Capítulo 7 - Transmisión Sináptica

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Fisiología humana, 4e
Capítulo 7: Transmisión sináptica
Carlos Caputo, Ph.D.; Érica Jaffe, M.D. Ph.D.
Introducción
*
La sinapsis es la estructura responsable de la transmisión química o eléctrica entre dos células a nivel del sistema nervioso. En 1856 Claude Bernard
describió por primera vez el sitio de unión entre un nervio y una fibra muscular, mientras que a fines del siglo xix Santiago Ramón y Cajal demostró
claramente la presencia de estructuras, conocidas como botones sinápticos, a través de las cuales se suponía que podían establecerse contactos
funcionales entre las neuronas. En 1897 Charles Sherrington fue el primero en utilizar el término sinapsis para describir la entidad anatómica y
fisiológica especializada para la transmisión de información a nivel del sistema nervioso central. Esta última puede ocurrir de dos maneras distintas,
una química y la otra eléctrica; en ambos casos existen estructuras especializadas denominadas sinapsis químicas o eléctricas, respectivamente.
* Los autores expresan su gratitud a los profesores R. Llinas y A. Peters por permitir el uso de algunas figuras y a la Lic. Pura Bolaños por su experta
ayuda editorial. Asimismo, agradecen a Springer Science and Business Media y a la American Physiological Society por permitirles utilizar las
fotografías de la figura 72.
Transmisión sináptica
Las sinapsis químicas se caracterizan por la presencia de vesículas en el elemento presináptico, la presencia de regiones de mayor densidad a nivel
de las dos membranas celulares, por una hendidura o espacio sináptico entre las dos membranas y un retraso en la transmisión de la señal entre el
elemento presináptico y el postsináptico. Algunas de estas características pueden observarse en la micrografía electrónica de la figura 71, que
muestra la unión de dos elementos presinápticos, constituidos por terminales nerviosos, con un elemento postsináptico compuesto por una dendrita.
Se aprecian las vesículas presinápticas SSV (flecha larga), que son organelos especializados para almacenar, transportar y liberar diferentes tipos de
sustancias transmisoras, denominadas neurotransmisores; las estructuras densas a nivel de las membranas pre y postsinápticas (triángulo) debidas a
la presencia de diversas proteínas, que actúan como canales o receptores, y la de un espacio sináptico que separa las dos membranas cuyo ancho
puede variar entre 15 y 50 nm.
Figura 71
Micrografía de dos sinapsis químicas con vesículas (flecha) en el terminal axónico y las densidades postsinápticas (triángulo). Se observan dos axones
haciendo sinapsis sobre una dendrita. Modificada de Peters et al. 1976.
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Por otra parte, las sinapsis eléctricas están constituidas por estructuras especializadas, las uniones estrechas, las cuales están formadas por
Capítulo 7: Transmisión sináptica, Carlos Caputo, Ph.D.; Érica Jaffe, M.D. Ph.D. Page 1 / 21
estructuras proteicas específicas, las conexinas, que son vías que permiten la formación de vías de comunicación entre dos células y el paso directo de
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iones y de algunas sustancias químicas entre ellas.
Figura 71 Access Provided by:
Micrografía de dos sinapsis químicas con vesículas (flecha) en el terminal axónico y las densidades postsinápticas (triángulo). Se observan dos axones
haciendo sinapsis sobre una dendrita. Modificada de Peters et al. 1976.
Por otra parte, las sinapsis eléctricas están constituidas por estructuras especializadas, las uniones estrechas, las cuales están formadas por
estructuras proteicas específicas, las conexinas, que son vías que permiten la formación de vías de comunicación entre dos células y el paso directo de
iones y de algunas sustancias químicas entre ellas.
Sinapsis químicas: unión neuromuscular
La unión neuromuscular es una sinapsis de tipo químico de gran importancia histórica, pues debido al gran tamaño de las fibras musculares permitió
registrar, por primera vez, eventos postsinápticos unitarios con microelectrodos intracelulares.
En esta sinapsis los axones pierden su capa de mielina y se dividen en ramas terminales que se alojan en la superficie de las fibras musculares, como
se muestra en la figura 72A. A nivel del sitio de unión entre terminal nervioso y fibra muscular, en la superficie de esta última, se encuentran
hendiduras sinápticas, como se ve en la figura 72B. La hendidura sináptica que separa la membrana presináptica de la postsináptica tiene un ancho
de aproximadamente 50 nm en la unión neuromuscular de los mamíferos. En ésta se encuentran, espaciados regularmente, surcos postsinápticos que
penetran desde la hendidura sináptica hacia el interior de la fibra. En el caso de la unión neuromuscular, esta región de especialización postsináptica
se denomina placa motora. Por otra parte, como en todas las sinapsis químicas, la membrana del terminal presináptico presenta regiones de electrón
densas, y asociadas a éstas, se encuentran grupos de vesículas que en la unión neuromuscular contienen exclusivamente acetilcolina como
transmisor.
Figura 72
A. Micrografía con microscopio electrónico de barrido de un nervio (N) con sus ramificaciones (R), estableciendo dos uniones neuromusculares (NM)
con dos fibras musculares (M) de cobayo. Modificada de Desaki y Uehara, con el amable permiso de Springer Science and Business Media. B. Vista de la
zona de unión neuromuscular de rata con aparato subneural. Se distinguen las hendiduras (ST) y los pliegues sinápticos. Modificada de Ishikawa et al.
Con permiso de la American Physiological Society.
Potenciales de la placa motora
La disposición de los terminales nerviosos en la unión neuromuscular de las fibras musculares esqueléticas ha permitido el registro eléctrico en la
región de la placa motora de eventos postsinápticos, primero con electrodos extracelulares, y luego con microelectrodos intracelulares. Usando estos
últimos, Del Castillo y Katz (1954b) obtuvieron registros intracelulares de la despolarización transitoria de la membrana de la fibra muscular, o
potencial de placa motora (EPP, end plate potential) evocado por estimulación del nervio motor correspondiente, como puede verse en la figura 7
3. Los EPP constituyen un ejemplo de potencial postsináptico excitatorio que bajo condiciones normales llevaría a la generación de un potencial de
acción a nivel de la fibra muscular causando su contracción; para evitar esto, Del Castillo y Katz disminuyeron de manera experimental la amplitud del
EPP por debajo del valor umbral para la generación del potencial de acción, utilizando 10 mM Mg2+, que efectivamente reducen la cantidad de
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Potenciales de la placa motora
La disposición de los terminales nerviosos en la unión neuromuscular de las fibras musculares esqueléticas ha permitido el registro eléctrico en la
región de la placa motora de eventos postsinápticos, primero con electrodos extracelulares, y luego con microelectrodos intracelulares. Usando estos
últimos, Del Castillo y Katz (1954b) obtuvieron registros intracelulares de la despolarización transitoria de la membrana de la fibra muscular, o
potencial de placa motora (EPP, end plate potential) evocado por estimulación del nervio motor correspondiente, como puede verse en la figura 7
3. Los EPP constituyen un ejemplo de potencial postsináptico excitatorio que bajo condiciones normales llevaría a la generación de un potencial de
acción a nivel de la fibra muscular causando su contracción; para evitar esto, Del Castillo y Katz disminuyeron de manera experimental la amplitud del
EPP por debajo del valor umbral para la generación del potencial de acción, utilizando 10 mM Mg2+, que efectivamente reducen la cantidad de
acetilcolina liberada (Del Castillo y Katz, 1954a). De esta manera los registros de la figura 73 representan EPP subumbrales, cuya magnitud parece
variar como múltiplo de un valor unitario. Otra manera de reducir la respuesta postsináptica es mediante el uso del curare, que actúa a nivel
postsináptico, inhibiendo la interacción de la acetilcolina con sus receptores. Los registros de la figura 73 también muestran la presencia de algunas
variaciones menores de potencial, sobrepuestas a los EPP. Estas variaciones se deben a la liberación espontánea de pequeñas cantidades de
acetilcolina que, como se verá después, constituyen las bases de la teoría vesicular de liberación de neurotransmisores.
Figura 73
A. Esquema del sistema utilizado para estimulación del nervio y registro de potenciales intracelulares de fibras musculares. B. Registros de potenciales
de placa motora evocados por estimulación del nervio, en una preparación tratada con 10 mM de magnesio para disminuir la amplitud de las
respuestas. La amplitud de los registros fluctúa y se aprecia cómo los EPP aumentan de manera discreta. Modificada de Del Castillo y Katz, 1954.
Desde los trabajos de Dale y colaboradores, a principios del siglo xx, se sabía que la estimulación del nervio motor causaba la liberación de acetilcolina,
presente en grandes cantidades a nivel de los terminales nerviosos. El almacenamiento de acetilcolina en elementos vesiculares a nivel de los
terminales nerviosos fue después demostrado por los trabajos de Whittaker (1964) y de Robertis (1964). La aplicación iontoforética de acetilcolina
exógena en la región de la placa motora causa cambios en el potencial de membrana, análogos a los potenciales de placa motora. Estos experimentos
además de confirmar a la acetilcolina como el transmisor fisiológico en esta sinapsis, también han permitido determinar la localización y distribución
de los receptores de acetilcolina en la región postsináptica, y calcular con cierta aproximación, la cantidad de acetilcolina que se libera del terminal
nervioso, en respuesta a la estimulación del nervio motor, determinando cuánta acetilcolina exógena es necesaria para obtener respuestas
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Desde los trabajos de Dale y colaboradores, a principios del siglo xx, se sabía que la estimulación del nervio motor causaba la liberación de acetilcolina,
presente en grandes cantidades a nivel de los terminales nerviosos. El almacenamiento de acetilcolina en elementos vesiculares a nivel de los
terminales nerviosos fue después demostrado por los trabajos de Whittaker (1964) y de Robertis (1964). La aplicación iontoforética de acetilcolina
exógena en la región de la placa motora causa cambios en el potencial de membrana, análogos a los potenciales de placa motora. Estos experimentos
además de confirmar a la acetilcolina como el transmisor fisiológico en esta sinapsis, también han permitido determinar la localización y distribución
de los receptores de acetilcolina en la región postsináptica, y calcular con cierta aproximación, la cantidad de acetilcolina que se libera del terminal
nervioso, en respuesta a la estimulación del nervio motor, determinando cuánta acetilcolina exógena es necesaria para obtener respuestas
postsinápticas de la misma amplitud. Es importante destacar que las respuestas a la acetilcolina exógena son disminuidas o eliminadas por el curare,
