ANALGÉSICOS OPIÓIDES

HIPNOANALGÉSICOS
ANALGÉSICOS OPIÓIDES

HIPNOANALGÉSICOS Medicamento que,

atuando seletivamente
nos mecanismos
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS centrais de percepção
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
das sensações
dolorosas, promove
intenso efeito
analgésico. Diminuem a
percepção da dor, a
reação à dor e aumento
“Opium den” da tolerância à dor.

Via sensorial ascendente: Sistema ascendente da dor Sistema inibitório descendente da dor
Estimulação elétrica:
Córtex somatosensorial Supressão da dor
Subst cinzenta periaquedutal
mesencéfalo
Provenientes do córtex
Mielinizada n. Rafe e formação reticular
Dor aguda LC A via descendente do
córtex somatosensório
Mielinizada
Dor prolongada viaja através da
medula e permite que
o encéfalo module a
sensação de dor

Carrega a informação para partes do encéfalo responsáveis pela

consciência da informação

Encefalinas,
endorfinas

Encefalinas reduzem o PEPS induzido

pelos nociceptores nos terminais da
fibra C. Quando isso ocorre, menos Glu
e Substância P são liberados dos
terminais

1
  Analgésicos narcóticos usados para controle de dor intensa,
quando ligados a receptores no encéfalo e medula espinhal;

ANALGÉSICOS OPIÓIDES  Morfina constitui o protótipo;

 Principais locais de ação o encéfalo e TGI.

3 4 3 4

Opióides e Opiáceos (naturais) Opiopeptinas – Opióides endógenos

• Naturais Classificação
• Morfina ópio • Endorfinas (protótipo = b-endorfina)
• codeína • Encefalinas
• tebaína
• Dinorfinas
• Semi-sintético
– heroína
 oximorfina Principais proteínas precursoras
– Hidromorfina • POMC (pró-opiomelanocortina)
• Pró-encefalina
• Sintética • Pró-dinorfina
– meperidina Papaver somniferum
– Metadona
– propoxifeno

Receptor Ligante
EFEITOS FUNCIONAIS – RECEPTORES OPIÓIDES
Morfina
 - mi b-Endorfina
DAMGO
Encefalina
Dinorfina
κ – kappa Encefalina B
U69593
Encefalinas
δ – delta DPLPE

- sigma Nociceptina

- epsilon Endorfina

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 Farmacodinâmica dos opióides analgésicos HIPNOANALGÉSICOS
MORFINA - PROTÓTIPO

• Usados para tratamento da dor

• Características comuns
 potentes analgésicos
 Antitussígenos
 antiperistálticos intestinais (constipação)
 alto potencial de abuso e desenvolvimento de dependência
física

HIPNOANALGÉSICOS HIPNOANALGÉSICOS
MORFINA - PROTÓTIPO MORFINA - PROTÓTIPO
• Usados para tratamento da dor
• Usados para tratamento da dor
• Características comuns
• Características comuns
 potentes analgésicos
 potentes analgésicos
 Antitussígenos
 Antitussígenos (reduzem a vontade de tossir ao inibir a
 antiperistálticos intestinais (constipação) - Os opiáceos
resposta das terminações sensoriais por despolarização do
estimulam a absorção de água e electrólitos e diminuem a
nervo vago)
motilidade. A sua ação nos receptores m e, possivelmente d, dos
receptores dos neurônios entéricos, inibe a atividade peristáltica
e, aumenta o tempo do transito intestinal

HIPNOANALGÉSICOS
MORFINA - PROTÓTIPO

• Usados para tratamento da dor

• Características comuns
PRINCIPAIS GRUPOS DE FÁRMACOS
 potentes analgésicos
 Antitussígenos
 antiperistálticos intestinais (constipação)
 alto potencial de abuso e desenvolvimento de dependência
física

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 Derivados sintéticos com estruturas não
ANÁLOGOS DA MORFINA relacionadas à morfina
CODEÍNA • Fenilpiperidina: meperidina e fentanil
AGONISTAS PLENOS

HEROÍNA • Metadona: metadona

• Benzomorfano: pentazocina e ciclazocina

NALORFINA E LEVALORFANO AGONISTA PARCIAL

• Derivados semi-sintéticos da tebaína: etorfina e

NALOXONA ANTAGONISTA buprenorfina (agonista parcial)

