Département de Pharmacie

Laboratoire de Chimie Thérapeutique u INTRODUCTION

u RAPPEL
u Agent pathogène
u Vecteur
u Cycle évolutif
u HISTOIRE DES ANTIPALUDIQUES
u NOYAU QUINOLÉIQUE
u Structure et Nomenclature
u Propriétés chimiques
u Préparations
u CLASSIFICATION DES ANTIPALUDIQUES
u ANTIPALUDIQUES NATUELS
Présenté par :
3 è m e Année Chimie Thérapeutique u ANTIPALUDIQUES DE SYNTHÈSE
D r . A B D ELH A DI K (2 0 2 1 / 2 0 2 2 )

En 2020

241 millions de cas de paludisme 627 000

Paludisme ou Malaria décès associés
Une parasitose due à des
hématozoaire du genre plasmodium,

transmise par un moustique du

genre Anophèles.

95 % en région
Africaine

v Agent pathogène: Plasmodium

4 espèces en ➢Plasmodium
Lutte contre le paludisme pathologie vivax
humaine:
➢Plasmodium
falciparum
➢Plasmodium
malariae
➢Plasmodium
ovale

Bégnine : P. Vivax, P. Ovale

P.Falciparum P. Vivax P. Ovale P. Fièvre tierce:
Maligne : P.
Malariae Falciparum

Climats tropicaux :
T°
Répartitio Afrique, Asie du sud- Asie du sud-Est, Surtout en zone Climat
S c h i z. j e u n e s
n Amérique du sud, intertropicale s
géographiq Est, Amérique du Océanie Africaine Tropica
ux
48h
ue sud, Océanie 40°C
Fièvre
Clinique Fièvre Tierce Fièvre Tierce Bégnine Quarte
Maligne S c h i z. agés

Incubation 7 à 12 jours 15 jours à 9 mois 15 jours à 4 ans 3 semaines

éclate ment É c l a tem en t

Très
Reviviscence Pas de rechute Rechute après > 5 Rechute après 3 ans
crops e n
Tardive
ans
20 ans
Accès 37°C rosace
Forme grave Pas de forme mortelle
pernicieux ou
neuropaludis
me
1 2 3 jours
Pic fébrile tout les 48h: J1,J3,J5… -1-
 Fièvre quart : P. Malariae
Toute fièvre en retour d’une zone d’endémie
T°
doit faire réaliser une recherche de
72h
40°C Plasmodium en urgence par le laboratoire.
v Vecteur: Anophèle

37°C

1 2 3 4 jours
Pic fébrile tout les 72h: J1,J4,J7…
Piqûre nocturne de la femelle hématophage seulement
v Cycle évolutif
➢ Chez l’anophèle ➢ Chez l’homme

Sporozoite
(liquide salivaire)
Hépatocyte
Hypnozoite QUININE

éclatement Schizonte BLEU DE MÉTHYLÈNE

éclatement
Oocyste

Mérozoite Érythrocyte
Intestin de ookynète
Trophozoite
l’anophèle

X! Asexuée
Zygote

Macrogamète Schizonte

X! Sexuée Microgamète

Gamétocyte

L’évolution est rapidement mortelle en absence

de traitement pour Plasmodium Falciparum

STRUCTURE

NOMENCLATURE PROPRIÉTÉSCHIMIQUES

➢Caractère aromatique

N N

Le doublet libre de l’azote n’intervient pas dans

l’aromaticité.

➢Propriétés dues à l’azote

O
H3C Cl H3C I

+
+ - N
N - I
Cl N CH3
O CH3
Quinoléine

-2-
➢Propriétés dues au noyau ➢Propriétés dues au noyau

v Réaction d’addition : v Substitutions Nitration

électrophiles : N

Nitration :
O O H2SO4, SO3, HNO3 fumant
N 15-20°C, 5h

H H N N
N N
+

N
1, 2, 3, 4 Tétrahydroquinoléine Décahydroquinoléine 8- Nitroquinoléine 43% O O 5- Nitroquinoléine 35%

PRÉPARATION

➢Propriétés dues au noyau

➢Procédé de Sckraup
v Substitutions Réaction de chichibabin NH2
nucléophiles : OH
N H2C Oxydant doux
(nitrobenzène
CH H2SO4 )
H2C OH

1. NaNH2 , NH3 liquide , 20°C, 20min OH

2. H+ , H2O

N NH2 N

+ H2

2 - Aminoquinoléine 80%

PRÉPARATION

v Réactivité des aldéhydes et cétones:

➢Procédé de Sckraup
δ-

a
• Le glycérol, chauffé avec l’acide sulfurique, se
déshydrate en acroléine, δ+
• L’acrolé ine s’additionne sur elle en présence
d’aniline,
• Produit 1,2-dihydroquinoléine
• S’oxyde facilement en quinoléine / un oxydant
doux

v
Aldolisation :

