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    Agentes antifiingicos Capitulo John E. Bennett Existem 200,000 espécies conhecidas de fungos, ¢ a es- timativa do tamanho total do Reino Fungi oscila bem cima de 1 milho. Os residentes do reino so bastante diversos ¢ incluem leveduras, mofos, cogumelos, pragas de plantas, 0 patégenos Aspergillus fumigatus e Candida albicans e a fonte de penicilina, Penicillium chrysoge- ‘mum, Felizmente, apenas ~ 400 fungos causam doengas «em animais ¢ menos ainda causam doengas significativas em humanos. Entretanto, as infecgdes fiingicas estio se tormando mais comuns: pacientes com Aids ¢ pacientes ccujos sistemas imunes estio comprometidos por terapia com firmacos sio especialmente suscetiveis a infecgdes rmicéticas. Os fungos so eucariotos com paredes celu- lares caracteristicas contendo glicanos e quitina ¢ sua erradicagdo requer diferentes estratégias além daquelas utilizadas para 0 tratamento de infecgdes bacterianas. Os agentes disponiveis apresentam efeitos sobre a sintese de componentes da parede ¢ da membrana celulares, sobre a permeabilidade da membrana, sobre a sintese de acidos nucleicos e sobre o funcionamento do fuso de microtibu- losimitético (Figura 57-1). Os agentes antifiingicos descritos neste capitulo io discutidos em dois titulos principais, sistémicos ¢ tépicos, embora essa distingdo seja um tanto arbitraria Os agentes antifiigicos imidazsis, triazéis e polignicos podem ser ministrados por via sistemica ou t6pica e mui- tas micoses superficiais podem ser tratadas sistémica ou topicamente. Embora 0 Pneumocystis jirovecii, responsavel por ‘uma pneumonia potencialmente fatal que acomete pacien- {es imunocomprometides, seja um fungo € no um proto- seu tratamento sera discutido em outro capitulo, visto que os firmacos utilizados sio principalmente mais antibacterianos ou antiprotozoérios que antifiingicos, As princi programas de desenvolvimento antifingico, embora umas poueas firmas pequenas continuem a financiar a pesquisa nesse campo. P tanto, 6 provivel que o futuro préximo nesta ea estejalimitado & ‘expansio da experiéncia com compostos existentes (Quadro 57-1). (Os mais recentesantifingicos sstémicos a aleang mento clinico, posseonazol e isavuconazol (em ensaios de fase IIT ‘nos BUA) sio ambos tiazbis. ss companbias farmacéuticas encerraram seus ‘0 desenvolvi- AGENTES ANTIFUNGICOS SISTEMICOS: FARMACOS SISTEMICOS PARA INFECCOES FUNGICAS FORTEMENTE INVASIVAS Anfotericina B Quimica. A anfotercina B pertence « ume fumilia de ~ 200 com- Postos macrolideos polignicos com atividade antifingica, Aqueles ‘estudados at6 hoje comparitham as earacterstcas de possuirem 4-7 ligagdes duplas conjugadas, um ésterciclico intemo, pouca hidrossolubilidade, toxicidade considerivel apés administragdo pa- smo comum de ago antifingiea, A anfoteriina adiante) & um macrolideo heptaénico, que contém sete ligagdes duplas conjugadas na posigdo trans e wma 3-amino-3, ‘Gidesoximanose(micosamina) ligada ao anel principal por uma li- asdo glicosidica.O comportamentoanfotérico que deu nome a f maco provém da de um grupo amino primrio na micosamina; esses grupos eonferem hidrossolubilidade em valores extremos de pH. A crstalografia por faios X demonstrou ser a molécula rigida © em forma de bastonete, com os grupos hidroxila hidroilieos do anel macrolideo formando uma face oposta it porgdo polignica lipo nga de um grupo carbosila no anel principal e 1572 | Z 5 5 E H el z z & Fungo da membrana Anfotegcina B Sintene de ergosterol Ivaconazol Voriconazol Natiina Tarbinatina ‘Sintese de feidos nucleicos Sxluoroctosina Figura 57-1 Sitios de agdo dos farmacos antifngicos. Anfoteri- cina B e outros polienos, como & nistatna,ligam-se a0 ergosterol ‘nas membranas celulares fngicas e aumentam a permeabilidade «da membrana, Os imidazsis triazbis, como o itraconazole o flu- cconazol, inibem a 14-s-esterol demetilase, impedindo a sintese do ‘ergosterol elevando a0 actimilo de I4-a-metilesteris, As alilami- ‘nas, como a naftifina ea terbinafina, inibem a esqualeno epoxidase fc impedem a sintese do ergosterol. As equinocandinas, como a caspofungina, inibem a formagio de glicanos na parede celular fingica, Sintese da parede celular Caspofungina Formulagies do firmaco. Existom atualmente quatro formulagdes de anfotcricina B comercialmente disponiveis: anfotricina B con- vencional (C-AMB), anfotericina B lipossomal (L-AMB), com- plexo lipiico de anfoteriina B (ABLC) e dispersio coloidal de anfotericina B (ABCD). © Quadro 57-2 resume as propriedades farmacocineticas destas reparagies CAMB (anfotericino B convenciona). A anfoteicina B & insolivel fem égua, mas & formulada para infusto intravenosa por meio da formagio de um complexo do firmaco com o sal biliar, desoxieo- lato. O complexo é comercilizado em pé liofilizado para injesto, CC-AMB forma um coloide na gua, com particu eujo dimetro em grande parte, < 04 jum. O uso de fiteos no equipamento de infusto intravenosa que retém as particulas > 0,22 um de diémetro removeri quantidades significativas do firmaco. A adigio de elet= its is solugdes de infusdo provoca agregasio do coloide ABCD. A dispersio coloidal de anfotericina B contém quantidades aproximadamente equimolares de anfoteriina B e de sulfato de co- lesteril formuladas para injegso. A exemplo da C-AMB, a ABCD forma uma solugio coloidal quando dispersa em solugdo aquosa. A ABCD aleanga niveis sanguineos muito mais baixos que a C-AMB ‘em camundongos e humanos, Em um estudo realizado em pacientes com febre neutropénica, para comparar a ABCD (4 mg/kg) dis ‘mente com # C-AMB (0,8 mg/kg), a ocorréncia de calafrios e de hipoxia foi significativamente mais comum com a ABCD do que ‘com a C-AMB (White e cols, 1998) A hipoxia esteve associada ages febris graves. Em um estudo clinica comparativo de ABCD (6 mg/kg) e C-AMB (I-15 mgrkg) em pacientes com aspergilose invasiva, a ABCD foi menos nefrotaxica que a C-AMB (49% versus 15%), porém provocou mais febre (27% versus 16%) e calarios (53% versus 30°6) (Bowden e cols, 2002). E aconsethavel a adeni= nistragdo da dose recomendada de ABCD durante 3-4 h € 0 uso de pré-medicagso para reduzir as reagdes febris,particularmente nas infusdes iniciais. A ABCD esti aprovada com uma dose recomen- dada de 3-4 mg/kg didrias por via intravenosa, para pacientes com spergiloseinvasiva, ue no estfo respondendo ou que so ineapa- 208 de tolerar 8 C-AMB. {L-AMB, A anfotericinaB lipossomal é uma formulagio de pequenas vesiculas unilamelares.E fomecida na forma de p& lioflizado, que {6 reconstituido com gua estéril para injeso. Os niveissanguineos apésinfuso intravenosa sto quase equivalentes 40s obtidos com a (C-AMB, ¢ como 2 L-AMB pode ser sdministrada em doses mais altas, foram obtidos niveis sanguincos que ultrapassam aqueles atingidos com a C-AMB (Boswell e cols, 1998) (Quadro 87-2). acimulo de anfotericina B no figado eno bago é maior com L-AMB do que com C-AMB. Os efeitos adversos consistem em nefrotoxi- dade, hipopotassemia e reagdes relacionadas com a infusio, como {ebre,calaios,hipoxia, hipotensto e hipertensto, todavia, essas reages raramente levam a interrupgo do frmaco, Em alguns pa- cients, corre dor relacionada com ainfusdo nas costas, no abdome ‘ou no trax, geralmente com as primeiras doses. Foi também tada ocorréncia de anafilasia. Como terapia empirica ou profilaxia ‘em pacientes neutropfnicos febris, C-AMB ¢ L-AMB sto equiva- lentes. Como terapia de indugio de histoplasmose disseminada em pacientes com Aids, 0 uso de 3 mg/kg de LAMB foi superior & 0,7 mg/kg de C-AMB (Johnson, 2002). L-AMB esti aprovada para {erapiainicial da meningitecriptocéocica de pacientes com Aids © cst lstada como uma altemativa & C-AMB para terapia de ind- ‘5, tanto no caso de histoplasmose disseminada quanto na menin= oeacefiliteexiptocdccica de pacientes com Aids (Kaplan ¢ cols. 2009), L-AMB foi aprovada para terapia empirica da febre no hos- pedeiro neutropéaico que nso responde a agentes antbacterianos propriados, bem como para terapia de reeuperagdo da aspergilose ‘eda candidiase, A dose intravenosa dria recomendads para terapia cmpirica & de 3 mg/kg: para otratamento das micoses, a dose & de 3-5 mglkg. L-AMB também é cfcaz na leishmaniose visceral, em doses de 3-4 melkwdia, O Farmaco & administrado em sor0 glico- sado 5%, com doses iniciaisinfundidas durante 2 h, Se for bem folerada, a duragso da infusto pode ser reduzida para 1 hora. Foram utlizadas doses de até 10 mg/kg; todavia esto associadas a uma ‘maior toxicidade e, em um enssio randomizado de aspergilose, & suséncia de melhora em sua eficcia (Comely, 20078), ‘ABLC. O compleso lipidico de anfotericina B é um complexo de an- fotericina B com lipideos (dimiristilfosfatdileolina e dimirstil- {osfatidilglicerol). O ABLC ¢ administrado em uma dose de $ mg! kg em solugio de égua com 5% de