Loperamida: opiáceo que não atravessa a BHE e não possui ação

analgésica. Inibe o peristaltismo (antidiarréico)

Heroína:
ANÁLOGOS DA MORFINA

Codeína: Mais lipofílico dos opióides

• Antitussígeno
• Metabolizada a morfina (analgesia)
• Associação com agentes não opióides (aspirina)
• (codeína 60 mg + aspirina 650 mg – dor pós-
operatória)
• Libera histamina, induz vasodilatação, hipotensão
• Pouca euforia
A heroína atravessa a BHE rapidamente (a
morfina é mais lenta)  3 a 4 vezes mais potente
que a morfina
• Sintomas de abstinência da heroína ~
morfina, porém mais intensos (midríase,
diarréia, vasoconstrição, disforia, etc.)

Hidromorfina (dilaudid) – comprimido, líquido, SÉRIE DA FENILPIPERIDINA

supositório
Meperidina (Petidina)
• 9 vezes mais potente que a morfina; maior sedação,
menos euforia: menor poder abusivo • Ações ~ morfina (sedação, analgesia,
• Menos constipação do que morfina depressão respiratória)
• Depressão respiratória = morfina • ~ 1/5 da potência da morfina
• Rápido início e curta duração
• Sem atividade antitussígena
Hidrocodona, Oxicodona, Diidrocodeína, Hidromorfina,
Oximorfina: derivados da codeína e morfina

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 SÉRIE DA METADONA
Fentanil/ Alfentanil
Metadona
• sintético
• Derivado da fenilpiperidina mais potente • Longa duração (16 a 20 hs)
• Medicação pré-operatória (alta lipossolubilidade) • Potência menor que a morfina
• Ação curta (30-45 min), apesar da ½ vida longa • Boa absorção oral
• Início de ação = 5 min • Usado em programas de tratamento de
• Muito potente dependência de narcóticos.

Outros analgésicos opiáceos

Difenoxilato (Lomotil)
• Tramadol
• uso terapêutico para tratamento de diarréia.
• Usado para dor pós-operatória
• Baixa propriedade analgésica
• Agonista (fraco?) nos receptores de opióides 
• Sem efeito antitussígeno
e inibidor fraco da recaptura de noradrenalina e
• Depressão respiratória e euforia em doses altas serotonina (< afinidade q a fluoxetina)

Terapia coadjuvante de reidratação após colostomia, ileostomia, e

no controle da formação de fezes, aliviando os sintomas da colite Tem um metabólito (cloro-fenil-piperazina) com ação agonista 5-HT
ulcerativa

Antagonistas opióides Naltrexona

Protótipo = naloxona
Mesmos efeitos que a naloxona.
não deve ser usada se a pessoa estiver sob
• reverte a ação ou bloqueia a ação de agonistas intoxicação aguda! Exceto se for caso de overdose
• útil na superdosagem por opióides (“overdose”)
• Dose única bloqueia os efeitos da heroína por 24 hs.
• precipita síndrome de abstinência em usuários de
• Usada em tratamentos emergenciais.
opióides
• ** Usado para o tratamento contra o alcoolismo
• útil no tratamento de alguns dependentes já sem droga

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 Tratamento da Dependência de
Tratamento da Dependência de
Opióides:
Opióides
Desintoxicação/ Terapia de substituição
Terapia com Antagonista
• administrar doses baixas de metadona (Dolofina), acetato de
levometadil (L-a-acetilmetadol ou LAAM) ou buprenorfina
oralmente várias vezes diariamente por vários dias - esse • principalmente com o uso de naltrexona - meia-vida
tratamento impede a abstinência de heroína/morfina longa (~10 h), boa absorção oral
• v.o. ; ½ vida longa • bloqueio dos efeitos reforçadores dos agonistas
• pacientes precisam estar altamente motivados para
• a abstinência após interrupção de metadona ou buprenorfina
manter-se sem droga
é muito mais tolerável do que a abstinência de
heroína/morfina

Biotransformação
• • Dois mecanismos principais:
– Glicuronidação
• UDP-Glicuroniltransferase: codificado por diversos
FARMACOCINÉTICA genes  UGT1A3, UGT2B9, UGT2B1, etc
– Oxidação
• citocromo P-450: codificado por diversos genes 
CYP1A2, CYP2D6, CYP3A3, etc

