Bialy Ștefana

Cojocaru Dina
Filipoi Victoria

Limfomul cutanat cu celule T și terapia cu inhibitori HDAC

Limfomul cutanat

Limfoamele (cancere ale țesutului limfatic) cutanate primare (PCL) sunt definite ca
limfoame non-Hodgkin (fără limfocite Reed-Sternberg) care se prezintă în piele fără nicio
dovadă de boală extracutanată la momentul diagnosticului. După limfoamele gastro-intestinale,
PCL reprezintă al doilea cel mai frecvent grup de limfoame extraganglionare non-Hodgkin, cu o
incidență anuală estimată de 1/100 000. PCL trebuie să fie diferențiat de limfoamele maligne
ganglionare sau sistemice care implică secundar pielea, prezintă adesea alte comportament clinic,
au un prognostic diferit și necesită o abordare terapeutică diferită. În clasificările recente ale
limfomului, PCL sunt incluse ca entități separate. În cadrul grupului de PCL se pot distinge tipuri
distincte de limfom cutanat cu celule T (CTCL) și limfom cutanat cu celule B (CBCL). În
Europa, CTCL reprezintă aproximativ 75–80% din totalul PCL, CBCL 20–25%, dar s-au
observat distribuții diferite în alte părți ale lumii.
Diagnosticul și clasificarea PCL ar trebui să se bazeze întotdeauna pe o combinație de
date clinice, histologice și imunofenotipice. Demonstrarea rearanjamentelor clonale ale genelor
TCR (receptorii T) sau Ig în pielea lezională sau sângele periferic poate fi un adjuvant valoros în
cazuri selectate. Cu toate acestea, caracteristicile clinice sunt cei mai importanți factori de
decizie pentru planificarea terapeutică. PCL trebuie clasificat conform criteriilor clasificării
Organizației Mondiale a Sănătății-Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul
Cancerului.
Alegerea tratamentului depinde de tipul de PCL și de stadiul bolii. Datorită eterogenității
și rarității lor, studiile clinice controlate în PCL sunt aproape inexistente, cu puține excepții, în
principal referitoare la medicamentele recent comercializate. Prin urmare, recomandările se
bazează în mare parte pe studii de cohortă (retrospective) și pe opiniile experților discutate în
timpul reuniunilor de consens ale Grupului de limfom cutanat EORTC și ale Societății
Internaționale pentru Limfoame Cutanate (ISCL).
Deoarece chimioterapia agresivă timpurie este asociată cu efecte secundare considerabile,
dar nu îmbunătățește supraviețuirea, se recomandă o abordare terapeutică conservatoare adaptată
la etape pentru MF și variantele sale. La pacienții cu plăgi limitate se pot recomanda steroizi
topici sau chiar o politică de supraveghere și așteptare. La pacienții cu plăgi mai extinse (stadiul
IB), terapiile direcționate pe piele, inclusiv steroizi topici, fototerapie (PUVA și UVB) și agenți
citostatici topici pot fi folositi. La pacienții care dezvoltă una sau câteva tumori (stadiul II) este
suficientă radioterapia locală suplimentară. La pacienții cu plăci și tumori mai extinse sau la
pacienții refractari la terapiile direcționate pe piele poate fi luată în considerare o combinație de
PUVA și interferon sau PUVA și retinoizi sau iradierea cu fascicul de electroni total al pielii.
În boala recidivă, pot fi aplicate abordări alternative (denileukin diftitox, varinostat).
Chimioterapia multiagent este indicată numai la pacienții cu ganglioni limfatici șterși la
suprafață sau cu afectare viscerală (stadiul IV) sau la pacienții cu MF în stadiu tumoral larg
răspândit care nu pot fi controlați cu terapii imunomodulante și direcționate pe piele.
Limfomul cutanat cu celule T

