FARMACOCINETICA: absorcion, distribucion, metabolismo y eliminacion JV. Molina Igual, L. Pasté Cardona y L. Garrido Sanchez (oN anes) INTRODUCCION Seggiin la Organizacién Mundial dela Salud (OMS), a farmacocinética es el estudio de los procesos de absor én, distribuci6a, metabolismo y exerecn de los medi ‘eamentos en el onganismo;es decir, a forma en que el or sganismo afecta al farmaco. El firmaco debe liberarse a partir de la forma de dosifczeién que lo contiene, absor- hersey pasar al plasima, distrbuirse por el organismo has- ta legar al lugar donde debe actuar y, finalmente, elimi narse mediante los mecanistes que el organismo posee: metabolismo y exerecin, El trdnsito del medicamento porel orgunismo podria identificarse con los procesos de Tberacisn, absorcion, cstribuciGa, metabolismo y excre dn que se representan bajo ls igias LADME. Para que un irmaco tenga los efectos terapéuticos esperados debe aleancar una cot interacciona con sus receptores. Sila concentracién no aleanva el minimo terapéutico requerido, no se observa i ningiin efecto farmacoligico o éste serd subeerapéut- co; pero por encima de la concentracién terapeética de. seada, el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados. La farmacocinética estdia Ia evolucién del firmaco en el organismo durante un perio- do determinado. El cumplimiento por parte del paciente es muy importante para que un flrmaco sea efiew: se debe tomar a la dosis prescrias, a ls horas establecidsy cl timero de dias estimados, como sucede, por ejemplo, centracién minima en el medio donde con los antibistices. La farmacocinética tambien hi un andlisis de todos los Factores que afectan a la absor in de! farmaco y que es impoctante conocer para deter: minar la forma de administracion ms adecuada. Lo mis. mo sueede con aquellos factores que afectan a la distribu én, el metabolismno y la excrecién, Ls farnacocindtica clinica iene como objetivo aleanzar mantener la concentracion plasmatica del Elrmaco ne- ‘cesaria para conseguir el efecto ico deseado, sin llegar a producir efectos tdxicos, y teniendo en cuenta la "2 ‘ariabilidad individual en la respuesta ala administraci de los firmacos. La variabilidad de cada paciente en la respuesta tas laadministracién de un firmaco depende de varios Factores: fis oligicos (edad, sexo, embarazo), habitos dietéticos, hibitos txicos (consumo de tabaco, alcohol y drogas), patoligicos (en pacientes con alters ciones patolégicas renales, hepaticas,cardiacas, pulmo- nares, digestivas y hematolégicss), asi como iatrogénicos o causados por las interaeciones farmacolégicas durante ltratamiento con varios firmacos, que pueden alterarla respuesta esperada. PROCESOS DE ACTUACION DE UN FARMACO, Para que un firmaco alcance una concentracién de- terminada en su lugar de accién y produzca sus efectos te rapéuticos, seri necesario que se cumplan los procesos que se detallan a continuacisn, ‘Transporte del férmaco a su lugar de accién Todos los procesos farmacocinéticos requieren el paso de las moléculas del firmaco a través de las membra- nas bioldgicas de las eélulas, formaelas por una doble ‘capa de moléculs lipidicas. Por otra parte, la membrana celular contiene poros muy pequetios llenos de agua, que pemniten cl paso de sustancias hidrosolubles de bajo peso ‘molecular y las protefnas son las responsables del paso por la membranay de algunos procesos del transporte de firmacos (tabla 2-1). Los lipids determinan la estruct ra bisica de la membrana y condicionan el paso de los firmacos. Asi, las moléculas de pequetio tama auravie- san las membranas par difusién pasiva o por transporte activo ylas de gran tamatio lo hacen por procesos de pi- nocitosisy exacitosis. EL s direciamente pi porcional a la magnitud del gradiente de concentracion en los lados de la membrana, y también al coeficiente de particion (reparto) lipido: agua del propio firmaco. TABLA2-1. UNIDAD DIDACTICA f FARMACOLOGIA GENERAL (Cuanto mayor sea el coeficiente, mayor seri la concentra ‘dn del medicamento en la membrana y mas ripida su ddifusi6n. Una ver alcanzaeo el equilibrio, se igualan las ‘concentraciones a ambos lados de la membrana. En el ‘easo de componentes ionizados, las concentraciones en ‘equilibrio lependerin de las diferencias dle pH y clesta- do de ionizacion de la moléeula,y también del gradiente clectroquimico del ién. Casi todas las membranas son ppermeables al agua, sea por difusion © por microporos, y se carrastran- con el agua sustancias pequefias hidrosoh- bles (100-200 Da). (Casi todos los firmacos som didlos o bases débiles que cestén en solucidn, en sus formas ionizada 0 n0 ionizada, Las