plicose,infundida por via intra- vvenosa 1 vezidia durante 2 h. Os niveis sanguineos de anfoterieina B observados so muito mais baixos com 0 uso do ABLC do que ‘com a mesma dose de C-AMB. O ABLC mostro-seeficaz em uma variedade de micoses, com a possvel excegdo da meningitecrip- tocécica. O firmaco € aprovado para a terapia de reeuperagao das sicoses profundas. {As trés formulagses de lipideos parecem reduzir coletivae :mente 0 risco da ereatninasérica do paciente softer duplicagao du- ‘ante terapia prOximo de 58% (Barrette cols, 2003), Em pacientes ‘com alto isco de nefrotoxicidade, o ABLC ¢ mais nefrotixico do que L-AMB (Wingard e cols, 2000) Em alguns pacientes, a carga aditiva da nefrotoxicidade da anfotericina B pode contsbuir pa _recipitarinsuficigncia renal avangada, com consequente morbidade ‘As reagies relacionadas com a infusio ndo sto consistentemente reduzidas com 0 uso das preparagdes lipiieas. A ABCD provoca ‘mais reagées relacionadas com a infusfo do que a C-AMB, Embora setenha relatado que a L-AMB provoca menos reagbes relacionadas ‘com a infusto do que o ABLC durante a primeira dose (Wingard e cols, 2000), a diferenga depende do uso de pré-medicagao e varia cconsideravelmente entre pacientes. Tipicamente, as reages relacio= nadas com a infusso diminuem nas infusdes subsequentes Farmacoterapia das Micoses MICOsES MICOSES PROFUNDAS FARMACOS SUPERFICIAIS _FARMACOS Aspergilose invasiva Candidiase ‘Imunossuprimida Voriconazol, Vulvovaginal —Tépicos anfotericina B Butoconazol, clotrimazol, [Nao imunossuprimido Voriconazol, anfotericina B, miconazol, nistatina, tereonazol, itraconazol tioconazot Blastomicose Onais Rapidamente progressiva ou Anfotericina B Fluconazol relacionada ao SNC Orofaringea ——_‘Tépicos Indolente nao relacionada__—_‘traconazol Clotrimazol, nistatina ‘a0 SNC Onais (sistémicos) Candidiase Fluconazol, itraconazol rofundamente invasiva ey - Posaconzel Voriconazol, caspofungina, _Cuténea Tepicos tnicafungina, anidulafungina Anfotericina B, clotrimazol, Cocetdloidomicose ciclopirox, econazol, Progresso ripido ‘Anfotericina B ‘celoconazol, miconazol,nistatina Indolente Itraconazol, fluconazol Topicos ‘Meningea Fluconazol, anfotericinaB Dermatéfitos Butenafina, ciclopirox, clotrimazol, intratecal ‘econazol, haloprogina, Criptococose ‘cetoconazol, miconazol, 'Nio relacionada & Aids a fase inicial da Aids ‘Manutenglo da Aids Histoplasmose Pulmonar erénica Disseminada Progressdo répida ou relacionada ao SNC Indolente nao relacionada ‘a0 SNC Mamiteneao da Aids Mucormicose Pseudalesqueriase Esporotricase Cutnea Extracutinea Profilaxia do hospedeiro ‘imunocomprometido Terapia empirica no hospedeiro imunocomprometido (categoria nao reconhecida pelo FDA) Anfotericina B, fucitesina Fluconazol Itraconazol Anfotericina B Itraconazol Itraconazol Anfotericina B ‘Voriconazol, itraconazol Itraconazol Anfotericina B, itraconazol Fluconazol Posaconazol Caspofungina Fluconazol naftifina, oxiconazol, sertaconazol, suleonazol, terbinafina,tolnaftato, undecilenato Sistémicos Griseofulvina, itraconazol, terbinafina © custo de formulagées lipidicas de anfotericina B excede ‘enormemente o de C-AMB, tomandovas inacessiveis em diversos paises. Mecanismo de acio. A atividade antifingica da anfotericina B de- ‘pende prineipalmente de sua ligagio com a poryoesterol, primaria~ mente o ergosterol da membrana dos fungos sensiveis. Em virtude de sua interagio com esses esterbis, oF agentes poliénicos parecem formar poros ou canais que aumentam a permesbilidade da mem- ‘bana, permitindo o extravasamento de uma variedade de pequenas rmoléculas (Figura 57-1), Absorco, dstribugéo e exec. absorgdo gastrintestinal (GI) de todas as formulagSes de anfotericina B é insignficante. As proprie- dades farmacocinéticas diferem fortemente entre as preparagbes, com a L-AMB apresentando as maiores concentragées plasmiticas 1573 SODISNQSLINV S31N39¥ 1574, | Z 5 5 E H el z z & Parametros farmacocinéticos para as formulacdes de anfotericina B apés administragdes maltiplas em humanos PRODUTO DOSE (mg/kg) Case (Wi9/mL) ASC zu (ugeh/mL) WV (L/kg)__DEPURACKO (mL/h/ka) L-AMB 5 834352 +31 0,1 + 008 146 ‘ABCD 5 3 8 43 u7 ABLE 5 17408 447 131477 426 + 1885, CAMB 06 1is02 ines 5428 38415 ara detaes, ver Boswell e ols, (1998). De Boswell GW, Bucl D, Bekerky L AmBisome (liposomal amphotericin BA comparative review. J Clin Pharmacol, 1998, 8'583-592. © 1998 The Amertean Collegeof Clinical Pharmacology. Reimpesso com pormissio da SAGE Publications cm doses trapéuticas (Quadro $7-2). A C-AMB ¢ liberada de seu complexo com desoxicolato na cortente sanguinea, © > 90% da anfotericina B que permanece no plasma ligase as proteinas, em ‘grande parte &bets-lipoproteina. A exereglo pela urina & desprezivel no caso de todas as formulagies. Azotemia,insufciéncia hepatica (ou hemodidlise nfo eausam impacto mensuravel sobre as concentra- es plasmaticas, As concentragies de anfotericina B (via C-AMB) nos liquids da pleura, periténio,sindvia e humor aquose ialame- dos corrspondem a ~ 66% das concentragées minimas no plasma, ‘Uma pequena quantidade de anfotericina B de qualquer formulagéo penetra no liquido cerebrospinal (CS), no humor vitroo © no lic uido amnistico normal dade clinica Atividade antifingiea. A anfotercina B possui at ‘tl contra Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitdis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckit, Coc= cidioides tnmitis, Paracoccidloides brasiliensis, Aspergillus spp. Penicilium mameffete conra os agentes da mucormicose. A anfo- tericina B exibe atividade limtada contra os protozaérios Leishma- ria brasiliensis e Naegleria fowler O farmaco nfo tem nenbuma aividade antibacterians Resistancta fngica. Alguns isolados de Candida usitaniae mostra- nse relativamente resistentes&anfotericina B. O Aspergillus ter- ‘reus pode ser mas resistente&anfotericina B que outras espécies de Aspergillus, emibora a respostaimunologica do hospedeiro constitua © ator mais significative na determinagdo do desfecho na aspergi= tose invasiva (Steinbach e cols, 2004), Os mutantes selecionados {in vitro para resistincia i nisttina ou a anfotericina B substituem ‘-ergosterol por determinados esterbis precursores. O aparecimento rao de resistincia sigificativa & anfoteriina B durante a terapia ro permitiu eselarecer se os mutates deficientes em ergosterol ‘etm uma patogenicidade suficiente para sobreviver nos tecidos profundos Usos terapéuticos. As doses recomendadas foram informadas ante- riormente para cada formulagdo. A esofagite por Candida responde 4 doses muito menores que as micoses profundamente invasivas, A infusio intatecal de C-AMB mostra-se util em pacientes com ‘eningite causada por Coccidioides. Sabe-se muito pouco a res- peito da administeagso inteatecal de formulagses lipidieas para recomendilas, C-AMB pode ser injetada no LCS da coluna lom- bar, na cisterma magna ou no ventriculo cerebral lateral. As reagdes ‘comuns, que consstem em febre e cefalea, podem ser diminuidas com a administragdo intratecal de 10-15 mg de hidrocortisona. As injeydeslocais de anfotericina B em ums articulagto ou no liguido de dilise peritoneal provocam comumente iritapio e dor. injegio i tem sido tilizads com ocular aps vtrectomia da parte pla sucesso na endofalmitefingica ‘A administragao intravenosa de anfotericina B constitu rapia de escolha para a mucormicose e é uilizada para tratamento inicial da meningite criptocdcica, da histoplasmose rapidamente progrestiva, da blastomicose, da eoccidioidomicose e da penici= liose mameffet, bem como para pacientes que nto respondem a t rapia com agentes azbis na aspesgilose invasiva, da esporotricose cextracutinea, da fusariose altemariose e da tricosporonose. A an- {otericina B (C-AMB ov L-AMB) é frequentemente administrada a individuos selecionados com neutropenia profunda, cuja febre nfo responde a agentes antibacterianos de amplo espectro administrados durante 5-7 dias, Ffeitos adversos. As principas reagio agudas és formulagses de anfotercina B por va intavenosa consistem em febre ¢calaftios, [As reagSes relacionadas com a infusto sto as piores com ABCD, Tevemente mais fracas com C-AMB, menores com ABLC ainda ‘menores com L-AMB. Podem ocorrer também taquipnciae estrdor respiratéio ov hipotensdo moderad, porém o broncospasmo ver- adero ov a snafilaxia so raros. Os pacientes com cardiopatia ou ddocaga pulmonar pré-existentes podem exibir pouce tolerincia as 360 pg/mL, Citosina desaminase 5-FU [re Flucitosina 5-FUMP —+ 5-FUDP—>5-FUTF Ribonucleotideo redutase 5-FdUMP. | Timniailato sintase RNA dUMP TMF Figura 57-2 Ago do flucosna nos furgos. A Muitosioa €tanspor: {ada pela itosina permease na parede do fino, onde €desaminada a Suoruacila (5-FU).A SU ¢ eno converida em monofosfato de Suorarcila-ibose 5-FUMP)e, epi, € conver em nifosfato 6 semanas com LAMB esté associada