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Artículo de revisión Publicado:16 febrero 2023

Enfoques nuevos y emergentes para tratar los trastornos

psiquiátricos
Katherine W. Scangos ,Estado de Matthew W. ,Andrés H Miller,justin t panadero&leanne m
williams 

Medicina natural  29 , 317–333 ( 2023 )

3552 Accesos 38 Altmetric Métrica

Abstracto

Los trastornos psiquiátricos son enfermedades muy prevalentes, a menudo

devastadoras, que tienen un impacto negativo en la vida de millones de personas en
todo el mundo. Aunque su heterogeneidad etiológica y diagnóstica ha desafiado
durante mucho tiempo el descubrimiento de fármacos, una comprensión emergente de
las enfermedades psiquiátricas basada en circuitos ofrece una alternativa importante a
la dependencia actual del ensayo y error, tanto en el desarrollo como en la aplicación
clínica de los tratamientos. Aquí revisamos enfoques de tratamiento nuevos y
emergentes, con un énfasis particular en el potencial revolucionario de las
intervenciones basadas en circuitos cerebrales para la psiquiatría de precisión. Se
presentan las limitaciones de los modelos de circuito, los desafíos de llevar la terapia de
precisión al mercado y los avances cruciales necesarios para superar estos obstáculos.

Principal

Se estima que 970 millones de personas en todo el mundo viven con un trastorno de
salud mental 1 . A diferencia de muchas otras enfermedades crónicas, los trastornos
mentales a menudo surgen en la niñez, la adolescencia o la adultez temprana y persisten
a lo largo de la vida, deteriorando la función y la calidad de vida durante muchas
décadas 2 . Como resultado, la enfermedad mental es acumulativamente la principal
causa de discapacidad con costos globales de billones 3 , 4 . Aunque hay muchos
tratamientos somáticos y psicológicos disponibles, el acceso a una atención de calidad
es lamentablemente inadecuado y el tamaño del efecto para la mayoría de los enfoques
terapéuticos es pequeño 5. La falta general de una comprensión procesable de la
fisiopatología de la enfermedad y la escasez de biomarcadores diagnósticos o
terapéuticos confiables también limitan la práctica clínica a un enfoque de prueba y
error que puede ser un proceso largo y frustrante para los pacientes y los médicos y aún
deja hasta el 60% de individuos que experimentan resistencia al tratamiento 6 .

Históricamente, la conceptualización 'biológica' más común de la enfermedad

psiquiátrica ha enfatizado los mecanismos moleculares y celulares y los objetivos
terapéuticos; sin embargo, más recientemente, la organización y función de los
circuitos cerebrales han surgido como modelo explicativo y como base para el diseño de
intervenciones. El rápido desarrollo de tecnologías y herramientas analíticas avanzadas
(tanto en el laboratorio como en la clínica) y las colaboraciones entre disciplinas
neurocientíficas, junto con una década de éxito en genética y genómica psiquiátrica,
están desafiando los límites diagnósticos tradicionales y la noción de especificidad
terapéutica. Lo que está emergiendo es un camino viable para vincular los síntomas y
grupos de síntomas de un individuo con mecanismos y tratamientos de manera
personalizada. En esta revisión, describimos cómo las técnicas de estimulación cerebral
están mejorando nuestra comprensión de las enfermedades psiquiátricas. Discutimos
enfoques de tratamiento nuevos y emergentes basados en una comprensión del circuito
de la enfermedad psiquiátrica y consideramos los factores que impiden la entrega de
terapias de precisión al mercado clínico.

Comprensión a nivel de circuito de la enfermedad psiquiátrica

En las últimas décadas, el concepto de enfermedad psiquiátrica ha pasado de la noción
de un "desequilibrio químico" a uno que se centra en los riesgos genéticos, el desarrollo
y la función molecular y celular alterados y los circuitos desordenados.
Tradicionalmente, el término 'circuito neuronal' se ha referido a la comunicación
neuronal a través de conexiones sinápticas y neurotransmisión 7 . Aquí usamos el
término para describir las interconexiones de un gran número de neuronas que forman
el "conectoma" del cerebro 8 . Técnicas como la resonancia magnética funcional (fMRI) y
la electroencefalografía (EEG) pueden cuantificar las regiones de activación
funcionalmente correlacionadas que definen dichos circuitos (Tabla 1). Con el uso de
estas herramientas, se ha identificado un conjunto de circuitos cerebrales centrales que
se observan consistentemente en el estado libre de tareas o cuando se dedican a tareas
afectivas o cognitivas. Estos circuitos incluyen la red de modo predeterminado (DMN),
involucrada en procesos autorreflexivos sin tareas; el circuito del afecto negativo,
ocupado por estímulos emocionales negativos como la amenaza o la tristeza; el circuito
de afecto positivo (también conocido como circuito de 'recompensa'), comprometido
por la capacidad de respuesta a las recompensas sociales y aprendidas; y el circuito de
control cognitivo, ocupado en tareas que requieren inhibición y control selectivo (Fig. 1
).

Tabla 1 Herramientas para medir, modular y modelar la función cerebral

Fig. 1: Blancos cerebrales para farmacoterapéuticos selectivos.

Principales circuitos y vías de neurotransmisores que se interrumpen en una amplia gama de
trastornos psiquiátricos y que representan objetivos para el tratamiento, según el conocimiento
existente. a , la DMN es un circuito intrínseco importante involucrado en los procesos
autorreflexivos y definido por la conectividad funcional entre las regiones de la corteza
prefrontal medial anterior (amPFC), la corteza cingulada posterior (PCC) y la circunvolución
angular (AG) dentro de la corteza parietal . La conectividad del modo predeterminado implica
vías de neurotransmisores glutamatérgicos excitatorios (amarillo) e inhibidores GABAérgicos
(azul). bEl circuito del afecto negativo se involucra con estímulos emocionales negativos como
la amenaza y la tristeza y está involucrado en las reacciones a estos estímulos, la experiencia
de los estados emocionales que inducen y la regulación de estas reacciones y experiencias.
Las regiones clave son la amígdala (Amyg), la ínsula anterior (A. ínsula) y el ACC, que abarca la
corteza cingulada subcallosa (SCC), también conocida como la corteza cingulada anterior
subgenual. Está modulado por vías de neurotransmisores serotoninérgicos (verde). CEl circuito
de afecto positivo, también conocido como circuito de recompensa, se involucra en la
respuesta a los estímulos socialmente gratificantes, las recompensas aprendidas, la
anticipación de estos estímulos y la motivación para esforzarse para obtener dichas
recompensas. Las regiones clave son el VS, que abarca el núcleo accumbens, la corteza
orbitofrontal medial (mOFC) y la corteza prefrontal medial ventral (vMPFC). Estas regiones
corticostriatales de circuitos de afecto positivo se interdigitan con las vías mesolímbicas de
dopamina (púrpura). dEl circuito de control cognitivo está involucrado en funciones cognitivas
superiores, como la memoria de trabajo, y se requiere para inhibir las respuestas irrelevantes
para la tarea bajo las demandas de la tarea. El circuito de control cognitivo se centra en las
regiones de la DLPFC y la ACC dorsal (dACC) e implica, entre otras, vías de neurotransmisores
dopaminérgicos, GABAérgicos, glutamatérgicos y noradrenérgicos (no mostrados).
Los estudios que analizan la disfunción dentro de estos circuitos cerebrales centrales,
así como innumerables estudios genómicos bien potenciados (centrados en alelos
comunes o mutaciones raras de gran efecto) no respaldan los límites de diagnóstico
nítidos entre las condiciones psiquiátricas, según lo codificado por el Manual
diagnóstico y estadístico (DSM ). En parte como respuesta a este tipo de hallazgos, el
Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU. desarrolló los Criterios de dominio de
investigación (RDoC) 9, que enfatizan múltiples niveles de análisis, incluidos circuitos
neuronales, comportamientos, medidas de autoinforme, fisiología, células, moléculas y
genes, con la esperanza de mejorar la comprensión fisiopatológica y desentrañar las
dimensiones del circuito que subyacen a la heterogeneidad de los trastornos
psiquiátricos. Un objetivo general de RDoC es facilitar los esfuerzos para traducir una
comprensión a nivel de circuito de las enfermedades psiquiátricas en la ciencia básica a
través de la aplicación clínica y, en última instancia, informar a los objetivos neuronales
para un enfoque más mecánico y selectivo para desarrollar tratamientos.10 _ El progreso
hacia el uso de objetivos neuronales informados por RDoC para estrategias de
tratamiento mecanicistas más selectivas ha sido lento.