moléculas onizadas no pueden penctrar por la mem bbrana lipidica, por su escasa liposolubilidad. Por tanto, la distribucién de un farmaco depend de su pKa (logs. ritmo negative de la constante de disociacidn) y del gre dente de pH entre los lados de la membrana. El uansporte activo de algunos medlicamentos se hace através de las neuronas, el plexo coroideo, las eélulas de Jos tibulos renales ylos hepatocites,yse da contra gradien- tede concentracin, Se lama difusion Eaciltada al proceso de transporte mediado por portadores en que no hay in corporacion o utilizacién de energia,y el desplazamiento se produce a favor del gradiente electroquimico, Difusi¢n pasiva Muchos férmacos atraviesan las membranas por un proceso de difsin simple, y el grado de penctracion ex ‘irectamente proporcional ala diferencia entre las con ‘entraciones presentes en cada lada de la membrana. Las sustancias iposolubles se disuelven en el compo- nent lipoideo de a membrana yas sustancia hidronoh bles de pequetio tamaio molecalar a través de poros. La mayor parte de los irmacos son acidas oases dé bile, que en solucion se encuentran en dos formas: toni zads.0 nojonizada la raccin iontzada es hidrosoluble,y Sel tama es grande, muy poco difasble: mientras que Condiciones para que las moléculas puedan atravesar la barreralipidica “Temata de as molécuss, Pequefas Grandes Pequetias Grandes ‘Grado de fnizacion No No ory ory lonizada lonzada Tonizaca ‘onizada LUposolubilded (atraviesanlaberera —Atraviesan ‘Ataviesan Notaviesan ——-Noatraviesan Uposetubie Uposotble Notposouibie ——-Nolipasokible Carga eléctrica No Ne 7 * Polares/no poles Pola Poles: Nopolares No polars ‘Atravisan por Diusiénrpida fusion lent favor dl grasa eleetequimico (bores) y (canals)é ' : i i i FARVACOCINETICA: absorcién, cistibucién, metabolismo y elminactén 2 a no ionizada es liposoluble y difunde a través de la ‘membrana celular. Laiionizacidn de los farmacos depende de dos factor res. El primero es el pKa: cuanto mayor esla fuerza de un icido, menor es el valor de su pKa en cambio, una base ‘con pKa tajo es una base débil, mientras que'sies elevado fs una base fuerte. Otro factor es l pl Estas dos valores se retacionan por medio dela ecua- ‘Gn de Henderson-Hasselbach, El valor del pH coincide con el del pKa cuando el compuesto se encuentre ionizado en un 50%. ‘Transporte active De esta forma se transportan los frmacos contra un _gratliente de concentracién eléetrico-y quimico, el cual requiere consumo de cnergia. Este transporte puede ser ‘saturable, ya que ocupa todos los puntos de fijacion de las Proteinas transportadorss. Este transporte activo de fiirmacos se ha observaelo cen el tibulo renal, el tubo digestivo, el arbol biliar, el paso del liquide cefalorraquideo (LCR) ala sangre, y el paso dela sangre la glindula salva ‘Otros modelos de transporte: Fittracién. Los firmacos pasan del intersticio a los capi- Inres a través de las hendiduras intercelulares que presen tala pared de algunos capilares, o-de los eapilares al tibu- lo proximal renal a través de las hendicuras existentes en- we las células. Ditusion faciltada. ‘Transporte a favor de wn gradiente de concentracién, sin gasto de energia y realizado por tuna proteina, Brocitosis, Las vesiculas intracclulares se fusionan con In membrana expulsando su contenido al exterior. Endocitosis. Las vesieulas extracelulares se fusionan ‘con la membrana y depositan su contenido en el interior de la célula formando vesiculas que contienen macromo- Aéculas. Jonéforos. Pequeias moléculas que disuelven la capa lipidica de la: membrana y la hacen mas impermeable. Pucden ser transportadores méviles de tones y formado- res de canales. Fagocitosis de liposomas. Pucclen favorecer el acceso de firmacos a través de una estructura formada por una o mas hicapas de fosfolipidas que contienen en su interior firmacos hidrosolubles, liposalubles y macromoléculas, ‘que de esta forma consiguen acceder a las eélulas con ex- pacidad de atrapar liposomas. Absorcién de los farmacos La absorcin es el paso de un firmaco desde el lugar de administracién hasta su Hegada al plasma, este proce- ‘50 lo cumplen todas las wias de administracién, excepto la via intravenosa yen el caso de la inhalacién de-un aerosol broncodilatador para el tratamiento del asma, en la que laabsorcién no es necesaria para que el Farmaco actic. Absorcién de un tarmaco 1La absorci6n de un farmaco depende de sus caracte- risticas: Caracteristicas fisicoquimicas del Farmaco. Tamaiio de la molécula, cleterminado por su peso molecular, liposo- Iubilidad, si es ccido o-alealino, y'su pKa, que condicio- nan el grado