Enfermedad de Alzheimer

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«Alzheimer» redirige aquí. Para otras acepciones, véase Alzheimer (desambiguación).

Enfermedad de Alzheimer

Comparación entre un cerebro normal y un cerebro afectado de alzhéimer.

Especialidad neurología

Síntomas deterioro cognitivo, pérdida de la memoria, cambios

en la personalidad, deterioro de la marcha,
desorientación, cambios de humor1

Inicio habitual A partir de los 65 años.2

Duración crónica1

Causas desconocidas, factores genéticos1

 Diagnóstico basada en los síntomas y pruebas cognitivas 1

Tratamiento sintomático1

Medicación Inhibidores de la acetilcolinesterasa1

Pronóstico Esperanza de vida entre 3-9 años tras diagnóstico3

Sinónimos

 Enfermedad de Alzheimer (EA)

 Demencia senil de tipo alzhéimer (DSTA)
 Alzhéimer

[editar datos en Wikidata]

La enfermedad de Alzheimer (EA), denominada demencia senil de tipo

alzhéimer (DSTA) o simplemente alzhéimer,4 es una enfermedad neurodegenerativa,
producto de un proceso de neurodegeneración y que se manifiesta como deterioro
cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida
de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales (tales como las capacidades
cognitivas superiores), a medida que mueren las células nerviosas (neuronas) y se
atrofian diferentes zonas del cerebro. La enfermedad suele tener una duración media
aproximada —después del diagnóstico— de 10 años, 5 aunque esto puede variar en
proporción directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, es incurable y
terminal, y aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad,6
aunque también en raros casos puede desarrollarse a partir de los 40 años de edad.
Muchas personas experimentan olvidos o retrasos leves de memoria, que son parte del
proceso normal de envejecimiento. La mayoría de las personas tienen dificultades
ocasionales para recordar una palabra o el nombre de alguien. Sin embargo, una
persona con la enfermedad de Alzheimer u otros tipos de demencia, encontrará estos
síntomas cada vez más frecuentes y graves.
Los signos que indican la enfermedad de Alzheimer pueden incluir:

 Cambios en la personalidad
 Deterioro en la capacidad de movimiento o al caminar
 Dificultad para comunicarse
 Bajo nivel de energía
 Pérdida de memoria
 Cambios de estado de ánimo
 Problemas de atención y orientación
 Incapacidad de resolver operaciones aritméticas sencillas
Los síntomas como una entidad nosológica definida fueron identificados por el
psiquiatra alemán Emil Kraepelin,7 mientras que la neuropatología característica fue
observada por primera vez por el psiquiatra y neurólogo alemán Alois
Alzheimer en 1906.8910
Así pues, el descubrimiento de la enfermedad fue obra de ambos psiquiatras, que
trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importancia
que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatológica de los desórdenes
psiquiátricos, decidió, en 1910, nombrar a la enfermedad Alzheimer en honor a su
compañero.11
Por lo general, el síntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevos recuerdos, pero
suele confundirse con actitudes relacionadas con la vejez o el estrés.12
Ante la sospecha de alzhéimer, el diagnóstico se realiza con evaluaciones de
conductas cognitivas, así como neuroimágenes, si están disponibles.13
A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusión mental, irritabilidad y
agresión, cambios del humor, trastornos del lenguaje, pérdida de la memoria de corto
plazo y una predisposición a aislarse a medida que declinan los sentidos del paciente. 12
14

Gradualmente se pierden las funciones biológicas, que finalmente conllevan a la

muerte.15
El pronóstico para cada individuo es difícil de determinar. El promedio general es de
siete años;16 menos del 3 % de los pacientes viven más de 14 años después del
diagnóstico.17
La causa de la enfermedad de Alzheimer permanece desconocida, aunque las últimas
investigaciones parecen indicar que están implicados procesos de tipo priónico.18 Las
investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparición de placas seniles y ovillos
neurofibrilares.19 Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomáticos,
pero no hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de la enfermedad. 20 No
obstante, casos preliminares de asociación de demencia por alzhéimer con
la enfermedad celíaca mostraron la mejoría con el seguimiento de una dieta sin
gluten.21 En la actualidad, el diagnóstico exacto solo se consigue post-mortem, por lo
que existe un gran interés en encontrar marcadores genéticos que permitan una
detección temprana de esta enfermedad que sería más fácil de tratar que en los
estadios más avanzados.
Para la prevención del alzhéimer, se han sugerido varios hábitos conductuales, pero no
hay evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones,
incluyendo la estimulación mental y la dieta equilibrada. 22
El papel que juega el cuidador del sujeto con alzhéimer es fundamental, 23 aun cuando
las presiones y la demanda física de esos cuidados pueden llegar a ser una gran carga
personal.242526
El Día Internacional del Alzhéimer se conmemora el 21 de septiembre, fecha elegida
por la OMS y la Federación Internacional de Alzhéimer, en la cual se llevan a cabo
actividades en diversos países para concienciar y ayudar a prevenir la enfermedad.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) realizó en 2015 su Primera Conferencia
Ministerial de la OMS sobre la Acción Mundial contra la Demencia.