Limfomul cutanat cu celule T (CTCL) este un tip rar de limfom (cancer al țesutului
limfatic) în care unele celule albe din sânge (celule T) cresc în piele. Diferitele tipuri de CTCL
sunt caracterizate prin proliferari clonale anormale ale celulelor T mature care se infiltrează în
piele și se manifestă de obicei prin pete, plăci, tumori și/sau eritrodermie (dermatită exfoliative).
Afectarea nodulară precum și diseminarea în sânge, măduva osoasă și organele viscerale poate
apărea, dar poate să nu fie evidentă.
Limfoamele cutanate cu celule T (CTCL) sunt un grup eterogen de limfoame non-
Hodgkin despre care se crede că provin din limfocitele T mature CD4+ skin-homing (Pierderea
markerilor de maturare pe celula CD4+ indică clonalitatea malignă a limfocitului T). Micoza
Fungoides (MF) și varianta sa leucemică, Sindromul Sèzary (SS) sunt cele mai frecvente
subtipuri de CTCL. Pacienții cu MF / SS au un curs clinic foarte variabil. În timp ce unele
persoane cu boala stadiu incipient nu progresează dincolo de boli de piele limitate și nu au
morbiditate semnificativă sau mortalitate de la MF / SS, altele dezvolta boala în stadiu avansat
caracterizat prin implicarea pielii mai extinse, tumori ale pielii și ganglionii limfatici și
implicarea sângelui periferic. Cei cu stadiu avansat MF / SS au o supraviețuire globală de 5 ani
de numai 20%. MF poate fi clasificat în diferite subtipuri în functie de formele sale de
manifestare; cu toate acestea MF este cel mai frecvent, în timp ce MF mai puțin avansat are o
dinamică clinic lentă, formele MF și SS avansate sunt mai agresive, cu supraviețuire semnificativ
mai mica. SS este o formă leucemică de CTCL, caracterizată prin clone celulare T maligne
circulante în sânge, însoțite de eritrodermie și limfadenopatie.
Studiile retrospective au arătat că incidența CTCL a crescut constant între 1973 și 1998 și
s-a stabilizat de atunci. Mai mult, incidența CTCL este de două ori la bărbați comparativ cu
femeile. Este frecvent în afro- americani, în zonele metropolitane și în pacienții cu venituri și
niveluri de educație mai ridicate. Incidența crescută a fost observată la pacienții care au urmat
transplanturi de organe și la cei cu HIV.
Diagnosticul mycosis fungoid și sindromul Sézary (SS) se bazează de obicei pe constatări
clinice și histopatologice. Odată pus diagnosticul, stadializarea precisă este esențială, deoarece
oferă semnificație prognostică. Prelucrarea inițială include biopsia pielii și/sau a ganglionilor
limfatici, biopsia măduvei osoase (dacă se suspectează citopenia sau boala extracutanată),
citometria în flux și imagistica sistemică. Scopul citometriei în flux este de a evalua clonalitatea
celulelor T.
Tumora sau „T” este în continuare clasificată în patru tipuri și clasificată pe baza apariției
leziunilor cutanate. T1 înseamnă plasturi/papule/plăci limitate care implică mai puțin de 10%
suprafață a pielii, T2 descrie plasturi/papule/plăci generalizate care implică mai mult de 10% din
suprafața pielii, T3 este orice tumoare mai mare sau egală cu 1 cm în dimensiune și T4 este
eritrodermie generalizată pe cel puțin 80% din suprafața. Ganglionii (N) sunt clasificați pe baza
examenului clinic și a gradului histopatologic al ganglionilor limfatici (LN). N0 înseamnă că nu
apare LN anormal clinic. N1 este un ganglion limfatic anormal care apare în plus față de gradul 1
histopatologic olandez sau NCI de la 0 la 2, N2 este LN anormal în plus față de clasa olandeză
2/NCI grad 3 și N3 este LN anormal în plus față de clasa olandeză de la 3 la 4/NCI gradul 4.
Metastazele sau „M” sunt clasificate pe baza implicării viscerale, cu M0, ceea ce înseamnă nicio
implicare viscerală și M1, ceea ce idică implicarea organelor viscerale. Sângele sau „B” este
împărțit în B0, B1 și B2. B0 circulă celule atipice (celule Sezary) mai puțin de 5%, B1 este
definită ca celule Sezary mai mari de 5%. B2 este definit ca celule Sezary mai mari de 1000
celule/mm3, raport CD4/CD8 mai mare de 10 și dovezi ale unei clone de celule T.
Limfoamele cutanate cu celule T (CTCL) apar în primul rând în piele și sunt tratate cu
terapii direcționate către piele în boala în stadiu incipient. Terapia sistemică este indicată odată
ce terapia dirijată de piele este ineficientă sau pentru boala în stadiu avansat. Pentru pacienții
care necesită tratament sistemic, agenții non-chimioterapeutici sunt preferați în prezent, iar
chimioterapiile cu mai mulți agenți sunt de obicei rezervate pacienților cu boală care este
deosebit de agresivă sau recidivă/refractară la mai multe terapii sistemice anterioare.
Răspunsurile clinice durabile sunt dificil de obținut, iar selecția celui mai bun tratament
după chimioterapie este neclară. Tratamentul pentru MF/SS nu este, în general, curativ, cu
excepția transplantului de celule stem alogene, care este o ultimă soluție. Prin urmare, selectarea
unei terapii care este atât eficientă, cât și tolerabilă este o parte critică a luării deciziilor clinice
pentru tratamentul MF / SS. Agenții biologici, imunomodulatorii, terapiile țintite, inhibitorii de
deacetilază histonei și chimioterapia au eficacitate la unii pacienți.