A medida que los conjuntos de datos aumentan de tamaño, surgen nuevos enfoques
analíticos, como el aprendizaje automático y la teoría de grafos (Tabla 1) .) están
permitiendo el descubrimiento y la cuantificación de nuevos patrones de circuitos en
poblaciones de pacientes psiquiátricos y también están comenzando a descubrir
nuevos fenotipos de enfermedades. Los consorcios de investigación están utilizando
imágenes y otras modalidades para desarrollar marcadores basados en el cerebro que
ayuden a seleccionar entre tratamientos y predecir los resultados de respuesta para la
depresión y otros trastornos. Las construcciones RDoC y RDoC-'temáticas' se están
utilizando para enriquecer los ensayos de tratamientos emergentes con pacientes más
adecuados para el mecanismo de acción del nuevo compuesto y también se están
utilizando como criterios de valoración para los resultados de los ensayos. Hasta la
fecha, los marcadores predictivos de los resultados del tratamiento más consistentes o
con validación cruzada son objetivos de circuitos neuronales específicamente
definidos, como regiones de interés implicadas en el trastorno y/o la acción del fármaco.

Las nuevas técnicas de grabación y estimulación cerebral representan un enfoque

notable que puede investigar directamente la etiología de la enfermedad a nivel de
circuito. Estas técnicas permiten el acceso directo al cerebro humano vivo, junto con la
capacidad de modular la actividad del circuito, y ya han identificado nuevos principios
de las relaciones circuito-comportamiento y han demostrado la viabilidad de la terapia
personalizada dirigida por circuitos. El enfoque podría informar aún más a los
biomarcadores de la gravedad de la enfermedad y la predicción del tratamiento y podría
ayudar a descubrir los mecanismos de la enfermedad para desarrollar nuevos
tratamientos.

Un modelo de circuito cerebral puede mejorar nuestra comprensión de los tipos de

etiología de enfermedades que pueden beneficiarse de tratamientos particulares, pero
es posible que no sea universalmente aplicable a todas las enfermedades o terapias en
este momento. En las secciones que siguen, discutimos nuevos enfoques de tratamiento
prometedores con un enfoque particular en aquellos que se ajustan al marco basado en
circuitos; también discutimos enfoques emergentes para los cuales este modelo aún no
ha sido suficientemente investigado pero que son de amplio interés en el campo.

La estimulación cerebral como herramienta de investigación y terapia

La estimulación cerebral es una alternativa eficaz a los agentes farmacológicos para el

tratamiento de trastornos psiquiátricos; en la Fig. 2 se muestran varios enfoques
comunes . Si bien todos estos enfoques utilizan la actividad eléctrica para modular la
función cerebral (conectividad, actividad, actividad oscilatoria), varían en la fuerza y
focalidad de los campos eléctricos. La estimulación magnética transcraneal repetitiva
(rTMS) y la estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS) son enfoques no
invasivos que se dirigen a la corteza. La estimulación cerebral profunda (DBS) permite la
modulación directa de estructuras más profundas (subcorticales) con la mayor
precisión espacial y temporal y tiene un enorme potencial para el tratamiento de
trastornos psiquiátricos porque permite una modulación precisa de la actividad en
cualquier nodo a lo largo de un circuito disfuncional.

Fig. 2: Técnicas de estimulación cerebral y mecanismo de acción.

En la rTMS, se utiliza un campo magnético que alterna rápidamente para inducir un campo
eléctrico secundario de 2 a 4 cm de profundidad en el tejido cortical, activando directamente
las neuronas corticales 195 . Se muestra la bobina estándar en forma de ocho. En tDCS, una
corriente débil (1–2 mA) se aplica continuamente al cuero cabelludo durante 20–30 min,
aumentando (tDCS anódica) o disminuyendo (tDCS catódica) la excitabilidad del tejido cortical
subyacente 196 . En ECT, se pasa una corriente eléctrica a través del cerebro para inducir con
seguridad una convulsión mientras el paciente está bajo anestesia general. Un curso estándar
puede incluir 12 sesiones de ECT en el transcurso de 1 a 2 meses 54. En DBS, los electrodos se
 implantan quirúrgicamente directamente en la estructura cerebral objetivo y la estimulación se
regula mediante un generador de impulsos colocado debajo de la piel en la pared torácica 11 .
La intensidad de la estimulación, el ancho del pulso, la frecuencia y la polaridad se pueden
programar para optimizar la respuesta clínica. La estimulación estándar continua de alta
frecuencia puede inhibir la actividad neuronal localmente mientras activa las terminales
presinápticas inhibidoras y la actividad axonal. El mecanismo de acción de la estimulación
cerebral (recuadro) aún no se conoce por completo, pero se supone que es similar en todas las
modalidades. Puede cambiar la actividad de la red, la conectividad y el acoplamiento fase-
amplitud, alterar las oscilaciones patológicas, inducir neuroplasticidad, neurogénesis y
angiogénesis y alterar los mediadores inflamatorios.

En DBS, se implanta quirúrgicamente un electrodo directamente en una estructura

cerebral objetivo específica de la enfermedad y la estimulación se regula mediante un
generador de impulsos que normalmente se coloca debajo de la piel en la pared torácica
11
. La estimulación se administra continuamente a una intensidad y frecuencia
seleccionadas en la clínica mediante la prueba de varios parámetros y la observación del
efecto sobre los síntomas del paciente. Este procedimiento se usa comúnmente para
tratar la enfermedad de Parkinson y puede restaurar drásticamente la función motora
en este contexto. En 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA,
por sus siglas en inglés) otorgó una exención de dispositivo humanitario para el
tratamiento de DBS del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) después de que una serie
de estudios mostrara una reducción sustancial de los síntomas 12. La cápsula anterior
fue el primer objetivo de DBS en pacientes con TOC en función de su corolario
quirúrgico, la capsulotomía anterior (se demostró que la creación de una lesión dentro
de esta región alivia los síntomas). En 2003, Helen Mayberg demostró que la DBS
dirigida a la corteza cingulada subcallosa (SCC), una región involucrada en el
comportamiento emocional, podría tratar la depresión mayor, incluso en pacientes
resistentes a otros tratamientos 13 . Ensayos abiertos adicionales dirigidos al SCC 14 o
cápsula ventral- cuerpo estriado ventral (VC/VS) 15(una región inervada con neuronas
dopaminérgicas que se sabe que está involucrada en el procesamiento de recompensas
y la predicción de errores) mostró efectos similares y generó entusiasmo ante la
perspectiva de tratar el trastorno depresivo mayor (MDD) al revertir la actividad
cerebral disfuncional. Sin embargo, siguieron varios ensayos controlados aleatorios
decepcionantes. Un ensayo de SCC DBS para MDD se detuvo prematuramente después
de un análisis de inutilidad de 6 meses en 2012, y un segundo ensayo aleatorizado de
VC/VS DBS no logró mostrar una mejora significativa en los síntomas en comparación
con la estimulación simulada 16 , 17 . Es probable que las razones de los fracasos se deban
en parte a la falta de orientación precisa o tratamiento personalizado.

Desde entonces, han surgido varios avances convincentes que prometen mejoras con
respecto a la DBS tradicional. Uno es el concepto emergente de un objetivo
conectómico, donde los tractos de materia blanca o sus intersecciones (en lugar de
áreas cerebrales aisladas) se estimulan con corriente eléctrica para apuntar a circuitos
cerebrales relacionados con enfermedades. Se utilizan imágenes para identificar la
ubicación correcta en función de la anatomía de cada individuo 18 . Para MDD, se ha
demostrado que la estimulación en la intersección de los tractos de materia blanca que
viajan a través del SCC predice mejor la respuesta al tratamiento 19 , y la orientación
prospectiva de esta región ha producido una tasa de respuesta del 73 % a los 6 meses y
una tasa de respuesta del 82 % a 1 año 20. De manera similar, en el TOC, múltiples
objetivos a lo largo del bucle corticostriatal-talamocortical que se proyecta desde la
cápsula anterior han mostrado beneficios, y un análisis retrospectivo demostró que la
estimulación de una subsección de la cápsula anterior que conecta directamente áreas
de la corteza prefrontal con el núcleo subtalámico predijo mejoría clínica,
independientemente de la ubicación del cable 21 .

