do tratamento.
• Via parenteral: introdução direta de um
fármaco na circulação sistêmica, no líquido
cefalorraquidiano, em tecido vascularizado
que supera as barreiras capazes de limitar a
eficiência dos fármacos administrados por
via oral.
A administração subcutânea (SC) fármaco no
tecido adiposo pouco vascularizado resulta em
início de ação mais lento do que a injeção em
espaços intramusculares (IM) bem
vascularizados.
A introdução direta na circulação venosa [por
via intravenosa (IV)] ou arterial [intra-arterial
(IA)] ou no líquido cefalorraquidiano [intratecal
(IT)] faz com que o fármaco alcance mais
rapidamente o órgão-alvo.
• Via transmucosa: a administração de
fármacos através de membranas mucosas
pode proporcionar potencialmente rápida
absorção, baixa incidência de infecção e
conveniência na autoadministração, além de
evitar o ambiente gastrintestinal adverso e o
metabolismo de primeira passagem.
Os epitélios sublingual, ocular, pulmonar, nasal,
retal, urinário e do trato reprodutor foram todos
utilizados para administração de fármacos em
gotas, comprimidos de rápida dissolução,
aerossóis e supositórios (entre outras formas
farmacêuticas). As mucosas são muito
vascularizadas, possibilitando ao fármaco
penetrar rapidamente na circulação sistêmica e
alcançar seu órgão-alvo em tempo mínimo. Os
fármacos também podem ser administrados
diretamente no órgão-alvo, o que torna seu início
de ação praticamente instantâneo. Esse aspecto
constitui vantagem em situações críticas, como
asma aguda, em que certos fármacos são tornam a substância polar. Quanto mais as
administrados diretamente nas vias respiratórias substâncias estiverem em sua forma molecular,
por aerossóis. mais facilmente serão absorvidos, sendo ácidos
melhor absorvidos em meios ácidos e bases em
• Via transdérmica: os fármacos meios básicos.
administrados por via transcutânea são
absorvidos a partir da pele e dos tecidos O pKa do fármaco indica em qual pH encontra-se
subcutâneos diretamente para o sangue. 50% do fármaco em sua forma ionizada e 50% na
forma molecular (ponto de equilíbrio da molécula).
É ideal para um fármaco que precisa ser Quanto maior ou menor for o pH em relação ao
administrado de modo lento e contínuo por longo pKa do fármaco, maior será o número de
período. moléculas.
EX: quanto mais ácido for o pH do meio de um
Forma farmacêutica: cápsulas, comprimidos e
fármaco de pKa ácido, maior será o número de
drágeas sofrem primeiramente desintegração em
moléculas desta substância.
grânulos ou agregados de diâmetro menor de fora
para dentro. Quando se dissolvem, ou seja, se
transformam em fármacos em solução, são
absorvidos e distribuídos na circulação sanguínea.

Lipossolubilidade: permite a absorção por difusão

passiva. Quanto maior lipossolubilidade, maior a
velocidade de absorção.

Superfície de absorção e fluxo sanguíneo local: o

estomago possui uma superfície lisa com pequena
área de absorção, já o intestino é formado pelas
dobras de Kerckring, vilos e microvilos de 200m²
(600x a do estômago). Com isso, conclui que o
intestino é a principal área de absorção devido ao
maior fluxo sanguíneo. Quanto maior a superfície
de contato, maior a velocidade de absorção.

