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Reumatologia Lúpus Eritematoso Sistêmico Nayara Alcântara

LÚPUS OBS: O ideal é que a pcte lúpica com anti-Ro + que


Fonte: Reumatologia. Marc C. Hochberg, MD. 6ª edição deseja engravidar já faça um tto prévio com a
FORMAS DE LÚPUS hidroxicloroquina, já que esta é uma droga de
• O lúpus pode apresentar-se de 04 formas, sendo depósito, tornando a gestação mais segura para o
elas: induzido por drogas, cutâneo, neonatal e bebê.
eritematoso sistêmico, que é o que vai ser Dica de memorização: lúpus neoNATAL está
discutido nesse resumo. relacionado ao anti-Ro (ro-ro-ro, do papai noel).

1. LÚPUS CUTÂNEO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO


• Alguns pctes podem apresentar apenas na pele, Conceito
nesses casos, eles são acompanhados apenas pela • O lúpus eritematoso sistêmico é o protótipo de
dermatologia; doença autoimune1 multissistêmica (inflamatória)
• Está diretamente relacionado aos anticorpos anti- que acomete principalmente vasos sanguíneos e
Ro e anti-La; tecido conjuntivo.
• Ao sinal de qualquer manifestação fora da pele (ex: 1 perda dos mecanismos de auto-tolerância.

artrite), encaminhar esse pcte ao reumatologista. Considerações gerais


• Acomete preferencialmente mulheres em idade
2. LÚPUS INDUZIDO POR DROGAS fértil (proporção mulher/homem 10-15: 1);
São fármacos associados ao desenvolvimento de lúpus: • Apesar de ser bem menos comum em homens,
• Agentes anti-TNF (ex: remicade) neles, a doença costuma se manifestar de maneira
• Procainamida (antiarrítmico) mais grave;
• Hidralazina (anti-hipertensivo do tipo • Prevalência na população varia de 20-150 casos
vasodilatador direto de escolha para gestantes) por 100.000 habitantes (doença relativamente
• Difenilhidantoína (fenitoína- anticonvulsivante). rara: toda doença que acomete menos de 60 para
OBS: O lúpus costuma entrar em remissão com a cada 100.000 habitantes é considerada rara);
suspensão do medicamento; e mesmo em curso, os • Idade: principalmente entre 15 e 45 anos (que é o
casos costumam ser brandos; esse tipo de lúpus está período de menacme, tendo então uma provável
diretamente relacionado a presença do anticorpo anti- relação com participação do estrógeno);
histona. OBS: Os linfócitos (células diretamente relacionadas ao
LES) têm receptores para estrógeno.
Dica de memorização dos medicamentos: agentes anti- • Mais frequente e potencialmente mais grave na
TNF + PHD. raça negra;
• Sobrevida: 80% em 10 anos e 65% em 20 anos.
3. LÚPUS NEONATAL
• É quando a criança recebe anticorpos da mãe ETIOPATOGÊNESE
(portadora de lúpus) por via transplacentária; Multifatorial: predisposição genética + fatores
• Está diretamente relacionado aos anticorpos anti- ambientais e hormonais
Ro e anti-La; • Fatores genéticos
• As manifestações cutâneas desse tipo de lúpus o Genes da imunidade inata;
geralmente são brandas, desaparecendo com o o Genes da imunidade adquirida;
passar das semanas, que é o tempo necessário o Fatores epigenéticos (pós transcricionais).
para que os anticorpos da mãe no bebê sejam
depurados, já que não é o bebê que está • Fatores ambientais
produzindo do anticorpo; o Irradiação UVB* / tabagismo;
• Manifestação grave: bloqueio cardíaco congênito o Uso de fármacos (ex: ACO);
induzido pelo anti-Ro materno. Ou seja, sempre o Estresse emocional;
que a gestante for portadora de lúpus e tiver o anti- o Uso de contraceptivos orais;
Ro +, o obstetra deve ser avisado para acompanhar o Infecções virais (ppte Epstain-Barr).
a gestação com ecocardiograma fetal intrauterino
a procura de bradicardia, pois se ela for Atenção! O uso do protetor solar para o pcte com lúpus
identificada, a mãe precisa entrar em tratamento é PRESCRIÇÃO MÉDICA, sendo orientada o retoque a
específico imediatamente, para tentar evitar o cada 3h sempre que for se expor ao sol. O uso do
bloqueio cardíaco congênito. protetor solar é recomendado mesmo dentro de casa.
Sendo assim, o pcte com LES precisa ter seu nível sérico