Sin embargo, la investigación preclínica y clínica ha demostrado que la estimulación en

diferentes regiones del cerebro provoca una amplia gama de emociones, lo que sugiere
que es poco probable que haya un solo objetivo cerebral suficiente para tratar
trastornos psiquiátricos heterogéneos. La frustración por la falta de reproducibilidad de
las investigaciones de imágenes a pequeña escala centradas en las regiones anatómicas
de interés y la decepción por el fracaso concomitante de la investigación psiquiátrica
clínica para proporcionar información definitiva sobre los mecanismos subyacentes a
los trastornos psiquiátricos han revigorizado el interés en el uso de la manipulación
experimental de los circuitos cerebrales. El uso de la estimulación eléctrica para
comprender las relaciones entre la estructura y la función del cerebro no es nuevo;
Wilder Penfield usó este enfoque para mapear el homúnculo somatosensorial hace
muchas décadas 22, pero los efectos conductuales complejos y variados y la naturaleza
invasiva de este procedimiento limitaron su uso por un tiempo 23 . No obstante, ahora
varios grupos han demostrado que estimular diferentes partes del cerebro provoca
diferentes experiencias afectivas en modelos animales 24 , 25 , 26 , 27 y estudios en
humanos 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 .

Un estudio reciente realizó un mapeo de estimulación eléctrica de la función cerebral

(Tabla 1 ) antes de la implantación de DBS para descubrir la actividad del circuito
disfuncional que subyace a los síntomas de depresión central a nivel individual. Al
hacerlo, se descubrieron los principios clave de la relación entre los síntomas de
depresión, el estado de ánimo y la estimulación neuronal y se sugirió la importancia de
vincular el momento de la estimulación con la presencia de un estado de síntomas
negativos 34. La estimulación multisitio a través del circuito corticolímbico provocó una
amplia gama de experiencias subjetivas de inicio rápido (es decir, ansiedad, placer,
energía) y se encontró que respondía a la "dosis", se mantenía más allá del período de
estimulación en sí y dependía del contexto. El estado emocional del paciente en el
momento de la estimulación determinó la respuesta clínica de manera reproducible, lo
que sugiere que existe una interacción importante entre el perfil de síntomas actual del
paciente y el efecto terapéutico de la estimulación. Cómo se estimula una región
también juega un papel en su efecto. Otro estudio en curso está utilizando el mapeo de
estimulación-respuesta para identificar los parámetros de estimulación óptimos en
función de su red y los efectos clínicos 37 .

Durante el mapeo de estimulación eléctrica, las grabaciones intracraneales brindan

información sobre la conectividad de la red y la respuesta a la estimulación. La actividad
EEG intracraneal marca la presencia de algunos síntomas neurológicos; por ejemplo, las
oscilaciones patológicas de frecuencia beta se correlacionan con síntomas motores en
la enfermedad de Parkinson 38 . Si bien hay evidencia de que el EEG del cuero cabelludo
captura estados de excitación o atención 39, los biomarcadores de estados de síntomas
dinámicos y las fuentes profundas específicas de estas señales han permanecido
esquivos en la psiquiatría. En un estudio, un período de mapeo cerebral de varios días
permitió a los investigadores correlacionar la actividad del EEG intracraneal con la
gravedad de los síntomas e identificar un marcador electrográfico de un estado de
ánimo negativo en un solo individuo: a saber, actividad de alta frecuencia en la
amígdala, una región del cerebro involucrados en el procesamiento de emociones 40 . Se
identificó una subred de depresión conectada estructural y funcionalmente compuesta
por la amígdala y regiones de la VC/VS; la estimulación en el nódulo VC/VS mejoró
consistentemente los síntomas depresivos centrales y redujo la actividad de alta
frecuencia en la amígdala.

Estos hallazgos llevaron a los investigadores a diseñar racionalmente un tratamiento

DBS personalizado. Usando un dispositivo capaz tanto de detectar la actividad neuronal
como de proporcionar estimulación, la actividad neuronal se registró continuamente
desde la amígdala y la estimulación focal se envió automáticamente al VC/VS solo
cuando se detectó el biomarcador electrográfico de un estado de síntomas graves 40.
Esta terapia en tiempo real basada en biomarcadores, conocida como DBS de circuito
cerrado, condujo a una remisión rápida en un paciente piloto con solo 30 minutos de
estimulación por día. Será necesario seguir trabajando en grupos de pacientes más
grandes para determinar la variabilidad de los biomarcadores interindividuales y los
efectos terapéuticos de la DBS de ciclo cerrado personalizada. No obstante, el concepto
de tratamiento de un trastorno crónico al enfocarse temporalmente en estados
sintomáticos definidos por marcadores cerebrales objetivos ofrece un nuevo marco
para la terapia de precisión enfocada en circuitos en psiquiatría. Un nuevo sistema DBS
clínicamente disponible que permite la detección y el registro de la actividad neuronal
(Percept de Medtronic) es un avance emocionante que puede revelar nuevos
biomarcadores de la gravedad de los síntomas en poblaciones más grandes 41. Además,
la capacidad de explorar las poblaciones celulares y las proyecciones subyacentes a
dichos biomarcadores y circuitos usando optogenética (Tabla 1 ) en modelos animales
promete un campo de emocionantes descubrimientos experimentales 42 , 43 .

La selección de circuitos con la técnica de estimulación cerebral no invasiva rTMS

también se está acelerando (Fig. 2 ). Esta técnica no tiene la resolución espacial o
temporal de DBS, pero puede proporcionar un tratamiento dirigido de forma no
invasiva en una clínica de psiquiatría estándar y ahora está aprobada por la FDA para
MDD y TOC resistentes al tratamiento y depresión ansiosa 44 , 45 . En este tratamiento, se
aplica un campo magnético variable en el tiempo al cuero cabelludo a través de una
bobina de estimulación magnética transcraneal (TMS) e induce un campo eléctrico en el
tejido subyacente que puede despolarizar las neuronas corticales. El tipo de bobina, su
posicionamiento en el cerebro y la frecuencia de los pulsos magnéticos conducen a
diferentes efectos clínicos y a nivel de circuito 46 , 47 ,48 . Un curso de tratamiento
estándar consta de 20 a 30 sesiones durante 4 a 6 semanas con una duración de sesión
de 30 a 40 minutos para rTMS estándar de 10 Hz. Se descubrió que un nuevo paradigma
de estimulación, la estimulación intermitente theta burst, tenía una eficacia similar en
aproximadamente una décima parte del tiempo de la sesión de tratamiento 49 . La
corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), una región involucrada en funciones
cognitivas superiores, es el objetivo de MDD y tradicionalmente se ha identificado a
través de mediciones del cuero cabelludo que pueden ser inexactas. La evidencia
reciente sugiere que el resultado del tratamiento se puede mejorar mediante el uso de
imágenes para apuntar al circuito que comprende la región en el DLPFC que tiene la
conectividad negativa más alta con la corteza cingulada anterior (ACC), una región con
un papel clave en la cognición y la emoción 50. En un estudio, todo el curso de
tratamiento de TMS se comprimió en 5 días mediante la administración de diez sesiones
intermitentes de estimulación theta burst de dosis alta por día con orientación
individual guiada por resonancia magnética de conectividad funcional, y los autores
informaron una asombrosa tasa de remisión del 86,4 % 51 . Los avances que pueden
mejorar aún más el diseño de tratamientos racionales dirigidos por circuitos incluyen
nuevas bobinas que pueden llegar a estructuras cerebrales más profundas 47 , terapia
sincronizada con EEG 52 y EMT multiobjetivo 53 .
Una intervención eléctrica en la que no se aplica la orientación del circuito es la terapia
electroconvulsiva (TEC), un tratamiento desarrollado en la década de 1930 que consiste
en aplicar corriente eléctrica en el cuero cabelludo para desencadenar
intencionalmente una breve convulsión de manera segura y controlada (Fig. 2 ) . Aunque
su mecanismo aún no se conoce por completo, puede inducir cambios neuroplásticos,
lo que permite que el cerebro forme nuevas conexiones 54 . A pesar de su falta de
especificidad de circuito, sigue siendo la terapia más eficaz para el TDM con una tasa de
remisión superior al 70 % (en comparación con el 30 % con los antidepresivos típicos) 55.
Sin embargo, los efectos secundarios y el estigma han limitado su uso y existe un gran
interés en desarrollar nuevos tratamientos no invasivos que puedan dirigirse a
estructuras cerebrales profundas sin necesidad de anestesia. Un tratamiento emergente
es el ultrasonido enfocado de baja intensidad (Tabla 1 ), que usa pulsos de sonido para
alterar reversiblemente la actividad neuronal y puede dirigirse a estructuras de circuitos
cerebrales profundos con alta precisión 56 . Un estudio piloto sobre la depresión
demostró una reducción de la preocupación y un mejor estado de ánimo 57 y se están
realizando más estudios.