a um rsco considerivel de supressto da me- dula éssea ou colite, sea dose de lucitosina nto for imediatamente reduzida quando ocorter szotemin indvzia pela anfotericina B. Nas orientagdes de 2008 do IDSA para o tratamento de meningoencefa- lite eriptocdccia, a adigho de fuctosina (100 mgr oral em quatro doses dividida) é recomendada para as primeiras duas semanas de tratamiento com anfotcricina B em pacientes com Aids. Uma pritica semelhante também & comum em pacientes HIV-negativos, prém 0 bbeneicio 6 desconhecido (Pappas e cols, 2001) {fitos adverse. A flucitosina pode deprimir a modula dsseaelevar a0 desenvolvimento de leucopenia e trombocitopenia; os pacientes tém mais tendénca a softer essa complicagio quando apresentam algum Aistirbio hematoldgico subjacente, quando estdo sendo tratados com ioterapia ou farmacos que causam lesto da medula éssea, ou quando apresentam histria de tratamento com esses agentes. Foram observados outos efeitos adveros,incluindo exantema, nuseas, vie mitos,diarteiae enterocolite grave. Em ~ 5% dos pacientes, os niveis plasmticos das enzimas hepaties estioelevados, porém esse efeito é revertido com a interrupydo da terapia. A toxicidade & mais frequente fem pacientes com Aids ou com azotemia (ineluindo aqueles em uso ‘concomitante de anfotericina B) ¢ quando as concenragses plasmsti- «as do firmaco ultrapassam 100 pg/mL. toxicidade observada pode resullar da conversfo da flucitosina em S-luoruraila pela flora mix crobiana do trato intestinal do hospedeiro, Imidazéis e triazdis Os antifimgicos azdis abrangem duas grandes classes, 0 imidazéis e 0s triazéis, que compartilham 0 mesmo espec- tro antifiingico e 0 mesmo mecanismo de agdo. Os triazdis sistémicos so metabolizados mais lentamente e exercem menos efeito sobre a sintese de esterdis humanos que os imidazdis. Devido a essas vantagens, 0s novos congéne- res em fase de desenvolvimento so, em sua maior parte, triazéis. Entre 0s firmacos atualmente comercializados nos EUA, o clotrimazol, 0 miconazol, 0 cetoconazol, 0 econazol, 0 butoconazol, 0 oxiconazol, 0 sertaconazol € © sulconazol sio imidazéis; o terconazol, 0 itraconazol, 0 fluconazol, 0 voriconazol, 0 posaconazol ¢ o isavuconazol (um farmaco em fase de investigagao) sto triazdis. O uso tépico dos antifiingicos azdis é descrito na segunda sego deste capitulo, A estrutura basica de um triazol & 4 cA ON nia TRIAZOL, Mecanismo de agéo. Nas concentragbes aleangadas apés administ ‘5 sistémica,o principal efeito dos imidazdis e dos tiazéis sobre 0s fungos consiste na inibigso da M-a-esterol desmetilase, uma ‘CYP microssomal Figura 57-1). Por eonseguinte, os imidazdis 0s triazbis comprometem a biossintese do ergosterol na membrana ci- toplasmatica elevam a0 acimulo de I4-a-metilesteris.Esses meti- Testers podem desagregar 0 arranjo compacto das eadeias acil dos {osfolipideos, comprometendo as fungdes de determinados sistemas cnzimaticos ligados & membrana, inibindo, assim, 0 crescimento dos fungos. Alguns azéis aumentam dirctamente a permeabilidade de membrana citoplesmatica do fungo, porém as concentragdes ne- cessirias sfo provavelmente obtidas apenas com aplicagaotopica ingica. Os ais como grupo exibem atvidade clini- ‘camente iil contra Candida albicans, Candida tropicalis, Candida arapsilasis, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Blas- tomyees dermatiidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp. Paracoceidioides brasiliensis ¢ fungos dermatdfitos. Aspergillus spp.. Scedosportum apiospermum (Pseudallescheria boyd), Fusas ‘lum e Sporothrix schencki possuem sensibilidade intermediaria, A Candida kruse eos agentes causadores da mucormicose mostram-st resistentes. Por eonsewuinte esses firmacosndo tém nenbuma ativie dade anibacteriana ou antiparasitiria, com possivel excesao de seu cite antiprotazairio contra Leishmania major O posaconszol teve ‘su aividade in iro levemente melhorada contra a mucormicose, Resistineta. A resistincia aos azbis tem surgido gradualmente du- ‘ante a terapia prolongads, usando fracassosclinicos em pacientes com infecedo muito avangada pelo HIV e candidiase orofaringea ‘ou esofigica. © mecanismo primério de resisténcia em C. albicans consiste no aciimuto de mutagdes no ERGII, 0 gene que codifica a |M-a-esteroldesmetilase,Essas mutagbes protegem o heme na bolsa cenzimatica de sua ligagéo a0 azol, porém permitem 0 acesso do substrato natural da enzima,o lanosterl, Ocorre resistincia eruzada ‘todos os azdis. O aumento do efluxo dos azdis através do cassete de ligagdo a0 ATP (ABC) e os transportadores da superfamilia de {acilitadores principais podem contibuir para aresisténcia de C. al- Bicans €C. glabrata ao fliconazol,O aumento da produgio da C4 ‘westerl desmetilase constitu outa causa potencial de resitéacia, ‘A mutagdo do gene ERGS da C5,6 esterol redutase também pode ‘sumentara resisténcia aos antfingicosazdis em algumas espécies, ‘A resistncia priméria aos az6is tem sido descrita em alguns {solados de Aspergillus fumigatus com transporte de a26is aumen- tado e conteido de ergosterol reduzido, porém 0 significado clnico 6 desconhecido. A suscetibilidade reduzida ao fuconszol tem sido 150 obtidas com as ceapsulas © itrconazol & metabolizado no figado. Trata-se de um substrato e, 0 mesmo tempo, de um potenteinibidor da CYP3A4, encontrado no plasma na concentrasdo aproximadamente igual & 150/mm’ durante seis meses, apresentem < 2 uni- dades de antigeno histoplasmitico na urina e ume hemocultura para o histoplasma (Kaplan e cols, 2009) (Capitulo $9) (© itraconazol no ¢ recomendado para terapia de manutengto da rmeningite criptocécica em pacientes infectados pelo HIV, devido a ‘uma elevadaincidéncia de recidiva terapia a longo prazo tem sido utilizada em pacientes néo infectados pelo HIV com aspergilose broncopulmonar alérgica para diminuir a dose de glicocorticoides € reduzi as crises de broncospasmo agudo (Salez¢ cols, 1999) ‘A solugdo de itraconazol mostra-s eficaze foi aprovada para ‘uso na candidiase orofaringea e esofigiea. Como a solugio apre- Senta mais efeitos colateras GI do que os comprimidos de fucona- zal, a solugdo de iraconazol costuma ser reservada para pacientes «que ndo respondem a0 fluconazol Efeitos adversos. Podem ocorrer efeitos adversos do itraconazol em ‘consequéncia de interages com muitos outros firmacos (Quadros 57-3 e S74). A hepatotoxicidade grave raramente tem levado a insu ficigneia hepatica emorte. Se sugirem sintomas de hepatotoxicidade, ‘0 firmaco deve ser interrompido, devendo-seavaliar a fungo hep tica, 0 itraconazol intravenoso provocaefeit inotripico dependente ‘da dose, que pode resultar em ins inca congestiva em pacientes com comprometimento da fungdo ventricular. Na ausén- cia de firmacos que interagem, 0 itraconazol em forma de eépsulas ‘© em suspensto sio bem tolerados na dose de 200 media. Alguns pacientes se qucixam do sabor da solugto © os efeitos colaterais GI so comuns, embora.aaderéncia nfo se apresente normalmente com prometida. A ocorréncia de diarreia,eéicas abdominais, anorexia € -njuseas é mais comum do que com o so de edpsulas, Em uma série de pacientes tratados com 50-400 mgidia em eépsulas, foi relatada a ‘ocorréacia de néuseas e vEmitos em 10%, hipertrigliceridemia em ‘9%, hipopotassemia em 6%, aumento dos niveisséricos de amino- transferase em 5%, exantema em 2% e pelo menos um efeitocolate- ral.em 39% Em certas ocasdes, o exantema exige a interrupeio do firmaco, porém a maiaria dos efeitos adversos pode ser controlada ‘com a redugio da dose, Foi observada a ocorréncia de hipopotasse- mia profunda em pacientes tratados com 2 600 mig ao dia enaqueles que recentemente receberam terapia prolongada com anfotericina B. A administragio de doses de 300 mg, 2 vezesidia resultou em ‘outros efeitos colaterais,ineluindo insuficiéacia suprarrenal, edema ‘dos membros inferiores, hipertenso¢, em pelo menos um caso, rab- domidlise. As doses > 400 mda ndo sto recomendadas para uso a longo prazo. A anafilaxia tem sido raramente observada, bem como ‘rupees graves, incluindo a sindrome de Stevens-Johnson. Posolgie. Para o tralamento das micoses profundas (poteacalmente fatas) administra-se uma dose de ataque de 200 mg de itraconazo, 3 vezesidia nos primeiros ts das. Apts as doses de ataque, so ami nistradasduascipsulas de 100 mg, 2 vezes/dia, associadas ao alimento ‘Alega-se que as doses facionadasaumentam a rca sob a curva (ASC) de concentrago plasmstica versus tempo, apesar da meie-vida ser de ~ 30h, Para a terapia de manutengSe de pacientes infectados pelo HIV ‘com histoplasmose disseminada, utiliza-se uma dose de 200 maida ‘A onicomicose pode ser tatada com 200 mg, 1 veziia durante 12 so- 'manas ou. para os casos de infecydes rests is unas dos dedos da mo, dois cilos mensas de 200 mg, 2 vezesdia durante uma semana, Seauidos por um periodo de tes semanas sem terapia —constitvindo a ‘denominada terapia em pulsos (Evans e Sigurgersson, 1999). A reten- (0 do firmaco ativo na ceratina ungueal permite um tatamentointer- mitente.Algumas autoridades preferem a terapia dra pra infeegdes qe tendem a ser mais refatras, porém seus custo slo duas vezes _aqueles da terapia em pulsos. Enretanto, a terbinafina (250 mg), I vez! in € superior terapia em puss com itraconazol. Na candidiase orola- ringea, a solugio oral de itraconazol deve ser tomeda em jejum, na dose de 100 mg (10 mL). 