Esvaziamento gástrico: o tempo em que a

substância leva para chegar ao intestino influencia
a velocidade de absorção – em jejum o tempo para
sair do estômago e chegar ao intestino é por volta
de 1h30min, e após uma refeição, o tempo de
absorção é em torno de 4h. Esse aumento do
tempo de esvaziamento gera um retardo e menor
velocidade de absorção no intestino.
Motilidade intestinal: o aumento da motilidade
intestinal gera menor velocidade de absorção, pois
diminui o tempo de contato entre o fármaco e a
mucosa intestinal, prejudicando a absorção.
Concentração da droga no local de absorção:
quanto maior a concentração de fármaco no local
de absorção, maior a velocidade de absorção.
pH do meio e pKa da droga: os fármacos podem
ser ácidos ou básicos. Em meio cujo pH é muito
diferente ao do fármaco, eles tendem a se
dissociar e formar íons, emitindo cargas que
A absorção pelo trato gastrointestinal é mais
importante no quesito fluxo sanguíneo, superfície
de absorção, hidrólise e transformação, tamanho
das partículas, interação, idade e valores - pelo
efeito de primeira passagem, ou seja, após
atravessar o epitélio gastrintestinal, os fármacos
são transportados pelo sistema porta até o fígado
antes de passar para a circulação sistêmica.
Nesse processo, as enzimas hepáticas podem
inativar uma fração do fármaco ingerido. Qualquer
fármaco que sofra metabolismo de primeira
passagem significativo precisa ser administrado
em quantidade suficiente para assegurar a
presença de uma concentração efetiva na
circulação sistêmica, a partir da qual possa
alcançar o órgão-alvo.
Fármacos administrados por vias não enterais não
estão sujeitos ao metabolismo hepático de
primeira passagem.

Na via retal, até 50% da substância sofre o efeito

de primeira passagem, pois tem acesso as veias
hemorroidais médias que vão direto a circulação
sistêmica.

Qualquer via que metabolize o fármaco antes de

atingir a circulação sistêmica é considerado via de
primeira passagem, por exemplo, fármacos que
ativam enzimas na via respiratória.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Biodisponibilidade: é definida como a fração do
fármaco inalterado que alcança a circulação
sistêmica logo depois da administração por
qualquer via.

Para uma dose intravenosa, presume-se que a

biodisponibilidade seja igual à unidade. No caso
de fármaco administrado por via oral, a
biodisponibilidade pode ser menos de 100% por
duas razões principais – extensão incompleta da
absorção através da parede intestinal e eliminação
na primeira passagem pelo fígado.

MEDICAMENTO GENÉRICO

Medicamento bioequivalente – possui os mesmos

valores de Tmáx e Cmáx ao medicamento de
referência.