Big data para mapear el cerebro humano e identificar marcadores de

diagnóstico y susceptibilidad

Un enfoque paralelo y complementario para identificar circuitos disfuncionales a nivel

individual es buscar patrones de circuitos patológicos relacionados con enfermedades
o síntomas en grandes conjuntos de datos de neuroimagen a nivel de población.
Tomando muchas características basadas en el cerebro, como la conectividad de cada
vóxel (un 'píxel' tridimensional que representa un pequeño cubo de tejido cerebral) de
una fMRI con cada otro voxel, y derivando la estructura latente de las asociaciones entre
ellos ha sido abordado por las matemáticas a través del campo del aprendizaje
automático. El impulso de colaborar para generar grandes conjuntos de datos y aplicar
estos enfoques analíticos se sintió primero en el campo de la genómica psiquiátrica y
tuvo un éxito considerable (Cuadro 1). El objetivo de estos esfuerzos fue identificar
marcadores de susceptibilidad diagnóstica. La frecuencia de alelos comunes de efecto
pequeño en la población y la aplicación exitosa de estudios de asociación de genoma
completo a gran escala permiten el cálculo de puntajes de riesgo poligénico, una
medida acumulativa del riesgo genético individual. Si bien sigue siendo una aspiración
en la clínica, este tipo de perfil genético tiene el potencial de impulsar investigaciones
clínicamente relevantes y genéticamente informadas sobre el diagnóstico diferencial, la
historia natural de los trastornos y la respuesta al tratamiento 58 .

Una lección crítica aprendida de la falla de replicación de los estudios de asociación de

genes candidatos pequeños es que los conjuntos de datos de neuroimagen muy grandes
pueden ser críticos para identificar marcadores de diagnóstico o susceptibilidad. La
reproducibilidad, o la ausencia de la misma, es una preocupación bien conocida en
neuroimagen para datos promediados por grupos debido a la baja potencia estadística,
errores de software, falta de corrección adecuada para comparaciones múltiples y
estandarización incompleta de los métodos de análisis 59 . Múltiples metanálisis a gran
escala de activación de tareas y estado de reposo o imágenes estructurales han
encontrado una patología compartida en todos los trastornos, pero ningún efecto
específico del circuito del diagnóstico o dominio RDoC 60 , 61 , 62. Un análisis reciente que
combina múltiples conjuntos de datos de imágenes estructurales y conectividad
funcional en reposo cuestionó las correlaciones entre estas medidas de imágenes y la
variación individual en los "síntomas" subclínicos en participantes sanos, revelando
tamaños de efecto mucho más pequeños de lo esperado 63 . Estos resultados resaltan la
necesidad de precaución cuando se trata de identificar las diferencias individuales en el
comportamiento y las imágenes tanto en estado de reposo como estructurales 64 .

Los metanálisis cuantitativos multimodales que combinan datos de varias modalidades

de resonancia magnética pueden ayudar a distinguir la verdadera patología del circuito
específica de la enfermedad de los numerosos falsos positivos en la literatura. Uno de
estos estudios fue capaz de identificar con éxito hallazgos específicos de MDD a partir
de datos estructurales y funcionales agrupados espacialmente normalizados 65 . Una
mayor integración de datos a través de modalidades adicionales de resonancia
magnética y EEG utilizando métodos metaanalíticos basados en coordenadas similares
promete aumentar la reproducibilidad 66 .

Recuadro 1 Avances en la comprensión de la genética psiquiátrica

En la primera década del nuevo milenio surgieron rigurosos estudios de asociación
del genoma completo a gran escala, estudios del genoma completo sobre la
variación del número de copias y estudios de secuenciación del genoma completo
y del exoma completo que, junto con nuevos enfoques estadísticos, han dado
lugar a importantes avances en la comprensión de la genética psiquiátrica. Un
hallazgo clave ha sido la contribución variable de las mutaciones comunes (más
del 1% de la población) frente a las raras en los diagnósticos categóricos. Por
ejemplo, el progreso en los trastornos del neurodesarrollo de inicio temprano
(incluidos los trastornos del espectro autista y la discapacidad intelectual)
proviene principalmente de la identificación de variantes del número de copias
raras, a menudo espontáneas (de novo) 197 , 198 , 199 , 200y mutaciones de secuencia
que dañan proteínas 200 , 201 , 202 , 203 , 204 , 205 , 206 que tienen grandes efectos
biológicos. Por el contrario, para muchos trastornos de inicio tardío (como la
esquizofrenia o el trastorno bipolar), el progreso ha implicado principalmente la
identificación de polimorfismos comunes, principalmente en regiones que no
codifican proteínas, lo que contribuye individualmente a pequeños efectos, con
cientos a miles de variaciones genéticas conspirando. para determinar el riesgo
individual 207 , 208 , 209 , 210 , 211. En general, el paso a estudios colaborativos a gran
escala ha identificado genes y loci de riesgo definitivos y ha aclarado la
arquitectura genética de una amplia gama de diagnósticos categóricos. Al mismo
tiempo, este trabajo ha cuestionado directamente la noción de que los genes 'se
reproducen de verdad' al demostrar una tremenda superposición en los riesgos
genéticos comunes a través de diagnósticos dispares y resultados muy diferentes,
en contraste con lo que se observa con mutaciones raras idénticas de gran efecto
encontradas en individuos no relacionados.

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Terapias emergentes y biomarcadores basados en circuitos

El uso de biomarcadores predictivos o de respuesta para tratamientos emergentes

puede ayudar a identificar qué personas y mecanismos son el objetivo de cada
tratamiento y, por lo tanto, mejorar el poder estadístico y aumentar el tamaño del
efecto en los estudios clínicos. De acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de
Salud (NIH)-FDA, un biomarcador predictivo identifica a las personas que
probablemente experimentarán un beneficio del tratamiento y un biomarcador de
respuesta indica el efecto biológico de un tratamiento sin sacar necesariamente
conclusiones sobre los vínculos entre estos mecanismos biológicos y la eficacia clínica
67
. Los consorcios centrados en los marcadores predictivos y de respuesta de los
resultados del tratamiento incluyen PReDicT (Predicción de la respuesta al tratamiento
de la depresión), EMBARC (Establecimiento de moderadores y firmas biológicas de la
respuesta antidepresiva en la atención clínica), iSPOT-D (Estudio internacional para
predecir el tratamiento optimizado en la depresión) y FAST- MAS (Fast-Fail Trials in
Mood and Anxiety Spectrum Disorders). Un enfoque emergente es el uso de objetivos
de respuesta al tratamiento con fMRI como puntos finales de ensayos clínicos
(relevantes para enfocarse en mecanismos farmacológicos más selectivos), en lugar de
diagnósticos DSM definidos clásicamente. Otro se ilustra en enfoques de agrupamiento
de aprendizaje automático, con conjuntos de datos de EEG o datos combinados de
imagen y tratamiento para la identificación de 68 nuevos subgrupos de enfermedades 69 ,
70 , 71
. En todos los estudios, los modelos predictivos de validación cruzada basados en la
disfunción dentro de los circuitos neuronales han demostrado la promesa de aumentar
la probabilidad actual de prueba y error de responder a los tratamientos disponibles 72 ,
73 , 74
. A continuación, proporcionamos varios ejemplos ilustrativos que destacan la
relación de cuatro circuitos cerebrales centrales con los resultados del tratamiento,
medidos mediante IRMf, y los esfuerzos asociados para identificar biomarcadores
predictivos y de respuesta basados en circuitos (Fig. 1 ) . La Tabla 2 enumera los
tratamientos asociados con circuitos específicos que han resultado en ensayos de fase 2
positivos o que están más avanzados hacia la aprobación de la FDA.
 Tabla 2 Terapias emergentes y sus supuestos efectos de circuito

