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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e

CAPÍTULO 1: Descubrimiento de fármacos: de las plantas medicinales al diseño de
fármacos asistido por computadora

ESTUDIOS CLÍNICOS
Participación de la FDA

La FDA, una agencia reguladora federal del U.S. Department of Health and Human Services (DHHS), es responsable de proteger la salud pública
garantizando la seguridad, eficacia y seguridad de los fármacos para uso en medicina veterinaria y en seres humanos, los productos biológicos,
dispositivos médicos y alimentos, productos para uso cosmético y productos que emiten radiaciones en el territorio estadounidense (FDA, 2018). La
FDA también es responsable de favorecer la salud pública ayudando a acelerar las innovaciones que hacen que los medicamentos y los alimentos sean
más eficaces, seguros y asequibles, ayudando a las personas que necesitan utilizar medicamentos y alimentos para mejorar su salud, para que
obtengan información precisa y basada en datos científicos.

La primera legislación relacionada con los fármacos en Estados Unidos, la Federal Pure Food and Drugs Act de 1906, se refería solo al transporte
interestatal de alimentos y fármacos adulterados o mal etiquetados. Las motivaciones para la regulación federal incluyeron a las “medicinas de
patente” y su adulteración, publicados por el periodista S. H. Adams (a través de artículos en Colliers Weekly) y la novela The Jungle de Upton Sinclair
(Law, 2004). En la ley de 1906, no había obligación de establecer la eficacia o seguridad de los medicamentos. Esta ley fue enmendada en 1938 después
de la muerte de más de 100 niños por “elixir de sulfanilamida”, una solución de sulfanilamida en dietilenglicol, un disolvente excelente pero altamente
tóxico y el ingrediente de los anticongelantes. La aplicación de la ley fue confiada a la FDA, que comenzó a solicitar estudios de toxicidad, así como la
realización de solicitudes para aprobación de un nuevo fármaco (NDA, New Drug Application) (véase la sección La realización de estudios clínicos, más
adelante) antes de que un fármaco pudiera ser distribuido. Aunque había que demostrar la seguridad de un nuevo fármaco, no se requería prueba de
su eficacia.

En el decenio de 1960 se introdujo en Europa la talidomida, un fármaco hipnótico sin ventajas obvias sobre otros. La investigación epidemiológica
estableció que este medicamento, tomado en etapas iniciales del embarazo, causó una epidemia de un defecto congénito poco frecuente y grave, la
focomelia, en la cual se presenta malformación de las extremidades. En reacción a esta catástrofe, el Congreso de Estados Unidos aprobó las
enmiendas de Harris­Kefauver a la Food, Drug, and Cosmetic Act en 1962. Estas enmiendas establecieron el requisito de la prueba de eficacia, así como
la documentación de la seguridad relativa en términos de la relación riesgo­beneficio para la entidad patológica que se va a tratar (cuanto más grave
sea la enfermedad, mayor será el riesgo aceptable). Hoy en día, la FDA enfrenta un enorme desafío, en especial en vista de la creencia generalizada de
que su misión no puede ser cumplida con los recursos asignados por el Congreso. Además, el daño causado por efectos adversos imprevistos por el
consumo de fármacos no es el único riesgo de un sistema imperfecto; el daño también ocurre cuando el trámite retrasa la aprobación de un nuevo
fármaco con efectos beneficiosos importantes.

La realización de estudios clínicos

Los estudios clínicos de fármacos se diseñan para adquirir información sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de una molécula
con potencial terapéutico en seres humanos y para establecer la eficacia y seguridad del fármaco antes de su venta en Estados Unidos. Los U.S.
National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos identifican siete principios éticos que deben satisfacerse antes de que inicie un estudio clínico
(NIH, 2021):

1.  Utilidad social y clínica

2.  Validez científica

3.  Selección justa de los sujetos
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4.  Consentimiento informado

5.  Relación riesgo­beneficio favorable
(NIH, 2021):
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1.  Utilidad social y clínica