Biotransformação Biotransformação
• Glicuronidação dos opióides
– Morfina: UGT2B7, UGT2B1 e UGT1A3
– Buprenorfina: UGT1A3 e UGT2B9 • Oxidação dos opióides:
– Nalorfina: UGT2B1 e UGT2B9
– Codeína: UGT2B9 – Família do citocromo P450 (CYP): CYP3A3/4,
CYP2D6, CYP1A2 e CYP2C
• Alguns produtos glicuronados contribuem para o
efeito analgésico: ex. morfina-6-glicuronídeo e
codeína-6-glicuronídeo*

• Inibidores da glicuronidação: Antidepressivos

tricíclicos e oxazepam

• Relevância clínica

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 Biotransformação Biotransformação
• CYP3A3/4 • CYP2D6
– 10% dos caucasianos tem polimorfismos que
– Envolvido no metabolismo de mais da metade de diminuem sua atividade
todos os fármacos
– Substratos: metadona, grupo fentanil e em
– Substratos: codeína, dihidrocodeína, oxicodona,
menor grau buprenorfina
tramadol, dextrometorfano

–Inibidores: antidepressivos tricíclicos, fluvoxamina • Inibidores

antidepressivos: paroxetina, fluoxetina
–Indutores: fenitoína, carbamazepina, antiarrítmicos (quinidina, propafenona, aprindine)
fenobarbital, antivirais (ritonavir), rifampicina

Exemplos de interações Ligação às proteínas plasmáticas

Droga % de ligação
Morfina 34 - 38
• ADT e ISRS
Buprenorfina 95 - 98
– aumentam efeito analgésico da morfina ou metadona
Grupo fentanil* 84 - 95
– Associação de ADT, ISRS com tramadol aumenta
predisposição a convulsões. Relato de morte Metadona* 77 - 94
– - Síndrome serotoninérgica
 Morfina liga-se fracamente às proteínas plasmáticas e seu metabolismo
Seizures can occur with tramadol, particularly if high doses are used or there is é praticamente por glicuronidação, o que a torna menos vulnerável a
concomitant use of medicines that lower the seizure threshold. The use of tramadol
with serotonergic medicines can increase the risk of serotonin syndrome. To reduce interações
the likelihood of these serious reactions occurring, prescribe the lowest effective doses
* ligam-se principalmente à 1-glicoproteína
of tramadol and avoid its use in patients with a history of seizure disorders. In patients
with risk factors for seizures or serotonin syndrome, it may be prudent to consider Possíveis interações:
other analgesics instead of tramadol. • fenitoína induz a produção da 1-glicoproteína

• clorpromazina, antidepressivos tricíclicos deslocam a metadona de seus sítios

de ligação (em doses altas)

Neurônio Sistema
PKA ? Pré-sináptico Descendente
AMPc ? inibitório Locus
PKG
Glu Glu coeruleus
AC GMPc
PAG NA
GCs Glu 2-R
EP2 -

-rec 5HT-R
Ca2+ Na+

Interações farmacodinâmicas Mg2+

-rec
Gi
Opis

com os sistemas NA e 5-HT

NMDA GABA
Ca2+ K+
AMPA - BDZ
Internerônio
nNOS PLA2 Cl- inibitório
AC
AA
Neurônio
NO COX Pós-sináptico
AMPc

PGE2 PKA

COX-2 iNOS
Lötsch e cols, 2002
núcleo

7
Interações com os sistemas NA e 5-HT

• antidepressivos: efeito sinérgico pela Interações envolvendo

receptores NMDA
inibição da recaptação de NA e de 5-HT
– depleção de 5-HT leva a perda da analgesia
pela morfina

Neurônio Sistema
PKA ?
AMPc
PKG
?
Pré-sináptico Descendente
inibitório Locus
Interações envolvendo receptores
Glu Glu coeruleus
AC GMPc
PAG NA NMDA
GCs Glu 2-R
-
• papel importante na dor neuropática (sem lesão
EP2