V.o líquido: toda droga teoricamente disponível na
mucosa gástrica para absorção.
V.o comprimido ou cápsula: outros fatores
envolvidos - desintegração do envoltório + taxa de
dissolução da droga no líquido gástrico ou
intestinal, etc.
MEDICAMENTO SIMILAR
Medicamento que copia os medicamentos de
referência ou genéricos.
2. Distribuição
É a passagem do fármaco da corrente sanguínea
para os diferentes órgãos e tecidos. A distribuição
de um fármaco ocorre primariamente por meio do
sistema circulatório, enquanto o sistema linfático
contribui com um componente menor. Uma vez
absorvido na circulação sistêmica, o fármaco é
então capaz de alcançar qualquer órgão-alvo.
FATORES QUE INTERFEREM NA VELOCIDADE
DE DISTRIBUIÇÃO:
Propriedades físico-químicas do fármaco para
atravessar as membranas: a lipossolubilidade de
um fármaco influencia na distribuição do mesmo,
pois os que são pouco lipossolúveis, possuem
baixa capacidade de permear membranas
biológicas, sofrendo assim restrições em sua
distribuição. Também sofre influência do pKa do
fármaco, pois quanto maior for o número de
moléculas, mais facilmente se distribui.
Débito cardíaco: é importante em indivíduos com
ICC, pois pode levar a concentração de fármacos
em alguns compartimentos para níveis tóxicos.
Fluxo sanguíneo regional: a taxa de fluxo de
sangue para os capilares dos tecidos varia
amplamente. Por exemplo, o fluxo de sangue para
os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins)
é maior do que para os músculos esqueléticos. O
tecido adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo
sanguíneo ainda menor.
Características anatômicas das membranas
capilares: a permeabilidade capilar é determinada
pela estrutura capilar e pela natureza química do
fármaco. A estrutura capilar varia em termos de
fração exposta da membrana basal com junções
com frestas entre as células endoteliais.
Ligação a proteínas: no sangue, quase todas as
drogas se subdividem em duas partes, a livre,
dissolvida no plasma, e outra que se liga às
proteínas plasmáticas, especialmente à fração
albumínica. A droga e a proteína formam um
complexo reversível, passível portanto de
dissociação. Do ponto de vista farmacológico,
somente a parte livre é que pode ser distribuída,
atravessar o endotélio vascular e atingir o
compartimento extravascular. O que define o
quanto será ligado às proteínas e quanto circulará
livremente é a taxa de ligação à proteína
plasmática.
Altas taxas de ligação a proteínas tem algumas
implicações clínicas:
• Deslocamento proteico a níveis tóxicos:
No caso de concentrações elevadas do fármaco,
a quantidade de fármaco ligada aproxima-se de
um limite superior, determinado pelo número
disponível de sítios de ligação. A saturação dos
sítios de ligação é a base das interações de
deslocamento entre os fármacos.
Se dois fármacos (A e B) assim competirem, a
administração do fármaco B pode reduzir a ligação
proteica do fármaco A, aumentando a
concentração plasmática da sua forma livre.
O acúmulo de fármacos nos tecidos ou
compartimentos corporais, em especial o tecido
adiposo, pode prolongar sua ação porque os
tecidos liberam o fármaco acumulado à medida
que diminui sua concentração plasmática. O
armazenamento no tecido adiposo inicialmente
encurta o efeito do fármaco, mas, em seguida,
prolonga-o.
• Hipoalbuminemia
(insuficiência hepática)
A albumina, produzida no fígado, é muito
importante para a nossa circulação sanguínea,
pois é ela que regula o nível de água no sangue.
A hipoalbuminemia grave tem como consequência
um desequilíbrio importante da pressão osmótica
entre os espaços vasculares e extravasculares,
provocando o aparecimento de edemas.
O armazenamento de drogas ocorre por
associação com elementos teciduais, mais
comumente o tecido ósseo e adiposo, com
formação de depósitos e consequente
prolongamento do efeito.
Flúor, chumbo ou tetraciclinas se armazenam no
tecido ósseo durante a fase de mineralização,
gerando fragilidade óssea e deficiência de
crescimento. Por isso, é o proibido o uso em
crianças e gestantes. No caso de anestésicos
gerais e inseticidas há o armazenamento no tecido
adiposo que causam possíveis lesões hepáticas.
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS PARA