de ionizacién del firmaco, De estos facto- res dependen el meeanismo y la velocidad de absarcién (dlifusion pasiva, fitracin y transporte activo). Forma farmacéutica. Para que un firmaco se absorb se ‘debe disolver. Cada forma farmacéutica condiciona lave- locidad con que el firmaco se libera, se disgrega y se di- suelve (tabla 29). Lugar de absoreién. Dependle de la via de administra- ‘idm: cuanto mis tiempo esté el firmaco en contacto con lasuperficie de absoreién, mis cantidad se absorbera. Tambien debemos tener en cuenta la superficie de absor- in, el espesor de la mucosa, cl flujo sanguineo que mantiene el gradiente de concentracién, en Ia via oral, el pH del medio, ta movilidad intestinal y las interaceio- nes. En la administracién intramuscular y subeutanea, los cespacios intercelulares. Eliminacién presistémies. Por tocas las vias de dminis- tracién, a excepcidn de la parenteral intravenosa, puede haber tna absorcién incompleta por eliminacién témica, al ser destruido 0 eliminado parte del firmaco, administrado antes de llegar ala circulacisn sistémica. (Cuando administramos un frmaco por via oral puede ser eliminado al interactuar con otro farmaco que le im pida su absorcién: por ejemplo, cl almagato puede in- terferir en la absorcién de la digoxina, la isoniacida o el, iprofloxacinosi no espaciamos al menos 2h suadminis- tracidn entre estos farmacos, © s¢ puede eliminar por las| heces antes de que complete su absorcién. Otra pasibili- dad de eliminacién es que sea degradado por el pH aei- do del estémago, o que la accién de las enzimas digesti- vas de la luz intestinal lo degracen antes de que se pro- duzea la absorcidn, o bien puede ser eliminade por el metabolismo pulmonar antes de alcanzar la circulacién sanguinea. Efecto de primer paso, Es la mciabolizacion que exper- menta un firmaco que es completamente absorbido.en el tracto gastrointestinal. Si un firmaco es absorbido en cl estmago, éste pasari a través de la vena gistrica dere- cha c igquierda a la vena porta ya través de ésta llegar al higado, dande sera metabolizado antes de Megara la irculacisn sistémica, Aparte del efecto de primer paso hepitico, existe el efecto de primer paso pulmonar (inhalsdores) 0 tépico (parche transdérmico).UNIDAD DIDAGTICA tt FARMACOLOGIA GENERAL, i | | | | | ‘Agitarretrarla desis con al dosifica- Con alimentos paraminimi- Nivel misimo transcuridas, ‘Suspensién, 100 mg/S mt Via oral ‘dor y administrar wager la suspan- sen ‘arlavmtacion gastreduc- entre y 3h ena Peniclina G sédica, ben Disusive el contenido del vial con Via intramuscular profunda Nivel maximo alos 30 min ‘clperieina fun} ‘9gua para inyeccion ‘ial y agua para inyaccion itroglcerina, vapariza- salddadal dosticadordebajo Presionar el dosicador del Inmadiato, os un farmaco de ‘dor bucal delalengua ‘veperizador unaa des ve- vida muy covta (mito), ‘ces segin ceden médica sa puede repatiriadosis a fos 10min PeniolinaG, berzatina Disualva el contenido delvialcon Via intramuscular profunda _Cancentraciones detectadas, Maly agua parainyeccién agua parainysccidn. ‘en sangre alas d semanas omy desu administracien Digoxina (Dikirla dosis que se va administrr Viaintravanosa lenia enna Concentraciones teraputi- Ampota 025 mg/t mi en aus! "osuero glice «manos de.S min ‘cas alos Sin ‘sado al 5% ena proporcica una ‘ampolla en d rl de solucién Vias de absorcién de medicamentos Vias de absorcién mediatas 0 indirectas Visoral. Laadministracién per or por via oral de me- dicamentos es la mais utilizada, debido a que se conside- 1a lavia mis Fsiol6gica. Para que un farmaco depositad cen la boca y tragado ejerza su accién, debe pasar a forma Tiquida: primero se disgrega y luego se disuehe, y a par- tir de ese momento tend lugar su absorcidn en el lugar deseado. El esidimago tiene un pH muy dcido (1-3), A wavés de “su mucosa pueden absorberse agua, moléculas de firma as de bajo peso molecular y algunos dcidos débiles que, debido al pH Acido gistric, no se ionizan y se absarben: sin embargo, no se absorben las bases, micntras que en ct intestino la absorcién es mas rapida debide a las vellosi- dlades intestinales ya la mds rica vaseularizacién de tamu cosa. Se absorben sustancias liposolubles, aziicares, ami- nodcidos, mincrales y vitamina By. pero sustancias como Ia morfina yla codeina se absorben en los tractos altos del testino delgado, clonele se absorben Ias bases debiles porserel pH mis alealina que en el estémago. El pH del duodeno y de la luc intestinal esta entre 3,8 y 6,6, ¥en 53een lasuperficie de las vellosidades intestinales. En general, las formas no ionizadas son absorbidas mds ripidamente