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de vitamina D sempre acompanhado, pois MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
normalmente é necessário fazer a suplementação dela. Sinais e Adinamia, fadiga, perda de peso, anorexia,
sintomas febre, poliadenopatia reacional, mialgia,
gerais: 50 a artralgia.Esses são sinais de doença ativa,
70% dos pctes. então é muito importante que sejam
questionados.
Manifestações Alopecia
cutâneas e cicatricial:
mucosas: 90% dificilmente vai
dos pctes voltar a crescer
cabelo, pois já há
área de fibrose
(parte branca).
Já a parte eritematosa pode voltar a
crescer sim.
→ O interferon (INF), é a citocina mais importante na Alopecia difusa
etiopatogênese do LES. (não-cicatricial):
há possibilidade
A progressão da doença de acordo com o tempo de voltar a
1. Fase pré-clínica crescer cabelo
• Fatores genéticos + ambientais -> Produção de após o tto, pois
autoanticorpos ainda não
• Não há manifestação clínica apresenta fibrose da região.
2. Fase clínica OBS: O padrão de alopecia DIFUSA é típico
• Inflamação envolvendo órgãos (LOA): tratável de doença autoimune sistêmica.
• Início das manifestações clínicas Rash malar
• Fase onde é possível dar o diagnóstico (asa de
3. Fase de comorbidade borboleta):
• Inflamação crônica -> Fibrose- > Dano orgânico lesão típica de
irreversível LES – NÃO
costuma
provocar O rash malar do LES costuma POUPAR o
sintomas (ex: sulco nasogeniano, diferentemente das
prurido) miopatias inflamatórias (ex:
dermatomiosite).
Lesão
discoide:
investigar
pavilhão
auricular, que
é um local
comum de A lesão começa eritematosa e depois vai
acontecer esse cronificando (aspecto violáceo). O padrão
tipo de lesão. é de borda ativa com centro atrófico.
Lúpus cutâneo Pápulas
subagudo: eritematosas.
pode ser que OBS: Ao
necessite de solicitar biópsia
biópsia, pois SEMPRE
não são lesões esclarecer que a suspeita é de LES
características cutâneo, para que o patologista possa ou
de LES. não confirmar a hipótese, pois seu padrão
histológico é muito parecido com o da
dermatomiosite.
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Lúpus bolhoso: Úlceras Placas, lesões eritematosas1, erosões ou
geralmente é orais úlceras (geralmente indolores) – pode ser o 1º
necessária a sinal da doença.
biópsia. 1 eritema de
mucosa =
enantema.

Lúpus
profundo – há
paniculite
(aspecto de
atrofia Vasculite
cutânea). cutânea:
Indica pode
atividade de provocar
doença. úlceras
com o
tempo
Acometimento inflamatório do panículo
subcutâneo; é irreversível.
Manifestações Lesões violáceas elevadas (macular/papular).
músculo
esqueléticas - Livedo
artralgias, reticular:
artrite, quando
tenossinovites, presente
miopatia no LES tem
inflamatória. que
investigar
São alterações Artropatia de Jaccoud1: simula um SAAF.
frequentes no quadro de artrite reumatoide (devido ao Padrão rendilhado. Pode estar presente de
LES (ppte a edema de metacarpofalangeanas, desvio forma primária ou secundário ao LES.
artrite). ulnar, dedo em pescoço de cisne), mas, Fenômeno
ao exame de imagem, NÃO cursa com de
destruição articular. Essa alteração Raynaud:
decorre da frouxidão dos ligamentos, não é tão
que estão inflamados pela ativ. do LES. comum no
LES, mas
sim na
escleroder-
mia
Classicamente são 03 fases: palidez, cianose e
hiperemia reativa; o que ocorre é um
vasoespasmo periférico reversível.
Livedo
A artrite no LES nem sempre vai reticular +
apresentar edema articular, logo, se há vasculite
queixa de dor articular e rigidez matinal cutânea
por > 30 min, já é suficiente para
considerar a artrite.

1 Quando o pcte coloca sua mão sobre uma superfície


rígida a deformidade desaparece, o que NÃO é possível
acontecer na artrite reumatoide.