1 veziia, que deve ser agitada vigorosamente na boca antes de sua deglutigfo para otimizar o efeitotipico, Os pacientes ‘com afta nfo esofigicaresponsiva oa refatria a tataento com fi- ‘conazolrecebem 100 mg da solugio, 2 vezesia durante 2-4 semanas, Fluconazol fluconazol é um bistriazol fluorado, P09 byl fF \eN we FLUCONAZOL Absorao, distrbuigde e excrecéo. O fuconazol softe absorgdo quase ‘completa pelo trto Gl, As concentragses plasmiticas slo essen 90% da eliminagso do firmaco, € a sua riia-vida de climinago é de 25-30 b, O uconazaldifunde-serapi- ddamente nos iquidos corporis, incluindo lete,escaro e saliva, As ‘conceatragées no LCS podem atngir 50-90% dos nveisplasmaticos simultineos.Ointervalo entre as doses deve ser aumentado de 24-18 h quando a depuragao de creatinina for de 21-40 mL minuto e para 72 h ‘com um depuraeo de 10-20 mL min, Deve-se administra uma dose de 100-200 mg apés cada segdo de hemodilise. Aproximadamente 11-12% do firmaco no plasma esto ligados is proteinas. Interacdes medicamentosas. O fluconazol & um inibidor da CYP3Ad e da CYP2C9. As interagdes farmaco-firmaco do fluco- nazol esto mostradas nos Quadros 57-3 e ST-4. Os pacientes que recebem > 400 mg/dia ou aqueles com azotemia que apresentam niveis sanguineos elevados de fluconazol podem exibir interages ‘medicamentosss que nfo sto observadas em outras cicunstincias Usos terapéuticos. Condidiase. O fluconazol, na dose de 200 mg no primeiro dia e, em sequida, 100 mg/d, durante pelo menos duas semanas, mostrise eficaz na candidiase oofsringea. Doses de 100- 200 mg’dia tém sido wilizadas para diminuir a candidiria em pa- cientes de alto isco, A administagso de uma dose tnica de 150 mg eficaz na candidiase vaginal nfo complicada, Uma dose de 400 mg dia diminui a incidéncia de candidiase profunda em receptores de transplante de medulaésseaalogénica ¢ mostra-se itil no trtamento dda candidemia em pacientes nfo munossuprimidos. Naquees pacien- {es que nfo reeberam proflaxia com Muconazol,o firmaco tem sido utlizado com sucesso come tratamento empirica da neuttopenia fe- bil em individvos que no respondem a agentes antibacteianos. que io sto considerados de alto isco para infeogdes fingicas, Embora resposta as infece8es sanguineas por C glabrata em ensais ran- domizados,utizando fluconazol,tenham sido compariveis Aqueles com C.albicans, aC glabrata toma-se mais resistenteapos exposiglo prolongada ao luconazol. O uso empirco de fluconazol em caso de sepeita de candidemia pode nfo ser aconsclhavel em pacientes que tenham reeebido profilaxia com fluconazol a longo prazo e poderio ser colonizados com C glabrata resistente a0 azol. Com base na re- sisténcia observada i vir, nfo se deve esperar que Candida hruset responda ao luconazol ou outros agentes az. Criptococose, De acordo com as normas da IDSA (Perfect ¢ cos. 2010), © fluconazol, na dose de 400 midi, € uiizado nas pri= micas oito semanas de tratamento da meningite criptocdcica em pacientes com Aids, apos estabilizagio do seu estado clinico com pelo menos duas semanas de anfoteicina B intravenosa, Depois de oito semanas, em pacientes nfo mais sintomiticos, a dose & re- dduzida para 200 mp/dia © mantida indefinidamente, Se o paciente Liver completado 12 meses de tratamento para criplococose, respon der HAART, iver uma contagem de eéiulas CD4 que se mantém 200mm? durante pelo menos seis meses e for assintomitico para ‘meningite criptocécica, razoavel suspendero fluconazol de mans- {engo enquanto a resposta das eélulas CDS for mantida. Pode-se rescentar que uma carga viral indetectivel por trés meses é neces siria. O luconazol, em dose de 400 mg/dia tem sido recomendado ‘como terapia de continuagio em pacientes sem Aids, com menin= site criptocécica, que responderam a um ciclo inicial de C-AMB ou L-AMB, bem como para pacientes com criptococose pulmonar. Outras micoses. 0 fluc 1zol constitu o firmaco de escotha para 0 ‘ratamento da meningite por coceidioide, devido a boa penetragio sa morbidade bem menor em comparago com & an- fotericina B intatecal. Em outras formas de coccidoidomicose, © fluconazol & comparivel ao itraconazol, O fluconazol nio possui atvidade Gl conta a histoplasmose. a blastomicose ou esporoti- cose. O fluconazol nao ¢ eficaz na prevengio nem no tratamento ba aspergilose, e apresenta certaatividade sobre os dermatsfitos, porém ndo esti aprovado para esta indicagdo. A exemplo de outros antifingicos azbis, com possivel exeegdo do posaconazol, ee n presenta nenhuma atividade na mucormicose Ffeitos adversos. Os efeitos colaterais naqueles que recebem o tra ‘amento durante > 7 dias, independentemente da dose, ineluem os sequintes:niuseas, 3.7%; cefaleia, 1.9%; exantema, 1.8% vémitos, 1.7%; dor abdominal, 1,7%; e diaeeia, 1.5%. podera ser limitado por nduseas, Pode ovorrer alopecia reversivel ‘com terspia prolongada, em dose de 400 mg/dia, Foram relatados ‘casos raros de morte por insufciéncia hepstiea ou por sindrome de Stevens-Tohnson. O fluconazol ¢ teratogénico em roedores e foi associado a deformidades esquelétias ¢ cardiacas em pelo menos {nés lactentes nascidos de duas mulheres que tomaram altas doses durante a gravidea. © fluconazol é um agente de Categoria C que devera ser evitado durante a gravidez, a menos que os beneficios potenciaisjusfiquem o possivel isco para o fet, © uso de alts doses Posologia. 0 fluconazol é comercalizado nos EUA em forma de ‘comprimidos de 50, 100, 150 e200 mg para adminstragdo oral, po para suspensio oral, de 10 ¢ 40 mg/ml. esolugdes intravenosas con- tendo 2 mg/ml em sor0fsiologico ou soroglicosado, A dose diéria de fluconazol deve ser baseada no organismo infectante ¢ na res- posta do paciente a terapia. As dasagens geralmente recomendadas ‘to de 50-400 mg difrias para administragso oral ow intravenosa, ‘Uma dose de ataque correspondente a duas vezes a dose de manu- tengo diria € geralmente administrada no primeiro dia de terapia, (© tratamento de manutenglo prolongada poders ser necessirio pa recorténcia. As eriangas sfo tratadas com 3-12 makkg (maximo: 600 mg/d). Voriconazol (© voriconazol é um triazol, com estratura semelhante a do flucona 2a, porém com alividade aumentada in viro, espectro amplisdo © hidrossolubilidade baixa 4 NO CH, ol LO VJ Ss iY FE Absorcio, distribuigéo e excrecio. A biodisponibilidade oral é de 96%, © 56% do firmaco ligam-se as proteinas (Jeu e cols, 2003). volume de distribuigdo apresenta-se elevado (4,6 Lik), com extensa Aistribuigdo do firmaco pelos tecides. O seu metabolismo ocorre através da CYP2CI9 e, em menor rau, a CYP2C9; a CYP3A4 de~ sempenha um papel limitado, Menos de 2% do firmaco parental s80 recuperados da urina, embora 80% dos metabolites inativos sejam cexeretados ali. A dose oral nfo precisa ser ajustada na presenga de azotemia ou em caso de hemodilise. Apés 0 uso de doses orais de 200 mg. 2 vezesiia, as concentragdes plasmiticas maximas sio de ~3 g/ml. Foram relatadas concentragoes de 1-3 ug/ml-no LCS de ‘um paciente com meningite fingica ‘A meia-vida de eliminago plasmitica 6 de 6 h, O voricona- 2alsofte metabolismo nfo linear, de modo que o uso de doses mais alias produz aumentos mais que lineares na exposigfo sistimica 80 firmaco, Os polimorfismos genéticos da CYP2C19 podem produzit dliferengas de a quatro vezes na exposio 20 farmaco, 15-20% dos sitions so homozigotos para hipometabolizago, em comparagso ‘com 2% de brancos e negro. Os pacientes com > 65 anos de idade © ‘0 pacientes com insuficiénciahepitica leve ou moderada apresenta- ram Areas elevadas sobre a curva (ASCs). Os pacientes com cirose leve a moderada devem reeeber a mesma dose de alaque de vorico- ‘nazol, porém metade da dose de manutenglo, Nao se dspde de dados para orietar a posologia nagucles com insuficiéncia hepatica grave ‘A formulagio intravenosa do voriconazol contém sulfobutil ‘er -ciclodentrina (SBECD). Quando 0 voriconazol & adminis- ttado por via intravenosa, a SBECD ¢ totalmente exeretada pelo rim, Ocorre acimulo signficatvo de SBECD quando a depuragio 40 mg/dia de omeprazol, a dase deste iltimo dever ser reduzida pela metade. Usos terapéuticos. Em um estudo clini randomizado aberto, 0 vo- riconazol demonsttou uma eflciénein superior & C-AMB na terapia ‘rimara da asperpiloseinvasiva (Hlerbrechte cols, 2002) Em andlise Ssecundéria, a sobrevida também foi superior