Anhedonia y el circuito de recompensas

La anhedonia, una capacidad reducida para experimentar placer, es un síntoma
observado en múltiples trastornos mentales 75 , 76 e implica disfunción dentro de los
circuitos corticostriatales, interacción con los sistemas de dopamina mesolímbicos y
disfunción en las construcciones descritas dentro del sistema de valencia positiva RDoC
9 , 75
. En pacientes tratados con antidepresivos actualmente aprobados, se encontró que
una mayor conectividad en estado de reposo entre las regiones de interés del circuito de
recompensa (medida por fMRI) y una mayor sensibilidad conductual (medida por
modelado computacional del desempeño en una tarea de recompensa) identifican a las
personas que responden a la bupropión, inhibidor de la recaptación de noradrenalina y
dopamina, tras la falta de respuesta al inhibidor selectivo de los receptores de
serotonina (ISRS) sertralina 77 . Se ha descubierto que el aprendizaje automático que
utiliza la activación del circuito de recompensa provocado por la tarea predice la
respuesta específicamente al bupropión frente al placebo 78. Estos hallazgos indican la
promesa potencial de las medidas del circuito de recompensa como biomarcadores
predictivos. Los cambios en la activación del cuerpo estriado, una región clave en el
circuito de recompensa-afecto positivo del cerebro, también muestran potencial como
biomarcador de respuesta de nuevos tratamientos selectivos. El tratamiento con
pramipexol, un antagonista selectivo de los receptores de dopamina 3, se ha asociado
con cambios tanto en la activación del cuerpo estriado como en las mejoras
concomitantes de la anhedonia 79 , 80 . También se han observado cambios tanto en la
activación estriatal como en la anhedonia dentro de un diseño de estudio que vincula el
biomarcador de respuesta estriatal con el supuesto mecanismo de acción utilizando un
antagonista del receptor opioide κ (que estimula la liberación de dopamina estriatal) 81 ,
82
y un abridor de canales de potasio (subtipo KCNQ2-KCNQ3) 83 , 84 .

El afecto negativo y el circuito corticolímbico

Las alteraciones en la reactividad de la amígdala y la conectividad del circuito de afecto
negativo atraviesan múltiples trastornos mentales e implican una interacción con los
sistemas serotoninérgicos 85 . Durante el procesamiento de estímulos afectivos
negativos, se ha descubierto que la hiporreactividad de la amígdala, cuantificada
mediante un método de IRMf estandarizado basado en tareas 86 , predice la respuesta
diferencial a los ISRS frente a los inhibidores de los receptores de serotonina y norepinefrina en pacientes con MDD 72

, 87
. La reactividad de la amígdala también muestra cambios tempranos después del
tratamiento con el ISRS escitalopram, lo que demuestra su promesa como biomarcador
de respuesta 88. Varios tratamientos emergentes apuntan a cambios en los circuitos de
afecto negativo como biomarcador de respuesta. BI 1358894, un inhibidor de los canales
iónicos canónicos de potencial receptor transitorio (TRPC)4 y TRPC5 89 , completó la
evaluación de fase 1 utilizando biomarcadores de respuesta de resonancia magnética
funcional de la activación de la amígdala y el procesamiento de emociones y se
encuentra en ensayos de fase 2 para MDD 90 , estrés postraumático trastorno de estrés
postraumático (TEPT) y el trastorno límite de la personalidad. La incapacidad para
regular a la baja los circuitos de afectos negativos durante el sueño puede contribuir a
un subtipo de MDD con problemas de sueño y vigilia, excitación excesiva y síntomas
físicos relacionados con el estrés. El antagonista de la orexina 2 seltorexant se está
desarrollando para las características de sueño-vigilia y despertar de la depresión 91, y la
orexina puede ayudar a regular a la baja la reactividad de la amígdala central que
subyace a estas características a través de la mediación de las vías serotoninérgicas 92 .

Función ejecutiva y circuitos de control cognitivo

La interrupción del circuito de control cognitivo y los procesos ejecutivos se ha

informado en la esquizofrenia, MDD, PTSD, ansiedad y trastornos de atención y puede
ser otro sello neural y objetivo de tratamiento 93 , 94 . Los sistemas de neurotransmisores
noradrenérgicos y dopaminérgicos están implicados en la interacción moduladora con
los circuitos de control cognitivo, entre otros. Los tratamientos emergentes diseñados
para mejorar los procesos cognitivos y la función del circuito cognitivo subyacente,
evaluados mediante el rendimiento conductual en pruebas cognitivas y fMRI, incluyen
iclepertina (también conocida como BI 425809). La clepertina es un inhibidor del
transportador de glicina 1 (GlyT1) que tiene la designación de terapia innovadora de la
FDA para el deterioro cognitivo en la esquizofrenia 95 .

La depresión y la DMN

Otro circuito destacado es el DMN. Hay un patrón mixto de hallazgos para DMN y
resultados de medicación; la consistencia ha sido desafiada por diferentes estrategias
de diseño de estudios y métodos analíticos 96 . Se ha encontrado que la
hipoconectividad de DMN caracteriza el trastorno depresivo persistente y se normaliza
con duloxetina, un inhibidor de los receptores de serotonina y norepinefrina
comúnmente recetado, en comparación con el placebo 97 . Se ha encontrado que los
ganglios frontales de la DMN se normalizan con los antidepresivos estándar en la
depresión de la vejez con comorbilidad con ansiedad 98 , y se ha encontrado que la DMN
del ganglio posterior se correlaciona con la mejoría de los síntomas después del
tratamiento con el ISRS escitalopram en la depresión geriátrica 99, lo que indica el
potencial de las características del nodo DMN como biomarcadores de respuesta. Se ha
descubierto que la hipoconectividad de la DMN sin tareas previa al tratamiento predice
la falta de remisión posterior con los antidepresivos comúnmente prescritos, mientras
que la conectividad de la DMN intacta predice la remisión al tratamiento antidepresivo
73
. La conectividad DMN también se ha estudiado como un biomarcador de circuito
putativo para terapias nuevas y emergentes. La conectividad SCC de referencia dentro
de la DMN se ha implicado constantemente en respuesta a TMS 96 , 100 , y los
respondedores tienden a mostrar una conectividad pre-TMS más baja y una mayor
relación inversa del SCC con las regiones frontales de los circuitos de control cognitivo.
Zuranolona (SAGE-217) 101 , 102, actualmente en desarrollo de fase 3 para MDD y
depresión posparto (PPD), se encontró que modula la conectividad de DMN en reposo, y
el supuesto mecanismo de acción es la alteración del equilibrio excitador-inhibitorio
érgico del ácido γ-aminobutírico (GABA) 96 , 100 .

Terapias emergentes que carecen de biomarcadores predictivos, de respuesta y

mecánicos
A pesar del atractivo de aplicar un modelo basado en circuitos a todos los trastornos y
tratamientos psiquiátricos, nos enfrentamos al desafío de nuestra falta de comprensión
mecánica de estos. Si bien puede resultar que todos los trastornos cerebrales pueden
tratarse a nivel del circuito neural, es poco probable que la disfunción del circuito neural
sea la etiología de cada fenotipo de enfermedad y, por lo tanto, puede no ser el único o
el objetivo de tratamiento óptimo. Ninguna revisión de los enfoques nuevos y
emergentes del tratamiento en psiquiatría estaría completa sin la mención de las
terapias de acción rápida, los alucinógenos o los inmunoterapéuticos. Sabemos que
estos tratamientos afectan al cerebro, pero no son específicos del circuito y aún no hay
marcadores de circuito claros de la enfermedad que hayan predicho la respuesta al
tratamiento, aunque tales estudios están en marcha. En las siguientes secciones,