que las ionizadas en el tracto gastroin- testinal, pero tanto las icidos come las bases débiles se absorben en su mayoria en el intestine delgade por su igran superficie de absarcién, que es superior a los 100 mn, Esta via de adlministracidn presenta inconvenien- tes retacionaclas can laacidez del estémago; as, las enfer- medades gistricas pueden causar una disminucién del pH del estémago y en ls personas mayores de 70 aiios la acidez del estémago sue disminuir. Si se quiere conse- {guir una acides mas débil en el estémago para asi facibitar la absorcién de algin firmaco, se pude seguir una diet rica en prateinas Las formas farmacéuticas orales can las que puede presentarse un medicamento pueden condicionar sis cx racteristicas farmacocinética y su accién farmacolégica, asi come la intensidad de-sus efectos adversos. Las mis ‘wilizadas son las cipsulas y los comprimiclos. Por otra parte, la presencia de alimentos en el estGma- {g0 puede modifica la biodisponibilidad de los farmacos cen el momento de la absorcidn. En general, la adminis: tracién de farmaces junto can alimentos produce un re- traso en la absorein de los medicamentos, ya que los ali- ‘mentos dificultan el contacto con la mucosa y producen Jun retraso en el vaciado gistrico. Puede ocurir que este retrase ne afecte al total del farmace absorbido, pero puede suponer un inconveniente al retrasar su aceién (un ejemplo es el tratamiento con analgésicos via oral). Los ritmos Bioligicasque rigen algunas fanciones fisio- \agicas condicionan la administracin de farmacos. ise administra un hipolipemiante, es mejor administrarlo ‘cuando hay una mayor sintesis de colesteral endégeno y ‘so ocurte por la noche. Si se administran antsecretores, ‘como la ranitidina, y en dosistinica diaria, es preferible hacerlo con cena o ala hora del sueio, pues durante la ‘madrugada la secrecién de acide es maxima y el pH de! ‘esiGmago disminuye. También se dehen administFar por la noche las benzodiacepinas, los neurolépticos 0 los lr santes de comienzo de accién lenta, Pero ala hora de ad- iministrar corticoides, diuréticos y iroxina es mejor har cerlo porla mafiana, con el desayuno, ya que en el caso© ene Foncoplar sn minttstines i ate de los corticoides es cuando tiene lugar una mayor se- crecign fisioligica le cortisol; en cambio, los diuréticas se dan aesta hora para que su accién no interfiera con el descanso nocturno. Via sublingual. Se deposita el medicamento (compri- ‘ido. el contenido de una cépsula, pulverizador) debajo de la lengua. La absorcign se produciraa través de la mu cosa sublingual, pasando la circulacién sistémiea por la ‘yena cavay la auricula derecha, Al evitar el paso por el csimago, el iniestino y el higado, se consigue un efecto ids répido e intenso. La absorcién por esta via es ficil y rpida debido al excaso espesor de epitetio de la mucosa Ducal ya su rica vascularizacién, La caval bucal debe e tar libre de alimentos para asegurarla absorcién. Ejem pilos de farmacos que se administran por esta via son la ni- troglicerina ye nifedipino, que son vasodilatadores coro narios. Otro ejemplo es la buprenorfina, que actia como analgésico. Via ractal. Fl pH del recto es neutro, pero la absorcién del firmaco puede ser irregular, erratica, lenta, incom pleta y puede variar mucho de unas sustancias a otras. Se utiliza para administrar farmacos que producen irrita- «in gastrointestinal, yon desiruids por el pH o las en- zimas digestivas 0 tienen un olor o sabor muy desagrada- ble. Es una via itil en pediatria,en pacientes inconscien- tes en aquellos que presentan vomitos y no se puede utilizar la via oral. Los farmacos administrados por via reetal eluden par> cialmente el efeeto de primer paso del higado, ya que las ‘yenas hemorroidales media infetiores son afluentes de Ja vena cava, Via respiratoria. La absoreién se puede producir en tres Jocalizaciones: la mucosa nasal, la triquea y los bron- quios. La superficie de absorcidn es de 80.2 100 my esti uy vascularizada, esto failta la absorcién instantsinea del farmaco y que no tenga pérdidas por efecto de pri- 'mer paso; en el easo de las neumopatias, la aplicaciém lor caldel farmaco facilita el efecto inmediato. La via inhalaioria permite la administracién de firma- cos como los gases anestésicos y oxigeno, liquidos volit- Jes, moléculasliposolubles, anestésicos locales y aeroso» Jes. Todos e absorben con gran facilidad, dependiendo de la concentracién de firmaco en el aire respirado, la frecuencia respiratoria, la perfusién pulmonar y su solu- bilidad en sangre. La mayor desventaja dela via inhale toria es que el firmaco no alcance las vias