cuyo efecto es postsináptico, pero no por alto Mg2+ que tiene efecto presináptico.
La generación de los EPP ocurre con cierto retardo con respecto a la propagación del potencial de acción en los terminales nerviosos. En 1965 Katz y
Miledi determinaron que el retraso sináptico definido como el intervalo entre el pico negativo de la señal presináptica y el comienzo de la respuesta
postsináptica a 20°C variaba de 0.5 a 0.8 ms, mientras que a 2.5°C el retraso era de 3.5 a 7 ms. Esta marcada dependencia de la temperatura permite
concluir que el tiempo necesario para la liberación del transmisor era el factor más importante en el retraso sináptico. La importancia del retraso
sináptico se debe a que su presencia claramente indica una discontinuidad eléctrica a nivel de las sinapsis químicas.
La acetilcolina (Ach) liberada de los terminales nerviosos difunde a través del espacio sináptico hasta llegar a la membrana postsináptica donde se une
a receptores específicos que, una vez activados, causan la despolarización de la membrana. Sin embargo, la interacción de la acetilcolina con sus
receptores es interrumpida por la acción de la acetilcolinesterasa que se encuentra localizada en grandes cantidades a nivel de la región postsináptica
y rápidamente hidroliza la acetilcolina en colina y ácido acético. Por otra parte, inhibidores de la colinesterasa, como la eserina o la prostigmina
causan grandes aumentos en la amplitud y duración de los EPP, y de los potenciales evocados por aplicación local de Ach exógena.
Corrientes sinápticas
Los cambios de permeabilidad iónica asociados a los EPP habían sido estudiados por del Castillo y Katz (1954c), quienes de manera indirecta
determinaron que un aumento en la permeabilidad al sodio era acompañado por incremento en la permeabilidad al potasio. Los detalles de estos
cambios de permeabilidad, tales como el curso temporal y la dependencia del voltaje pudieron ser obtenidos gracias al uso de la técnica de control de
potencial, con dos microelectrodos, empleada por primera vez en la preparación neuromuscular por Takeuchi y Takeuchi (1960). En este tipo de
experimentos el potencial de membrana medido con un microelectrodo podía ser mantenido o desplazado hacia valores determinados por el
experimentador, pasando la corriente necesaria para tal fin a través de un segundo microelectrodo. En estas condiciones se podían determinar la
magnitud y la dirección de las corrientes iónicas generadas por la estimulación del nervio motor y causadas por la liberación de la acetilcolina, como
función del potencial de membrana. Takeuchi y Takeuchi (1960) pudieron demostrar que al cambiar las concentraciones extracelulares de sodio y
potasio por separado se observaban cambios en el potencial de reversión, pudiendo de esta manera concluir que la acetilcolina aumentaba la
permeabilidad a esos iones. Estas conclusiones fueron confirmadas por el trabajo de Magleby y Stevens (1972).
Potenciales miniatura espontáneos
Katz, Fatt y del Castillo, pudieron registrar con microelectrodos insertados en la región de la placa motora en la cercanía de terminales nerviosos (Fatt
y Katz, 1951; Fatt y Katz, 1952; del Castillo y Katz, 1954) cambios muy pequeños de potencial, alrededor de 0.5 mV, los cuales ocurrían
espontáneamente y de manera estocástica en condiciones de reposo. La amplitud de estos potenciales denominados potenciales miniatura de placa
(mepp) disminuía en presencia de curare y aumentaba, como lo hacía también su duración, en presencia de prostigmina (conocido inhibidor de la
acetilcolinesterasa), lo que indica que se originaban por la liberación espontánea de una cierta cantidad de acetilcolina de los terminales nerviosos.
Estos potenciales miniatura eran eventos discretos de tipo todo o nada, con amplitud y curso temporal bien definidos. En este respecto se
diferenciaban de los potenciales artificialmente evocados por iontoforesis de acetilcolina, ya que la amplitud y curso temporal de estos últimos podían
ser finamente modulados por la cantidad de acetilcolina aplicada. Este hecho junto con la posibilidad de disminuir la amplitud de los mepp con curare
indicaba que no se debían a la liberación de una o pocas moléculas de acetilcolina sino al impacto de una gran cantidad de moléculas de acetilcolina
liberadas de manera sincrónica en un solo paquete sobre los receptores. Al mismo tiempo, la demostración por microscopia electrónica, por de
Robertis (1964) y Whittaker (1964), de la presencia de pequeñas vesículas en los terminales presinápticos, y la determinación bioquímica de su
contenido, permitieron unificar la evidencia fisiológica con la estructural en una hipótesis según la cual las vesículas constituyen justamente el
envoltorio de los paquetes de acetilcolina liberada. Conociendo el diámetro de las vesículas, Katz y Miledi pudieron calcular que dentro de ellas podían
caber entre 1 000 y 10 000 moléculas, alrededor de 6 000.
Trabajos posteriores con patch clamp, demostraron que la apertura de un solo receptor de acetilcolina causa una corriente que origina cambios de
potencial de casi 1 μV, indicando que un potencial miniatura podría ser generado por la apertura de aproximadamente 500 receptores de acetilcolina,
o sea que los paquetes de acetilcolina asociados con los potenciales miniatura podrían contener cerca de 1 000 moléculas, ya que se necesitan dos
moléculas de acetilcolina para abrir un canal.
Robertis (1964) y Whittaker (1964), de la presencia de pequeñas vesículas en los terminales presinápticos, y la determinación bioquímica de su
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contenido, permitieron unificar la evidencia fisiológica con la estructural en una hipótesis según la cual las vesículas constituyen justamente el
envoltorio de los paquetes de acetilcolina liberada. Conociendo el diámetro de las vesículas, Katz y Miledi pudieron calcular que dentro de ellas podían
caber entre 1 000 y 10 000 moléculas, alrededor de 6 000.
Trabajos posteriores con patch clamp, demostraron que la apertura de un solo receptor de acetilcolina causa una corriente que origina cambios de
potencial de casi 1 μV, indicando que un potencial miniatura podría ser generado por la apertura de aproximadamente 500 receptores de acetilcolina,
o sea que los paquetes de acetilcolina asociados con los potenciales miniatura podrían contener cerca de 1 000 moléculas, ya que se necesitan dos
moléculas de acetilcolina para abrir un canal.
Teoría vesicular
Para elaborar una hipótesis cuantitativa que explicara la liberación del transmisor en respuesta a la llegada de un potencial de acción en el terminal
nervioso, Katz y colaboradores asumieron que la acetilcolina almacenada en vesículas era liberada, de manera todo o nada, de los terminales
nerviosos en paquetes discretos o “quanta”, cuya magnitud corresponde a la de las descargas espontáneas miniaturas. Así que un EPP sería la
respuesta a la acción de cientos de “quanta”, mientras que un MEPP representa el resultado de la liberación espontánea de un solo “quantum”. De
acuerdo con esta hipótesis, la acetilcolina está entonces separada de sus receptores por una barrera constituida por dos membranas, la de la vesícula
y la del terminal del axón, y tiene que ser liberada de manera que llega al receptor a alta concentración y de manera sincronizada. Esto podría ocurrir a
través de un mecanismo exocitótico por el cual la colisión de una vesícula con la membrana del terminal nervioso puede llevar a la fusión y luego al
colapso de las dos barreras. El mecanismo exocitótico será tratado más adelante en este capítulo. En condiciones de reposo el gran número de
vesículas presentes en el terminal permite numerosas colisiones aunque sólo alguna de ellas resulta en eventos exocitóticos aislados, los cuales
generan los potenciales miniatura. La llegada del potencial de acción al terminal nervioso no altera el tamaño de los paquetes sino su frecuencia de
liberación, pudiendo ésta aumentar por un factor de 100 o más. Esto ocurriría porque el número de sitios activos en los cuales se puede producir el
evento exocitótico aumenta, por lo cual la probabilidad estadística de los eventos exocitóticos también aumentaría, y por el mismo número de
interacciones vesículasmembrana una mayor fracción de colisiones se transformaría en eventos exocitóticos. Debido a esta amplificación cada
potencial de acción en el terminal presináptico genera un potencial de acción en la membrana postsináptica, ya que el gran número de “quanta” de
acetilcolina liberado garantiza una despolarización supraumbral en la membrana postsináptica.
Para estudiar la naturaleza estadística del fenómeno de liberación de paquetes de acetilcolina se hizo necesario disminuir al máximo el número de
eventos causados por la llegada de un potencial de acción al terminal nervioso para poder contarlos de manera individual. Disminuyendo la
concentración de calcio extracelular y subiendo la de magnesio ya que estos dos cationes tienen efectos antagónicos sobre la liberación de
acetilcolina, del Castillo y Katz pudieron medir de manera adecuada la respuesta postsináptica. Los mepp presentaban una distribución de amplitudes
de tipo gaussiana, es decir, en forma de campana, con una amplitud promedio de 0.4 mV, con una muy baja desviación, mientras que los EPP tenían
una amplitud promedio de 0.933 mV con una variabilidad muy grande y una distribución de amplitudes que no era gaussiana sino multimodal, con
picos bien definidos correspondientes a valores de 0.4, 0.8 y 1.2 mV, respectivamente. Esta distribución de valores está de acuerdo con la expectativa
según la cual la amplitud de las respuestas evocadas corresponde a valores múltiplos del valor promedio de los meep. Con estos resultados
confirmados después por el trabajo clínico de Boyd y Martin, se demostró que la liberación de Ach ocurre en quanta y el número de éstos que se
liberan en respuesta a un potencial de acción fluctúa de manera estocástica.
Después de algunos años los resultados de Heuser y colegas (1979) aportaron la prueba definitiva e independiente de la hipótesis cuánticavesicular,
con lo que se comprobó, además, que la liberación de neurotransmisores ocurre a través de un proceso exocitótico. Estos autores desarrollaron un
método por el cual era posible congelar de manera instantánea tejido muscular a diferentes tiempos, con una resolución de milisegundos, después de
haber estimulado su nervio motor. Mediante un microscopio electrónico de barrido, se pudieron detectar vesículas durante el proceso de fusión con
la membrana plasmática del terminal nervioso. La fusión y la abertura de las vesículas al espacio sináptico ocurría entre 3 y 5 ms después de haber
estimulado el nervio. Para aumentar la resolución temporal y modular la cantidad de vesículas liberadas los autores utilizaron 4 aminopiridina (4AP)
que al disminuir la conductancia retardada de potasio, prolonga el potencial de acción del nervio, aumentando así la magnitud y duración de la
liberación de “cuantos”. Variando la cantidad de 4AP, los autores pudieron demostrar una relación lineal entre el número de vesículas visualizadas en
el momento de la fusión y el número de “cuantos” liberados, determinado electrofisiológicamente en experimentos paralelos.
Sinapsis neuronal