Terapias de acción rápida

Las terapias de acción rápida como la ketamina representan la primera nueva clase de
farmacoterapias en décadas (Tabla 2 ). De manera similar a algunas formas de
estimulación cerebral, los efectos clínicos de estas farmacoterapias se observan en
cuestión de horas. Esta increíble reversión casi inmediata de la patología grave sugiere
que la reorganización del circuito u otros mecanismos de acción pueden ocurrir en
múltiples escalas de tiempo y que tanto los cambios sostenidos como los de inicio
rápido podrían ser objeto de nuevos tratamientos. La ketamina es un anestésico
disociativo sintético y antagonista del receptor de N -metil- D -aspartato (NMDA) 103. Un
estudio controlado con placebo publicado en 2006 demostró que una sola infusión
intravenosa de ketamina de 40 minutos mejoró significativamente el MDD resistente al
tratamiento en comparación con el placebo, comenzando solo 2 horas después de la
infusión 104 . Estudios posteriores confirmaron este hallazgo para MDD 105 y exploraron
la eficacia para la ideación suicida 106 , PTSD 107 , 108 , OCD 109 y PPD 110 . La formulación
intranasal del enantiómero S , esketamina (Spravato), fue aprobada por la FDA para
MDD resistente al tratamiento ( junto con un antidepresivo oral) y para MDD con
comportamiento suicida agudo en 2019 y 2020, respectivamente 111 ,112 , 113 , 114 . Los
procesos neuroplásticos, mediados por un aumento en el glutamato, son críticos para
los efectos antidepresivos de la ketamina, aunque la evidencia reciente también ha
implicado el agonismo de los receptores opioides 115 , 116. Aunque los efectos clínicos de
la ketamina son prometedores para los trastornos resistentes al tratamiento,
actualmente carecemos de conocimiento sobre los biomarcadores predictivos y de
respuesta basados en circuitos y los mecanismos que median la respuesta clínica. Los
estudios de neuroimagen de la ketamina han revelado resultados mixtos. En MDD, se ha
encontrado que una menor conectividad en estado de reposo previa a la infusión que
involucra el SCC y las regiones frontales de la DMN, seguida de una relativa
normalización de la conectividad después de la infusión de ketamina, caracteriza a los
respondedores (para revisiones, consulte las refs. 117 , 118 ) . Sin embargo, las diferencias
previas al tratamiento no se han replicado en los análisis basados en datos de la región
de interés y de todo el cerebro 117. La conectividad entre la región posterior de la DMN y
la ínsula, que es una región central en el afecto negativo y otros circuitos, también se ha
asociado positivamente con la respuesta clínica posterior a la ketamina 117 . Por el
contrario, en la IRMf de tarea (en oposición a la de reposo), una mayor actividad de SCC
inicial provocada por ensayos de incentivos positivos se correlaciona con una mejora de
la anhedonia 119 . En estudios de IRMf de tareas con tareas de emociones negativas, se
descubrió que la ketamina reduce la hiperactividad de la amígdala previa a la infusión
dentro del circuito de afecto negativo, lo que se correlaciona con un cambio en la
anhedonia y una mejora general de la depresión 117 , 118 . Otros anestésicos disociativos
que incluyen dextrometorfano 120 y óxido nitroso 121También se ha demostrado que
reducen rápida y significativamente la gravedad del MDD en ensayos aleatorios y se cree
que tienen efectos de circuito similares. Juntos, estos hallazgos son prometedores para
identificar biomarcadores de respuesta basados en circuitos que también arrojan luz
sobre los mecanismos por los cuales la ketamina ejerce sus efectos clínicos. Se necesita
más investigación para desentrañar los efectos sistemáticos entre los estudios,
especialmente dado que el trabajo hasta la fecha ha variado ampliamente en términos
del momento de la toma de imágenes en relación con la administración de ketamina, las
condiciones de toma de imágenes, la metodología de análisis y las características de la
población. También se desconoce si los resultados mixtos reflejan diferentes subtipos
de trastorno o efectos interactivos de diferentes antidepresivos orales en pacientes.
La modulación alostérica positiva de GABA tipo A (GABA A ) (un efecto que potencia la
inhibición de GABA) representa un nuevo mecanismo de acción que también tiene
efectos de inicio rápido 122 . En 2019, la brexanolona recibió la aprobación de la FDA para
PPD, el primer fármaco aprobado específicamente para esta indicación 123 . Si bien debe
administrarse mediante infusión intravenosa durante un período de 60 h, se están
estudiando formulaciones más nuevas, incluido el compuesto zelquistenel
administrado por vía oral 124 .

Psicodélicos

En los últimos 10 años ha aumentado el interés por la medicina psicodélica. Por un lado,
el auge de los psicodélicos choca con el objetivo de la precisión dirigida al circuito y el
diseño racional del tratamiento. Estos compuestos de origen vegetal, en uso durante
miles de años, afectan el cerebro a nivel mundial. Sin embargo, la renovada emoción con
respecto a su uso puede deberse en parte al aumento de la comprensión basada en
circuitos de las enfermedades psiquiátricas y el papel de la neuroplasticidad en la
remodelación de los circuitos. La psilocibina, un alucinógeno clásico derivado del
hongo Psilocybe , recibió la designación de avance de la FDA para el tratamiento del TDM
en 2019 (ref. 125 ). En ensayos terapéuticos, se demostró que dos dosis separadas por 3
semanas eran seguras y tenían una eficacia comparable al tratamiento con escitalopram
durante 6 semanas 126, con actividad antidepresiva observada dentro de las 24 h de la
administración. Los metabolitos activos de los alucinógenos clásicos actúan
principalmente como agonistas totales o parciales de los receptores de serotonina (5-
HT 2A ) 127 . La activación aguas abajo de los receptores de glutamato, NMDA y ácido α-
amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico promueve efectos neurotróficos y
neuroplásticos rápidos 128 , 129 . Durante el período hiperplásico, se informó un aumento
de la conectividad global con conectividad específica de las cortezas sensoriales 130 , 131 ,
132
, seguido de una reorganización dependiente del contexto después de la exposición
132
. La evidencia sugiere que la eficacia terapéutica requiere psicoterapia antes y
después de la exposición y se correlaciona con la calidad positiva de la experiencia
psicodélica 133 , 134 . También se ha observado una reestructuración de red similar
después de la exposición para la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) 130 , N , N -
dimetiltriptamina (DMT, N , N -DMT) 135 , ketamina 118 y 3,4-metilendioxi-metanfetamina
(MDMA) 136. Los ensayos clínicos para psicodélicos se ven desafiados por la falta de un
placebo adecuado, el costo de la supervisión in situ por parte de profesionales médicos,
la designación de sustancia de la Lista 1 y las propiedades que alteran la realidad y son
potencialmente adictivas 137 , 138 . Se está investigando la identificación de
antidepresivos no alucinógenos que promuevan la plasticidad con mayor especificidad
de circuito y puede ser fundamental para una ruta escalable hacia el mercado clínico 139 .

inmunoterapéuticos
Las terapias inmunomoduladoras para enfermedades psiquiátricas están recibiendo
una atención cada vez mayor en base a una literatura emergente que aclara el impacto
de la inflamación sistémica en el cerebro y el comportamiento 140 , 141 (Recuadro 2 y Fig. 3
). Los biomarcadores inflamatorios se observan en una serie de enfermedades
psiquiátricas, incluidos los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, el TEPT, los
trastornos psicóticos y el TOC 140 , 142 , 143 , 144 , 145 . Se han asociado con la falta de
respuesta a los antidepresivos y antipsicóticos convencionales y pueden predecir la
respuesta a la TEC y la ketamina 146 , 147 , 148 ,149 . Con la ayuda de biomarcadores de
inflamación que pueden identificar subgrupos relevantes de pacientes psiquiátricos,
ahora existe la oportunidad de apuntar a las vías inflamatorias relacionadas con la
patología de los trastornos psiquiátricos.

Fig. 3: La inflamación como diana terapéutica en la enfermedad psiquiátrica.