respiratorias por enfermedad obstructva grave. Las formas farmacéuticas ms utlizadas por la via in- halatoria sor: los aersoles, con un tamatio de la particula comprendida entre 0,5 y 10 micras para asi asegurar una correcta administracin en las vias respiratorias bajas. come puede ocurrir en ancianos y nifios. ‘También se dispone de inhalados de poo, que per miten la administracidn dle dosis mas elevadas que con los aerosoles y las slucione par inkalacin, compuesto [por una o varios firmacos que se administran por via res piratoria para conseguir efecas locales sstémicos. Estas solucionesse pueden nebullzary conectarse amascailas faciales de administrcin de oxigeno. Los nebulizadores son instrumentos que siven para generar particulas muy finas y de tamaiio uniforme de liquide en un gas medic nal que suele ser oxigeno, para que puedan pene'trar a ‘mayor profundidad et el pulmén (tabla 23). Via genitourinaria, La mucosa vaginal absorbe gran mi- mero de farmacos plicadas deforma topica, La vasculs- rizacién de la vagina permite el pasoa la crculacion sisté- mica de medicamentos sin efecto de primer paso hepiti- co. ElpH della vagina en la mujer adultaes de 4a 43 y clzesponsable de este pH esl hacilo de Daderlein, que $0 Uimin = terapia aicaz Admits ls ecministacién de dose ras ate Evtaremos amblentos homedes (Comodidad de administracién por parte del paciante El érmaco en pola seco as higroscdpico En algunos casos es necesario para mantener 1 farmaco preparaco para su acministracion Nabullzador Permite laadminisiracién de dosis muy elevadas Tiempo de administraciin de 5 2 15 min Requiere poca cooperacién del paciente Si alfa respirstoria cel pacientes es inferior & 20 vimin también as efectvo al nebuzacior Para su utiézacién en el domicio, el paciante ‘ecesita haber reeibida las mesoacions de la enfermera Espacio necesario y rides se puede conseguir mediante el método de inuncion, que consiste en suspender el farmaco en un vehicula oleoso y se frota en la piel el preparado resultante. iode (p.¢j- los parches de fentanilo utilizados para el control del dalor neoplasico) Vias directas, inmediatas 0 parenterales Via transdérmiea. Son formas de dosificacién a través de la piel y con dispositivos que contienen el principio activo, con cesién continua de una o mas sustancias, a una velocidad programada 0 para un determinado pe- TABLA 2-4, Se considera que con la administracién de firmacos por inyeeci6n se consigue una absoreién mas répida y re- ‘gular que con la administracién por via enteral. Las prin- ‘ipales formas de aclministracién parenteral se presentan en la tabla 24, Vlas directas de administracién de férmacos Intravenosa —_Ausencia de absorcion \Urgencias, permite conseguir Mayor pebgro de efectos acversos "Nahay efecto de primer paso he concentraciones rapidas de f- No es tll en caso de soluciones oleo- ppatica macos, ‘sas sustancias insolublas Subcutines Répida, si utilzamos soluciones Adecuada paraimplantacién de Noes uti paraadiministrar grandes ‘grinuios edlidos (pallets) ‘vokimencs “Lanta y sosteniea en suspensiones insolubles Intramuscular Rapida si se utlizan soluciones (Util para f€rmacos en vollimenes —_Dalor o necrosis en el lugar de la in moderades, acuosos, vehiculs yeccién ‘Lentay sostenidasi seutiizanen oleoscsy algunas susiancias Ne puede utizarse esta viaen pacien- ‘preparados de depdcito Srtantes ‘as con tratamiento anticoagulantSent Foncpars tt nan at. FARMACOCINETICA: absorcién, distrsueise, metabaismo yelminacién Via intravenosa. Permite depositar directamente el fir- rmaco una vez reconstituide correctamente en la circula- cidn sistémica. Después de la administracidn en bolos tendran que pasar aproximadamente unos 4 min para aleanzar la dosis maxima en sangre. En general, la acci6n del farmaco se considera como corta. Si se necesitan mantener concentraciones constantes en sangre se ad- ‘ministra el firmaco en perfusién continua (tabla 2-5). Via intramuscular. El firmace se absorbe gracias a la _gran vascularizaciGng las zonas ms utilizadas son la ghi- tea, el vasto externo, el dleltoides y el gran dorsal. La in- yeccién intramuscular sucle ser de unos 5 ml. Via subcutinea 0 hipodérmica. 