2.  Validez científica

3.  Selección justa de los sujetos

4.  Consentimiento informado

5.  Relación riesgo­beneficio favorable

6.  Revisión independiente

7.  Respeto por los sujetos incluidos en el estudio

Los estudios clínicos regulados por la FDA por lo general se realizan en cuatro fases. Las fases I a III están diseñadas para establecer la seguridad y la
eficacia. Los estudios clínicos y encuestas después de la comercialización de fase IV reúnen datos adicionales de poblaciones más grandes y un mayor
número de dosis administradas. Esta fase proporciona información sobre nuevas indicaciones, riesgos y dosis y esquemas óptimos, como se
menciona en el capítulo 8. En el cuadro 1–1 y en la figura 1–6 se resumen las características importantes de cada fase de los estudios clínicos; se
observa el desgaste en cada etapa sucesiva durante un proceso relativamente largo y costoso. Cuando se completan los estudios clínicos iniciales de
fase III, el patrocinador (por lo general una compañía farmacéutica) solicita a la FDA la aprobación para comercializar el medicamento; esta solicitud se
denomina NDA o BLA (solicitud para la autorización de fármacos). Estas solicitudes contienen información completa, incluyendo formularios de
reporte de casos individuales de los cientos o miles de individuos que han recibido el fármaco durante las pruebas de fase III. Las solicitudes son
revisadas por equipos de especialistas y en casos complejos la FDA puede solicitar la colaboración de paneles de expertos externos.

CUADRO 1–1
CARACTERÍSTICAS TÍPICAS DE LAS FASES DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS EXIGIDOS POR LA FDA ANTES DE LA COMERCIALIZACIÓN DE NUEVOS
FÁRMACOS*

FASE IV ESTUDIOS
FASE I PRIMERO EN SERES FASE II PRIMERO EN ESTUDIO CLÍNICO MULTICÉNTRICO DE
DESPUÉS DE LA
HUMANOS PACIENTES FASE III
COMERCIALIZACIÓN

10 a 100 participantes 50 a 500 participantes De unos cientos a unos miles de participantes Varios miles de

participantes

Por lo general voluntarios sanos; en Pacientes­sujetos que reciben el Pacientes­sujetos que reciben el fármaco Pacientes en

ocasiones en pacientes con fármaco experimental experimental tratamiento con un
enfermedades avanzadas o poco fármaco aprobado
frecuentes

Estudios abiertos Asignación al azar y con grupo Asignación al azar y con grupo testigo (el grupo Estudios abiertos

testigo (el grupo testigo puede testigo puede recibir placebo) o podría no
recibir placebo); puede ser un incluirse un grupo testigo; puede ser un estudio
estudio ciego ciego

Seguridad y tolerabilidad Eficacia e intervalo de dosificación Confirmación de la eficacia en una población más Efectos adversos,

grande apego terapéutico,
interacciones
farmacológicas

1 a 2 años 2 a 3 años 3 a 5 años No hay una duración

fija

De 10 a 15 millones de dólares De 20 a 40 millones de dólares 50 a 150 millones de dólares Variable

estadounidenses estadounidenses

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Tasa de éxito: 50% Tasa de éxito: 30% Tasa de éxito: 25% a 50% —
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* Los costos de las diferentes fases de los estudios clínicos varían mucho según el área terapéutica del fármaco, el tamaño y la complejidad del estudio, si este debe
demostrar la ausencia de inferioridad con respecto a los fármacos existentes, etc.
fase III, el patrocinador (por lo general una compañía farmacéutica) solicita a la FDA la aprobación para comercializar el medicamento; esta solicitud se
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denomina NDA o BLA (solicitud para la autorización de fármacos). Estas solicitudes contienen información completa, incluyendo formularios de
reporte de casos individuales de los cientos o miles de individuos que han recibido el fármaco durante las pruebas de fase III. Las solicitudes son
revisadas por equipos de especialistas y en casos complejos la FDA puede solicitar la colaboración de paneles de expertos externos.

CUADRO 1–1
CARACTERÍSTICAS TÍPICAS DE LAS FASES DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS EXIGIDOS POR LA FDA ANTES DE LA COMERCIALIZACIÓN DE NUEVOS
FÁRMACOS*

FASE IV ESTUDIOS
FASE I PRIMERO EN SERES FASE II PRIMERO EN ESTUDIO CLÍNICO MULTICÉNTRICO DE
DESPUÉS DE LA
HUMANOS PACIENTES FASE III
COMERCIALIZACIÓN

10 a 100 participantes 50 a 500 participantes De unos cientos a unos miles de participantes Varios miles de

participantes

Por lo general voluntarios sanos; en Pacientes­sujetos que reciben el Pacientes­sujetos que reciben el fármaco Pacientes en

ocasiones en pacientes con fármaco experimental experimental tratamiento con un
enfermedades avanzadas o poco fármaco aprobado
frecuentes