CLASIFICARE
Limfom cutanat cu celule T
Micoza fungoide (MF)
Variante de MF
MF foliculotrop
reticuloza pagetoidă
Piele slăbită granulomatoasă
Sindromul Sézary
Tulburări limfoproliferative cutanate primare CD30-pozitive
Limfom cutanat primar cu celule mari anaplazice
Papuloza limfomatoidă
Limfom subcutanat cu celule T asemănător paniculitei
Limfom extraganglionar cu celule NK/T, de tip nazal
Limfom cutanat primar cu celule T periferice, NOS
CD8+ CTCLa epidermotrop agresiv
Limfom cutanat cu celule T γ/δ
CD4+ CTCLa pleomorf de dimensiuni mici/medii

Inhibitorii HDAC

În celule, ADN-ul este asociat cu histonă, formând cromatina. Remodelare cromatinei stă
la baza transcripției genelor și replicării, este realizată prin acetilarea resturilor de lisină a
capătului proteinelor histonice prin intermediul histon-acetil-transferazelor. Histone deacetilaze
(HDAC) sunt enzime care elimină gruparea acetil din proteinele histonelor de pe ADN, făcând
ADN-ul mai puțin accesibil factorilor de transcripție. HDAC elimina, de asemenea, grupări de
acetil din proteine non-histone, inclusiv factorii de transcriere. Astfel, prin reglarea în linii mari a
transcripției, HDAC modulează o gamă largă de procese celulare, inclusiv ciclul celular și
apoptoza, creșterea și supraviețuirea celulelor, repararea, dezvoltarea și diferențierea ADN-ului,
fiecare dintre acestea fiind implicată în patogeneza MF/SS atunci când sunt dereglate. Inhibarea
HDAC (HDACi), prin urmare, poate fi eficientă în tratarea MF/SS, deoarece aceștia perturbă
multe procese celulare cheie și pot avea un impact asupra căii patogene. S-a constatat că în
celulele tumorale activitatea histon-deacetilazelor este crescută, asadar inhibarea HDAC
reprezinta efectul antitumoral. Cu toate acestea, mecanismul (mecanismele) exact(e) de răspuns
HDACi și rezistență rămâne în mare măsură necunoscut.
HDAC-urile deacetilează nu numai histonele, ci și proteinele non-histone. În plus față de
deacetilare, HDAC-urile pot cataliza și alte reacții de deacilare, cum ar fi demalonilarea,
desuccinilarea sau decrotonilarea. HDAC-urile au funcții independente de enzime.
HDI blochează activitatea enzimei HDAC prin legarea de ionul de zinc din situsul
catalitic, care blochează accesul substratului la situs. HDI constau de obicei dintr-o grupare de
legare a zincului, o grupare de legare la suprafață și un linker care conectează cele două
componente de mai sus și se întinde pe canalul site-ului catalitic hidrofob.
Inhibitorii histonei deacetilaza (HDACi) au fost utilizați pentru a trata CTCL timp de >10
ani. Vorinostat administrare orală și romidepsin administrare intravenoasă sunt două HDACi
care sunt acum aprobate de FDA SUA pentru utilizare la pacienții cu CTCL recidivat. Mai multe
alte HDACi sunt în prezent în studii clinice pentru CTCL și alte boli și, deși acești agenți variază
în funcție de structura chimică și potențial, rezultatele studiilor clinice în curs de desfășurare vor
dezvălui în cele din urmă dacă există diferențe în activitatea clinică. Se crede că acestea
afectează starea de acetilare a histonelor și a altor proteine din celulă și modulează transcrierea și
alte activități celulare. Acest lucru duce la o multitudine de efecte în aval asupra ciclului celular,
apoptoză și diferențiere.
Deoarece mulți pacienți nu ating pragul de răspuns parțial de 50% și răspunsul nu este
întotdeauna durabil, depășirea rezistenței HDAC-I prin adăugarea altor agenți sau găsirea unor
molecule mai selective este o problemă clinică importantă în realizarea întregului potențial clinic
al HDAC-Is.