no brago de estudo do voriconazol. © voriconazol foi comparado com a L-AMB em um ‘estudo clinico randomizado aberta de terapia empirica em pacien- tes neutropénicos, euja febre no respondeu & terapiaantbacteriana de> 96 h de duragio. Como o intervalo de confanga de 95% nesse ‘estudo clnico de nio inferiordade permit a possibilidade de que ‘0 voriconazol fosse > 10% inferior L-AMB, a Food and Drug Ad- ‘ministration nao © aproveu para esse uso (Walsh ¢ cols, 2002). En- tretanto, em anélise secundéria, houve menos infeoySes inesperadas ‘com o voriconazol 1,9") que com a L-AMB (5%). O vericonazol fat aprovado para uso no tratamento da candidiase esofgica, com base ‘em um estudo randomizado de comparagto duplo-cego com fuco- ‘azol (Ally ¢ cols, 2001). Em pacientes nto neutropénicos com can- didemia, 0 vorconazol teve eficdcia semethante e foi menos toxico {do que & C-AMB jnicial seguida de fluconazol (Kullberg, 2005), O voriconazol ¢aprovado para tratamento iniial de candidemia easper- silose invasive, bem como para terapin de recuperaglo em pacientes ‘com infeoydes eausadas por Pseudallescheria boyd (Scedosporium ‘apiospermun) e por Fusarium. A resposa postiva de pacientes com fango cerebral sugere que ofirmaco penetra o cérebro infectad. Efeltos adversos. O voriconazol¢ teratogénico em animais,€ 0 seu ‘uso € geralmente contraindicado durante a gravidez (Categoria D). Mulheres que podem engravidar deverio usar cantraceplivosefica- ‘ze durante o tratamento. Apesar de ser geralmente bem tolerado, foram relatados casos expo «8 fungdo hepitica deve ser monitorada. Q voriconazol, a exemplo de alguns outros antfingicos azsis, provoca prolongamento do int valo QTe, que pode tornar-sesigifiativo em pacientes com outros fatores de nsco para forsade de pointes. Os pacientes devem ser tados quanto aos possiveis efeitos visusis do firmaco, Alucinagdes auditivas ou visuais transitérias sto frequentes aps a primtira dase, normalmente & noite e paticularmente com administagao intrave- ‘nosa. Os sintomas diminuem com o tempo Zonios e cols, 2008) (Os pacientes, ao reeeberem sua primeira infusio intavenosa,tém apresentado reagées anafilatoides, com desmaio, niuseas,rubor,e5- lado febrile exantema, Neste, devesseinterromper a infusio, Foi relatada a ocorréncia de exantema em 5,8% dos pacientes, licos de hepatotoxicidade, de modo que Posologia 0 voriconazol para infusto intravenosa ¢ apresentado na forma de 200 mg com 3.2 g de SBECD. O tratamento é habitual- ‘mente iniciado com infusto intravenosa de 6 mg/kg, acads 12h, em dduas doses, seguidas de 3-4 mg/kg, a cada 12 h. Deve ser adminis- tuado com velocidade de até 3 mgikg/hora (p. ex, durante 1-2 he no sob a forma de injegfo intravenosa), Com # melhora do pa 13 anos de idade, que apresentam neutropenia prolongada ou docnga enxer- tor-versus-hospedeiro (DEVH) grave (Ullmann cols, 2007). 0 po- saconzole outros azbistém sido recentemente comparados quanto 20 seu efeito profiltico em pacientes com neutropenia (Comely © cols, 20074). A ampla aplicabilidade do posaconazol para a profla- xia de pacientes com neutropenia prolongada ov DEVH ainda nio esti estabelecida, embora 0 firmaco permaneca claramente como ‘uma ope para essas indicapées (De Pauw, 2007), (© posaconazol esti aprovadorna Unio Europeia como trapia| de recuperagio para a aspergilose e diversas outrasinfeogGes, assim ‘como 0 itraconazol eo voriconazol. Uma série de registros clinicos 4a respostafavordvel ao posaconazol como terapia de recuperagio ‘na mucormicose apareceram na literatura, deixando 0 assunto no resolvido (Dannaoui e cols 2003; Greenberg ¢ cos, 2006).A falta de uma formulagao intravenosa continua limitando os estudos de pacientes criticamente doentes. Interagées medicamentosas. O posaconarolinibe a CYP3A4. A administagio simultinea com rifabutina ou fenitoina aumenta a concentragio plasmatica dessesfirmacos e reduz.a exposigio 20 posaconazol pela metade. O mecanismo da depuragio induzida do pposaconazol ¢ deseonhecido, porém envolve a fase 2 da glicuronida- ‘80, no lugar das enzimas oxidantes da fase 1. Os produtosoxidantes ‘io foram rocuperados do soro de pacientes tratados. O posacona- zol aumenta a ASC de ciclosporina, tcrolimos (121%), sirolimos (790%), midazolam (83%) e outros substiatos de CYP3A4 (Qua- «ro 57-4) (Frampton e Scot, 2008; Krishna e cols, 2009a; Moton © cols, 2009), 0 possconazol no & eonhecido por prolongar a repola- rizagio cardiaca, como fazem outros azbis, porém ele no deve ser ‘administrado simultaneamente com farmacos que sejam substato para CYP3A4 e prolonguem 0 intervalo QTe, como metadona, h loperidal, pimozide, quinidine, rsperidona, sunitnibe, tacrolimo © halofantrina (Quadro 57-6). Efeitos adversos. O peril de seguranga do posaconazol & bom, sendo as nuseas, vimitos, diarreia, dor abdominal e dor de eabesa 08 efeitos adversos mais comumente encontrados (Smith e cols, 2009), Embora os efeitos adversos acorram pelo menos em um ergo dos pacientes, a interrupgo do firmaco em estudo de longo prazo ddevido 20s efeitos adversos tem sido de apenas 8%. O posaconazol causa malformagdo éssea do feto em ratas prenches ¢ foi clasifi- cado como Categoria C na gravider. A seguranga em criangas com = # anos de idade nto foi estabelecida Posotogia.A dosagem para adultos ¢criangas com > 8 anos de idade de 200 mg (suspensio de 5 mL), 3 vezesidia, como profilaxia. O tratamento da infeegfo ativa ¢ inieiado com 200 mg, 4 vezes’dia c alterado para 400 mg 2 vezesia, uma vex que a infeegfo tenha rmelhorado, Todas as doses deverto ser administradas durante uma refeigdo complet Isavuconazol A isavuconazol (BAL8557) é um pré-farmaco do triazol sintético BAL4815 hidrossolivel, em fase investigacional. © pro-firmaco 6 rapidamente civado por esterases no corpo ‘humano para iberaro triazolativo, Sua atividade n vitro 6 compari vel a do voriconazol (Guinea ecols., 2008; Peskhofere cols. 2009), Absorcio, distribuigdo « excrecio. A administragio oral de doses ‘inieas didrias equivalentesa 100mg de BALA81S de ataque seguidas por $0 mg didrias ¢ de 200 mg de ataque seguidas de 100 mg levou 1 concentragées plasméticas maximas em 21 dias de 1,37 pgiml, 3,5 ugimL em 2.25 63,5 h, espectivamente. As ASC5,29, foram de21,6 € 40,3 g-h/ml, respectivamente (Schmitt-Hoffman e cols, 2006), Com a administragéo intravenosa, a dose resposta foi quase Tinear, com um aimulo de cinco vezes 20 longo de 14 dias, uma siia-vida de 84,5-117 h e um volume de distibuiglo de 308-542 L no estado de equlibrio. A excresio ¢ feta pelo figado, com a maior parte do firmaco aparecendo nas fees. Uso terapéutico. 0 efcito do isavuconazol tem sido comparivel a0 do fluconazol na esofagite por Candida, com os és esquemas ter péutioos sendo testados: carga de atague de 200 seguida por 50 mg idrias, carga de ataque de 400 mg seguidas por 100 mg didias ou 400 mg 1 vez por semana durante 14 dias (Odds, 2006). O firmaco {oi bem tolerado. Os ensaios de fase II envolvem pacientes com candidiase profundamente invasiva e asperilose. Equinocandinas A procura de produtos naturais de fermentagao fingica na década de 1970 levon a descoberta das equinocand- nnas, que possuem atividade contra Candida, tendo sua atividade biolégica dirigida contra a formagao de 1,3-B- D-glicanos na parede celular (Wiederhold e Lewis, 2003), Ainibigdo da sintese de glicano reduz a integridade estru- tural da parede celular fiingica (Figura 57-3), levando a instabilidade osmética e a morte celular, Trés equinocan- dinas estio aprovadas para uso clinico: a caspofungina, a anidulafungina ¢ a micafungina. Todas sio lipopeptideos ciclicos com um niicleo hexapeptidico, e todas possuem o ‘mesmo mecanismo de ago, porém diferem em suas pro- priedades farmacolégicas. Os fungos sensiveis incluem espécies de Candida e de Aspergillus (Bennett, 2006). Caracteristicas farmacolégicas gerais. As equinocandinas dife- ‘fem um pouco entre i em termos farmacocinéticos (Quadeo 57-7), pporém compartiham a falta de biodisponibilidade oral, a extensi Tigagio a proteina ( 97%%), a incapacidade de penetrar no LCS, a auséacia de depuracdo renal e o fato de ocasionar apenas um leve a ‘modesto efeto de insuficiéncia hepitica acompanhando a concen tragio plasmatica do firmaco (Kim e cols, 2007, Wagner e cols. 2006). Os efeitos adversos so minimos e raramentelevam a inter- rupgto do firmaco (Kim e cols, 2007). Todos os ts agentes so clasificados em Categoria C para gravidez, Para uma revisto da farmacologia bisica e clinica das equinocandinas, ver Wiederhold © Lewis (2007) ‘A concentragio inibitria minima (CIM) da Candida abi cans e de diversas outras espécies de Candida encontra-se na fix Manoproteina Glicgno == Q > Equinocandina antitingiea Espace extracelular puitina Parede celular Complexe glcaneé—— Perplasma -Membrana plasmatica Citoptasma Figura 57-3 A parede e @ membrana