Estudios abiertos Asignación al azar y con grupo Asignación al azar y con grupo testigo (el grupo Estudios abiertos

testigo (el grupo testigo puede testigo puede recibir placebo) o podría no
recibir placebo); puede ser un incluirse un grupo testigo; puede ser un estudio
estudio ciego ciego

Seguridad y tolerabilidad Eficacia e intervalo de dosificación Confirmación de la eficacia en una población más Efectos adversos,

grande apego terapéutico,
interacciones
farmacológicas

1 a 2 años 2 a 3 años 3 a 5 años No hay una duración

fija

De 10 a 15 millones de dólares De 20 a 40 millones de dólares 50 a 150 millones de dólares Variable

estadounidenses estadounidenses

Tasa de éxito: 50% Tasa de éxito: 30% Tasa de éxito: 25% a 50% —

* Los costos de las diferentes fases de los estudios clínicos varían mucho según el área terapéutica del fármaco, el tamaño y la complejidad del estudio, si este debe
demostrar la ausencia de inferioridad con respecto a los fármacos existentes, etc.

El costo global del desarrollo de una nueva entidad molecular (NME), desde el laboratorio hasta la aprobación de la FDA, se estima entre 1 000 y 4 000 millones de
dólares.

Figura 1–6

Fases, plazos y desgaste que caracterizan el desarrollo de nuevos fármacos. Consulte también el cuadro 1–1.

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Figura 1–6

Fases, plazos y desgaste que caracterizan el desarrollo de nuevos fármacos. Consulte también el cuadro 1–1.

En virtud de las disposiciones de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA, promulgada en 1992 y renovada cada 5 años, la más reciente en 2017), las
compañías farmacéuticas proporcionan una porción significativa del presupuesto de la FDA a través de tarifas a los usuarios, un esfuerzo legislativo
para acelerar el proceso de revisión de fármacos al proporcionar más recursos. El PDUFA también amplió el programa de seguridad de medicamentos
de la FDA y aumentó los recursos para revisar la publicidad de medicamentos en televisión. Bajo el PDUFA, la revisión toma de 6 a 10 meses después de
que un NDA es presentado a la FDA. Durante este tiempo, se realizan varias funciones de revisión, lo que incluye reuniones del comité asesor,
correcciones, inspecciones de instalaciones de fabricación y revisiones de nombres de marca (FDA, 2013). Antes de que un fármaco sea aprobado para
su comercialización, la compañía y la FDA deben acordar el contenido de la “etiqueta” (prospecto de envase), la información oficial de prescripción. En
este prospecto de envase se describen las indicaciones aprobadas para el uso del fármaco y la información clínica farmacológica, incluidas la dosis,
reacciones adversas y las advertencias y precauciones especiales (a veces incluidas en una “alerta”). Los materiales promocionales utilizados por las
compañías farmacéuticas no pueden diferir de la información contenida en el prospecto de envase. Es importante destacar que el médico no está
obligado por el prospecto de envase; un médico en Estados Unidos puede prescribir un fármaco para cualquier propósito que considere razonable.
Sin embargo, los terceros pagadores (compañías de seguros, Medicare, etc.) por lo general no reembolsarán a un paciente el costo de un fármaco
utilizado para una indicación “no autorizada”, a menos que el nuevo uso esté respaldado por un compendio legal (p. ej., el American Hospital
Formulary Service–Drug Information [AHFS­DI]). Además, un médico está expuesto a demandas si ocurren efectos adversos como consecuencia del
uso no aprobado de un fármaco.

Determinación de “seguridad” y “eficacia”