Vorinostat - SAHA

Clasa structurală: acid hidroxamic

Clasa terapeutică: anticanceros, antineoplazic (inhibitor HDAC)
Vorinostat, cunoscut și sub denumirea de acid suberoilanilid hidroxamic (SAHA), este un
acid hidroxamic și este un inhibitor puternic, activ pe cale orală, al activității histon deacetilazei
(HDAC). Vorinostat a fost aprobat de FDA în octombrie 2006 pentru tratamentul formelor
avansate de CTCL care nu au putut fi tratate cu medicamente multiple sau sistemice. Vorinostat
a fost, de asemenea, investigat în alte studii clinice de fază I și II pentru alte afecțiuni
hematologice maligne și tumori solide. Inhibarea terapeutică a histon deacetilazelor se presupune
că permite re-exprimarea proteinelor care modifică capacitatea celulelor canceroase de a rezista
semnalelor de moarte și diviziune. Activarea membrilor familiei Signal Transducer and
Activator of Transcription (STAT) a fost observată la pacienții cu limfoame cutanate cu celule T
(CTCL). Activitatea HDAC este necesară pentru activitatea transcripțională mediată de
proteinele STAT.
Doza recomandată este de 400 mg cu administrare orală o dată pe zi și tratamentul poate
fi continuat atâta timp cât nu există dovezi de progresie sau toxicitate inacceptabilă.
Vorinostat este un inhibitor puternic de histon deacetilază (HDAC) care, in vitro într-o
varietate de linii celulare transformate cultivate, inclusiv linii de limfom cutanat cu celule T
umane (CTCL) și celule T atipice circulante derivate de la pacienții cu CTCL, induce:
• acumularea de histone acetilate și tubulină
• oprirea ciclului celular
• apoptoză sau diferenţiere
Alte mecanisme potențiale de acțiune includ anti-angiogeneza prin suprimarea receptorilor
VEGF 1 și 2.
Deoarece vorinostat inhibă în general deacetilarea, inducând astfel transcripția prin
inhibarea deacetilării histonelor (rezultând o structură deschisă a cromatinei), ar putea fi avută în
vedere nu numai inducerea proteinelor inhibitoare tumorale (creșterea), ci și transcripția
oncogenelor. În absența studiilor de carcinogenitate, nu există informații despre expunerea pe tot
parcursul vieții, deși nu au existat dovezi de modificări proliferative în studiile de toxicitate de
26 de săptămâni. Cu toate acestea, datele disponibile susțin opinia că proliferarea nu s-a dovedit
a fi un rezultat al inhibării HDAC, în ciuda riscului teoretic de proliferare. În timp ce lipsa
acestor informații (adică carcinogenitatea) este acceptabilă în raport cu indicația propusă (adică
CTCL avansat), utilizarea vorinostatului pentru alte indicații (adică, stadiul I și II CTCL la
pacienții care au o speranță de viață mai mare de 5 ani) ar putea să nu fie justificată fără date
suplimentare.
Nu au fost observate efecte semnificative legate de tratamentul cardiovascular, pulmonar
sau neurologic, dar această constatare trebuie privită în contextul timpului scurt de înjumătățire
și al expunerii scăzute la vorinostat.
O întrebare restante rămâne cu privire la potențialul de farmacodinamică secundară și
interacțiuni farmacodinamice.
Concluzii de siguranță
• Vorinostat este în general bine tolerat de către pacienţii cu cancer.
• Experiențele adverse clinice frecvente includ oboseală și un spectru de efecte gastrointestinale,
inclusiv greață, anorexie, scădere în greutate, disgeuzie și diaree.
• Anomalii frecvente de laborator sunt trombocitopenia, anemia, creatinina crescută,
hiperglicemia și creșterea glucozei.
• În timp ce experiențele adverse sunt frecvente, acestea sunt rareori severe.
− Printre pacienții cu CTCL care au primit vorinostat 400 mg o dată pe zi, evenimentele adverse
de grad 3 sau mai mare care au apărut la ≥2% dintre pacienți au fost trombocitopenie (5,8%),
embolie pulmonară (4,7%) oboseală (3,5%), greață (3,5%) și anorexie, anemie, limfopenie,
exfoliere a pielii și spasme musculare (2,3%).
• Majoritatea experiențelor adverse nu interferează cu terapia.
− În populațiile de pacienți în monoterapie, 8,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat
vorinostat în doză de 400 mg o dată pe zi a trebuit să întrerupă definitiv tratamentul din cauza
experiențelor adverse legate de medicament.
− Atât în CTCL, cât și în populația de tumori solide, <20% dintre pacienți au necesitat modificări
ale dozei pentru reacțiile adverse.
• Cele mai multe experiențe adverse grave au fost considerate legate de boala în sine
− Printre pacienții cu CTCL tratați cu 400 mg o dată pe zi, cele mai frecvente reacții adverse
grave legate de medicament au fost embolia pulmonară (4,7%) și anemia (2,3%). Nu au avut loc
alte reacții adverse grave legate de medicamente la mai mult de 1 pacient.
• Experiențele adverse grave au inclus tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară. Deși
incidența este similară cu ceea ce ar fi de așteptat pentru populația studiată, în absența unui
studiu randomizat, un efect al vorinostatului nu poate fi exclus.
• Cele mai multe experiențe adverse au fost gestionabile cu îngrijire standard de susținere.
• Pentru majoritatea experiențelor adverse, întreruperea temporară și, în unele cazuri, rezultă
modificarea dozei în rezolvarea experienței adverse și permite pacienților să rămână sub
tratament cu vorinostat.
Spre deosebire de rezultatele clinice încurajatoare obținute pe tumorile hematologice,
doar o eficacitate clinică limitată a fost observată în tumorile solide după administrarea de
vorinostat în monoterapie. Mai mult, vorinostat este slab solubil, slab permeabil și metabolizat
extensiv în ficat, făcând biodisponibilitatea sa prea scăzută pentru a prezenta suficiente efecte
antitumorale. Această revizuire își propune să ofere o perspectivă asupra strategiilor de
formulare de succes care utilizează încapsularea fizică și conjugarea chimică pentru a îmbunătăți
caracteristicile și pentru a obține o activitate antitumorală mai bună din vorinostat singur sau în
combinație cu alți compuși și/sau modalități terapeutice.