Las sinapsis entre neuronas se pueden clasificar de acuerdo a las regiones pre y postsinápticas que forman la unión, así puede haber sinapsis
axodendríticas, axosomáticas, dendrodendríticas, etc. Algunos de estos tipos de sinapsis se muestran de manera esquemática en la figura 74. En la
figura también se muestra una neurona con muchas espinas a nivel de las dendritas basales y apicales, pero no a nivel del soma. Las espinas indican el
gran número de sinapsis que una neurona puede hacer. En la mayoría de las sinapsis neuronales los terminales nerviosos presinápticos presentan un
ensanchamiento denominado botón sináptico, cuya membrana está separada de la membrana postsináptica por la hendidura sináptica de
aproximadamente 15 a 30 nm de ancho. En la zona de unión la membrana de los botones presenta regiones electrón densas, en la cercanía de las
cuales se encuentran grupos de vesículas.
Figura 74
Las sinapsis entre neuronas se pueden clasificar de acuerdo a las regiones pre y postsinápticas que forman la unión, así puede haber sinapsis
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axodendríticas, axosomáticas, dendrodendríticas, etc. Algunos de estos tipos de sinapsis se muestran de manera esquemática en la figura 74. En la
figura también se muestra una neurona con muchas espinas a nivel de las dendritas basales y apicales, pero no a nivel del soma. Las espinas indican el
gran número de sinapsis que una neurona puede hacer. En la mayoría de las sinapsis neuronales los terminales nerviosos presinápticos presentan un
ensanchamiento denominado botón sináptico, cuya membrana está separada de la membrana postsináptica por la hendidura sináptica de
aproximadamente 15 a 30 nm de ancho. En la zona de unión la membrana de los botones presenta regiones electrón densas, en la cercanía de las
cuales se encuentran grupos de vesículas.
Figura 74
Sinapsis neuronales. A la izquierda se muestra una neurona con tinción de Golgi con espinas dendríticas (s), el axón (ax) y el soma neuronal (p). A la
izquierda se muestra el esquema de dos sinapsis axosomales y una axodendrítica. Modificada de Eccles, 1964.
Potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP)
Cambios de potencial análogos a los potenciales de la unión neuromuscular se han registrado intracelularmente en neuronas, denominándose
potencial postsináptico excitatorio o EPSP (del inglés excitatory post synaptic potential) al potencial que despolariza la membrana de la célula
postsináptica. Por otra parte, existen neurotransmisores que causan hiperpolarizacion de la membrana postsináptica, estabilizándola y haciendo más
difícil sobrepasar el valor umbral necesario para una respuesta regenerativa. En este caso el cambio del potencial de membrana hacia valores más
negativos se denomina potencial postsináptico inhibitorio o IPSP (del inglés inhibitory post synaptic potential). Existen neurotransmisores específicos
para la actividad sináptica excitatoria o inhibitoria.
Las motoneuronas de la región lumbar de la médula espinal han sido utilizadas con frecuencia para el estudio de la función sináptica del sistema
nervioso de mamíferos. Estas neuronas inervan los músculos de las extremidades, reciben fibras aferentes de los husos musculares (figura 75A) y
tienen un diámetro de aproximadamente 70 μm, lo cual hace posible la inserción de microelectrodos intracelulares. La estimulación de estas fibras
causa una respuesta postsináptica en el cuerpo neuronal, cuya amplitud depende de la fuerza del estímulo, como se muestra en los registros de la
figura 75B.
Figura 75
La parte A muestra un esquema de la preparación, en que se distingue una motoneurona situada en la raíz ventral de la médula y el nervio aferente,
cuya estimulación produce la respuesta postsináptica. Modificado de Aidley, 1991. La parte B muestra registros intracelulares de EPSP
monosinápticos de la motoneurona generados por estímulos de creciente amplitud del nervio gastrocnemio. Los trazos superiores en cada panel
corresponden a registros extracelulares de la raíz dorsal. Modificada de Eccles, 1964.
Debe recordarse que al contrario de lo que ocurre en el caso de la unión neuromuscular, cada neurona o más bien cada región de una neurona puede
La parte A muestra un esquema de la preparación, en que se distingue una motoneurona situada en la raíz ventral de la médula y el nervio aferente,
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cuya estimulación produce la respuesta postsináptica. Modificado de Aidley, 1991. La parte B muestra registros intracelulares de EPSP
monosinápticos de la motoneurona generados por estímulos de creciente amplitud del nervio gastrocnemio. Los trazos superiores en cada panel
corresponden a registros extracelulares de la raíz dorsal. Modificada de Eccles, 1964.
Debe recordarse que al contrario de lo que ocurre en el caso de la unión neuromuscular, cada neurona o más bien cada región de una neurona puede
recibir cientos de terminales sinápticos. La activación de cada una de las sinapsis excitatorias sólo produce una despolarización muy pequeña en la
membrana postsináptica, de manera que se necesita la ocurrencia casi simultánea, y en la misma región neuronal, de varios EPSP subumbrales para
que éstos puedan sumarse de manera temporal y generar potenciales de acción postsinápticos. Así que mientras en la unión neuromuscular cada
potencial de acción presináptico genera un potencial de acción postsináptico, en las neuronas del SNC la respuesta postsináptica depende de la
integración de varias señales presinápticas.
En el caso de las neuronas la complejidad de la señalización hace difícil disecar los EPSP en sus componentes unitarios como se pudo hacer para el
caso de los EPP neuromusculares. Sin embargo, Jack, Redman y Wong (1981) lograron este tipo de análisis, pudiendo detectar cuatro componentes
del EPSP. El más pequeño de los cuatro componentes tenía una amplitud de 0.3 mV, y los cuatro diferían entre sí tan sólo 0.1 mV, considerándose este
valor como la unidad cuántica de la respuesta a la liberación de vesículas únicas. Por lo tanto, se comprobó que la teoría vesicular era válida también
para el caso de sinapsis neuronales.
Inhibición postsináptica
La efectividad de las señales excitatorias puede ser disminuida y hasta anulada por la concurrencia de potenciales postsinápticos inhibitorios, que
como ya se ha dicho son causados por la acción de neurotransmisores que hiperpolarizan o estabilizan la membrana postsináptica. Entre los
neurotransmisores más importantes con acción inhibitoria se encuentran el GABA y la glicina cuya interacción con sus receptores respectivos causa un
aumento en la conductancia del ion Cl−.
Un ejemplo clásico de inhibición postsináptica se encuentra en las motoneuronas que inervan músculos antagónicos. Para que la contracción de un
músculo produzca un movimiento efectivo es necesario que los músculos que se oponen a esta acción, o sea los músculos antagonistas, se relajen. En
el esquema de reflejo monosináptico dibujado en la figura 76 las fibras aferentes que provienen de receptores de estiramiento en el músculo
extensor, hacen también contacto sináptico con pequeñas interneuronas que a su vez hacen sinapsis con motoneuronas que inervan el músculo
flexor antagónico. El efecto inhibitorio de las interneuronas puede visualizarse registrando intracelularmente la respuesta de la motoneurona flexora
al estímulo del grupo de fibras aferentes Ia. En este caso la respuesta consiste de pequeños potenciales hiperpolarizantes conocidos como
potenciales postsinápticos inhibitorios, que ya se han definido aquí como IPSP. Éstos tienen el mismo aspecto y curso temporal de los EPSP, excepto
que son de polaridad inversa. Igual que en el caso de los EPSP, los IPSP han sido explicados en términos de cambio en la conductancia de algún ion.
Figura 76
Diagrama esquemático de la preparación experimental y registros de potenciales postsinápticos inhibitorios generados por la acción de una
interneurona inhibitoria. Modificada de Coombs et al. 1955.
Utilizando la técnica de control de potencial es posible determinar el potencial de reversión lo cual permite identificar la especie iónica asociada con la
Diagrama esquemático de la preparación experimental y registros de potenciales postsinápticos inhibitorios generados por la acción de una
interneurona inhibitoria. Modificada de Coombs et al. 1955.
Utilizando la técnica de control de potencial es posible determinar el potencial de reversión lo cual permite identificar la especie iónica asociada con la
corriente en una dirección dada. Antes del desarrollo de la técnica de control de potencial con dos microelectrodos, Eccles y colegas (Coombs et al.,
1955) no pudieron medir directamente las corrientes asociadas a los IPSP; sin embargo, lograron medir en motoneuronas del bíceps semitendinoso
de gato la variación de la amplitud de los IPSP con el potencial de membrana, que pudieron fijar a valores determinados pasando una determinada
cantidad de corriente. Para ello utilizaron microelectrodos de doble cañón, utilizando uno para pasar corriente y el otro para medir el voltaje. Los IPSP
eran inducidos por ráfagas de estímulos aplicados a fibras aferentes del grupo 1a del cuadríceps. Al valor de reposo del potencial de membrana, que
era −74 mV la amplitud del IPSP era muy pequeña, aumentaba al despolarizar la motoneurona y disminuía hasta que se revertía, cuando la
motoneurona era hiperpolarizada siendo el potencial de reversión aproximadamente −80 mV, valor cercano al potencial de equilibrio del Cl− y del K+.
Para decidir cuál era la especie iónica asociada a la generación de los IPSP y debido a la dificultad experimental de realizar cambios en la
concentración iónica extracelular en esta preparación, Eccles y colaboradores alteraron la composición iónica intracelular haciendo difundir sales de
Cl− de la punta de un microelectrodo. El aumento del Cl− intracelular hacía menos negativo el potencial de reversión indicando que el neurotransmisor
inhibitorio causaba un aumento en la conductancia de este ion en la membrana postsináptica. La apertura de los canales de Cl− hace más difícil
despolarizar y por lo tanto excitar la célula. La apertura de los canales de potasio tiene un efecto estabilizador similar.
Inhibición presináptica
La amplitud de los EPSP de motoneurona puede ser disminuida por un mecanismo inhibitorio activado por estimulación de las fibras aferentes, sin
que haya una acción directa sobre la motoneurona. En la figura 77 se muestra de manera esquemática la base anatómica del mecanismo responsable
de este tipo de modulación denominado inhibición presináptica. Las motoneuronas del músculo gastrocnemio reciben fibras 1a aferentes del
gastrocnemio cuya estimulación causa una respuesta postsináptica. La amplitud de este EPSP es disminuida por estimulación del nervio bíceps
semitendinoso posterior (PBST). La parte B de la figura compara un EPSP control con respuestas obtenidas a los 5 y 83 ms después de estimular
tetánicamente el PBST. Para finalizar, la gráfica muestra el curso temporal de esta inhibición que aparece 2.5 ms después del estímulo inhibitorio y
puede durar hasta más de 200 ms. Debido a que el retraso de 2.5 ms es algo mayor a lo esperado por la presencia de una sola sinapsis, se ha postulado