Para demostrar ante la FDA la eficacia de un fármaco es necesario realizar “investigaciones adecuadas y bien controladas”, que por lo general se
interpretan como la realización de dos estudios clínicos de repetición que suelen tener un diseño con asignación al azar, doble ciego y con grupo
testigo con placebo (o con otro fármaco), aunque no siempre se realizan de esta forma. ¿Es el placebo adecuado para el grupo testigo? La World
Medical Association’s Declaration of Helsinki (World Medical Association, 2013) desalienta el uso de grupo testigo con placebo cuando se dispone de
un tratamiento alternativo para la comparación, ya que existe la preocupación de que los participantes asignados al grupo testigo recibirían placebo,
con lo que se les negaría el tratamiento durante la realización del estudio clínico. ¿Qué se debe medir en los estudios clínicos? En un estudio clínico
sencillo, se mide un parámetro que sea fácil de cuantificar (un criterio de valoración secundario o sustituto), que se cree que es predictivo de los
resultados clínicos relevantes, en los grupos tratados con fármacos y placebo. Algunos ejemplos de criterios de valoración alternativos son el
colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low­density lipoprotein) como predictor de infarto de miocardio, bajas concentraciones de
lipoproteínas de alta densidad (HDL, high­density lipoprotein) como predictor de reducción del riesgo de infarto de miocardio (recuadro 1–2), la
densidad mineral ósea como predictor de fracturas, o la hemoglobina A1c como predictor de las complicaciones de la diabetes mellitus. Los estudios
clínicos más estrictos exigen la demostración de la reducción de la incidencia de infarto de miocardio en los pacientes que toman una molécula con
potencial terapéutico en comparación con los que toman un inhibidor de la HMG­CoA reductasa (estatina) u otro agente reductor del colesterol LDL, o
bien, la reducción de la incidencia de fracturas en comparación con los que toman un bisfosfonato. El uso de criterios de valoración sustitutos reduce
de manera significativa el costo y el tiempo requeridos para completar los estudios clínicos, pero hay muchos factores atenuantes, incluyendo la
importancia del criterio de valoración que trataría la molécula con potencial terapéutico en estudio.

RECUADRO 1–2. Una sorpresa tardía en la búsqueda de un éxito de ventas

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El torcetrapib incrementa las concentraciones de colesterol HDL. Las concentraciones más elevadas de colesterol HDL se asocian estadísticamente
ESTUDIOS CLÍNICOS, Michael K. Gilson; Laurence L. Brunton Page 4 / 6
con menor incidencia de infarto de miocardio (representa un criterio de valoración indirecto). La administración clínica de torcetrapib provocó un
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aumento significativo de la mortalidad por eventos cardiovasculares, poniendo fin a una trayectoria de desarrollo de 15 años y 800 millones de
dólares. En este caso, la aprobación del fármaco con base en este criterio de valoración indirecto habría sido un error (Cutler, 2007). Un análisis por
potencial terapéutico en comparación con los que toman un inhibidor de la HMG­CoA reductasa (estatina) u otro agente reductor del colesterol LDL, o
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bien, la reducción de la incidencia de fracturas en comparación con los que toman un bisfosfonato. El uso de criterios de valoración sustitutos reduce
de manera significativa el costo y el tiempo requeridos para completar los estudios clínicos, pero hay muchos factores atenuantes, incluyendo la
importancia del criterio de valoración que trataría la molécula con potencial terapéutico en estudio.

RECUADRO 1–2. Una sorpresa tardía en la búsqueda de un éxito de ventas

El torcetrapib incrementa las concentraciones de colesterol HDL. Las concentraciones más elevadas de colesterol HDL se asocian estadísticamente
con menor incidencia de infarto de miocardio (representa un criterio de valoración indirecto). La administración clínica de torcetrapib provocó un
aumento significativo de la mortalidad por eventos cardiovasculares, poniendo fin a una trayectoria de desarrollo de 15 años y 800 millones de
dólares. En este caso, la aprobación del fármaco con base en este criterio de valoración indirecto habría sido un error (Cutler, 2007). Un análisis por
computadora sugirió una explicación sobre los mecanismos para este fracaso (Xie et al., 2009).

Algunas de las dificultades están bien ilustradas por las experiencias con ezetimiba, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol en el tubo
digestivo y reduce las concentraciones de colesterol LDL en la sangre, en especial cuando se utiliza en combinación con una estatina. Se asumió que la
reducción del colesterol LDL era un criterio de valoración sustituto apropiado para conocer la eficacia de la ezetimiba para reducir el infarto de
miocardio y el accidente cerebrovascular; el fármaco fue aprobado con base en esta información. De forma sorprendente, un estudio clínico posterior
(ENHANCE) demostró que la combinación de ezetimiba y estatina no reducía el grosor de las capas íntima y media de las arterias carótidas (una medida
más directa de la acumulación de colesterol subendotelial) en comparación con la estatina sola, a pesar del hecho de que la combinación de
medicamentos redujo más las concentraciones de colesterol LDL que cualquier otro de los fármacos solos (Kastelein et al., 2008). Los críticos del
estudio clínico ENHANCE argumentaron que los pacientes en el estudio tenían hipercolesterolemia familiar, habían sido tratados con estatinas
durante años y no tenían engrosamiento de la arteria carótida al inicio del estudio. ¿Debería haber sido aprobada la ezetimiba? ¿Debemos volver a la
medición de los criterios clínicos reales (p. ej., infarto de miocardio) antes de aprobar fármacos que reducen el colesterol mediante mecanismos
novedosos? Los costos involucrados en tales estudios clínicos tan extensos y costosos deben ser solventados de alguna manera (véase más adelante).
Un estudio de seguimiento de 7 años que incluyó a más de 18 000 pacientes (ENHANCE­IT) reivindicó la decisión de utilizar ezetimiba (Jarcho y Keaney,
2015). Este fármaco tomado junto con una estatina redujo de manera significativa la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en
pacientes con alto riesgo.