COMPARTIMENTOS ESPECIAIS:
Sistema Nervoso Central
Exibe uma passagem seletiva de substâncias para
proteção do órgão. A barreira hematoencefálica
utiliza junções estreitas, especializadas em
impedir a difusão passiva da maioria dos fármacos
da circulação sistêmica para a circulação cerebral.
Por conseguinte, os fármacos destinados a atuar
no SNC devem ser suficientemente pequenos e
hidrofóbicos para atravessar com facilidade as
membranas biológicas, ou devem utilizar as
proteínas de transporte existentes na barreira
hematoencefálica para penetrar nas estruturas
centrais.
Complicações: barreira para o tratamento em
casos de encefalite bacteriana e doença de
Parkinson, causada por deficiência de dopamina
no SNC. Os fármacos hidrofílicos que não
conseguem ligar-se a proteínas de transporte
facilitado ou ativo na barreira hematoencefálica
são incapazes de penetrar no SNC. É possível
transpor a barreira hematoencefálica utilizando
infusão intratecal do fármaco, em que este é
diretamente liberado no líquido cefalorraquidiano
(LCR).
A levodopa é absorvida do trato gastrointestinal e
atravessa a barreira hematoencefálica através de
um mecanismo de transporte de aminoácidos
antes de ser convertida em dopamina ativa nas
terminações nervosas dos gânglios da base.
Barreira hematoplacentária
A placenta não funciona como barreira. Os vasos
sanguíneos do feto são formados por uma única
camada de células. A maioria das drogas sofrem
retardo na transferência para o feto.
3. Metabolismo/
Biotransformação
As enzimas hepáticas têm a propriedade de
modificar quimicamente uma gama de
substituintes nas moléculas dos fármacos,
tornando-os inativos ou facilitando sua eliminação.
Essas modificações são designadas, em seu
conjunto, como biotransformação.
O fármaco ativo após a biotransformação pode se
converter em:
- Fármaco inativo
- Metabólito ativo (igual atividade)
- Metabólito ativo (menor atividade)
- Metabólito ativo (maior atividade)
O metabólito ativo permanece menos tempo no
organismo do que o original, pois se tornou mais
polar, encurtando o efeito.
O pró-fármaco (substância inativa) após o
processo de biotransformação pode converter em
metabólito ativo (fármaco).
Principais locais de biotransformação:
• Fígado: predominantemente no fígado,
especialmente pelo sistema do citocromo
P450;
• Intestino
• Rins: a maioria dos fármacos lipofílicos é
metabolizada a produtos mais polares, que
são então eliminados na urina;
• Pulmões: ocorre apenas com agentes
altamente voláteis ou gasosos (p. ex.,
anestésicos gerais;
• Leite/Suor
Momentos da biotransformação:
1. Durante a distribuição principalmente pelo
fígado, intestino, pulmões e rins.
2. Durante a absorção: pelo efeito de 1ª
passagem ou biotransformação pré-sistêmica. – é
uma biotransformação inicial que ocorre antes da
distribuição, podendo ser consequência de
administração oral (metabolismo de 1ª passagem
hepático) ou inalatória (metabolismo de 1ª
passagem pulmonar).
Classificação das reações de biotransformação:
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de
reação, conhecidos como de fase 1 e fase 2, que
ocorrem de modo sequencial com frequência.
Ambas as fases diminuem a lipossolubilidade,
aumentando, assim, a eliminação renal.
FASE 1 (oxidação, redução ou hidrólise)
São reações catabólicas e seus produtos
geralmente são quimicamente mais “reativos”.
Tipicamente, um grupo polarizado é adicionado ou
encoberto para que o fármaco se torne mais
polar/hidrossolúvel.
As reações de biotransformação desta fase
podem ocorrer nos órgãos através de
metabolismo hepático e não-hepático, de forma
extracelular, microssomal e não-microssomal.
Metabolismo hepático:
O fígado é especialmente importante nas reações
da fase 1, pois muitas enzimas hepáticas que
metabolizam fármacos, incluindo as enzimas CYP,
estão inseridas no retículo endoplasmático liso.
O sistema enzimático do citocromo P450
(oxidades de função mista) microssomal é a via
mais comum no fígado que medeia um grande
número de reações oxidativas.
Alguns fármacos podem ser administrados em
forma inativa (pró-fármacos) e alterados
metabolicamente para a forma ativa mediante
reações de oxidação/redução no fígado. Essa