celular fngica ea acdo das equinocandinas. A resisténcia da parede celular fingica & mantida pelos polissacarideos fibrilaes, principalmente o B-13-licano e a quitin, que ligam-se de forma covalente um a0 outro eas proteinas. Um ccomplexo glicano sintase na membrana plasmitica catalisa a sintese Jo §-1.3-licano, o glicano & expulso para o interior do periplasma « incorporado a parede celular. Uma subunidade da glicano sintae designada Fkslp € tida como alvo da equinocandina, Mutapies em Fks1p, codificada por FSKT, levam a resisténcia as equinocandinas. de 0,015-0,5 pigimL, sendo mais elevada para a caspofungina do qe para a micafungina ou anidulafungina. Em Candida spp.. as ‘equinocandinas causam morte celular em concentragies apenas ‘2 vezes superioes is nevessirias para inibirocrescimento, As es- pécies de Candida resistents a azolcontinuam suscetiveis as equi- rnovandinas. As CIM de Candida parapsilosis « C.guilliermondit sio consistentemente mais elevadas do que as ovtras espécies de Candida, geralmente de 2 gm com as trés equinocandinas. Em ‘nenbum dos enssis clinicosrealizados com as ts equinocandinas, ‘uma CIM mais elevads de C. pargpslosts foi refleida em meno res taxas de resposta, Foi abservado um efsito de aumento sobre o ‘rescimento, inexplicado e paradoxal, em concentragdes acima da CCIM, mais frequentemente em C. parapsilosis do que com outras ‘especies de Candida e mais comumente com easporungina do que ‘com micafungina ou anidulafungina (Chamilos e cols, 2007). Em Aspergillus, a8 equinocandinas nio matam, porém alteram «forma 4a hilas, assim, foi feito um teste de suscetbilidade in vitro com ‘um ponto final “morfologico” (lt ). Modelos ‘animais nfo sugerem atividade contra fungos dimérficos como 0 Histoplasma capsulatum. As equinocandinas no apresentam vidade contra o Cyptacoccus neoformans, Trichosporon spp, 0 agentes causadores de mucormicose. Estudos i vitro falharam sistentemente em demonstrar sinergismo ou antagonismo entre as ‘equinocandinas e a anfotericina B, No existe antagonismo entre 4 equinocandinas e os azdis; um efeto aditivo tem sido regstrado com Aspergillus em alguns sistemas in vitro © modelos animais. ‘A resisténcia & equinocandina pode ser sclecionada em Candida ‘albicans sob pressio do farmaco ¢ clinicamente durante a terapia prolongada na sua presenga, A resisténcia resulta de mutagties em Farmacocinética das equinocandinas em humanos so na forme da ama rego cnservada do gene KSI, cdiicando os aminoicidos Fen "Asp (Parke cols, 2005) A proteina FKS1 € um compo- nent exsencial do complexe 1,}feD-ahcan sta (Figura $73) Caspofungina © acetato de caspofiungina ¢ um lipopeptideo semissinté- tico hidrossolivel, sintetizado a partir do produto de fer- ‘mentagdio de Glarea lozoyensis (Johnson ¢ Perfect, 2003; Keating e Figgit, 2003) 1 3 Se wy OS, ° ‘on on Hy Ho, Ho ‘CASPOFUNGINA FARMACO DOSE (ma) Coie (ug/ml) Caspofungina 0 2 Micafungina 15 i Anidulafungina 200 1s 93,5 59,9 10455 ASCo sen (mg-h/L) MEIAXVIDA (h) DEPURAGAO (mL/min/kg) Va (L) 10 ous 95 B 0116 4 256 0.16 334 Para deals, ver Wagner eco, 2006) 1583 SODISNQSLINV S31N39¥ 1586 | Z 5 5 E H el z z & Metabolismo e excrecio. O catabolismo ocorte, em grande parte, por hidrélise © N-acetlagao, sendo os metabditos excretados na trina e nas fezes. A presenga de insuficiéncia hepiticaleve e mode- sada aumenta a ASC em 55 © 76%, respectivamente Interagies medicamentosas. A caspofungina aumenta 0s niveis de tacrolimos em 16%, que devers ser controlado por monitoramento ppadrio, A ciclosporina eleva levemente of niveis de caspofungina, ‘A rifampicina ¢ outros firmacos que ativam CYP3A4 podem causar ‘uma leve redugio nos niveis de easpofungina Uso terapéutico. A caspofungina foi aprovada para terapia inicial da candidiase profundamente invasiva e como terapia de recupe ragdo para pacientes com aspergilose invasiva que ndo respondem ‘ou que nto toleram 0s firmacos aprovados, como formulagaes de anfotericina B ou voriconazol. A aprovasdo para teapia de recu- peragto da aspergilose teve como base um estudo de 63 pacientes ‘em ensaio cinico de recuperaglo no comparativa. A caspofungina ‘também foi aprovada para a candidiase esofigica, com base em es- tudos clinicos randomizados que nfo demonstraram qualquer infe- rioridade ao fluconazole &C-AMB (Villanueva ¢ cols, 2001). Um cestudo clinico cego randomizado da caspofungina na candidiase profundamente invasiva revelou nfo haverinferioridade em relaglo 4 C-AMB, aprovando-a para essa indieagdo (Mora-Duarte ¢ cols. 2002). Os pacientes nesse estudo multicéatrico nfo tinham, em sua ‘maioria, neutropenia e apresentaram candidemia adquirida por ea {eter Sua eficdcia foi comparada a do fluconazol em outros estudos dds mesma popula geral de pacientes. A caspofungina também foi aprovada para o tatamento de individuos persistentemente neutto- pénicose febris, com suspeta de infeegdes fingicas, com base na io inferioridade de LAMB em um estudo randomizado (Walsh e cols, 2004). Efeitor adversos. A caspofungina tem sido notavelmente bem to- lerada, com excegio da ocorténcia de flebite no local de infusto, Foram relatados efeitos semelhantes aos da histamina, com a infi- ‘fo rpida. Outros sintomas foram equivalentes aqueles observados em pacientes trtados com fluconazol no brago comparativo, Posologis. A caspofungina & administrada por via intravenosa, 1 veuiia durante | hora, Na candidemia ena terapia de recuperagio «a aspergilose, a dose inicial é de 70 mg, seguida de 50 mg/dia, ‘A dose poder ser aumentada para 70 mg/dia nos pacientes que re- cebem rifampicina, bem como naqueles que nJo conseguem res- ponder a 50 mg. A candidiase esofigica 6 tratada com 50 mg/dia, Nalnsuficigncia hepatica moderada, a dose deverd ser reduzida p 35 mg divas Micafungina ‘A micafungina é uma equinocandina semissintética hi- drossolivel derivada do fungo Coleophoma empedri Absorcio, distribuicio e excrecéo. A micafungina apreseatafar- ‘macocinetica linear em uma faixa ampla de doses (1-3 mg/kg) © idades (bebés prematuros a individuos mais velhos). As fezes con ‘ém 71% do firmaco radiomarcado administrado por via intrave- rosa, incluindo o firmaco nativo seus metabélitos (Wiederhold Lewis, 2007), Pequenas quantidades do Farmaco sio metabolizadas no figedo pela arilsulfatase ea catecol O-metiliransferase. A hidro- nilagio por CYP3A4 é fracamente detectada, A redugio da dose na insuficigneia hepatica moderada nfo & necessiria. A depuragio 6 mais rpida em bebs prematuros e intermediria em criangas de 2-8 anos de idade, quando comparado ao observado em criangas ‘mais velhas © em adultos Interagies medicamentosas. Em voluntirios normais, a micafun- gina parece ser um fraco inibidor de CYP3A4, aumentando a ASC 4a nifedipina em 18% e do sitolimo em 21% A micafungine nfo apresentaefeito sobre a depuragso do taerolimo 4 (MICAFUNGINA oa Uso terapautico. A micafungina esti aprovada para o tratamento da candidiase profundamente invasiva (Fritz e cols, 2008). Doses 99% do firmaco, ‘A terbinafina acumula-se na pele, nas unas e na gordura. A meia- vida inicial é ~ 12 h, mas estende-se para 200-400 h no estado de equilbrio dindmico, Nao se recomenda o uso da terbinafina em pa- cientes com azotemia pronunciada ou insuiciéncia hepitica, visto ‘qu, nesta iltima condigdo, 0s niveis plasmaticos do firmaco au- ‘mentam até quantidades imprevisveis. A rifampicina diminui as concentragSes plasmaticas de terbinaina, enquanto a cimetidina as stumenta, A terbinafina é bem tlerada, com baixa incidéncia ded cconforto GI, cefaleia ou exantema, Muito raramente, podem ocorrer hhepatotoxiidade, neutropenia grave, sindrome de Stevens-Johnson ‘ou necrslise epidérmica toxiea © firmaco situa-se como categoria B durante a gravidez ¢ recomenda-se que a terapia sistmica com terbinafina para a onicomise sea adiada até o seu final. Seu me nismo de ago consiste na inbigio da esqualeno epoxidase fingica, bloqueando a biossintese de ergosterol. O esqualeno intracelular sumentado também prejudica o crescimento celular, ‘A teibinafina, administrada na forma de comprimido de 250 mgldia om adultos, é de certa forma mais eficaz do que 200 mg {de itraconazol ao dia para trtamento da onicomicose das unas, © Aefiitivamente mais eficaz que a terapia com itraconazol em pulso (Pemandez-Obregon ¢ cols, 2007), A duragdo do tratamento, que varia de acordo com o local tratado, étipicamente de 6-12 sema- nas. Pode-se melhorar a eficicia na onicomicose pelo uso simul- tinoo de wm esmalte de unhas contendo $¥% de amorolfina (Baran © cols., 2007), A terbinafina (250 ma’dia) também & efieaz no ‘ratamento da tinba da cabera ¢ & usada informalmente para tra- tar dermatofitoses em outras partes do corpo. Grinulos otis estio Aisponiveis para 0 tatamento da tinha da cabega, que costuma ser tuma doenga que ecorre em criangas. A dose recomendada & de 125-250 mg (dependendo do peso) dirias durante seis semanas, © ‘uso topico da terbinafina sera diseutido mais adiant, Agentes antifiingicos tépicos tratamento t6pico mostra-se itil em muitas infecgdes fingicas superfciais, isto é, aquelas limitadas ao extrato ccémneo, & mucosa escamosa ou a cémea. Essas doengas in- cluem as dermatofitoses, a candidiase. a tinha versicolor, a pedra, a tinha negra ¢ aceratitefingica. Em geral, a admi- nistragdo tépica de agentes antifiingicos ndo tem sucesso para as micoses das unhas (onicomicose) ¢ dos cabelos (ina do couro cabeludo) ¢ nao tem nenhuma aplicago no tratamento das micoses subcuténeas, como a esporotricose €.a cromoblastomicose. A eficacia dos agentes tépicos no tratamento das micoses superficiais depende no apenas do tipo de lesfo ¢ do mecanismo de ago do férmaco, mas também da viscosidade, da hidrofobicidade e da acidez da formulagdo, Independentemente da formulagdo, a pene~ tragdo dos agentes t6picos nas lesdes hiperceratéticas é, com frequéncia, precaria, A remogdo da ceratina infectada ce espessa € algumas vezes itil na terapia e constitu’ o prin- cipal modo de ago da pomada de Whitfield. Da mesma forma, um creme com 40% de ureia pode ser aplicado sob a oclusfo para amolecer as unhas infectadas. Eni os agentes topicos, a formulagio preferida para aplicas ‘o cutines consistehabitualmente em creme ot solugdo. As pom das slo incémodas e muito oclusivas para as lesdesintetriginosas :maceradas ou fssuradas, uso de ps, aplicados na forma de spravs scrossdis,limita-se, em grande pate, aos pés is less mids das virilha ¢ de outras reas intertriginosas, Os agentes sistémicos ulizados no tratamento das micoses superfciais foram discutidos anteriormente. Alguns deles também sto administrados topicamente; seus usos sto descrtos aqui, bem ‘como no Capitulo 65 Imidazéis e triazéis de uso tépico [Exas classes de firmacos estritamente relacionadas sfo agentes anti= fingicos sintéticos,uilizados de forma topic ou sistémica. As ind ‘agies para uso t6pico incluem as dermatofitoses, a tina versicolor cca candidiase mucocutines, A resstncia as imidazsis ou triazdis & ‘ito rara entre os fungos que causam dermatofitoss. A selegto de tum desses agentes para uso tipico deve basear-se no seu custo € na ‘sua disponibilidad, porque of testes in vitro para sensibilidade dos fangos a esses firmacos ndo sto preditivos das resposts clincas Aplicasio cuténea, As preparagies para uso cutineo deseritas adiante sto eficazes no trtamento da tinha do corpo, tinha do pé, tinha crural, tinha versicolor e candidiase cutinea. Devem ser apli- ceadas 2 vezesidia durante 3-6 semanas. Apesar de exibirem alguma atvidade in vitro conta bactrias, esse efeitondo tem utilidade li- nica. As formulagdes cutineas no sto apropriadas para uso oral, ‘vaginal ou ocular, Aplicacio vaginal. Os cremes, os supositriose os comprimides va- inais para tatamento da candidiase vaginal sfoutlizados I ver/dia durante 17 dis, de preferéncia a deitar para facilitara sua retengio, [Nenhum destes se mostra itil na tricomoniase, apesar de alguma atvidade in viro, Os eremes vaginais sfo administrados, em sua rmaioria, em quantidades de 5 g. Trés formulagBes vagina primidos de clotrimazol, supesitérios de miconazol e creme de ter- ‘conazol — sto fomecidas em preparagées com doses alts baixas, ‘Recomenda-se menor durago do tratamento para as doses mas allas de cada uma dessas formulagdes. Essas preparagées so adminis- teadas durante 3-7 dias. Aproximadamente 3-10% da dose vaginal 4 absorvida, Embora alguns imidazis sejam teratogénicos em roe- ores, enbum efsito adverso sobre o felo humane foi atibuide a0 ‘uso vaginal de imidazbis ov triazéis.O efeito colateral mais comum ‘consste em queimaso ou prurido vaginas, O parcero sexual mas- culino pode apresentar irtagdo disreta do pénis. Acredita-se que ceistaalergenicidade eruzada entre estes composts, com base nas suas semelhangas estruturas Uso oral. 0 uso de trcistos* de cotrimazol ¢ apropriadamente con= siderado como terapi de 10 mg consiste na candidiase orofaringes. A atividade antifin- ica deve-se totalmente concentmagdo local do farmaco; nde oeorre rnenbum efeitosistémic, topic. A tnica indicagdo para essa pastitha Clotrimazol O Ow LA, OnvO QQ ‘CLOTRIMAZOL ‘A absorgio do clotrimazol é < 0.5% apés aplicagio na pele intact na vagina, a absorgdo & de 3-10%. As concentragées fungicidas permanecem na vagina por um periodo de até trés dias aps a sua aplicagio. A pequena quantidade absorvida é metabolizada no fi ‘gado e excretada na bile. Nos adultos, uma dose oral de 200 mg/d inicialmente produz concentragdes plasmaticas de 0,2-0,35 ug'mL seguidas de declinio progressvo Em um pequeno nimero de pacientes, oclotrimazolaplicado ‘a pele pode causa ardénca,ertema, edema, formasto de v 80% quando se utiliza um esquema de sete dias = N, de RT. Trocisto — preps por veiculo o agiear e que assume formas variadas, Em seu lugar ‘poderiamos usar a palavrapastilha (© esquema de trés dias com 200 mg, 1 vezidia, parece ser igual- mente eficaz, assim como 0 trtamento em dose inica (500 mg), ‘As recivas sio comuns apés todos os esquemas, © indice de cura ‘com 0s trcistos no tratamento da candidiase orl efaringea pode ating 100% no hospedeiroimunocompetente Econazol (© cconazol é derivado descloro do miconszol. 0 econszol penetra rapidamente no extrato cémeo, onde ¢ encontrado em concentra- ‘es efleazes até a metade da derme, Entretanto, < 1% de uma dose aplicada parece ser absorvido no sangue. Aproximadamente 3% dos local, queimagdo, ardéncia ou pru- isponivel como creme miscivel em gua (14) para se aplicado 2 vezes a0 dia, Miconazol a om ‘a O MicoNAzoL ‘© miconazol penetea rapidamente no extrato cémeo da pele e per siste por > 4 dias apos sua aplicagfo. Ovorre absorgdo de menos de "sno sangue, A absorgdo nao ultrapassa 13% quando aplicado 4 vagina, (Os efeitos adversos da aplicagio tpica na vagina consistem em queimagt, prurido om iritagao em ~ 7% das pacientes e,rara- mente, clica pélvica (0.2%), cefaleia, urtiéria ou exantema cuti- neo. A iritaedo, a queimagdo ea maceraedo so raras aps aplicagso ‘eutinea. © miconazol & eonsiderado seguro durante a gravidez, ape- sar de alguns autores evitarem sev uso vaginal durante © primeico sos terapéuticos. Onitrato de miconazol ests disponivel em forma de creme a 2%, pomada, logo, ps, gel, poem aerossol esolugo em aerossol. Para evitar a maceragdo, apenas a logo deve ser aplicada ‘nas éreasintertriginosas. O miconazol esti disponivel na forma de ‘como supositirios vaginas de 100,200 ow 1.200 mg, aplicados na parte alta da vagn 1 dias, respectivamente ‘No tratamento da tina do pé, nha crural e tinha versicolor, a taxa de cura pode ser 90%, No tratamento da candidiase vulvova- ginal, a taxa de cura micolégica ao final de um més é de ~ 80-95 ‘Algumas vezes, oprurida¢ aliviado aps uma nica apicasao. Al- gumas infecgdes vaginsis causadas por Candida glabrata também Fespondem ao tratamento, Terconazol e butoconazol (O tereonazol é um triazolcetal, © mecanisme de ago do terconszal assemelha-se aos dos imidazdis, © supositirio vaginal de 80 mg é introduzido ao deitar durante tbs dias, o creme vaginal 8 0.4% & uilizado durante sete dias, 0 creme a 0.8%, durante t8s dias, A eficdcia clinica e a acetagio do paciente a ambas as preparagoes so pelo menos to boas quanto as do clotrimazol em pacientes com ‘candidiase vaginal ‘© butoconazot é um imidazol que, do pont de vi logic, é muito semelhante ao elotrimazol. O nitrate de butoconazol farmaco- 1587 SODISNQJLINV S31N39¥ 1588 | Z 5 5 E H el z z & sti disponivel como creme vaginal a2%, éusado na hora de dormir ‘em mulheres nfo grividas. Devido a resposta mais lenta durante a ‘ravidez, recomenda-se um periodo de seis das (durante o segundo «© terceicotrimestes). Tioconazol © tioconazol é wm imidazol comercializado para o trtamento da vvulvovaginite por Candida, Aplica-se uma dose nica de 4,6 g de pomada (300 mg) 20 deita. Oxiconazol, sulconazol e sertaconazol [Esses derivados imidazdis sto utlizados pars tratamento tépico de infeegdes causadas por dermatofites patogénicos comuns, Onitrato de oxiconazol esté disponivel na forma de ereme a 1% e Logie: © nitrato de sulconazal ¢ fornecido em forma de solu fou creme, O sertaconazol & um creme a 2%%, comercializado para tata- ‘mento da tha do pé Cetoconazol Este imidazol esti disponivel como um creme a 0,5%, espuma, gel . xampu para infeogdes cutineas por dermatsfitos, « dermatitesehorteiea, Ciclopirox olamina One G CCICLOPIROK OLAMINA = HANCH,CH,OH © ciclopirox olamina tem atividade antifingica de amplo expec: tro, E fungicida para C. albicans, Efloccosum, M. canis, 7: menta- -grophytese T. rubrum. Inibe também o eressimento de Malassezia “furfur ps ser aplicado na pele, penetra através da epiderme até @ \derme; entretanto, mesmo sob oclusto, ocorte absoreHo = 1,5% na