1a ventaja de esta via es que las concentraciones plasmaticas son mis bajas pero ims constantes o sostenidas que por via intravenosa. Las zonas de administracién subeutanea de mis fcil acceso son el brazo, antebrazo, muslo, abdomen o ghiteo. Es mejor utilizar soluciones acuosas o preparados hi- drosolubles por esta via y se aplicard calor local para pro- ducir vasodilatacién y facilitar la absorcién. Sise desea retrasar la absorcidn, se asociara un vasoconstrictor. La inyeccién subcutanea no debe sobrepasar los 2 mi de volumen. Via intraésea. Se cmplea et lecho vascular de los hucsos| largos (ibia distal, crestailiaca y femur distal) para ast transporiar fluides y firmacos desde la cavidad medular hasta la circulacidn sistémica. Esta via slo se utiliza de fore ‘ma ocasional, cuando-no es posible La canulacidn venosay como medida temporal, ya que la velocidad! de flujo esti limitadaa un maximo de 100 ml/h. Esta técnica se em- plea en pediatria para adi i antibidticos sistémi 0s, infusiones de adrenalina, atropina, fenitoina, diaze- pam c incluso para realizar transfusiones sanguinea Via intratecal. Consiste en la adwinistracion de un me. dicamento en al liquide cerebroespinal para gurantizar concentraciones efectivas en el sistema nervioso central (SNC). Esta via se utiliza en anestesia quirsirgica y adm nistracién de opisceas en oncologia. v DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS Una ver el firmaco se absorbe @ pasa por via parente- ral, puede ser distribuido por ls liquidos intersticial y ce lular. Los érganos mis vascularizadlos (corazén, higado, "flones, encéfalo) reciben gran parte lel Firmaco en los Primeros minutos tras la absorcion. La legada del fir- ‘maco a los miisculos, la piel ya grasa es mis lenta, por lo que necesita el tanscurso de minutes w horas para al- ‘canzar el equilibrio en los tejides. Factores que modifican la distribucién Velocidad de distribucién. 1a difusidn en el compart- ‘mento intersticial ¢s ripida, debido a la permeabilidad delas membranas capilar yendotelil (excepto encéfalo). Liposolubiidad. Los firmacos no lipasolubles penetran ‘poco por las membranas y presentan carencias en st die tic como cmsecnencia eg. pocovolmen Unién a proteinas plasmaticas. 1a distribucién tam- bign se puede resentir por la unin de firmaco a proter nas plasinticas, en particular la allyimina, en el easo de los firmacos dcidos yl glicoproteina a, icida en los me- dicamentos bisicos. Un farmaco que se una de manera ‘extensa tiene acceso imitado a los sitios de accion, y por cello aclemis se metabolizay elimina con lentitud. El fit= ‘maco unido a proteinas no es farmacolégicamente activo ysiel firmaco libre, actuando el unido come una especie de reservorio, de forma que cuando disminuye el firma co libre libera el firmace unido. Un firmaco que se una fuertemente a proteinas puede desplazar a un firmaco Unido y, al aumentar la fraccién libre, se produce un au- ‘mento del efecto farmacoléice, asi como de los efectos adversos. En el caso de los anticeagulantes orales, aumen- ta el riesgo de hemorragia en presencia de analgésicos ‘que se unen altamente a proteinas. (PH. Los firmacos pueden acumularse en tos tejidos en ‘concentraciones mayores de lo que cabria esperar, debido TABLA25. Método de administracién por viaintravenasa. Intavenosadirecta Vialconpovo Siempre nmediata- Cons, 10,150 20 midesuerof Elminimo seré de m/min Yerdsovente " manteantes da sloiiglco agua para myec:Adminstracion muy lanta| Valen disolicien —administar ‘en (10min) Infusion ntravenosa Vialconpoko Siempre nmediaia- Con 50.0 100mide suerocom- _Administar durante alme- interment Yeldsohente -menteartes de patible, sere iscligco, suero nos SO min Valen disolicien —administar ‘gucosado a 5% ‘Adminitacion de 30 a ‘60 min Infusiénintravenosa Vialconpoho Siampreinmedian- Con 280,500 1.000 mi de sue- Administrar conlafrecuen- ‘continu | yeldsohents tamerte anles de rocompatible, sue fsiolég-_—clanecesaria Valen disolucién —admintrar ‘50, suero glucosad al59%° Administracion de 24halos gradientes de pH o unin a consticuyentes intracelu- lareso reparto de lipids. El firmaco acumulado en un te= Jido puede constituir un depésito 0 un reservorio que pro- longue su accién en ese tejido o en un sitio distante (tio- pental intravenoso, anestésico fuertemente liposoluble) Ladiferencia de pH entre los iquidos intracelilar y extra- celular es pequefia, por lo cual slo puede ocasionar un igradiente de concentracién bajo entre ambos lados de la ‘membrana plasmatica. Distribucién de farmacos en el sistema nervioso con- tral. Se distingue por la seleceisn de penetracién en el liquid dco y el espacio extracelular. Las cé- Iulas endoteliales del tejido encefilico difieren por no tener poros intercelulares ni vesiculas pinociticas. Los far- macos no sélo penetzan las eélulas endotcliales, sino tam- bién las células perivasculares para llegar a las neuronas. El flujo sanguineo cs el vinico factor limitante para que los farmacos muy liposolubles penetren en el SNC. La velosidad de difusisn de firmacos con polaridad