la presencia de una o dos interneuronas. Este mecanismo inhibitorio es ampliamente distribuido en el SNC de mamífero, y parece ser más efectivo que
los mecanismos postsinápticos para deprimir a nivel central las acciones excitatorias de casi todas las fibras aferentes.
Figura 77
A. Esquema de la base anatómica del mecanismo de inhibición presináptica. B. Estimulación del nervio gastrocnemio causa un EPSP en la
motoneurona del gastrocnemio. La amplitud del EPSP disminuye al estimular tetánicamente al nervio PBST (bíceps posterior semitendinoso) lo cual,
por medio de las interneuronas, causa una pequeña despolarización en el soma de la motoneurona; esto causa la inactivación presináptica. C. Curso
temporal de la inactivación presináptica EPSP. Modificada de Aidley, 1991.
A. Esquema de la base anatómica del mecanismo de inhibición presináptica. B. Estimulación del nervio gastrocnemio causa un EPSP en laAccess Provided by:
motoneurona del gastrocnemio. La amplitud del EPSP disminuye al estimular tetánicamente al nervio PBST (bíceps posterior semitendinoso) lo cual,
por medio de las interneuronas, causa una pequeña despolarización en el soma de la motoneurona; esto causa la inactivación presináptica. C. Curso
temporal de la inactivación presináptica EPSP. Modificada de Aidley, 1991.
Sinapsis eléctricas
La primera demostración funcional de una sinapsis eléctrica fue hecha en 1959 por Furshpan y Potter quienes encontraron un paso directo de
corriente eléctrica entre axones del cordón nervioso abdominal de un langostino. El potencial de acción inducido a lo largo de un axón lateral gigante
del cordón nervioso se propagaba de manera pasiva a un axón gigante adyacente, iniciando un potencial de acción en la fibra postsináptica. En este
caso esta sinapsis eléctrica tenía propiedades de rectificación, o sea que un potencial de acción inducido en el axón postsináptico no generaba un
potencial de acción en el axón presináptico. Otras sinapsis eléctricas en el sistema nervioso de muchos invertebrados y también en vertebrados, no
presentan esta propiedad de rectificación. Si bien las sinapsis eléctricas constituyen sólo una fracción de todas las sinapsis, éstas se hallan
ampliamente distribuidas, incluso en el cerebro humano. Estudios de microscopía electrónica han demostrado que la organización estructural
responsable por este tipo de acople eléctrico es la unión en hendidura o gap junction, estructura muy frecuente en células epiteliales, células
cardíacas, etc. Las membranas de las dos células comunicantes están en muy estrecho contacto y aparecen unidas por una estructura, que justamente
se denomina gap junction. A nivel de una unión en hendidura, tanto en la membrana presináptica como en la membrana postsináptica, se encuentran
hemicanales constituidos por siete subunidades proteicas, llamadas conexones, que están en perfecta alineación, de manera que cada par de
hemicanales forma un poro que establece continuidad eléctrica entre las dos células. El diámetro de estos poros es mucho mayor que el de los canales
iónicos dependientes de potencial, de manera que además de corriente iónica puede haber paso de diferentes tipos de moléculas, como por ejemplo
el ATP u otros mensajeros intracelulares, entre las dos células. Diferencias importantes entre las sinapsis eléctrica y la química son la presencia de
vesículas sinápticas en los terminales presinápticos de las sinapsis químicas y la ausencia de retardos sinápticos en la sinapsis eléctrica.
Función del calcio
Desde los trabajos pioneros de Fatt y Katz (1952), del Castillo y Katz (1954) se sabía que la presencia de Ca2+ en el medio extracelular era de gran
importancia para la liberación espontánea o evocada de acetilcolina, en la unión neuromuscular y que el Mg2+ tenía el efecto contrario: aumentando la
concentración de Mg2+ extracelular se disminuía la respuesta postsináptica en la unión neuromuscular. En 1967, Katz y Miledi habían postulado que al
ser despolarizada la membrana del terminal nervioso, había un aumento en la conductancia de Ca2+, con aumento de la concentración intracelular de
este ion. Una clara demostración de la importancia del Ca2+ en la transmisión sináptica fue hecha por Miledi (1973) quien, empleando la sinapsis
gigante del calamar, al inyectar Ca2+ en el axón presináptico pudo registrar respuestas postsinápticas, indicando que el aumento en la [Ca2+]
presináptica, debido a la inyección, era suficiente para la liberación del transmisor. La sinapsis gigante del calamar es una unión axoaxónica entre el
axón de una interneurona y el axón motor en el ganglio estelar del animal. Debido al diámetro del axón presináptico, es posible aplicar la técnica de
control de potencial con dos microelectrodos y hasta inyectar diferentes compuestos en este terminal. Utilizando esta preparación Katz y Miledi
demostraron que la amplitud de la respuesta postsináptica dependía de la magnitud de la despolarización del axón presináptico. Más adelante, como
se muestra en la figura 78, Llinas et al. (1981) demostraron la presencia de corrientes de Ca2+ dependientes de potencial a nivel de la membrana
presináptica, y que la respuesta postsináptica dependía de la amplitud de esta corriente, o sea de la entrada de Ca2+ en el axón presináptico. En un
trabajo posterior, Llinas y colaboradores (1982) registraron la respuesta postsináptica a un potencial de acción artificial aplicado con la técnica de
control de potencial, demostrando que esta respuesta era similar a la obtenida por estimulación directa del terminal presináptico y que podía ser
Capítulo 7: Transmisión sináptica, Carlos Caputo, Ph.D.; Érica Jaffe, M.D. Ph.D.
2+, como se ilustra en la figura 78.
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eliminada por el Cd
Figura 78
axón de una interneurona y el axón motor en el ganglio estelar del animal. Debido al diámetro del axón presináptico, es posible aplicar la técnica de
control de potencial con dos microelectrodos y hasta inyectar diferentes compuestos en este terminal. Utilizando esta preparación Katz y Miledi
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demostraron que la amplitud de la respuesta postsináptica dependía de la magnitud de la despolarización del axón presináptico. Más adelante, como
se muestra en la figura 78, Llinas et al. (1981) demostraron la presencia de corrientes de Ca2+ dependientes de potencial a nivel de la membrana
presináptica, y que la respuesta postsináptica dependía de la amplitud de esta corriente, o sea de la entrada de Ca2+ en el axón presináptico. En un
trabajo posterior, Llinas y colaboradores (1982) registraron la respuesta postsináptica a un potencial de acción artificial aplicado con la técnica de
control de potencial, demostrando que esta respuesta era similar a la obtenida por estimulación directa del terminal presináptico y que podía ser
eliminada por el Cd2+, como se ilustra en la figura 78.
Figura 78
A. En los tres registros se muestran las corrientes de Ca2+ presinápticas (trazo central) y las respuestas postsinápticas (trazo superior) producidas por
tres pulsos de potencial (trazo inferior) de 30, 60 y 130 mV, impuestos desde un potencial en reposo de −70 mV, con la técnica de control de potencial.
Note que con el pulso de 130 mV la respuesta postsináptica está asociada a la corriente de Ca2+ que fluye al final del pulso (corriente de cola). En B se
muestra la respuesta postsináptica a un potencial de acción artificial impuesto en el terminal presináptico con la misma técnica, en condiciones de
control y en presencia de Cd2+ que inhibe la corriente de Ca2+, con lo que elimina la respuesta postsináptica. La figura también muestra la corriente de
membrana calculada a partir del potencial de acción. La corriente de Ca2+ contribuye sólo en una pequeña parte a la corriente total, misma que es
disminuida en presencia de Cd2+. Modificada de Llinas et al. 1981, 1982.
La disponibilidad de diferentes compuestos indicadores del Ca2+ ha permitido la visualización del aumento de Ca2+ en el terminal presináptico de la
sinapsis gigante del calamar. En particular Llinas y colaboradores (1992), utilizando la fotoproteína aequorina, como indicador de Ca2+, demostraron
que la entrada de este ion, en respuesta a estimulación del terminal, producía aumentos de hasta 200 μM en la [Ca2+]i en microambientes cercanos a la
membrana del terminal, correspondiente a las zonas activas del mecanismo exocitótico. El aumento en la [Ca2+] causa la liberación del transmisor y la
respuesta postsináptica; ésta se reduce en presencia de BAPTA, que es un tampón rápido del Ca2+, pero no en presencia de EGTA que secuestra el Ca2+
más lentamente. Esto indica que el Ca2+ entra en la cercanía de la zona activa donde ocurre la liberación del transmisor. El aumento rápido del Ca2+
citoplasmático en los terminales nerviosos ocurre a través de diferentes vías de entrada, tales como canales de Ca2+ voltaje dependientes (VDCC,
voltage dependent calcium channels) que pueden ser de tipo N, L o P/Q, dependiendo de la célula. Hay canales de Ca2+ activados por vaciamiento de
almacenes intracelulares de Ca2+, denominados SOCC (store operated calcium channels) que también pueden contribuir en la regulación del Ca2+ a
tiempos largos. También puede haber entrada de Ca2+ a través de receptores ionotrópicos, activados por ligandos como el glutamato o el ATP (LGCC,
del inglés ligand gated calcium channels), o a través de receptores metabotrópicos (LGRm, del inglés ligand gated receptor metabotropic), que al ser
activados por un transmisor, activan una fosfolipasa C que genera un segundo mensajero, tipo IP3 que moviliza Ca2+ de depósitos intracelulares. En la
regulación del Ca2+ citoplasmático también participan canales de liberación localizados en las membranas del retículo endoplasmático, tales como el
receptor de IP3 y el receptor de rianodina. Organelos intracelulares, como mitocondrias, y vesículas pueden servir como fuentes adicionales de Ca2+.
Esta gran variedad de fuentes de Ca2+, cada una con características propias, permite la gran variabilidad en la amplitud y duración de las señales de
Ca2+, que es necesaria para permitir una amplia modulación de las respuestas sinápticas.
2+
Además de regular la actividad de diferentes canales iónicos, el Ca interactúa con varios componentes de la membrana celular y del citoplasma. Por
ejemplo, el Ca2+ puede activar las fosfolipasas (A2 y C) de la membrana plasmática e inducir la formación de segundos mensajeros como el IP3. A nivel
activados por un transmisor, activan una fosfolipasa C que genera un segundo mensajero, tipo IP3 que moviliza Ca2+ de depósitos intracelulares. En la
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regulación del Ca2+ citoplasmático también participan canales de liberación localizados en las membranas del retículo endoplasmático, tales como el
receptor de IP3 y el receptor de rianodina. Organelos intracelulares, como mitocondrias, y vesículas pueden servir como fuentes adicionales de Ca2+.
Esta gran variedad de fuentes de Ca2+, cada una con características propias, permite la gran variabilidad en la amplitud y duración de las señales de
Ca2+, que es necesaria para permitir una amplia modulación de las respuestas sinápticas.