circulagio sistémica, Como a meia-vida & de 1,7 h, nfo ha achimulo sistémico do farmaco. © ciclopirox olamina penetra nos foliculos pilosos e nas glindulas sebiceas, Algumas vezes pode causar hi- persensibilidade, Esta disponivel na forma de ereme a 0.77%, gel, suspensio e logdo para tratamento da candidiase cutinea e pare as tinhas do corpo, erural, do pée versicolor. Um esmalte de unhas 2 8% est disponivel para o tatamento da onicomieose. Foran regis- tradas txas de cura de 81-94% nas dermatomicoseseinfecgSes pot Candida. Nio foi observada nenumatoxicidade tpica, O ciclopitox em gel 20.77% exampu a 1% também sfo usados para o tratamento da dermatite seborreica do couro cabeludo. Uma solugso tipica a 8% (esmalte de unas) um tratamento eficaz para 8 ‘onicomicose branca superficial moderada, Seria prefeivel um agente oral para 0 caso da enicomicose lateral ou distal Haloprogina ‘A haloprogina é um se entice halogens: soc cr 7 HALOPROGINA 7 £ fangicida para viria espécies de Epidermophton,Pityros- ‘porum, Microsporum, Trichophyton e Candida, Durante otratamento ‘com esse firmaco, verfica-se a ocorténcia ovasional de initio, prurido,sensagdo de queimacio, vesiculagdo, maceragdo aumentada «© "sensibilizagdo" (ou exacerbaeio da eso), particularmente no pé, ‘quando sio uiilizadas meias ou ealgados fechados. A haloprogina & pouco absorvida pela pele: é convertida em triclorofenol no corpo ‘A toxicidadesistmica da aplicagdotopica parece ser bax (0 creme ou a solugio de haloprogina é apicada 2 vezesidia durante 2-4 semanas, O farmaco é uilzado principalmente contra a tinha do pé, com taxa de cura de ~ 80%: por conseguinte, sua eficé- cia € aprosimadamente igual do tolnaftato, A haloprogina também € utilzada contra atinka erural, do corpo, da mao e versicolor. A haloprogina nfo esti mais disponivel nos EUA. Tolnaftato © tolnaftao é um tiocarbamato com a seguinte esrutura ‘TOLNAFTATO 10 mostra-se eficaz no tratamento da maioria das eas causadas por T. rubrum, T. mentagrophytes, T tonsurans, E floccosum, M. canis, M. audouint, Microsporum gyp~ seum eM. furfur, porém &ineficaz contra Candida, Na inka do pé. taxa de cura éde ~ 80%, em comparagdo com ~ 95% para o micons 201. Ndo foram relatadas reagdestoxicas ou alérgicas a tolnatato, O tolnaftato esta disponivel em concentragdo de 1%6na forma, decreme, gel, po, poem aerossol esolugiot6pica, ou como liquidoem aerossol tépico. As preparagies so aplicadas no local, 2 vezesidia, Em geral,o pride ¢sliviado em 24-72 h. A involugio das lesdes interdgitais causadas por fungos sensivcis esta frequentemente ‘completa em 7-21 dias, Naftifina CHANCH, My “SO ‘A naflfina 6 representativa da clase alilamina dos agentes sntticos ‘ue inibem a esqualeno-23-epoxidse, inibindo, portato, a biossin- tese fngica de ergosterol O firmaco possi atividade fungicide de mpl especteo in vir. © clordeato de nafifina ests disponivel na forma de creme ou gel a 1%. A naffina &eficaz no tratamento t6pico das tnhas crural edo corpo; recomenda-se uma apicagdo 2 vezes i © fiemaco é bem tlerado,embora enba-seobservado a ocoréncia de initagdo local em 3% dos pacientes tratados. Foi também relatado 0 desenvolvimento de dematite de contato alérgca. A naftfina também pode ser eficaz no tratamento da candidiasecutineaetinha versicolor, ‘mbora ainda nfo estja aprovada para esses sos, Terbinafina A terbinafn sol a 1% & aplicada 2 vezesidia e mostasseefieaz nas tinhas do corpo, eral edo pe ina forma de creme ou aer ‘A terbinafina é menos ativa contra espécies de Candida e Malas- sesia furfur, mas 0 ereme também pode ser utilizado na candidiase ‘ellen © na tina versicolor. © uso sistémico da terbinafina foi dis- ‘utido anteriormente Butenafina (© cloridrato de butenafina um derivado benzilaminico com meca- rismo de agdo semelhante ao da terbinafine e nating, Seu espec- tro de alividade antifingico e uso sio também semelbantes aos das alilaminas Antibiéticos antifiingicos poliénicos ‘Nstotina, A nistatina foi descoberta no New York State Health Labo- ‘ratory «foi designada concordantemente com 0 local da descoberta tratase de um macrolideo tetraénico produzido pelo Streplomyces nourse, éestruturalmente semelhante & anfotericina Be possui 0 mesmo mecanismo de aso. O firmaco nko € absorvido pelo trato Gi, pela pele ou pela vagina, Existe uma formulagdo lipossimica para‘acandidemia em fase de estudo clinica ‘A nistatina & itil apenas para a candidiase © é fomecida ‘em preparagGes para a administragdo cutines, vaginal ou para esse propdsito, As infecsdes das unhas © as lesbes cutie reas hipercerainizadas ou crostosas alo respondem ao firmaco. Os pés sto preferidos para as lesdes tmidas e sto aplicados 2.3 vezesidia, Os etemes ou as pomadas sio lilizados 2 vezesia, Dispde-se também de combinasdes de istaina com antibactria- ‘nos ou eorticosteroides. As reagtes alrgicas@ nistatina so muito incomuns. Embora os comprimidos vaginas de nistatina seam bem tolerados, 0s imidazdis ou triazbis sto agentes mais eficazes para 0 ‘ratamento da candidiase vaginal. ‘A suspensio de nistatina & normalmente cficsz para o trata: mento da candidiase oral de hospedeirosimunocompetentes. Deve-se instrir os pacientes a bochecharem o medicamento pela pate intema ‘da mucosa bueale, em seguida, deglut-o; sendo 0 paciente poder ‘expectorar 0 liquide amargo ¢ no tatar a mucosa infectada na parte posterior da faringe ou do esbfago.Além do gosto amargo e das quei= ‘as ocasionais de néuseas, os efeitos adversos so incomuns. ‘Agentes antifiingicos diversos ‘Acido undeciénico. O icido undecilénica & 0 écido 10-undecencico, ‘um composto insaturado de 11 étomos de carbono, Trata-se de um liquido amarelo de odor rangoso earacteristco. E prim: fungisttico, embora se possa observar uma aividade fungicida com ‘exposigio prolongada para altas concentragies do agente, O fite rmaco mostra-se ativo contra uma variedade de Fungos, incluindo os que causam dermatofitoses. 0 4cido undecilnico est disponivel na forma de creme, ppb em aerosso,sabio e liquide. O undecilenato «de zinco & comercializado em combinago com outros ingredientes. ‘© zinco proporciona uma ago astringent, que ajuda na supressto 4a inflamagdo. A pomada composta de écido undecilénico contém tanto 0 eido (~ 5%) quanto undecilenato de zinco(~20%). Ounde- cilenato de cileio esti disponivel sob a forma de pi. ‘As preparag®es de dcido undecilénico sto utilizadas no trata- mento de diversas dermatomicoses, particularmente a tinha do pé Podem-se aplicar a pele concentragdes do dco de até 10%, bem ‘como as do écidoe sal na pomada composta, As preparagdes assim formuladas no costumam so titantes para os tecidos, € a sensibi- lizagdo a elas ¢incomum. O firmaco possui beneficio incontestivel ‘4 retardar 0 crescimento do fungo na tinha do pé, porém a infec- ‘fo frequentemente persiste, apesar do tratamento intensivo com preparagaes do cido e do sal de zinco. Na melhor das hipsteses, taxa de “cur” clinica € de~ 50%, sendo, portanto, muito menor que 8 obtida com os imidazéis, haloprogina ou tolnatato, A eficécia no teatamento da tins do couro cabeludo & marginal, de modo que o firmaco ndo ¢ mais ullizado paa esse propésito. As preparagdes de ‘Acido undecilénico também foram aprovadas para sono tratamento ‘da dermatite das faldas tina crural eouteasaleeges dermatologi- cas de menor gravidade ‘Acide benzoico « acid salctice. A pomada de Whiield contém os fcidos benzoico e salicilico. Combina a agdo fungisttica do ben- ~zoato com a ago certoitca do saliclato. Contém écidos benzoico € saliclico em proporgio de 2:1 (habitualmente 6-3) e€ wlizada Principalmente no tratamiento da tinha do pé. Como 0 acido ben- ‘zoico ¢ apenas fungisttco, a erradicagdo da infecstos6 ocorre aps 4 climinagio do extrato cérmeo infectado, sendo necessirio © uso ‘continuo da medicasao por virias semanas a meses. O cidosalici- lico acelera a descamagio. A pomada também é utilizada algumas ve2es no tratamento da tisha do couro cabeludo, Pode ocorrer uma leve irtitagdo no local de apicasto. BIBLIOGRAFIA Ally R, Scharmann D, Kreisel W, eal, for the Esophageal Can- didiasis Study Group. A randomized, double-blind, double- dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromi- sed patients. Clin Infect Dis, 2001, 33: 1447-1454 Baran R, Sigurgeirsson B, de Berker D, et al-A multicentre, ran- domized, controlled study ofthe efficacy, safety and cost-effec- tiveness of a combination therapy with amorolfine nail lacquer and oral terbinafine compared with oral terbinafine alone for the treatment of onychomycosis with matrix involvement. BJ Dermatol, 2007, 157-149-157 Barrett JP, Vardulaki KA, Conlon C, eal. for the Amphotericin BB Systematic Review Study Group. A systematic review of the antifungal effectiveness and tolerability of amphotericin B for- ‘mulations. 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