Romidepsina - FK228

Clasa structurală: macrolactame

Clasa terapeutică: anticanceros, antineoplazic (inhibitor HDAC)
Romidepsina funcționează prin blocarea activității proteinelor numite histon deacetilaze,
care sunt implicate în „activarea” și „dezactivarea” genelor în interiorul celulelor. Modul exact în
care funcționează romidepsina în limfomul cu celule T periferice nu este cunoscut, dar efectele
sale asupra genelor care reglează proliferarea și moartea celulelor sunt de așteptat să conducă la
o reducere a ratei de creștere și diviziune a celulelor canceroase.
Romidepsina este un inhibitor HDAC puternic, biciclic de clasa 1, aprobat de US Food
Drug Administration și de FDA pentru tratamentul pacienților cu CTCL care au primit ≥ 1
terapie sistemică anterioară, precum și al pacienților cu limfom cu celule T periferice care au
primit ≥ 1 terapie anterior. În studiul pivot de fază 2 pentru tratamentul CTCL recidivat/refractar,
romidepsina a dus la răspunsuri rapide și durabile, cu o rată de răspuns obiectiv de 34% (33/96),
inclusiv 6% (6/96) cu răspuns complet și durata medie a răspunsului de 15 luni. Reducerea
pruritului (un simptom comun și adesea debilitant al CTCL) cu tratamentul cu romidepsină a fost
observată atât la respondenții clinici, cât și la cei care nu răspund.
Metode: Pacienții adulți cu CTCL în stadiul IB-IVA, inclusiv micoză fungoide și sindromul
Sézary, la care ≥ 1 terapie sistemică anterioară a eșuat, au primit romidepsină 14 mg/m2 sub
formă de perfuzie intravenoasă de 4 ore în zilele 1, 8 și 15 la fiecare 28 de zile pentru până la 6
cicluri; tratamentul ar putea fi extins pentru pacienții cu boală sau răspuns stabil. Obiectivul
primar a fost ORR (=rata de răspuns per total) utilizând un obiectiv compozit riguros bazat pe
suma modificărilor la nivelul pielii, ganglionilor limfatici și sângelui. DOR (=durata de răspuns)
a fost un obiectiv secundar cheie, iar reducerea pruritului (prin scară vizuală analogică de 100
mm evaluată de pacient) a fost analizată ca un indicator suplimentar al beneficiului clinic.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor antipruriginoase (de exemplu steroizi,
antihistaminice) nu a fost permisă. Răspunsurile au fost evaluate la screening-ul pacienților, în
ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament, la vizita la sfârșitul studiului și, ulterior, la fiecare 2 luni
pentru pacienții în afara studiului fără progresia bolii (PD). În această analiză se evaluează
eficacitatea și siguranța romidepsinei la pacienții cu CTCL și chimioterapie sistemică anterioară.