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MANIFESTAÇÕES RENAIS: 50% dos pacientes função pulmonar alteradas (distúrbio restritivo
• Manifestação grave da doença; grave) com tomografia de tórax “normal” –
• Glomerulopatias: nefrite lúpica (mais comum); elevação da cúpula diafragmática uni ou bilateral.
• Também é possível acontecer nefrite OBS: A síndrome do pulmão retraído só pode ser
tubulointersticial, lesão renal vascular, ou seja, o diagnosticada mediante a solicitação de uma
lúpus pode acometer QUALQUER compartimento espirometria (pois TC e eco estarão normais), onde
renal; será identificado um distúrbio restritivo (normalmente
• Clínica variada: hematúria, diminuição do volume grave). A conduta nesses casos exige uma reavaliação
urinário, edema em membros inferiores, da imunossupressão estabelecida, pois essa
1
anasarca , hipertensão arterial sistêmica. manifestação, apesar de rara, é considerada como
1 Pcte lúpico com anasarca TEM que investigar atividade de doença.
acometimento renal.
• Laboratório: hematúria, leucocitúria, cilindrúria, Atenção! TODO pcte com LES que apresentar dispneia
proteinúria (≥ 500mg na urina de 24h), elevação de SÚBITA, queda da saturação, queda abrupta da
ureia e creatinina. hemoglobina e hemoptise TEM que ser investigado
OBS: Esses pctes podem ter proteinúria maciça e para hemorragia alveolar. Caso a hipótese seja
mesmo assim manter uma creatinina normal, logo, confirmada, esse pcte precisa de tto com pulsoterapia
esse é o melhor momento para tto, pois indica que imediatamente, pois esse quadro tem uma alta
ainda não teve perda de função renal, podendo ser mortalidade.
revertido.
E TODO paciente lúpico com queixa de dispneia tem
Nefrite lúpica- classificação de acordo com a biópsia que fazer TC de tórax sem contraste e ecocardiograma,
renal caso esses exames não esclareçam a dispneia, solicita-
• Classe I: mesangial mínima se então uma espirometria.
• Classe II: proliferativa mesangial
• Classe III: focal (<50% dos glomérulos acometidos) MANIFESTAÇÕES VASCULARES: 50% dos pacientes
• Classe IV: difusa (>50% dos glomérulos) - essa é a 1. Pericardite
classe mais grave de acordo com o grau de • Dor torácica (frequente);
atividade da doença • Derrame assintomático (50%): por isso, algumas
• Classe V: membranosa – responde muito bem a vezes o eco pode ser útil para fechar diagnóstico de
corticoides (menos grave) suspeita de LES mesmo na ausência de sintomas;
• Classe VI: esclerosante – estágio de rim terminal • Sintomática (25%);
(indicação de diálise) • Constrictiva (rara).

Atenção! TODO pcte com LES + nefrite lúpica tem 2. Miocardite


indicação de fazer a biópsia, pois ela vai ser capaz de • Dispneia;
guiar o tratamento (por definir a classe do pcte) e • Insuficiência cardíaca;
avaliar o prognóstico. Na prática, como é difícil o • Taquicardia/arritmias: inflamação do miocárdio
acesso a biopsia renal no SUS, a escolha é tratar todos em algum dos locais de condução.
os pctes com LES + nefrite lúpica de maneira agressiva,
já que a classe da nefrite é desconhecida. 3. Valvulite
Geralmente secundária a uma endocardite.
MANIFESTAÇÕES PULMONARES • 1-2% de morbimortalidade;
O LES pode acometer diversos compartimentos • Aórtica e mitral (mais acometidas);
pulmonares: • Endocardite de Libman-Sacks1 (necrópsia → 65%),
• Pleurite; ecocardiograma transesofágico (25-85%) –
• Pneumonite intersticial; associação com síndrome antifosfolípide (SAF).
• Hipertensão pulmonar: ocorre devido a uma
1 é um tipo de endocardite ASSÉPTICA.

vasculite de artéria pulmonar; OBS: Sempre que o pcte lúpico apresentar lesão valvar
• Hemorragia alveolar: o sangue fica livre dentro do tem que investigar SAAF.
alvéolo devido a uma vasculite de seus vasos
adjacentes- é grave; MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS
• Síndrome do pulmão retraído/ encolhido: há • Leucopenia: para ser considerada uma leucopenia
dispneia progressiva, dor pleurítica, provas de secundária ao LES, o valor tem que estar < 4000.