estratégia pode facilitar a biodisponibilidade oral,
diminuir a toxicidade gastrintestinal e/ou prolongar
a meia-vida de eliminação de um fármaco.
Citocromo P-450: P (forma reduzida combina-se
com o monóxido de carbono e forma um composto
rosado/pink) 450 – picos de absorção no
espectrofotômetro de 450 nm.
Principais isoformas do citocromo P-450:
A CYP3A4 é responsável pela oxidação da maior
parte dos fármacos clinicamente prescritas, como:
Acetaminofeno, Amiodarona, Cocaína, Cortisol,
Diazepam, Indinavir, Lidocaína, Macrolídeos,
Miconazol, Midazolam, Ritonavir, Saquinavir,
Triazolam.
Metabolismo não-hepático:
Ocorre nos rins, pulmões, intestino etc. através de
metabolismo microssomal (retículo
endoplasmático liso) e não-microssomal
(mitocôndria, lisossomo e plasma), podendo ser
feito por bactérias ou enzimas, incluindo os
membros da família P450 (P-450 não é exclusivo
do hepatócito).
FASE 2 (conjugação/hidrólise)
São reações sintéticas e incluem conjugação
(ligação de um grupo substituinte) com uma
molécula grande e polar, a fim de inativá-la ou,
normalmente, aumentar sua solubilidade e
excreção na urina ou na bile.
Em certas ocasiões, a hidrólise ou a conjugação
podem resultar em ativação metabólica de pró-
fármacos. Em geral, os grupos mais adicionados
incluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato.
Sequência do processo de biotransformação:
Pró-fármaco: Moléculas que só se tornam
fármacos após o processo de biotransformação.
Metabolismo por bactérias intestinais
A biotransformação tem por objetivo realizar a
eliminação de um fármaco, mas também a
reativação e reabsorção do mesmo.
• Circulação êntero-hepática:
As células hepáticas transferem diversas
substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a
bile por meio de sistemas de transporte
semelhantes aos do túbulo renal. Alguns
compostos de fármacos hidrofílicos
(principalmente glicuronídeos) ficam concentrados
na bile e são enviados para o intestino, em que o
glicuronídeo pode ser hidrolizado, regenerando o
fármaco ativo; o fármaco pode então ser
reabsorvido e o ciclo repete-se, em um processo
denominado circulação êntero-hepática.
O resultado é um “reservatório” de fármaco
recirculante que pode representar até cerca de
20% do total de fármaco presente no organismo,
prolongando sua ação.
Implicações clínicas:
- Interações medicamentosa (antimicrobianos);
- Problemas intestinais (diarreia);
FATORES QUE INTERFEREM NA
BIOTRANSFORMAÇÃO:
1. Atividades das enzimas de
biotransformação:
Inibição enzimática: um fármaco inibe a
transcrição do gene que produz a enzima
responsável por biotransformar um outro fármaco,
fazendo com que atividade da enzima seja
reduzida e ocasione o aumento da concentração e
tempo de meia vida deste outro fármaco,
aumentando sua toxicidade se não houver ajuste
posológico.
Os agentes indutores costumam ser, eles mesmo,
um substrato para as enzimas induzidas; por isso,
o processo pode resultar no lento e gradual
desenvolvimento de tolerância.
→ Inibidores da biotransformação de drogas:
• Exposição aguda ao etanol
• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos
• Cimetidina
• Dissulfiram
• Propoxifeno
Indução enzimática: elevação dos níveis de
enzimas ou dos processos enzimáticos,
resultando no aumento da velocidade de
biotransformação hepática da droga, da
velocidade de produção dos metabólitos e
depuração plasmática da droga; além da
diminuição da meia-vida e concentrações livres e
total e os efeitos farmacológicos se os metabólitos
forem inativos.
Dieta e ambiente: Tanto a dieta quanto o
ambiente podem alterar o metabolismo dos
fármacos ao induzir ou inibir as enzimas do
sistema P450. Exemplo interessante é o suco de
toranja (grapefruit). A exposição a poluentes pode,
de modo semelhante, produzir efeitos radicais
sobre o metabolismo dos fármacos; um exemplo é
a indução das enzimas P450 mediada por AhR,
ocasionada por hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos presentes na fumaça do cigarro.
2. Fatores genéticos
Expressão de enzimas com maior ou menor
atividade – determinadas populações exibem
polimorfismos ou mutações em uma ou mais
enzimas do metabolismo de fármacos,
modificando a velocidade de algumas dessas