Además de regular la actividad de diferentes canales iónicos, el Ca2+ interactúa con varios componentes de la membrana celular y del citoplasma. Por
ejemplo, el Ca2+ puede activar las fosfolipasas (A2 y C) de la membrana plasmática e inducir la formación de segundos mensajeros como el IP3. A nivel
citoplasmático el Ca2+ activa una serie de proteínas como la proteína quinasa C, la calpaína y la calmodulina.
Plasticidad de la respuesta sináptica
El curso temporal de la transmisión sináptica puede variar en un amplio rango desde milisegundos hasta días. Por lo general, estos efectos están
mediados por cambios en la concentración de Ca2+ y justo dependen de la magnitud, localización y duración de estos cambios. Los aumentos
localizados, grandes y prolongados en la [Ca2+]i, pueden a su vez dar comienzo a una serie de reacciones en cascada, las cuales, mediante la formación
de segundos mensajeros, y la fosforilación de diferentes proteínas, pueden inducir la formación de nuevos receptores o alterar la expresión genética
de la célula, produciendo cambios metabólicos y estructurales que afectan las respuestas sinápticas y celulares. Todos estos fenómenos pueden ser
considerados como elementos clave para los mecanismos de aprendizaje. De hecho, numerosos investigadores piensan que las sinapsis constituyen
el sitio físico de por lo menos algunas formas de memoria. La memoria es la capacidad de almacenar y recuperar información, y existen fenómenos
sinápticos que son derivados de la actividad previa de las sinapsis, o sea que se basan en la memoria de las estructuras físicas llamadas sinapsis. Entre
estos fenómenos se encuentran los siguientes:
Facilitación. Es un aumento progresivo en la respuesta postsináptica que ocurre durante estimulación prolongada y de alta frecuencia de una
neurona presináptica, debido a un aumento paulatino en la concentración del Ca2+ a nivel presináptico, este efecto decae con rapidez, entre 10 y 100
milisegundos.
Aumento. Es un fenómeno parecido al anterior, que también ocurre después de un periodo de estimulación repetitiva, pero se desarrolla poco a
poco y decae mucho más despacio, desapareciendo en alrededor de 10 segundos.
Depresión. La estimulación de una neurona presináptica a alta frecuencia por un periodo prolongado, causa una reducción progresiva en la
amplitud de la respuesta postsináptica, es posible que se deba a una disminución de la eficiencia exocitótica y a la desensibilización de los receptores
postsinápticos. El periodo de recuperación de esta depresión puede durar desde minutos hasta horas.
Habituación. Es un fenómeno parecido a la facilitación, la cual es causada por largos periodos de estimulación a baja frecuencia y caracterizada por
una disminución progresiva y lenta de la respuesta postsináptica.
Potenciación postetánica. Otro fenómeno parecido a la facilitación, pero cuya duración es más prolongada, ya que decae en cuestión de minutos,
ocurre después de un periodo corto de estimulación a alta frecuencia (tétano), o luego de un lapso prolongado de estimulación a baja frecuencia. En
este caso se observa un aumento en la respuesta postsináptica, cuando la neurona presináptica es estimulada un cierto tiempo después del periodo
de estimulación repetitiva.
Potenciación a largo plazo (L T P, long term potentiation). Descubierto en neuronas del hipocampo, este fenómeno ocurre a nivel de muchas
estructuras en el cerebro. Esta localización bien definida de las sinapsis involucradas, sugirió una estrecha relación de este fenómeno con ciertos
mecanismos de aprendizaje. Periodos de actividad prolongada e intensidad elevada inducen un aumento en la eficiencia sináptica, que pueden durar
horas e inclusive días o semanas. Esto puede ocurrir debido a efectos presinápticos, mediados por un aumento en el número de “quanta” liberados, o
a un efecto postsináptico mediado por un aumento en la respuesta a un “quantum” debido a un aumento del número de receptores. Por lo general los
efectos presinápticos ocurren cuando hay convergencia de estímulos con la activación de más de un tipo de receptor. Los efectos postsinápticos
pueden ser mediados a través de la incorporación de nuevos receptores en la membrana postsináptica o a la activación de receptores silentes.
Múltiples evidencias señalan que el fenómeno está ligado a un aumento en la [Ca2+]i, ya que no se manifiesta, cuando este aumento es evitado por
inyecciones intracelulares de tampones de Ca2+.
Existen diferentes NT implicados en el fenómeno de LTP siendo el más estudiado el glutamato. El mecanismo de LTP puede ser de origen post o
presináptico. En el primer caso, la activación de los receptores glutamato tipo NMDA (veáse receptores) está sujeta a la activación previa de receptores
glutamato tipo AMPA. Esto causa la despolarización de la membrana que elimina el bloqueo ejercido por los iones Mg2+ sobre los receptores NMDA en
células en reposo. Una vez eliminado este bloqueo se abre el canal del receptor NMDA y se produce una entrada masiva de Ca2+, que lleva a la
activación de la calmodulina quinasa II (CaMKII) como también a la activación de la PKA que a su vez es capaz de ejercer efectos de transcripción
genética, activando el CREP (cAMP, response element protein, elemento de transcripción activado por cAMP). De esta manera se incorporan más
receptores de glutamato de tipo AMPA a los sitios activos, ampliando de esta manera la respuesta sináptica. También se ha descrito una LTP de origen
2+ 2+
inyecciones intracelulares de tampones de Ca2+.
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Existen diferentes NT implicados en el fenómeno de LTP siendo el más estudiado el glutamato. El mecanismo de LTP puede ser de origen post o
presináptico. En el primer caso, la activación de los receptores glutamato tipo NMDA (veáse receptores) está sujeta a la activación previa de receptores
glutamato tipo AMPA. Esto causa la despolarización de la membrana que elimina el bloqueo ejercido por los iones Mg2+ sobre los receptores NMDA en
células en reposo. Una vez eliminado este bloqueo se abre el canal del receptor NMDA y se produce una entrada masiva de Ca2+, que lleva a la
activación de la calmodulina quinasa II (CaMKII) como también a la activación de la PKA que a su vez es capaz de ejercer efectos de transcripción
genética, activando el CREP (cAMP, response element protein, elemento de transcripción activado por cAMP). De esta manera se incorporan más
receptores de glutamato de tipo AMPA a los sitios activos, ampliando de esta manera la respuesta sináptica. También se ha descrito una LTP de origen
presináptico, por un mecanismo basado en la entrada de Ca2+ por canales voltaje dependientes, que activa la adenilciclasa (sensible a Ca2+), y lleva a la
formación de cAMP, y activación de PKA. Esta quinasa modifica las proteínas del ciclo vesicular, rab3a y RIMα, facilitando la exocitosis de glutamato. El
neuromodulador óxido nítrico (NO) a su vez activa al cGMP modulando de manera positiva o negativa la respuesta presináptica.
Depresión a largo plazo (L T D, long term depresion). Es un fenómeno inverso a la LTP, que ocurre en diferentes zonas del cerebro. En este caso,
periodos de actividad prolongada pero de baja intensidad inducen una disminución en la eficiencia sináptica. Esta disminución de la respuesta
sináptica puede ocurrir a nivel postsináptico o presináptico. Dos de los mecanismos postsinápticos involucran internalización de los receptores AMPA,
o sea, inducen la desincorporación de estos receptores de la membrana plasmática que en un caso ocurre por activación de receptores
glutamatérgicos NMDA que al dejar pasar más Ca2+ activan la proteína fosfatasa 2B o calcineurina y la PP1 (protein phosphatase 1) y en el otro caso
ocurre por activación de receptores glutamato metabotrópicos postsinápticos (mGluR1/5). Los mecanismos íntimos de internalización de los
receptores AMPA son desconocidos.
Para terminar, un tercer mecanismo de LTD involucra el mensajero retrógrado endocanabinoide. La activación de receptores del glutamato tipo
mGlu1/5, activa una fosfolipasa C (PLC) y causa un aumento de Ca2+ intracelular a nivel postsináptico, facilitando la síntesis de endocanabinoides.
Éstos se liberan al espacio sináptico y llegan a sus receptores presinápticos (CB1R) que por un mecanismo no aclarado inhiben la liberación del
glutamato a este nivel. De manera similar el Ca2+ es capaz de activar la NO sintetasa que forma al NO que difunde presinápticamente inhibiendo la
exocitosis del transmisor. La depresión de la respuesta sináptica puede ocurrir como consecuencia de la estimulación del mismo sistema aferente, en
cuyo caso se denomina LTD homosináptica, o por estimulación a través de otra entrada aferente, en cuyo caso se tiene la LTD heterosináptica.
Neurotransmisores
Para que una sustancia sea reconocida como neurotransmisor debe cumplir con ciertos criterios como son: a) estar presente y ser almacenada en el
terminal presináptico junto con la maquinaria de enzimas necesarias para su síntesis; b) ser liberada al espacio extracelular, en respuesta a
despolarización presináptica, de manera Ca2+ dependiente (exocitosis); c) debe haber receptores específicos para cada neurotransmisor en la
membrana postsináptica; d) contar con un sistema que elimine de manera rápida el transmisor una vez liberado al espacio sináptico.
Aparte de las aminas biogénicas, como la adrenalina y la acetilcolina, que fueron los primeros neurotransmisores reconocidos como tales, se han
descubierto otras sustancias neurotransmisoras, como aminoácidos, péptidos, purinas, etc. En el cuadro 71 se presenta una lista de los
neurotransmisores más importantes con sus receptores. Además de los neurotransmisores, se han descubierto sustancias de diferente naturaleza
tales como el NO y los endocanabinoides, que pueden modular la acción de los neurotransmisores, por lo cual se denominan neuromoduladores.
Cuadro 71
Neurotransmisores clásicos y sus receptores
Tipo de transmisión Neurotransmisor Receptor
Colinérgico Acetilcolina nAChR, mAChR*
Aminérgico Dopamina D15*
Adrenérgico Adrenalina (epinefrina). Noradrenalina α1, α2, β1, β2*
Serotoninérgico Serotonina 5HT1 7
Histaminérgicos Histamina H1, H2, H3*
Aminoácidos Glutamato Kainato 17, NMDA13, quisquilato, mGluR18*
GABA (ácido γaminobutírico) GABAA, GABAB*
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Glicina
Aparte de las aminas biogénicas, como la adrenalina y la acetilcolina, que fueron los primeros neurotransmisores reconocidos como tales, se han
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descubierto otras sustancias neurotransmisoras, como aminoácidos, péptidos, purinas, etc. En el cuadro 71 se presenta una lista de los
neurotransmisores más importantes con sus receptores. Además de los neurotransmisores, se han descubierto sustancias de diferente naturaleza
tales como el NO y los endocanabinoides, que pueden modular la acción de los neurotransmisores, por lo cual se denominan neuromoduladores.
Cuadro 71
Neurotransmisores clásicos y sus receptores
Tipo de transmisión Neurotransmisor Receptor
Colinérgico Acetilcolina nAChR, mAChR*
Aminérgico Dopamina D15*
Adrenérgico Adrenalina (epinefrina). Noradrenalina α1, α2, β1, β2*
Serotoninérgico Serotonina 5HT1 7
Histaminérgicos Histamina H1, H2, H3*
Aminoácidos Glutamato Kainato 17, NMDA13, quisquilato, mGluR18*