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• Linfopenia (<1.000) Atenção! Pcte lúpico com psicose precisa ser
• Plaquetopenia (< 100.000) investigado para distúrbios de causas NÃO
• Anemia hemolítica autoimune (coombs direto neurológicas, como: renal, hepática e eletrolítico. Além
positivo, reticulócitos elevado, ou seja, >2%) disso, é necessário que seja solicitada a neuroimagem,
Para investigação de anemia hemolítica secundária ao afim de descartar uma HIC antes de colher o LCR, para
LES solicita-se: que também seja possível descartar infecções do SNC.
o Hemograma com contagem de reticulócitos Sempre que possível, complementar a investigação
o Teste de coombs direto com uma angio-TC/RNM para asfatar vasculites do
o LDH SNC.
o Bilirrubina indireta
o Haptoglobina MANIFESTAÇÕES OFTALMOLÓGICAS
• Síndrome antifosfolípide (SAF) • Síndrome sicca (síndrome “seca”): síndrome de
• Anemia de doença crônica Sjogren secundária ao LES
• Linfonodomegalias 1 • Vasculite retiniana
• Hepatoesplenomegalia 2 • Vasculite óptica
1,2: atentar para doenças linfoproliferativas e infecções • Neurite óptica

MANIFESTAÇÕES GASTRINTESTINAIS
• Vasculite mesentérica: grave (muita dor abdominal
desproporcional ao exame físico)
• Enteropatia perdedora de proteínas
• Enterite
• Pancreatite
• Hepatite

MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS: 10- 80% dos


pacientes EXAMES COMPLEMENTARES

1. SNC 1. Fator antinúcleo (FAN): obtido através da


• Convulsões imunofluorescência indireta (IFI)
• Meningite asséptica • É um exame de triagem para doenças autoimunes.
• Doença cerebrovascular • É considerado POSITIVO a partir da titulação 1:80;
• Cefaleia lúpica (intensa e persistente, refratária • A melhor forma de pesquisar o FAN é com o auxílio
aos analgésicos comuns) das células Hep2 (linhagem celular de carcinoma
• Distúrbios do movimento de laringe humano)
• Mielopatia • O resultado deve vir em padrão e título;
• Estado confusional agudo • Ter certeza da ausência de drogas indutoras, que
• Distúrbios de ansiedade poderiam estar positivando esse FAN.
• Disfunções cognitivas Os principais padrões de FAN:
• Distúrbios do humor • Nuclear
• Psicose lúpica (qualquer alteração de humor) o O padrão nuclear homogêneo e/ou pontilhado
fino são típicos de doenças autoimunes,
2. SNP frequentemente encontrado em pctes que
• Distúrbio autonômico têm lúpus; já o padrão pontilhado fino denso
• Moneurite múltipla costuma ser de pessoas sem doenças
• Neuropatia craniana autoimunes.
• Plexopatia • Nucleolar
• Polineuropatia • Centromérico: normalmente relacionado a
esclerodermia
OBS: Pcte lúpico com manifestação neuropsiquiátrica, • Citoplasmático
em cenários ideais, poderia se solicitar o anti-P (na • Aparelho mitótico
prática não se faz, pois é um exame caro). • Mistos
Dica: anticorpo P, de psicose.
OBS: É muito raro o pcte com LES ter o FAN negativo.
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2. Exames laboratoriais
• Dosagem de complementos (C3, C4 e CH50);
o Uma das funções do complemento é remover
os auto-anticorpos do organismo, logo, seu
consumo indica atividade de doença,
principalmente por vasculite e renal.
• Hemograma;
• Coombs direto (e marcadores de hemólise);
• Ureia, creatinina;
• Sumário de urina e proteinúria de 24 horas; DIAGNÓSTICO
• Transaminases; • Essencialmente clínico
• Colesterol total e frações, triglicerídeos, glicemia • Ausência de critério isolado que estabeleça o
de jejum (devido ao alto risco cardiovascular); diagnóstico
• CPK (creatinofosfoquinase), aldolase → identificar
miosite secundária. CRITÉRIOS CLASSIFICATÓRIOS
OBS: Demais exames a critério. • São critérios que permitem incluir o pcte em
pesquisas, mas na prática NÃO é obrigatório que o
3. Autoanticorpos pcte preencha os critérios classificatórios para que
3.1. Anti-DNA dupla hélice: é um dos Ac mais se feche o diagnóstico.
específicos para o LES
• Associado a nefrite (70%); 1. Critérios American College of Rheumatology
• 95% especificidade (FAN padrão homogêneo). (ACR, 1997)
• Anti- DNA fita simples: esclerose sistêmica, • Sensibilidade = 86% e especificidade = 96% (melhor
fármaco-induzido para confirmar o dx devido a sua alta
3.2. Anti-sm especificidade)
• Associado a vasculite e SNC (10-25%); • 4 de 11 critérios = LES definido
• Específico para lúpus (associa-se ao anti-RNP) • 3 de 11 critérios = LES possível
3.3. Anti-RNP- está associado a:
• Raynaud 2. Critérios Systemic Lupus International
• Edema de mãos, artrite Collaborating Clinics (SLICC, 2012)
• Miosite (ocorre em outras doenças do tecido • Sensibilidade = 94% e especificidade = 92% (melhor
conectivo) para triagem devido a alta sensibilidade)
3.4. Anti-Ro (SSA) e anti-La (SSB): • 4 de 17 critérios = LES definido (tem que ser ao
• Lúpus neonatal menos um critério clínico + um critério
• Manifestações cutâneas (rash fotossensível, lúpus imunológico)
cutâneo subagudo)
• Síndrome de Sjögren (Ro: 70% / La: 15%) CRITÉRIO CLÍNICO Definição
3.5. Síndrome antifosfolípide: Lúpus cutâneo agudo Rash malar, lúpus bolhoso,
• Anticardiolipina (IgA, IgM e IgG) necrólise epidérmica tóxica
• Anticoagulante lúpico (variante do lupus), rash
• Anti-beta 2 glicoproteína 1 (IgM e IgG) – 30% maculopapular do lúpus,
fotossensibilidade do lupus
4. Imagem OU lupus cutâneo subagudo.
Lúpus cutâneo crônico Lesão discoide (localizada ou
generalizada), lupus
hipertrófico (verrucoso), lúpus
profundo (paniculite), lúpus
túmido, lúpus discoide.
Úlceras mucosas Palato, boca e língua OU
úlceras nasais (na ausência de
outras causas).
Alopecia não Rarefação capilar difusa, com
TC: aspecto em vidro fosco- atividade de doença/ cicatricial fragilidade capilar (cabelos
infecções quebradiços).

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Artrite Sinovite em 2 ou mais Anti-Sm Presença do anticorpo
articulações OU dor em duas contra o antígeno nuclear
ou mais articulações (com Sm.
rigidez matinal de 30 minutos Positividade para Anticoagulante lúpico
ou mais). anticorpo antifosfolípide positivo;
Serosite Dor pleurítica por mais que 1 Falso positivo para o teste
dia OU atrito pleural OU da reagina plasmática
derrame pleural; Dor (sífilis)
pericárdica por mais que 1 dia Anticardiolipina em níveis
OU atrito pericárdico OU moderados a altos (IgA,
derrame pericárdico OU IgM ou IgG)
pericardite Anti-beta 2 glicoproteína 1
eletrocardiográfica. (IgA, IgM ou IgG).
Acometimento renal Proteinúria de 24 horas (ou Complemento baixo C3, C4 ou CH50.
relação proteína-creatinina) COOMBS direto positivo Na ausência de anemia
maior ou igual a 500 mg (ou hemolítica.
presença de cilindros
hemáticos). European League Against Rheumatism (EULAR, 2019)
O que há de novo:
Neurológico Convulsão, psicose,
• FAN maior ou igual a 1:80 é critério OBRIGATÓRIO
mononeurite múltipla (afastar
de entrada nos critérios classificatórios
vasculite primária), mielite,
• Em um mesmo domínio há pontuações diferentes
neuropatia de pares cranianos
(e o pcte tem que fazer pelo menos 10 pontos para
ou periférica (afastando
ter o dx de LES).
diabetes, vasculite primária e
• Febre (persistente, > 38,5ºC e sem relação com
infecção), estado confusional
infecções) passa a ser critério classificatório.
agudo (afastadas causas
• Biópsia renal passa a ser critério classificatório
metabólicas, infecção,
intoxicação). (esse critério, já de maneira isolada, contempla os
10 pontos necessários para o dx).
Anemia hemolítica Avaliação de provas de
• Linfopenia NÃO é mais critério classificatório.
hemólise.
• COOMBS direto sem hemólise NÃO é mais critério
Leucopenia ou Leucócitos abaixo de 4.000 (ao classificatório.
linfopenia menos uma vez) OU linfócitos
abaixo de 1.000 (ao menos TRATAMENTO
uma vez) – na ausência de Na ausência de contraindicação, TODO pcte lúpico vai
outras causas (afastar fazer uso da hidroxicloroquina1 por toda a vida.
síndrome de Felty, drogas, 1
imunomodulador que diminui o risco de atividade
hipertensão portal, uso de doença (não é imunossupressor).
corticoides. • Educação
Trombocitopenia Plaquetas abaixo de 100.000 • Fármacos
(ao menos uma vez), na • Psicoterapia
ausência de outras causas • Exercícios/ fisioterapia
(hipertensão portal,
medicamentos, púrpura Atividade de doença -> tempo -> dano orgânico
trombocitopênica • Curta duração: dano reversível
trombótica). • Longa duração: dano irreversível