Hay muchos puntos a lo largo del camino desde el sistema inmunitario hasta el cerebro que
pueden servir como dianas terapéuticas. Los factores ambientales externos e internos pueden
activar las células inmunitarias de la sangre periférica, que luego se someten a una
reprogramación metabólica que implica un cambio de la fosforilación oxidativa
energéticamente eficiente (OXPHOS, por sus siglas en inglés) a la glucólisis que aprovecha la
energía, lo que permite un rápido crecimiento y proliferación, respaldado por un aumento de
ácidos grasos (FA) y síntesis de aminoácidos (AA). Las células inmunitarias activadas, a su vez,
producen citocinas inflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF), que puede
aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica al inhibir la producción de claudina
5, una proteína clave en la integridad de la barrera hematoencefálica, lo que permite el acceso
directo de las citocinas inflamatorias a el cerebro, producido en parte por el tránsito de células
inmunitarias hacia los espacios perivasculares del cerebro y las meninges. Una vez en el
cerebro, las citocinas inflamatorias pueden disminuir la disponibilidad y la liberación de
dopamina en los ganglios basales (por ejemplo, el cuerpo estriado), al tiempo que aumentan el
aminoácido excitatorio glutamato, cuya actividad puede aumentar aún más mediante la
activación de la vía de la quinurenina. El metabolismo alterado de los neurotransmisores afecta
múltiples regiones del cerebro, lo que provoca la interrupción de los neurocircuitos que regulan
la motivación y la actividad motora (flechas negras), así como la sensibilidad a la amenaza y la
pérdida (flechas rojas). Estos sesgos conductuales basados en circuitos contribuyen a su vez a
los síntomas de anhedonia, ralentización psicomotora y ansiedad, excitación y alarma. IL,
interleucina; PCR, proteína C reactiva; SMA, área motora suplementaria. las citocinas
inflamatorias pueden disminuir la disponibilidad y liberación de dopamina en los ganglios
basales (por ejemplo, el cuerpo estriado), al tiempo que aumentan el aminoácido excitador
glutamato, cuya actividad puede aumentar aún más mediante la activación de la vía de la
quinurenina. El metabolismo alterado de los neurotransmisores afecta múltiples regiones del
cerebro, lo que provoca la interrupción de los neurocircuitos que regulan la motivación y la
actividad motora (flechas negras), así como la sensibilidad a la amenaza y la pérdida (flechas
rojas). Estos sesgos conductuales basados en circuitos contribuyen a su vez a los síntomas de
anhedonia, ralentización psicomotora y ansiedad, excitación y alarma. IL, interleucina; PCR,
proteína C reactiva; SMA, área motora suplementaria. las citocinas inflamatorias pueden
disminuir la disponibilidad y liberación de dopamina en los ganglios basales (por ejemplo, el
cuerpo estriado), al tiempo que aumentan el aminoácido excitador glutamato, cuya actividad
puede aumentar aún más mediante la activación de la vía de la quinurenina. El metabolismo
alterado de los neurotransmisores afecta múltiples regiones del cerebro, lo que provoca la
interrupción de los neurocircuitos que regulan la motivación y la actividad motora (flechas
negras), así como la sensibilidad a la amenaza y la pérdida (flechas rojas). Estos sesgos
conductuales basados en circuitos contribuyen a su vez a los síntomas de anhedonia,
ralentización psicomotora y ansiedad, excitación y alarma. IL, interleucina; PCR, proteína C
reactiva; SMA, área motora suplementaria. cuya actividad puede potenciarse aún más
 mediante la activación de la vía de la quinurenina. El metabolismo alterado de los
neurotransmisores afecta múltiples regiones del cerebro, lo que provoca la interrupción de los
neurocircuitos que regulan la motivación y la actividad motora (flechas negras), así como la
sensibilidad a la amenaza y la pérdida (flechas rojas). Estos sesgos conductuales basados en
circuitos contribuyen a su vez a los síntomas de anhedonia, ralentización psicomotora y
ansiedad, excitación y alarma. IL, interleucina; PCR, proteína C reactiva; SMA, área motora
suplementaria. cuya actividad puede potenciarse aún más mediante la activación de la vía de la
quinurenina. El metabolismo alterado de los neurotransmisores afecta múltiples regiones del
cerebro, lo que provoca la interrupción de los neurocircuitos que regulan la motivación y la
actividad motora (flechas negras), así como la sensibilidad a la amenaza y la pérdida (flechas
rojas). Estos sesgos conductuales basados en circuitos contribuyen a su vez a los síntomas de
anhedonia, ralentización psicomotora y ansiedad, excitación y alarma. IL, interleucina; PCR,
proteína C reactiva; SMA, área motora suplementaria. Estos sesgos conductuales basados en
circuitos contribuyen a su vez a los síntomas de anhedonia, ralentización psicomotora y
ansiedad, excitación y alarma. IL, interleucina; PCR, proteína C reactiva; SMA, área motora
suplementaria. Estos sesgos conductuales basados en circuitos contribuyen a su vez a los
síntomas de anhedonia, ralentización psicomotora y ansiedad, excitación y alarma. IL,
interleucina; PCR, proteína C reactiva; SMA, área motora suplementaria.

Con base en estudios que administran estímulos inflamatorios a humanos, la

inflamación involucra de manera confiable los neurocircuitos que regulan el
procesamiento motivacional, la velocidad psicomotora y la sensibilidad a las amenazas
150 , 151 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156
. Los cambios en estos neurocircuitos se correlacionan con
comportamientos de anhedonia, retraso psicomotor y ansiedad y, por lo tanto,
representan objetivos atractivos para la terapia basada en circuitos en todos los
trastornos psiquiátricos 140. Por ejemplo, la administración exógena de la citocina
inflamatoria interferón α a pacientes con enfermedades infecciosas y cáncer, así como la
administración de vacuna contra la fiebre tifoidea o endotoxina a voluntarios sanos, han
mostrado disminuciones inducidas por la inflamación en la actividad dentro de las
regiones cerebrales relacionadas con la recompensa, incluido el cuerpo estriado
ventral, como así como aumentos en la actividad dentro de las regiones relacionadas
con amenazas, incluido el ACC dorsal, la ínsula y la amígdala 150 , 151 , 152 , 153 , 157. Además,
se ha demostrado que el aumento de la inflamación endógena afecta la conectividad
funcional en los circuitos corticostriatal y corticolímbico relacionados con el
procesamiento motivacional y la velocidad psicomotora, así como la sensibilidad a la
amenaza y la evitación de la pérdida 150 , 154 , 156 , 158 .

Los estudios en humanos y animales de laboratorio también han revelado cambios en

los neurotransmisores relacionados con el efecto de la inflamación en los
neurocircuitos. De hecho, las disminuciones inducidas por la inflamación en la
disponibilidad y liberación de dopamina en el cuerpo estriado se han asociado con una
disminución de la motivación basada en el esfuerzo 153 , 159 . Además, los aumentos de
glutamato en los ganglios basales afectan la coherencia local de la actividad neuronal y,
en última instancia, disminuyen la conectividad funcional en múltiples redes
neuronales, incluidas las involucradas en el procesamiento de recompensas 160 .

Los estudios han examinado la eficacia de los compuestos con propiedades

antiinflamatorias, incluidos los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (por ejemplo,
celecoxib), la minociclina, los ácidos grasos omega 3 y las terapias dirigidas a las
citoquinas, así como los medicamentos que se dirigen al inmunometabolismo (como la
pioglitazona en pacientes con trastornos del estado de ánimo y esquizofrenia) 161 , 162
(Tabla 2 ). Aunque los metanálisis de esta literatura han sugerido una eficacia modesta,
los resultados han sido decepcionantes. Además, dos estudios recientes no lograron
encontrar la separación de celecoxib o minociclina del placebo en el tratamiento de la
depresión 163 , 164. Sin embargo, los resultados hasta la fecha deben interpretarse con
cautela porque prácticamente todos los estudios no lograron estratificar a los pacientes
en función de la inflamación, no se evaluó el compromiso del objetivo en el sistema
inmunitario o el cerebro, y las variables de resultado primarias no se alinearon con el
impacto conocido. de la inflamación en circuitos y comportamientos cerebrales
específicos 140 . La inclusión de estos elementos de diseño en futuros ensayos clínicos
ayudará a comprender el potencial de las estrategias inmunomoduladoras para tratar
los síntomas transdiagnósticos inducidos por la inflamación en enfermedades
psiquiátricas.
Recuadro 2 El papel de la inflamación en los trastornos psiquiátricos
Los primeros estudios en animales de laboratorio indicaron que la
inflamación sistémica induce una respuesta conductual prototípica conocida
como "comportamiento de enfermedad", caracterizada por síntomas de
enfermedades psiquiátricas que incluyen apatía, ansiedad, anorexia,
hipersomnia y deterioro cognitivo 212 .

Se cree que el aumento de la inflamación en los trastornos psiquiátricos se

debe a factores como la obesidad, la diabetes, las enfermedades
cardiovasculares, el cáncer y las enfermedades infecciosas; trauma infantil; y
alteración de la homeostasis de la microbiota intestinal 140 .

El estrés crónico y la inflamación pueden alterar la integridad de la barrera

hematoencefálica, lo que permite el acceso directo de las citoquinas
inflamatorias periféricas a los sistemas neuronales en regiones específicas del
cerebro, incluido el SV 213 . Estos hallazgos complementan los datos que
demuestran el tráfico de células inmunitarias hacia el cerebro, donde la
liberación local de citoquinas puede hacer que estas entren en el parénquima
cerebral y el líquido cefalorraquídeo, así como en las vías glifáticas que
respaldan la regulación inmunitaria de la función cerebral 214 , 215 , 216 .