reações e eliminando outras por completo.
3. Idade e sexo
Extremos etários RN e idosos.
4. Doenças
Como o fígado constitui o principal local de
biotransformação, várias doenças hepáticas
comprometem significativamente o metabolismo
dos fármacos. Hepatite, cirrose, câncer,
hemocromatose e esteatose hepática podem
comprometer as enzimas do citocromo P450 e
outras enzimas hepáticas cruciais para o
metabolismo dos fármacos. Os níveis das formas
ativas de muitos fármacos podem atingir valores
tóxicos por consequência do metabolismo mais
lento.
Como o fluxo sanguíneo está comumente
comprometido na doença cardíaca, é preciso
atentar para o potencial de níveis
supraterapêuticos de fármacos em pacientes com
insuficiência cardíaca. Além disso, alguns agentes
anti-hipertensivos reduzem de modo seletivo o
fluxo sanguíneo para o fígado e, assim, podem
aumentar a meia-vida de um fármaco como a
lidocaína, resultando em níveis potencialmente
tóxicos.
O hipertireoidismo pode aumentar a intensidade
do metabolismo de alguns fármacos, enquanto o
hipotireoidismo pode ter o efeito oposto.
3. Excreção
Os fármacos e seus metabólitos são, em sua
maioria, eliminados do corpo por excreção renal e
biliar. A excreção renal é o mecanismo mais
comum de eliminação de fármacos e baseia-se na
natureza hidrofílica de um fármaco ou seu
metabólito. Apenas um número relativamente
pequeno de fármacos é excretado primariamente
na bile ou pelas vias respiratórias ou dérmicas.
Muitos fármacos administrados oralmente sofrem
absorção incompleta pelo trato gastrintestinal
superior, e o fármaco residual é então eliminado
por excreção fecal.
Excreção renal
Três processos fundamentais são responsáveis
pela eliminação renal dos fármacos:
1. Filtração glomerular: os capilares
glomerulares possibilitam que moléculas de
fármacos com peso molecular abaixo de 20 kDa
se difundam para o filtrado glomerular. Esses
capilares são quase completamente
impermeáveis à albumina plasmática (peso
molecular de aproximadamente 68 kDa), mas a
maioria dos fármacos cruza a barreira livremente.
Se um fármaco se liga à albumina plasmática,
apenas o fármaco livre é filtrado.
2. Secreção tubular ativa: até 20% do fluxo
plasmático renal é filtrado pelo glomérulo,
deixando pelo menos 80% do fármaco que chega
ao rim passar para os capilares peritubulares do
túbulo proximal. Aqui, as moléculas dos fármacos
são transferidas para o lúmen tubular por dois
sistemas de transportadores independentes e
relativamente não seletivos:
→ OAT: carreiam fármacos ácidos na sua forma
aniônica negativa (penicilina, sulfa, salicilatos).
→ OCT: carreiam fármacos básicos na forma
protonada catiônica (morfina, histamina).
Como pelo menos 80% do fármaco que chega aos
rins é apresentado ao transportador, a secreção
tubular é potencialmente o mecanismo mais
efetivo de eliminação renal de fármacos.
(independente da ligação às proteínas
plasmáticas).
3. Reabsorção passiva: (difusão pelo fluido
tubular concentrado e reabsorção pelo epitélio
tubular).
Embora a reabsorção possa diminuir a taxa de
eliminação dos fármacos, muitos sofrem
sequestro pelo pH no túbulo distal, portanto são
excretados eficientemente na urina – o líquido
tubular renal é ácido no túbulo proximal e além
dele, o que tende a favorecer o sequestro da forma
iônica das bases fracas.
Como essa região do túbulo contém proteínas
transportadoras que diferem daquelas
encontradas nos segmentos anteriores do néfron,
as formas iônicas de um fármaco resistem à
reabsorção por difusão facilitada, com
consequente aumento de sua excreção. O nível de
ionização de muitos fármacos – ácidos ou bases
fracas – é pH-dependente e isso afeta
profundamente sua eliminação renal. O efeito de
aprisionamento iônico significa que uma base é
excretada mais rapidamente em urina ácida, que
favorece a forma carregada e inibe, assim, a
reabsorção. Por outro lado, ácidos são eliminados
mais rapidamente se a urina estiver alcalina. Por
exemplo, o ácido acetilsalicílico é um ácido fraco,
excretado pelos rins. Sua superdosagem é tratada
pela administração de bicarbonato de sódio para
alcalinizar a urina (e, assim, sequestrar o ácido
acetilsalicílico no túbulo) e pelo aumento do fluxo