GABA (ácido γaminobutírico) GABAA, GABAB*
Glicina
Purinérgicos Adenosina, ATP, ADP, UDP A,13, P1, P2X, P2Y*
* Múltiples subunidades.
En el sistema nervioso central el principal neurotransmisor excitatorio es el glutamato, mientras que el GABA y la glicina son los transmisores
inhibitorios más importantes. Tanto el NO como los endocanabinoides actúan como mensajeros retrógrados, es decir que al estimularse el receptor
postsináptico se activan las enzimas para la síntesis de estos moduladores, los cuales son liberados al espacio sináptico para actuar a nivel
presináptico.
La acción de los neurotransmisores es regulada a diferentes niveles como se muestra en la figura 79. En lo referente a disponibilidad de los NT hay
tres niveles de regulación: síntesis, almacenamiento y eliminación.
Figura 79
Esquema del ciclo de vida de un neurotransmisor clásico a nivel de la sinapsis. El neurotransmisor (T) es sintetizado a partir de su precursor (P) y
almacenado en las vesículas por transportadores específicos (1, 2). Las vesículas (3) son transportadas y, a su vez, almacenadas en sitios activos del
terminal nervioso para ser liberadas por un estímulo específico. Una vez liberado (4), T se une a sus receptores postsinápticos activando esta célula. A
nivel presináptico (5) también existen receptores capaces de regular la actividad sináptica (6). La inactivación de T es por recaptura por el terminal
presináptico (7), por su difusión (8) o por su captura glial o hidrólisis enzimática (9). Una vez recapturado, el T es almacenado de nuevo en sus
vesículas por sus transportadores vesiculares (10) para su reutilización. Modificada de Zigmond et al. 1999.
La síntesis de los neurotransmisores es regulada por inducción (síntesis de las proteínas) y activación e inhibición de enzimas específicas. Para cada
neurotransmisor existe una batería de enzimas localizadas a nivel de los terminales nerviosos respectivos. Para los transmisores peptidérgicos existen
terminal nervioso para ser liberadas por un estímulo específico. Una vez liberado (4), T se une a sus receptores postsinápticos activando esta célula. A
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nivel presináptico (5) también existen receptores capaces de regular la actividad sináptica (6). La inactivación de T es por recaptura por el terminal
presináptico (7), por su difusión (8) o por su captura glial o hidrólisis enzimática (9). Una vez recapturado, el T es almacenado de nuevo en sus
vesículas por sus transportadores vesiculares (10) para su reutilización. Modificada de Zigmond et al. 1999.
La síntesis de los neurotransmisores es regulada por inducción (síntesis de las proteínas) y activación e inhibición de enzimas específicas. Para cada
neurotransmisor existe una batería de enzimas localizadas a nivel de los terminales nerviosos respectivos. Para los transmisores peptidérgicos existen
enzimas precursoras que por medio de clivajes específicos dan origen al péptido activo.
El almacenaje de los NT en las vesículas depende de transportadores específicos, de la acidificación del ambiente vesicular lograda por la actividad
de la bomba de protones, y de proteínas intravesiculares que ligan los NT. Los transportadores vesiculares pueden ser modulados por diferentes
sustancias que interfieren con su almacenaje, como es el caso de las anfetaminas, las cuales compiten con las aminas biógenas dopamina,
noradrenalina, 5hidroxitriptamina (DA, NE, 5HT), inhibiendo su entrada en las vesículas.
Existe la posibilidad de colocalización, tanto de diferentes vesículas en el mismo terminal, como de diferentes NT en la misma vesícula. En el primer
caso pueden coexistir vesículas con un neurotransmisor clásico tipo GABA, con uno peptídico tipo sustancia P. En el segundo caso pueden
encontrarse en la misma vesícula, aminas biógenas con ATP. Esto permite el fenómeno de cotransmisión que ocurre con mucha frecuencia tanto en
el SNC como en el periférico. La cotransmisión ejerce una función reguladora a nivel sináptico, pudiendo los dos NT actuar tanto sinérgica como
antagónicamente y también en ventanas de tiempo diferentes.
La eliminación constituye un paso crucial para la regulación del neurotransmisor en el espacio sináptico. Ésta puede ocurrir por difusión, por
recaptura o por degradación enzimática, como es el caso ya discutido de la acetilcolina que es hidrolizada rápidamente por la acetilcolinesterasa en el
espacio sináptico. La recaptura del transmisor ocurre tanto a nivel presináptico como al de células gliales y es mediada por transportadores
específicos, localizados en la membrana plasmática. Hay drogas específicas, como la cocaína, por ejemplo, que impiden la recaptura de las
catecolaminas, compitiendo con el transportador y ejerciendo de esta manera un fuerte efecto excitatorio a nivel central. Igualmente, numerosas
drogas antidepresivas son inhibidoras del transportador de la serotonina. Los transmisores peptídicos carecen de transportadores de membrana y su
eliminación depende de la degradación enzimática y de la difusión.
Exocitosis
La exocitosis es el proceso mediante el cual se fusionan vesículas o gránulos citoplasmáticos a la membrana plasmática, de manera calcio
dependiente, para secretar diversas sustancias al espacio extracelular. En células secretoras y en neuronas la exocitosis presenta un alto grado de
especialización con diferentes mecanismos de regulación. El fenómeno exocitótico es normalmente seguido por un proceso de recuperación de las
vesículas, la endocitosis, que también es muy especializada.
Existen dos tipos de exocitosis: la exocitosis constitutiva, y la exocitosis regulada. La primera, opera de manera continua en toda célula
eucariótica, incorporando material lipídico o proteico en la membrana plasmática, y secretando diferentes sustancias al medio extracelular sin tener
función sináptica. La segunda, presente en células secretoras y en neuronas permite la secreción hacia el espacio extracelular de diferentes
sustancias, neurotransmisoras u hormonas, almacenadas en vesículas, en respuesta a un estímulo específico.
Vesículas o gránulos secretorios. Las vesículas exocitóticas se pueden clasificar según su tamaño y contenido en vesículas sinápticas pequeñas y
claras (SSV) de aproximadamente 50 nm de diámetro, y en vesículas grandes y densas (LDCV) o gránulos secretorios de 100 a 150 nm de diámetro. Las
vesículas SSV contienen los NT clásicos, tipo aminas biógenas, acetilcolina, aminoácidos y pueden ser recicladas a nivel del endosoma temprano del
terminal nervioso, lo que hace más rápida (mss) y prolongada la capacidad de formación y utilización de este tipo de vesículas. Las vesículas LDCV o
gránulos contienen transmisores peptídicos, son sintetizadas en el soma celular, no son recicladas en el endosoma y tampoco son acumuladas a nivel
de las zonas activas, por lo que tienen un reciclaje más lento (smin).
Ciclo vesicular
sustancias, neurotransmisoras u hormonas, almacenadas en vesículas, en respuesta a un estímulo específico. Access Provided by:
Vesículas o gránulos secretorios. Las vesículas exocitóticas se pueden clasificar según su tamaño y contenido en vesículas sinápticas pequeñas y
claras (SSV) de aproximadamente 50 nm de diámetro, y en vesículas grandes y densas (LDCV) o gránulos secretorios de 100 a 150 nm de diámetro. Las
vesículas SSV contienen los NT clásicos, tipo aminas biógenas, acetilcolina, aminoácidos y pueden ser recicladas a nivel del endosoma temprano del
terminal nervioso, lo que hace más rápida (mss) y prolongada la capacidad de formación y utilización de este tipo de vesículas. Las vesículas LDCV o
gránulos contienen transmisores peptídicos, son sintetizadas en el soma celular, no son recicladas en el endosoma y tampoco son acumuladas a nivel
de las zonas activas, por lo que tienen un reciclaje más lento (smin).
Ciclo vesicular
A partir de su formación en el sitio de origen (retículo o endosoma), las vesículas o gránulos están sujetos a una complicada serie de pasos, hasta
llegar a fusionarse con la membrana plasmática y abrirse al espacio extracelular. La figura 710 ilustra de manera esquemática el ciclo de vida de las
vesículas exocitóticas. El primer paso involucra la formación de las vesículas a partir del endosoma. Éstas y otras vesículas que provienen del
transporte axonal o del reciclaje pasan al compartimiento de reserva. En esta etapa las vesículas se cargan con neurotransmisores mediante la
acción de transportadores específicos. Las vesículas maduras se mantienen en el compartimiento de reserva mediante la acción de anclaje entre
sinapsina y actina/espectrina, entre otras. Este anclaje puede romperse mediante la acción de la Cacalmodulina quinasa, permitiendo así la
movilización de las vesículas hacia un nuevo compartimiento localizado a nivel de la zona activa de la membrana, denominado compartimiento
proximal. Las vesículas son direccionadas hacia, y ancladas en, un sitio específico de la membrana plasmática, mediante la interacción de un grupo
de proteínas, de las cuales las más estudiadas son las proteínas Rab y las SNARE, que se consideran proteínas fundamentales para la fusión de
vesículas. La figura 711 describe en forma esquemática el mecanismo por el cual las proteínas SNARE permiten el anclaje y fusión de la vesícula en la
membrana. La figura muestra que el Ca2 es fundamental para la activación de algunas de estas proteínas como la sinaptotagmina. El grupo de
vesículas ya activadas constituye el compartimiento listo para liberar (RRP, readyreleasablepool).
Figura 710
Esquema del ciclo vesicular. 1) La vesícula es formada a partir del endosoma, transporte celular o recirculada por endocitosis y cargada por el
neurotransmisor (T). 2) La vesícula es transportada al compartimiento de reserva de la zona activa de la célula. 3) Es anclada a la membrana plasmática
al compartimiento proximal. 4) Luego, la vesícula pasa al compartimiento listo para liberar. 5) Al subir la concentración de Ca2+ se activan las proteínas