El efecto de la inflamación en los circuitos neurales puede deberse a cambios

en los niveles de neurotransmisores o su metabolismo. La disponibilidad
reducida de dopamina en el cuerpo estriado y el aumento de glutamato en los
ganglios basales pueden estar relacionados en parte con la inducción de la vía
de la quinurenina y la producción de ácido quinolínico, que aumenta la
liberación y disminuye la recaptación de glutamato de los astrocitos mientras
se une a los receptores de glutamato extrasinápticos excitotóxicos 217 .

Un cambio de la fosforilación oxidativa energéticamente eficiente a la

glucólisis de energía conveniente en las células inmunitarias activadas,
 denominada efecto Warburg, puede activar varias vías de señalización
asociadas con la conectividad del circuito de recompensa y síntomas de
anhedonia y ralentización psicomotora 192, 193, incluido el objetivo de los
mamíferos
de rapamicina (mTOR).

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Psiquiatría de precisión: retos y perspectivas de futuro

El descubrimiento de fármacos para los trastornos del sistema nervioso central en

general está plagado de tasas de fallas más altas, tiempos de desarrollo más largos y
costos más altos que otras áreas de la medicina, lo que ha llevado a muchas compañías
farmacéuticas a abandonar el esfuerzo por completo .. Si bien la psiquiatría de precisión
puede ser una solución, existen desafíos con la implementación del enfoque. Los
hallazgos genéticos y de neuroimagen emergentes que no respaldan los límites de
diagnóstico nítidos del DSM están desalineados con el sistema de indicación de
diagnóstico actual utilizado por los pagadores y las agencias reguladoras. La FDA y la
Agencia Europea de Medicamentos están desarrollando activamente un marco para el
uso de dominios y circuitos de síntomas como objetivos de fármacos y puntos finales de
ensayos clínicos, poniendo énfasis en estudios de biomarcadores de prueba de
concepto de fase 1-2 y estudios que demuestran especificidad de subtipo. Se necesita
una mayor validación o calificación de los objetivos del circuito para su aceptación por
parte de estas agencias reguladoras. Centrarse en regiones cerebrales bien definidas
que se vinculan con comportamientos de interés ofrece un medio para desarrollar
medidas manejables a nivel del paciente adecuadas para criterios de valoración
indirectos. Será fundamental continuar trabajando juntos como comunidad científica
para crear y ampliar consorcios de colaboración y definir estándares metodológicos
para mejorar la replicabilidad. La integración de datos multimodales que incluyen
genética, EEG, fMRI, tareas de función cognitiva, datos clínicos e historial del paciente
utilizando enfoques computacionales también puede ayudar a capturar la
heterogeneidad completa de los grupos de síntomas e identificar subgrupos que
responden preferentemente a una opción de tratamiento u otra.

Otro desafío es la distancia evolutiva entre los sistemas de modelos animales de uso
común y los cerebros humanos. Los modelos preclínicos de trastornos psiquiátricos
carecen de validez predictiva 166 . Los avances recientes están ampliando el arsenal para
estudiar la biología a nivel de circuito en el cerebro humano, incluida la capacidad de
implantar colecciones de células similares al cerebro humano, llamadas organoides, en
circuitos de roedores para controlar el comportamiento 167 y la capacidad de realizar
estudios ex vivo de circuitos . función en cerebros humanos post-mortem intactos 168. La
manipulación experimental de la función del circuito en humanos con estimulación
eléctrica focal u otras formas emergentes de neuromodulación y la evaluación directa
de los cambios en los síntomas podría proporcionar un potencial tremendo para la
psiquiatría de precisión, especialmente si los hallazgos de los síntomas del circuito
establecidos se pueden volver a traducir en modelos animales para identificar efectos
moleculares y celulares causales.

Otro avance reciente que puede mejorar la tasa de éxito de las moléculas candidatas es
la capacidad de centrar el descubrimiento de fármacos en los resultados conductuales
de la disfunción del circuito en lugar de en los mecanismos de acción específicos. Un
enfoque de análisis de series de tiempo llamado secuenciación de movimiento deriva un
"lenguaje" de segmentos naturales o "sílabas" del comportamiento inducido por drogas
en el roedor, utilizando miles de horas de video grabado de cientos de animales. Estos se
pueden utilizar para discernir los vínculos de las "unidades" conductuales inducidas por
fármacos con los circuitos neuronales específicos que subyacen a los síntomas clínicos,
como la hiperactividad y la ansiedad, y son capaces de identificar la clase de fármaco y la
dosis 169 .

Las medidas de resultado actualmente aceptadas en ensayos clínicos de trastornos

psiquiátricos son medidas autoinformadas o escalas de calificación clínica que son
descripciones subjetivas del estado de la enfermedad de un paciente, requieren un
período retrospectivo de una semana o más y se sabe que carecen de coherencia con las
medidas conductuales 170 . Pueden ocultar patrones de síntomas relevantes que ocurren
en una escala temporal más fina o dinámicas de comportamiento críticas para la
identificación de biomarcadores de diagnóstico o respuesta al tratamiento 170. Las
medidas validadas y estandarizadas que examinan la gravedad de los síntomas en
escalas de tiempo más cortas también beneficiarían el desarrollo de nuevas terapias de
estimulación cerebral y de acción rápida. Con los avances en tecnología de sensores e
inteligencia artificial, las medidas de comportamiento recopiladas digitalmente pueden
proporcionar una solución para este desafío y ya se muestran prometedoras para
predecir los parámetros de tratamiento de DBS a nivel individual 171 , 172 , 173 , 174 y la
gravedad de los síntomas a
nivel poblacional 175. El siguiente paso será determinar hasta qué
punto las señales digitales podrían actuar como sustitutos de los circuitos cerebrales
subyacentes, en particular dada la gran cantidad de problemas de interpretabilidad en
torno a distinguir la variación clínicamente significativa de la variación debida a factores
contextuales o de medición 176 . De hecho, el reciente esfuerzo de cuantificación y
sincronización del comportamiento cerebral del NIH busca reunir a investigadores de
todas las disciplinas científicas para cuantificar datos de comportamiento de alta
densidad con actividad cerebral registrada simultáneamente y datos contextuales del
medio ambiente ( https://event.roseliassociates.com/bbqs- taller/ ). La gestión de las
cuestiones éticas y de privacidad en torno al fenotipado dinámico profundo de los datos
sanitarios será fundamental 177 .

Dada la notable complejidad del cerebro humano y la naturaleza de los síntomas

psiquiátricos que involucran los aspectos más distintivamente humanos de la función,
no sorprende que la psiquiatría de precisión haya tardado en emerger. Sin embargo, el
progreso reciente en tecnologías, tratamientos y biomarcadores nos está acercando a
este objetivo en un momento en que aumentar el arsenal terapéutico en psiquiatría no
podría ser más necesario. Esta revisión no es exhaustiva; nos hemos centrado en
enfoques terapéuticos nuevos y futuros que surgen de una comprensión más profunda
de los circuitos neuronales, pero también se están investigando los avances
fundamentales en otros campos de la psiquiatría, como la extracción de registros
médicos basada en datos, los modelos de psiquiatría computacional y los enfoques
terapéuticos que combinan intervenciones mecanicistas con digitales. moviendo el
campo hacia adelante. Juntos,

Referencias

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Author information

Authors and Affiliations

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, UCSF Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, San
Francisco, CA, USA
Katherine W. Scangos & Matthew W. State

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA
Andrew H. Miller

McLean Hospital Institute for Technology in Psychiatry, Belmont, MA, USA

Justin T. Baker

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University, Stanford, CA, USA
Leanne M. Williams

Mental Illness Research Education and Clinical Center (MIRECC), VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA, USA
Leanne M. Williams

Corresponding author
Correspondence to Katherine W. Scangos.
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consulting fees and equity options from Mindstrong Health as well as consulting fees
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Nature Medicine thanks Edward Bullmore, James Murrough and the other, anonymous,
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Editor: Karen O’Leary, in collaboration with the Nature Medicine team.

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Scangos, K.W., State, M.W., Miller, A.H. et al. New and emerging approaches to treat psychiatric
disorders. Nat Med 29, 317–333 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02197-0

Received Accepted Published

05 September 2022 21 December 2022 16 February 2023

Issue Date
February 2023

DOI
https://doi.org/10.1038/s41591-022-02197-0

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Subjects Depression • Drug therapy

Nature Medicine (Nat Med) ISSN 1546-170X (online) ISSN 1078-8956 (print)

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