-rec
Ca2+ Na+
5HT-R
tecidual – disfunção das vias q transmitem a dor)
-rec
Mg2+ Gi
Opis
• quetamina: bloqueio do receptor NMDA impede
GABA
Ca2+
NMDA
K+
sua abertura durante o estímulo doloroso
AMPA - BDZ
nNOS PLA2 Cl-
Internerônio
inibitório
(redução de 28% da dose de morfina com a
AC
AA
Neurônio
associação)
NO COX Pós-sináptico
AMPc • Aumento dos efeitos analgésicos da morfina
PGE2 PKA

COX-2 iNOS
Lötsch e cols, 2002
núcleo

Neurônio Sistema
PKA ? Pré-sináptico Descendente
AMPc ? inibitório Locus
PKG
Glu Glu coeruleus
AC GMPc
PAG NA
GCs Glu 2-R
EP2 -

-rec
Interações envolvendo outros
5HT-R
Ca2+ Na+

-rec
canais iônicos
Opis
Mg2+ Gi
NMDA
GABA
Ca2+ K+
AMPA - BDZ
Internerônio
nNOS PLA2 Cl- inibitório
AC
AA
Neurônio
NO COX Pós-sináptico
AMPc

PGE2 PKA

COX-2 iNOS
Lötsch e cols, 2002
núcleo

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 Antiepilépticos Benzodiazepínicos e GABA
• Midazolam: doses baixas diminuíram a
• Carbamazepina, gabapentina e lamotrigina necessidade de alfentanil no pós-operatório
limitam a transmissão do estímulo doloroso e
promovem efeito analgésico por meio de • Vigabatrina: ação analgésica mediada pela
bloqueio de canais de Na+ dependentes de inibição irreversível da GABA transaminase
voltagem
• Eficazes na dor neuropática (lesões nos nervos
sensoriais periféricos) – herpes, doença
degenerativa da coluna vertebral

Conclusões Conclusões
• De modo geral, a associação com antidepressivos
• Morfina liga-se fracamente às proteínas potencializa a analgesia opiácea
plasmáticas e seu metabolismo é praticamente
por glicuronidação, o que a torna menos • Devem ser tomados cuidados com os IMAO, ADT e
ISRS e com os opiáceos com ação serotonérgica,
vulnerável a interações como o tramadol

• Toda associação medicamentosa deve ser analisada

com cuidado e lembrar que cada droga tem suas
características individuais

BEFORE TAKING TRAMADOL:

•tell your doctor and pharmacist what other prescription and

nonprescription medications, vitamins, nutritional supplements, and
herbal products you are taking. Be sure to mention any of the following:
amiodarone (Cordarone, Pacerone); antihistamines; bupropion (Wellbutrin);celecoxib (Celebrex);
cimetidine (Tagamet);cyclobenzaprine (Flexeril); digoxin (lanoxin); doxorubincin
(Adriamycin);haloperidol (Haldol); imipenem and cilastatin (Primaxin); methadone (Dolophine,
Methadose); monoamine oxidase (MAO) inhibitors, including isocarboxazid (Marplan), phenelzine
(Nardil), selegiline (Eldepryl), and tranylcypromine (Parnate); medications for anxiety, mental
illness, nausea, pain; medications for seizures, such as carbamazepine (Tegretol); metoclopramide
(Reglan); nefazodone; promethazine (Phenergan); quinidine (Quinaglute; Quinidex); ranitidine
(Zantac); ritonavir (Norvir, in Kaletra); sedatives; sleeping pills; selective serotonin reuptake
inhibitors (SSRIs) such as citalopram (Celexa), fluoxetine (Prozac, Sarafem), fluvoxamine (Luvox),
paroxetine (Paxil), and sertraline (Zoloft); ticlopidine (Ticlid); tranquilizers; tricylic
antidepressants such as amitriptyline (Elavil), amoxapine (Asendin), clomipramine (Anafranil),
desipramine (Norpramin), doxepin (Adapin, Sinequan), imipramine (Tofranil), nortriptyline
(Aventyl, Pamelor), protriptyline (Vivactil), and trimipramine (Surmontil);venlafaxine
(Effexor);warfarin (Coumadin). Many other medications may also interact with tramadol,
so be sure to tell your doctor about all the medications you are taking, even those that do
not appear on this list. Your doctor may need to change the doses of your medications or
monitor you carefully for side effects.