erecien- te en el interior del SNC es proporcional a la liposolubi- lidad de la especie no ionizacia. Un concepto itl es el de volumen de distribucién, que es una constante de propor cionalidad que relaciona la cantidad total de farmaco en, cl organismo en un momento determinado con la con- entrain plasmatica, dependiendo de su unién a pro- inas ya tejidos. METABOLISMO: Esl conjunte de reacciones quimicas que realiza el organismo sobre sustancias endégenas, contaminantes, ambientales y farmacos. E] organismo transforma los farmacos en metabolites, sustancias mas polares que el proclucto inicial,faciitando su eliminacién renal. Pero hay firmacos polares que no ‘se metabolizan, ye climinan tal como han sido adminise trados. ‘Como consecuencia del metabolismo, las firmacos pueden cambiar la actividad farmacokégica a otra dife- rente o bien formarse metabolitos activos con Ia misma actividad farmacolégica, que puede estar aumentada 0 disminuida © permanecer igual, o bien se forma un meta- bolito téxico. Existen sustancias, como los profirmacos, que no tie- nen actividad farmacolégica, pero al suftir el proceso de metabolizacidn se obtienc un metabolite activo que reali- masta fu Las reacciones metahilicas se producen en totios los {cjidos del organismo; sin embargo, los sistemas de bio- transformacién mas importantes se encuentran en el hi ‘gado, Otros lugares son el plasma (procaina). el pulmén (prostaglandinas), la pared intestinal (tiramina), etcétera. Procesos de metabolizacién Se divide en dos fases: la fase Iconsiste en la funciona lizacidn de la molécula, formindose una molécula mis UNIDAD DIDACTICA I FARMACOLOGIA GENERAL Polar, quese puede climinar, o en su preparacidn parala fase Il; la fase Hes la formacién de un enlace covalente ‘entre el farmaco y un compuesto endégena. En esta fase se praducen diferentes tipos de reaccio- nes oxidacién, reduceién e hidrélisis Gxidacién. Son las reacciones metabslicas mis frecuen- tes, En ellas participa la fracci6n microsomial, situada.en. elreticulo endoplasmatieo liso de los hepatocitos. Estas reacciones utilizan oxigeno, un atomo de oxigen se une al farmaco, y otro forma agua, por ello se conocen come reacciones monooxieasas mixtas. Hay diferentes enzimas ‘que participan, una de las mis importantes es el eitocro- mo P450 (alopurinol a oxipurinol). Las reaeciones de ‘oxidaciém se reatizan en sustancias endégenas, contami- nantes ambientales y farmacos. Reduccién. Se lleva a cabo en la fraccién microsomial hepatica, en otros tejidos y en las baeterias intestinales. Las enzimas son las reductasas. Son menos frecuentes ‘que las reacciones oxidativas, En este proceso se pierde ‘una molécula de oxigeno, Hidrélisis. Pueden ser reacciones espontineas media- ‘das por las hidrolasas que se encuentran distribuidas por plasma y tejidos. Rompen los enlaces de los firmacos. Es- fas reacciones son ripidas y levan a lainactivacion de los ‘compuestas poco tiempo después de ta administracién. Fase Il (conjugacién) ‘Tiene lugar en diferentes iejicos del organismo, Es- tas reacciones consisten en la unién mediada por enzi- mas con sustancias endégenas como el scido glucourd- nico, sulfat én yacetato. Esta unién aumenta la idtrosolubilidad del firmaco y facilita su eliminacién ‘del organismo (morfina a morfina-glucourdnico), Inductores e inhibidores de! metabolismo Inductores. Son firmacos o contaminantes ambienta- les que aumentan la actividad metabolica de la fraccion. microsomial, Las monooxigenasas y las transferasas son. ‘enzimas cuya sintesis es inducible, es decir, aumenta la concemtracién de la enzima en el medio. Este efecto se produce por laalteraci6n de la regulacién en transcrip- ‘cin de estas enzimas. Como ejemplos te firmacos in- dluctores estin los barbitiiricos o la rifampicina, entre ‘otros, Algunas de estas sustancias también inducen su ropio metabolismo. Los fumaciores inducen la forma- ‘ci6n de un eitocromo P450 en los pulmones y el intes- fino. (Consscuencias de la induecién. Cuandas un firmace tie ne su via metabélica inducida se observa que si el metaboeter Fotoiphran ausacatines anata. lito es inactive se produce una disminueién de la activi dad farmacolégica. Si-el metabolite es activo se praduce un aumento de la actividad farmacolégica. que puede al- canar concentraciones taxieas. Inhibidor. Esa sustancia que produce una reduceién del metabolisme de un férmaco. Dos farmacos compiten, por una via metabiilica; uno de ellas no sera meiaboliza- do, aumentando su concentracién, que puede aleanzar concentraciones téxicas. Factores que modifican el metabolismo_ Edad. El few tiene la capacidad