para la fusión de la vesícula a la membrana plasmática, liberando su contenido. 6) La vesícula es internalizada por endocitosis, a fin de activarla para
otro ciclo exocitótico en aproximadamente 60 segundos.
Figura 711
Esquema del mecanismo de anclaje de la vesícula sináptica a la membrana plasmática por el sistema de proteínas SNARE. Una vSNARE (vesicular,
sinaptobrevina) se une a una tSNARE, la SNAP25, que pone dos cadenas para la maquinaria de fusión y otra tSNARE, la sintaxina, unida a la
membrana plasmática. La sintaxina se encuentra inactivada por Munc 18 que al translocarse por Munc 131, la activa. La sinaptotagmina (que no es
una proteína SNARE) de la membrana vesicular es activada por Ca2+, modula a la sintaxina y hace más eficiente la exocitosis. Modificada de Brose et al.
2000.
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Figura 711
Esquema del mecanismo de anclaje de la vesícula sináptica a la membrana plasmática por el sistema de proteínas SNARE. Una vSNARE (vesicular,
sinaptobrevina) se une a una tSNARE, la SNAP25, que pone dos cadenas para la maquinaria de fusión y otra tSNARE, la sintaxina, unida a la
membrana plasmática. La sintaxina se encuentra inactivada por Munc 18 que al translocarse por Munc 131, la activa. La sinaptotagmina (que no es
una proteína SNARE) de la membrana vesicular es activada por Ca2+, modula a la sintaxina y hace más eficiente la exocitosis. Modificada de Brose et al.
2000.
La fusión durante la exocitosis puede ser total, con posterior recuperación de las vesículas por endocitosis, o puede ser parcial y transitoria lo que se
ha denominado modalidad “kiss and run” (beso y escape) o hemifusión. En esta modalidad sólo hay una expulsión parcial del contenido vesicular al
espacio extracelular y las proteínas de la membrana vesicular no llegan a incorporarse a la membrana plasmática. Una vez que la vesícula se fusiona a
la membrana plasmática, es recuperada por endocitosis para poder empezar otro ciclo vesicular (figura 710). Para ello y para el posible reciclaje de
las vesículas es fundamental que se disocie el complejo SNARE al unirse con la proteína αSNAP y las ATPasas del tipo NSF, con hidrólisis de ATP y la
disociación del complejo RabGTP. La endocitosis además requiere de múltiples pasos como la formación de vesículas cubiertas con clatrina entre
otros.
Con la utilización de múltiples técnicas se ha avanzado enormemente en los últimos años en nuestro conocimiento de la maquinaria exocitótica. Así
con técnicas de microscopía electrónica, microscopía confocal y en fechas recientes microscopía de onda evanescente se han podido visualizar las
vesículas sinápticas en sus diversos estadios y su relación con otros elementos sinápticos. El uso de técnicas electrofisiológicas y ópticas con
marcadores fluorescentes reporteros del ion Ca2+ ha permitido entender el rol de este ion en el fenómeno exocitótico. Mediciones electrofisiológicas
de la capacitancia de la membrana combinadas con técnicas de amperometría han permitido establecer una correlación directa entre la fusión de una
vesícula y la liberación del NT con alta resolución temporal.
Receptores
Un paso fundamental en la neurotransmisión es la unión del NT a su receptor. Los receptores son proteínas que unen de manera muy específica a
determinadas sustancias o ligandos. La mayoría de los NT, siendo hidrofílicos tienen sus receptores localizados en la membrana plasmática, mientras
que otros con función de hormona siendo lipofílicos tienen receptores en el citoplasma.
Según su localización los receptores pueden ser clasificados como presinápticos o postsinápticos. Los receptores presinápticos pueden ser
autorreceptores cuando el mismo NT además de actuar de manera postsináptica puede también actuar retrógradamente sobre su propio terminal
presináptico. Los heteroreceptores presinápticos son receptores de otro NT, capaces de modular la actividad de esa sinapsis. Según su función, los
receptores pueden clasificarse como ionotrópicos o metabotrópicos, y éstos pueden ser excitatorios o inhibitorios.
Receptores ionotrópicos
Los receptores ionotrópicos son complejos proteicos de múltiples subunidades (cinco) que forman un canal iónico activado por el ligando específico,
o sea su neurotransmisor u otro agonista, como se muestra de manera esquemática en la figura 712. Los receptores metabotrópicos son proteínas
con siete dominios transmembrana que, al unirse con su agonista sufren un cambio conformacional activando a una proteína G específica, iniciando
mecanismos de señalización intracelular por medio de segundos mensajeros.
Figura 712
Esquema de la estructura y configuración de las subunidades de un receptor ionotrópico (A) o metabotrópico (B). El mecanismo de acción de este
último es mediado por una proteína G. NT, neurotransmisor. Modificada de Zigmond et al. 1999.
Esquema de la estructura y configuración de las subunidades de un receptor ionotrópico (A) o metabotrópico (B). El mecanismo de acción de este
último es mediado por una proteína G. NT, neurotransmisor. Modificada de Zigmond et al. 1999.
Existen otros receptores que tienen actividad enzimática intrínseca. La mayoría de estos receptores son quinasas del tipo de las tirosinquinasas, MAP
quinasas y la guanilciclasa que son fundamentales en la acción de factores de crecimiento u hormonas y en los procesos de división celular y cáncer
entre otros.
Los transmisores se unen con gran especificidad a su receptor y a su vez el receptor sólo reconoce su agonista o sustancias muy similares a éste. La
unión receptorNT o droga depende de su afinidad.
La afinidad de drogas o NT a sus receptores se mide como la concentración en la cual hay equilibrio entre la droga libre (disociada) y la droga unida a
su receptor D + R ↔ DR, y se expresa como una constante, el Kd = [D] [R]/[DR], en donde D es la concentración de droga libre, R la concentración del
receptor disociado, DR la concentración de la droga unida al receptor. Cuanto más bajo es el valor del Kd más alta será la afinidad de la droga por su
receptor. Para aminas biógenas y aminoácidos el valor del Kd es del orden de los μM, en cambio para neuropéptidos es del orden de los nM.
Según el tipo de ligando los receptores ionotrópicos pueden ser excitatorios o inhibitorios. Los canales ionotrópicos excitatorios son permeables a los
cationes Na+, K+ y Ca2+, mientras que los inhibitorios son permeables al ion Cl−. Un aspecto importante de la activación de los canales ionotrópicos es
que favorecen la entrada de Ca2+ por dos mecanismos diferentes, a través de canales del Ca2+ activados por voltaje o por activación por ligando de un
receptor ionotrópico, tipo glutamato NMDA.
Entre los receptores excitatorios más importantes se encuentran los receptores colinérgicos nicotínico y los receptores de glutamato. El receptor de
acetilcolina de tipo nicotínico reviste una importancia especial por haber sido el primer canal iónico, activado por ligando, que fue purificado y
secuenciado y el primero que fue funcionalmente reconstituido en membrana artificial, lo cual permitió los primeros registros eléctricos de la
actividad de un canal unitario. Como todos los receptores ionotrópicos, el receptor de acetilcolina de músculo está compuesto por cinco subunidades,
cada una de las cuales tiene cuatro segmentos transmembrana. De las cinco subunidades del receptor Ach (α 110; β 15; γ y δ) la configuración más
frecuente del canal del receptor nicotínico es: dos subunidades α, que tienen los sitios de enlace para la acetilcolina, una α una β, una γ y una δ. Al
unirse dos moléculas de acetilcolina a un receptor se produce un cambio conformacional que permite la abertura del canal. En esta conformación el
canal se abre y se cierra a alta frecuencia (modalidad de flickering) pero con alta probabilidad (90%) de estar abierto. Si la acetilcolina permanece
unida a su receptor por un tiempo prolongado (ms), el canal se inactiva o se desensibiliza. Existe un gran número de receptores colinérgicos
nicotínicos que se diferencian antes que todo por la naturaleza de las subunidades que lo componen.
Los receptores de glutamato ionotrópicos se han clasificado según su afinidad farmacológica a diferentes agonistas en tres familias: NMDA (Nmetild
aspartato), AMPA (αamino3hidroxi5metil4isoxazole propionato) y kainato. El receptor de glutamato es de gran importancia no sólo por su
diversidad y ubicuidad en el sistema nervioso central, sino también por su participación en múltiples acciones sinápticas excitatorias.
Los receptores de glutamato son canales catiónicos no selectivos que no se discriminan entre Na+ y K+. El tipo NMDA permite también el paso de Ca2+.
De hecho, se caracterizan por su alta conductancia al Ca2+, cinco a 10 veces mayor que al Na+ o K+. Así, su activación causa una entrada sustancial de
calcio a la neurona postsináptica proveyendo una modalidad extra de señalización para este catión. Al ser activados estos receptores la corriente
postsináptica presenta un potencial de equilibrio muy cercano a 0 mV, por lo cual, siempre se produce un potencial postsináptico excitatorio, como es
también el caso de los receptores de ACh. El receptor tipo NMDA requiere la presencia de la glicina como cotransmisor, y que se elimine el bloqueo que
el Mg2+ ejerce cuando la célula está polarizada o en reposo. Para ello es necesario que la célula postsináptica sea despolarizada con anticipación, lo
cual ocurre por medio de la activación de un receptor glutamato tipo AMPA contiguo, que permite la entrada de Na + generando la despolarización
parcial que es capaz de liberar el bloqueo del Mg2+.
Los receptores de glutamato son canales catiónicos no selectivos que no se discriminan entre Na+ y K+. El tipo NMDA permite también el paso de Ca 2+.
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De hecho, se caracterizan por su alta conductancia al Ca2+, cinco a 10 veces mayor que al Na+ o K+. Así, su activación causa una entrada sustancial de
calcio a la neurona postsináptica proveyendo una modalidad extra de señalización para este catión. Al ser activados estos receptores la corriente