CRITÉRIO IMUNOLÓGICO Definição Cuidados


FAN (fator anti-núcleo) Acima do valor de • Vacinação: influenza anual e pneumococo a cada
referência. 05 anos
Anti-DNA dupla fita (dupla Acima do valor de • Reavaliação periódica de atividade de doença
hélice) referência (ou maior que 2 • Documentar atividade de doença e danos iniciais
vezes a referência de por • Estabelecer diagnóstico precoce
ELISA).
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Esquema terapêutico - o melhor esquema sempre vai
depender de casa um dos seguintes fatores: PROGNÓSTICO
• Órgão envolvido; Pctes com lúpus têm:
• Gravidade e atividade da doença; • Maior risco cardiovascular
• Possíveis efeitos colaterais; • Maior risco de infecções
• Custo do tratamento; • Maior risco de linfoma (não-Hodgkin)
• Preferência do paciente; • Maior risco de osteoporose
• Resposta a tratamentos anteriores. • Maior risco de osteonecrose (ppte de cabeça
femoral)
Medicamentos • Níveis séricos mais baixos de vitamina D
a) Corticoesteroides
• Utilizados para a maioria das manifestações Lembrete! Qualquer pcte lúpico, mesmo na AUSÊNCIA
clínicas do lúpus eritematoso sistêmico (LES). de vigência do tto imunossupressor, é considerado um
• Sinal de atividade de doença = corticoide!!! pcte imunossuprimido, pois seu sistema imune não
b) Ciclofosfamida trabalha como deveria.
• É reservada para alterações graves do LES;
• Gestantes: contraindicação absoluta, podendo ser SAIBA MAIS- teste de Coombs direto
administrada apenas no 3º trimestre, se diante de • É positivo quando a hemácia está sendo
ameaça a vida da mãe. opsonizada por autoanticorpos, ou seja, o
• Pode provocar mielotoxicidade. anticorpo está revestindo a superfície da hemácia.
c) Fármacos poupadores de corticoesteroides • Anemia + teste de Coombs direto positivo =
São usados pera poder ir desmamando o corticoide. anemia HEMOLÍTICA.
• Azatioprina: é o mais utilizado como poupador de
corticoide
• Metotrexato
• Hidroxicloroquina
• Micofenolato de mofetil

TRATAMENTO DE ACORDO COM OS SISTEMAS


Hematológico Neurológico Renal Articular Cutâneo Cardíaco Pulmonar TGI

Corticoides Corticoides Corticoides Corticoides Corticoides Corticoides Corticoides Corticoides


(pulso) (pulso) (tópico/
oral)
Azatioprina Azatioprina Azatioprina Azatioprina Azatioprina Azatioprina Azatioprina Azatioprina

Gamaglobulina Ciclofosfamida Ciclofosfamida Hidroxicloro Hidroxicloro Ciclofosfam Ciclofosfam


quina quina ida ida
Rituximabe: Micofenolato Metotrexato MTX
quadros (MTX)
refratários

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