Rezultate: Pacienții (N = 96) au primit o medie de 2 (interval, 1-8) terapii sistemice anterioare și
73 din 96 de pacienți (76%) au fost tratați anterior cu chimioterapie sistemică. Cele mai
frecvente scheme anterioare de chimioterapie cu un singur agent și multiagent au fost metotrexat,
CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison) și COP (CHOP fără
doxorubicină). Pacienții cu toate stadiile de CTCL (IB-IVA) au fost tratați anterior cu
chimioterapie, inclusiv 10 din 15 pacienți cu boală în stadiul IB și 21 din 25 de pacienți cu boală
de piele numai. ORR la pacienții cu chimioterapie anterioară a fost de 34% (25/73), incluzând
toți cei 6 pacienți care au obținut răspuns complet (8%). Timpul mediu până la răspuns a fost de
57 de zile, iar DOR median a fost de 15 luni, cel mai lung răspuns fiind în curs de 19 luni. Ratele
de răspuns la romidepsină pentru pacienții cu 1, 2, 3 sau > 3 terapii sistemice anterioare totale au
fostcu valori cuprinse intre 27% și 43%. Cea mai bună modificare medie a VAS de prurit pentru
cei 50 de pacienți cu chimioterapie anterioară și prurit moderat până la sever la momentul inițial
a fost de -39 mm; 24 din 50 de pacienți (48%) au prezentat o reducere semnificativă clinic a
pruritului. Cele mai frecvente (≥ 10%) evenimente adverse apărute la tratament la pacienții cu
chimioterapie anterioară au fost greața (52%), stările astenice (51%), anorexia (26%), vărsăturile
(26%), febra (22%), anemie (19%), trombocitopenie (19%), diaree (15%) și cefalee (15%).

Concluzii: Pacienții din studiul pivot al romidepsinei pentru tratamentul CTCL

recidivat/refractar au fost pretratați intens, iar majoritatea – chiar și cei cu boală în stadiu
incipient – au primit anterior chimioterapie sistemică. Romidepsina a dus la răspunsuri durabile
cu toxicitate gestionabilă la pacienții cu chimioterapie anterioară, susținând utilizarea
romidepsinei, indiferent de numărul de terapii anterioare.

Concluzii
Bibliografie

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396419304955
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610817302040
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X17304918
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X20302141
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X2201644X
https://www.sciencedirect.com/search?qs=hdac%20inhibitor%20cutaneous%20lymphoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33017467/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22416775/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419405632
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1773224721000150
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359644621003627
https://www.sciencedirect.com/search?qs=vorinostat
https://www.sciencedirect.com/search?qs=romidepsin%20ctcl
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/withdrawn-applications/vorinostat-msd
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/istodax
https://www.ema.europa.eu/documents/withdrawal-report/withdrawal-assessment-report-
vorinostat-msd_en.pdf
https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/istodax-epar-refusal-public-
assessment-report_en.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3056563/
https://www.anm.ro/_/EVALUARE%20TEHNOLOGII%20MEDICALE/
7516_20021_Poteligeo_Mogamulizumabum.pdf