Ningún fármaco es seguro en su totalidad; en ciertas dosis todos los fármacos producen efectos indeseados en por lo menos algunas personas.
Muchos efectos graves e indeseables de los fármacos ocurren con tan poca frecuencia, tal vez solo una vez en varios miles de pacientes, que no se
detectan en las poblaciones relativamente pequeñas (unos pocos miles) en el estudio clínico estándar de fase III (cuadro 1–1). Detectar y verificar que
tales efectos poco frecuentes tienen relación con el uso del fármaco podría llegar a requerir la administración del medicamento a decenas o cientos de
miles de personas durante los estudios clínicos, lo que añadiría enormes gastos y tiempo al desarrollo del fármaco y retrasaría el acceso a
tratamientos potencialmente beneficiosos. En general, el verdadero espectro y la incidencia de los efectos adversos se conocen solo después de que
un medicamento es liberado en el mercado más amplio y utilizado por un gran número de personas (estudios de fase IV, vigilancia posterior a la
comercialización). Los costos del desarrollo y los precios de los fármacos podrían reducirse de manera sustancial si el público estuviera dispuesto a
aceptar más riesgos. Esto requiere cambiar la manera en que pensamos sobre la responsabilidad de una compañía farmacéutica por daños causados
por un efecto no deseado de un fármaco que no fue detectado en estudios clínicos considerados adecuados por la FDA. ¿Aceptaría el público un
fármaco con efectos no deseados graves, incluyendo la muerte, si su efecto terapéutico fuera único y valioso? Tales dilemas no son simples y pueden
convertirse en temas de gran debate.

Existen varias estrategias para detectar reacciones adversas después de la comercialización de un fármaco. Los métodos formales para la estimación
de la magnitud de una respuesta adversa a un fármaco incluyen los estudios de seguimiento o en cohortes de pacientes que reciben un fármaco
determinado; el estudio de casos y testigos, en el que se compara la frecuencia del uso de fármacos en casos con respuestas adversas con la de los
testigos; además de metaanálisis de estudios realizados antes y después de la comercialización. La notificación voluntaria de acontecimientos
adversos ha demostrado ser una forma eficaz de generar una señal temprana de que un fármaco puede estar causando una reacción adversa (Aagard
y Hansen, 2009). Los informes se originan de los médicos tratantes, alertas médicas y terceros pagadores (administradores de farmacias, compañías
de seguros); los consumidores también desempeñan papeles importantes. Otras fuentes útiles son las enfermeras, los farmacéuticos y los estudiantes
de estas disciplinas. Además, los comités hospitalarios de farmacia y terapéutica y los comités de calidad de la atención médica se encargan con
frecuencia de supervisar las reacciones adversas a los fármacos en pacientes hospitalizados. En Estados Unidos, la FDA patrocina MedWatch, un
programa de información sobre seguridad de medicamentos y notificación de eventos adversos. La página electrónica de MedWatch
(http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/default.htm) proporciona formularios sencillos para informar y enumera las alertas de seguridad recientes
sobre fármacos específicos. En Estados Unidos, además del acceso en línea, puede establecerse comunicación al número telefónico 800­FDA­1088.
Los profesionales de la salud también pueden ponerse en contacto con el fabricante, quien está legalmente obligado a presentar informes ante la
FDA.
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de estas disciplinas. Además, los comités hospitalarios de farmacia y terapéutica y los comités de calidad de la atención médica se encargan con
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frecuencia de supervisar las reacciones adversas a los fármacos en pacientes hospitalizados. En Estados Unidos, la FDA patrocina MedWatch, un
programa de información sobre seguridad de medicamentos y notificación de eventos adversos. La página electrónica de MedWatch
(http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/default.htm) proporciona formularios sencillos para informar y enumera las alertas de seguridad recientes
sobre fármacos específicos. En Estados Unidos, además del acceso en línea, puede establecerse comunicación al número telefónico 800­FDA­1088.
Los profesionales de la salud también pueden ponerse en contacto con el fabricante, quien está legalmente obligado a presentar informes ante la
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