postsináptica presenta un potencial de equilibrio muy cercano a 0 mV, por lo cual, siempre se produce un potencial postsináptico excitatorio, como es
también el caso de los receptores de ACh. El receptor tipo NMDA requiere la presencia de la glicina como cotransmisor, y que se elimine el bloqueo que
el Mg2+ ejerce cuando la célula está polarizada o en reposo. Para ello es necesario que la célula postsináptica sea despolarizada con anticipación, lo
cual ocurre por medio de la activación de un receptor glutamato tipo AMPA contiguo, que permite la entrada de Na+ generando la despolarización
parcial que es capaz de liberar el bloqueo del Mg2+.
Existen diversas formas de regular a los receptores ionotrópicos. De manera específica los receptores de glutamato se inactivan con una cinética en el
orden de los milisegundos por un mecanismo de cambios conformacionales que causan una disminución en la probabilidad de apertura del canal,
cuando están unidos a sus agonistas. Este mecanismo se denomina desensibilización y es el mismo ya descrito para el caso del receptor de Ach. La
desensibilización de los receptores NMDA, AMPA y kainato es bloqueada con ciclotiazida, lectinas y concavalina A (CoA), respectivamente. El receptor
NMDA es inhibido por el Mg2+ (véase antes), fenciclidina (PCP), protones (H+) y el Zn2+. Este último puede también tener el efecto estimulatorio. Otra
forma de desensibilizar los receptores es por fosforilación o por internalización por endocitosis del receptor por proteínas específicas tipo proteína
quinasa A y arestinas. El receptor de NMDA a su vez es regulado de manera facilitadora (apertura del canal y aumento de la probabilidad de apertura)
por el glutamato, aspartato, glicina, y poliaminas como espermina. El receptor de NMDA es uno de los pocos receptores que necesita la acción
sinérgica de dos agonistas para su activación como el glutamato y la glicina. El mecanismo de sensibilización se refiere a la capacidad de un NT o
droga de ejercer un efecto mayor a la misma concentración. Esto se puede ver en el caso de inserción del receptor AMPA a la sinapsis.
De los receptores ionotrópicos inhibitorios el que reviste mayor importancia es el receptor GABAA por su distribución y acción generalizadas en el
SNC. Se han descrito siete tipos de subunidades, algunas como la α tiene seis subtipos, mientras que la β y la γ tienen tres. Este receptor al ser activado
por la unión con su agonista GABA aumenta su conductancia al Cl−.
El receptor del GABA, además de tener sitios de unión específicos para su agonista, también los tiene para las benzodiazepinas que actúan de manera
sinérgica para la abertura del canal. Asimismo tiene sitios de unión para picrotoxina (antagonista), anestésicos tipo barbitúricos, anestésicos tipo
halotano y esteroides. Los receptores de GABA son blanco de numerosas y diferentes drogas, que modulan su actividad, como los barbitúricos y los
esteroides que actúan a nivel de la región del poro del canal. El alcohol modula la acción de los receptores GABA alterando los circuitos inhibitorios
mediados por estos receptores. Los receptores de glicina también son canales activados por ligandos así como su estructura y función son parecidas a
las de los receptor del GABA.
Receptores metabotrópicos
Los receptores metabotrópicos actúan en una escala de tiempo mucho más lenta (s o min) que los ionotrópicos, están acoplados a proteínas G y son
responsables de un gran número de respuestas modulatorias en las neuronas. Los receptores metabotrópicos son una superfamilia de proteínas con
más de 1 000 miembros. Todos ellos presentan siete dominios transmembrana (figura 712B) y son activados por un gran número de
neurotransmisores, como noradrenalina (receptores α y β adrenérgicos), GABA, 5HT, dopamina, glutamato, acetilcolina (colinérgicos muscarínicos),
purinas y neuropéptidos. Es interesante resaltar que los NT peptidérgicos sólo actúan a través de receptores metabotrópicos.
La respuesta de los receptores metabotrópicos puede ser modulada por fosforilación, lo que refleja una disminución de la afinidad del NT o drogas al
receptor (desensibilización) o aumento de afinidad de éste (sensibilización). La inserción de nuevos receptores regula de manera positiva a los
receptores metabotrópicos de manera similar que los ionotrópicos. Otra forma de regular a los receptores metabotrópicos es por el acople del
receptor al subtipo de proteína G y a su vez al acople de esta última al segundo mensajero.
Las proteínas G heteroméricas (tres subunidades) tienen un ciclo de activación que comienza con la unión del NT al receptor metabotrópico, que
activa a la proteína G de la membrana causando la translocación del GDP con el GTP y la disociación de las subunidades α, β y γ. Éstas pasan al citosol y
pueden movilizarse para interactuar con diferentes canales iónicos, transportadores o enzimas específicos que generan segundos mensajeros
intracelulares que a su vez pueden activar diferentes proteínas (canales, transportadores, enzimas, etc.). De esta manera, las proteínas G pueden
regular diversas proteínas tanto directa como indirectamente a través de la generación de segundos mensajeros. La subunidad α además tiene acción
de GTPasa y al hidrolizar el GTP a GDP causa la reasociación de las subunidades entre sí mismas, quedando la proteína G nuevamente lista para un
nuevo ciclo.
Como se aprecia en el cuadro 41, un NT es capaz de unirse a diversos tipos de receptores tanto ionotrópicos como metabotrópicos y estos últimos
unidos a diferentes proteínas G forman múltiples segundos mensajeros lo que le da gran complejidad al mecanismo de acción de cada una de estas
sustancias.
Downloaded 202358 12:8 P Your IP is 190.177.168.158 2+, los segundos mensajeros se
Existen múltiples segundos mensajeros, es decir, sustancias mensajeras citoplasmáticas, con excepción del Ca
forman una vez unido el mensajero primario o extracelular (transmisor u hormona) a su receptor, activando a diversos tipos de proteínas G. A su vez,
éstas activan enzimas y proteínas, capaces de sintetizar sus segundos mensajeros que al mismo tiempo regulan múltiples funciones celulares.
nuevo ciclo. Access Provided by:
Como se aprecia en el cuadro 41, un NT es capaz de unirse a diversos tipos de receptores tanto ionotrópicos como metabotrópicos y estos últimos
unidos a diferentes proteínas G forman múltiples segundos mensajeros lo que le da gran complejidad al mecanismo de acción de cada una de estas
sustancias.
Existen múltiples segundos mensajeros, es decir, sustancias mensajeras citoplasmáticas, con excepción del Ca2+, los segundos mensajeros se
forman una vez unido el mensajero primario o extracelular (transmisor u hormona) a su receptor, activando a diversos tipos de proteínas G. A su vez,
éstas activan enzimas y proteínas, capaces de sintetizar sus segundos mensajeros que al mismo tiempo regulan múltiples funciones celulares.
Caso clínico
Esquizofrenia
Esta enfermedad mental es una de las más devastadoras de las enfermedades ya que prácticamente inhabilita cualquier tipo de actividad si no se
controla con medicamentos. Se caracteriza por episodios psicóticos precedidos de signos prodrómicos en diferentes áreas sensoriales y seguidos de
síntomas residuales. Es un padecimiento que aparece en adolescentes y adultos jóvenes, tiene un factor genético importante y se considera una
enfermedad crónica. Para diagnosticarla se requiere que la persona manifieste durante al menos seis meses, los siguientes síntomas: 1) ideas bizarras
como complejo de persecución o control externo; 2) alucinaciones frecuentemente auditivas; 3) ideas incoherentes así como desorganizadas, y 4)
ausencia o amortiguamiento de emociones.
Es necesario descartar la posibilidad de enfermedades del tipo maniaco depresivas o psicosis medicamentosa (p. ej., por anfetaminas). Al parecer, una
de las causas de esta enfermedad es una función exagerada del sistema dopaminérgico sobre todo a nivel de la corteza cerebral.
Los tratamientos más exitosos de esta enfermedad se basan en la inhibición de diferentes receptores dopaminérgicos. Las fenotiazinas son las drogas
antipsicóticas típicas, que inhiben sobre todo los receptores D2. Estas drogas actúan sobre los síntomas positivos de la psicosis, como ideas
distorsionadas, emociones amortiguadas, comportamiento retraído y alucinaciones. Existen múltiples tipos de drogas en esta familia pero algunas
pueden tener efectos secundarios muy negativos como por ejemplo, aparición de síntomas motores extrapiramidales como movimientos
involuntarios incontrolables. Drogas antipsicóticas atípicas del tipo clozapinas actúan sobre los receptores D3 y D4 y no presentan estos efectos
secundarios negativos. Sin embargo, tanto las drogas típicas como las atípicas también pueden actuar sobre otros sistemas aminérgicos como los de
la serotonina y la noradrenalina, que también están afectados en esta enfermedad. Es notorio que cada paciente tiene su propia sensibilidad a estas
drogas y cada tratamiento debe ser individualizado según su respuesta al tratamiento.
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Capítulo 7 - Transmisión Sináptica

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Capítulo 7 - Transmisión Sináptica

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Tipo de transmisión Neurotransmisor Receptor

Colinérgico Acetilcolina nAChR, mAChR*

Aminérgico Dopamina D1­5*

Adrenérgico Adrenalina (epinefrina). Noradrenalina α1, α2, β1, β2*

Serotoninérgico Serotonina 5HT1­ 7

Histaminérgicos Histamina H1, H2, H3*

Tipo de transmisión Neurotransmisor Receptor

Colinérgico Acetilcolina nAChR, mAChR*

Aminérgico Dopamina D1­5*

Adrenérgico Adrenalina (epinefrina). Noradrenalina α1, α2, β1, β2*

Serotoninérgico Serotonina 5HT1­ 7

Histaminérgicos Histamina H1, H2, H3*

Aminoácidos Glutamato Kainato 1­7, NMDA1­3, quisquilato, mGluR1­8*

Purinérgicos Adenosina, ATP, ADP, UDP A,1­3, P1, P2X, P2Y*

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