metabélica cisminuida, que aumenta a medida que se desarrolla. Fl reeién nacie dovalcanza las niveles metabdlicos de los adultes a las 8 ¢- ‘manas. El eloranfenicol nose puede aciministrara los re- cién nacides,debido a que tlenen un deficit de una trans ferasa. y s¢ produce el sindrome gris del re (distensin abdominal, colapso vasomotor y cianosis). El anciano tiene disminuida la dotacién enzimatica del hi- gado. y también el flujo sanguinco hepatico cs menor: tode esto implica un menor metabolismo del firmaco, tun ineremento del tiempo de semivida y un elevado ries- (go de toxicidad. Sero. No tiene valor practico. La diferente dotacién hormonal de los sexos hace que los firmacos tengan dife- rentes efectos. Las hormonas masculinas tienen activielad, metabiilica ineuctora: la testosterana reduce el tiempo de semivida de la antipirina, porque induce su metabolis- mo, ¥ los anticonceptivos inhiben el metabolismo de este mismo farmaro, ‘Nutricién, Con la dieta podemos ingerir sustancias que inducen 9 tnhiben el metabolismo de los farmacos. Las, dietas pobres en calcio, potasio, acide ascdrbico y protei- nna producen una inhibici6n del sistema microsomial, se disminuye su metabolismo yaumenta la sensibilidad a los, farmacos. Gestacién. Durante el embarazo aumentan las concen- traciones de progesterona, que inhibe el metabolismo de algunas encimas microvomialess por ello hay mayor sensi bilidad a los firmacos. Factores gonétices. Las diferentes especies puecien te- ner diferente dotacién genética; por tanto, el firmaco puede ser metabolizado de distinta manera, Un ejem- plo es la anfetamina: en el hombre se produce una des- naci6n (pierde un grupo NH,) y en larata se hidro- xila (gana un grupo -OH). En una misma especie se ob- servan actuaciones diferentes ante una misma reaceién metabélica; por ejemplo, en el hombre se observan los, acetiladores lentos.o ripidos. La acetilacién es una reac- Gién de reduecién; mediante este proceso se metaboli- zan diferentes farmacos, entre elles, la isoniazida. En los acetiladores lentosse observa una mayor eficacia de este medicamento; sin embargo, hay mayor peligro de toxi« cidad. En los acetiladores ripidos Ia eficacia del firma. Via de administracién, dosis y unién a protefnas. Un fir- mace que se administra por via oral sufre mayor proceso ‘de metabolizacién que por via parenteral, debido.a la cir- ‘culacién enterohepatica. En la via parenteral no hay tan- ta biotransformacién, se elimina por la via porta y, por tanto, llega menos firmaco al higado. Ademis, segiin la dosis administrada puede variar la ‘via metabolica, dando lugar a diferentes metabolitos. Por otro lado, hay fairmacos que se unen a las prote- nas, yla parte libre que queda en plasma es la que se me taboliza. Cuanto mayor es la unin proteinas, menor la velocidad de biotransformactén. Factores patolégices. El higado meiaboliza la mayor de los farmacos y la actividad enzimxitica puede mo- dificarse por diferentes enfermedades hepaticas (insufi- ‘ciencia hepatica, cincer hepatico) produciéndase una in- hibicién dela meiabolizacion, ELIMINACION Consiste en la salida del fiirmaco del organism, ya sea de forma inalteradao.camo metabolite. La climinacién se produce a través de vias fisiliagicas Las vias mas importantes son la renal ylabiliar. También hay excrecién de firmacos por via pulmonar, salival, por la leche materna o el sudor. Los firmacos atravicsan las membranas celulares para ser climinadas, a través de difusicn pasa o transporte ac- Exerecién renal Es la via mas importante de excresisin y se realiza por tres procesos importantes: filtraci6n glomerular, secre ‘cin tubular y reabsoncién tubular. Filtracién glomerular. ‘Todos los farmacos atraviesan membranas permeables del glomérulo, por filtraci6n a favor de gradiente, siempre que no esté unido a prote® nas el peso: molecular sea inferior a 69.(000 D. La veloci- ‘dad de paso depende de la concentracién de téirmaco lie breenel plasma; asi, la fenilbutazona se une en un 98% a proteinas, por tanto, la coneentracién de filtrada glor merular es de un 2% y el aclaramicnie glomerular es muy bajo. Secrecién tubular. En la filtraci6n glomerular se filtra ‘un 20%6 de la cantidad del féirmaco, resto pasa alos car pilares tubulares de los tibulos proximales. El farmaco atraviesa las membranas mbulares por difusién pasiva 0 por transporte activo. Hay dos sistemas transportadores: transportadores para sustancias écicas, coma.el acido tri coy transportadores para sustaneias baisieas como la peni- cilina. Es el sistema masimportante cle eliminacién del ri- in, se transportan las moléculas contra gradiente qui-