-3-
➢Procédé de Sckraup ➢Procédé de Sckraup

1 2

PRÉPARATION PRÉPARATION

➢Procédé de Friedlander ➢Procédé de Doebner Miller

NH2 O • Similaire au procédé de skraup,

R3 (H)
• Une seule difference : lesaldéhydes
N R1
directement mis en réaction avec l’aniline ou cétones α, β-
o-Aminobenzaldéhyde
insaturée sont
R2
O R1 R2
C R 3 (H) HC
H 2C HC R1 (H)
R2 Quinoléines substituées C
Aldéhydes/ Cétones O

aniline
crotonaldéhyde

PRÉPARATION

nitration réduction

phénol

-4-
 q Classification biologique : Antipaludique

Schizonticides Schizonticides érythrocytaires

érythrocytaire et tissulaires

➢ Quinolone et dérivés :
➢ Antifoliques : Sulfamides
Chloroquin
➢ Antifoliniques : Proguanil
e Quinine
➢ Antibiotiques :
Méfloquine Doxycycline
➢ Artémisinine et
dérivés.

q Classification chimique : Antipaludique

Naturels ou
Hémi synthèse Synthèse

➢ Amino-8-quinoléines
➢ Quinine
➢ Amino-9-acridine
➢ Artémisinine et
dérivés ➢ Amino-4-quinoléines
➢ 4-Quinoléinylméthanols
➢ Phénanthrèneméthanol
➢ Sulfonamides
➢ Diaminopyrimédique
➢ Biguanidiques

EFFETTHÉRAPEUTIQUE
Antipyrétique, Analgésique et, surtout, Antipaludique

▪ Traitement de l'ACCÈS PALUSTRE

▪ Chimioprophylaxie en cas de RÉSISTANCE aux 4-aminoquinoléines.

La quinine est également ajoutée dans les ingrédients de

certaines boissons gazeuses comme

le Schweppes Indian Tonic.

MODE D’ACTION Toxique pour le SYSTÈME NERVEUX

Formes Synthèse d’Analogues :

intra-érythrocytaires

➢Chloroquine NON EFFICACE sur tous les plasmodiums

SEULEMENT

➢Inhibela protease qui degrade les aa de l’Hb pour ➢Méfloquine, PLUS EFFICACE mais aussi PLUS
former la paroi des mérozoïtes. TOXIQUE ;
➢Inhibe aussi la polymérisation de l'hème de l’Hb
àPAS DE R! des plasmodiums. ➢Artémisinine, non apparentée à la quinine, TRÈS

➢Inhibe la voie des schizontes d’où l’effet ACTIVE, mais, depuis 2009, des résistances ont été
antipyrétique.
signalées.. -5-
 PRÉPARATION

Synthèse en 3 étapes :
Cl
NH2
N
N
H3C

H3CO
8-chloro-6-méthoxyquinoléine N1-diéthylpentane-1,4- diamine

1° Préparation de la chaine 2° Préparation du noyau quinoléique

HO
CH3 1
O N CH3
+ HN
..
CH3
O CH3

3 2-chloro-4-méthoxyaniline 8-chloro-6-méthoxyquinoléine
H3C CH2 O
2 3° Préparation de la PAMAQUINE
N CO2C2 H5 N
H3 C
Cl C2H5ONa
CO2C2 H5 pamaquine

NH3 NH2
+ O
H Ni Raney
N N
H3C H3C
4 5

-6-
 PRÉPARATION

Cl
CH3
H NH2 N
N
H N N CH3
N H3C
Cl N
4,7-dichloro-quinoléine 4-diéthylamino-1-methyl- butylamine

Cl N
Cl N

1° Préparation de la chaine 2 OH OH
OH
NH2 CO 2C2H5 COOH
1/ NaOH

+ N
2/ HCl
H3C Cl N Cl N
CO 2 Cl N

2° Préparation du noyau quinoléique

OEt

1 CO2C2 H5 CO 2C2H 5
O
+ OH Cl
EtO
CO2 C2 H5
Cl NH2 NH POCl3
3
OH
Cl OH
CO2C2H5 Cl N Cl N
CO2C2H5
+

N
Cl N majoritaire

PRÉPARATION

Cl OH
N
N
N OH

H
OH Cl N N
NH2
4,7-dichloro-quinoléine 5 diéthylaminométhyl-4- hydroxy-aniline
H
N
Cl N

Cl N

-7-
1° Préparation de la chaine

Réaction de Blanc

32°°SPyrnétphaèrsaetiodenld’AuMnoOyDaIuAQquUiInNoEléique

SN

PRÉPARATION

Li
HO
O O
HO
N
H H
F3 C H OEt
H N NH2
H H CF3
trifluoroacétyleacétate d’éthyle N
2-trifluorométhylaniline N CF3 2 pyridyllithium

CF 3
N CF3
CF3

PRÉPARATION

1. BuLi
HO
2. CO2
1 2
H N
H H

HO

H N
H N
H2/Pt H CF3
HCl
CF3
Photo-toxicité
4 5 N CF3
CF3 L’activité anti-paludique

« La résistance aux
antipaludéens est un
problème de santé public
majeur … » -8-