urinário (diluindo a concentração tubular do
fármaco). Ambas as manobras clínicas resultam
em eliminação mais rápida do fármaco.
Excreção biliar e fecal
As células hepáticas transferem diversas
substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a
bile por meio de sistemas de transporte
semelhantes aos do túbulo renal.
Os fármacos com peso molecular de > 300 g/mol
e que contêm tanto grupos polares como lipofílicos
têm maior probabilidade de serem excretados na
bile.
Como o ducto biliar desemboca no trato
gastrintestinal no duodeno, esses fármacos
devem passar por toda a extensão do intestino
delgado e do intestino grosso antes de serem
eliminados. Em muitos casos, sofrem circulação
êntero-hepática, onde compostos de fármacos
hidrofílicos – glicuronídeos – que ficam
concentrados na bile são enviados para o
intestino, onde são hidrolizados, regenerando o
fármaco ativo que é reabsorvido no intestino
delgado, subsequentemente retidos na circulação
porta e, a seguir, na circulação sistêmica.
A excreção biliar elimina substâncias do corpo
apenas até o ponto em que o ciclo êntero-hepático
é incompleto — quando alguma parte do fármaco
secretado não é absorvida do intestino.
Excreção pulmonar
Excreção de gases e alguns compostos voláteis
(ex: álcool) permitindo o monitoramento da
concentração de substâncias voláteis no ar
expirado.
Excreção pelo leite materno
A excreção de fármacos no leite materno é
importante porque pode produzir efeitos
farmacológicos indesejados no bebê em sua fase
de amamentação.
Excreção por outras vias:
Suor, saliva, lágrimas, pele e cabelos. Fármacos
ou metabólitos surgem neste meio devido a sua
lipossolubilidade – quanto mais lipossolúvel,
maiores chances de atravessar a membrana – e à
alteração do pH dos fluidos – saliva e lágrima
tendem a ser mais ácidos, aumentando a
excreção de moléculas alcalinas.
Manchas na pele podem surgir por acúmulos de
substâncias.
DEPURAÇÃO OU CLEARANCE
É a taxa de eliminação do fármaco em relação a
sua concentração plasmática.
É o parâmetro farmacocinético que limita de modo
mais significativo o tempo de ação do
medicamento nos alvos moleculares, celulares e
orgânicos. Quanto maior a depuração, menor o
tempo de ação do fármaco.
A depuração total é a soma de todos os processos
através do qual o fármaco deixa de existir no
corpo, ou seja, soma das depurações renal,
hepática e de todas as outras que impedem que a
substância permaneça no sangue.
Fármacos sem metabolismo que somente são
eliminados por excreção servem como o
parâmetro mais importante para prever a ação dos
fármacos, pois a depuração irá refletir em todas as
vias de excreção.
D = CE x VE / CP
TEMPO DE MEIA-VIDA
O tempo durante o qual sua concentração no
plasma diminui para a metade de seu valor
original. O conhecimento dessa informação torna
possível calcular a frequência de doses
necessária para manter a concentração
plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica.
0,693 = k = constante de eliminação.
Reflete a fração do fármaco removido por unidade de
tempo.
Fatores que alteram a meia-vida:

Com o processo de envelhecimento, a massa

muscular esquelética diminui, o que pode reduzir
o volume de distribuição. Em contrapartida, um
indivíduo obeso apresenta aumento na
capacidade de captação de um fármaco pelo
tecido adiposo, e, para um fármaco que se distribui
na gordura, pode ser necessário administrar uma
dose mais alta a fim de alcançar níveis
plasmáticos terapêuticos.

Os processos fisiológicos e patológicos

também são capazes de afetar a depuração dos
fármacos.
Por exemplo, as enzimas do citocromo P450
responsáveis pelo metabolismo dos fármacos no
fígado podem ser induzidas, aumentando a taxa
de inativação dos fármacos, ou inibidas,
diminuindo-a.

A falência de um órgão constitui outro fator crítico

na determinação dos esquemas posológicos
apropriados. Assim, a insuficiência hepática pode
alterar a função das enzimas hepáticas e também
diminuir a excreção biliar.

A redução do débito cardíaco diminui a

quantidade de sangue que alcança os órgãos de
depuração.

A insuficiência renal diminui a excreção dos

fármacos, devido à redução da filtração e
secreção deles nos túbulos renais