Historia[editar]
Médicos griegos y romanos asociaron la vejez con la demencia. 10 Pero no fue hasta
1901 cuando el psiquiatra alemán Alois Alzheimer identificó el primer caso de lo que se
conoce hoy como enfermedad de Alzheimer en una mujer de 51 años de edad; esta
mujer se llamaba Auguste Deter. El investigador hizo seguimiento de su paciente hasta
su muerte en 1906, y entonces pudo observar el cerebro. Después de este momento,
pudo reportar públicamente por primera vez el caso. 27
Uno de los primeros síntomas de una mujer de 51 años fue un fuerte sentimiento de celos hacia su marido.
Pronto mostró progresivos fallos de memoria, no podía encontrar el camino a casa, arrastraba objetos sin
sentido, se escondía o a veces pensaba que otras personas querían matarla, de forma que empezaba a gritar.
Durante su internamiento, sus gestos mostraban una completa impotencia. Estaba desorientada en tiempo y
espacio. De cuando en cuando decía que no entendía nada, que se sentía confusa y totalmente perdida. A
veces consideraba la llegada del médico como la visita de un funcionario y pedía perdón por no haber
acabado su trabajo, mientras que otras veces comenzaba a gritar por temor a que el médico quisiera operarla.
En ocasiones lo despedía completamente indignada, chillando frases que indicaban su temor a que el médico
quisiera herir su honor. De vez en cuando estaba completamente delirante, arrastrando las mantas de un lado
a otro, llamando a su marido y a su hija, y con aspecto de tener alucinaciones auditivas. Con frecuencia
gritaba durante horas y con una voz horrible.
La regresión mental avanzó gradualmente. Tras cuatro años y medio de enfermedad, la paciente falleció. Al
final estaba completamente apática y confinada a la cama, donde adoptaba una posición fetal.
Extractos del texto de Alois Alzheimer, 1907272829
Tras la muerte de la mujer, Alzheimer le examinó el cerebro con un microscopio. Anotó
las alteraciones de las «neurofibrillas», elementos del citoesqueleto teñidos con una
solución de plata.
La preparación de plata de Bielschowsky mostró cambios muy característicos de las neurofibrillas. Sin
embargo, en el interior de la célula de aspecto normal se podía observar una o varias fibras únicas que eran
prominentes por su grosor y su impregnabilidad. En una etapa más avanzada, muchas fibrillas dispuestas en
paralelo mostraban los mismos cambios. Luego se acumulaban formando densos haces y gradualmente
avanzaban hacia la superficie de la célula. Algunas veces, el núcleo y el citoplasma desaparecían, y solo un
conjunto de haces de fibrillas indicaba el lugar donde había existido una neurona. Como estas fibras podían
ser teñidas con tinciones diferentes de las neurofibrillas normales, tenía que haberse producido una
transformación química de la sustancia fibrilar. Esta podría ser la razón por la que las fibrillas sobrevivían a la
destrucción de la célula. Parece que la transformación de las fibrillas coincide con el almacenamiento de un
producto patológico todavía no bien conocido del metabolismo de la neurona. Alrededor de un cuarto o un
tercio de todas las neuronas de la corteza cerebral mostraban esas alteraciones. Numerosas neuronas,
especialmente en las capas celulares altas, habían desaparecido totalmente.
Extraído del texto de Alois Alzheimer, 1907272829

Durante los siguientes cinco años, la literatura médica reportó al menos once casos
similares, algunos de ellos utilizando ya el término «enfermedad de Alzheimer». 10 La
enfermedad fue categorizada por primera vez por Emil Kraepelin después de la
supresión de algunos elementos clínicos concomitantes como delirios y alucinaciones,
así como características histológicas irrelevantes para la enfermedad, como los
cambios arterioscleróticos, los cuales figuraban en el informe original sobre Auguste
D.30
En la octava edición de su libro de texto de psiquiatría, publicado en 1910, incluyó a la
enfermedad de Alzheimer, denominada también por Emil Kraepelin «demencia
presenil», como un subtipo de demencia senil.31
Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnóstico del Alzhéimer se reservaba para las
personas entre las edades de 45 y 65 años con síntomas de demencia. La terminología
ha cambiado desde 1977, cuando, en una conferencia sobre Alzhéimer, se llegó a la
conclusión de que las manifestaciones clínicas y patológicas de la demencia presenil y
senil eran casi idénticas, aunque los autores también agregaron que ello no descartaba
la posibilidad de que tuviesen causas diferentes. 32
Esto, a la larga, conllevó a que se hiciera el diagnóstico del alzhéimer
independientemente de la edad.33
El término demencia senil del tipo alzhéimer fue empleado durante un tiempo para
describir el trastorno en aquellos mayores de 65 años de edad, mientras que la
enfermedad clásica de Alzheimer se reservaba para los de edades menores.
Finalmente, el término enfermedad de Alzheimer se aprobó oficialmente en la
nomenclatura médica para describir a individuos de todas las edades con un patrón de
síntomas: característica, curso de la enfermedad y neuropatología comunes. 34

Epidemiología[editar]
Prevalencia del alzhéimer en Europa por grupos de edad.

Tasas de incidencia del alzhéimer después de los 65 años de edad 35

Incidencia
(nuevos casos)
Edad
por cada mil
personas

65-69 3

70-74 6

75-79 9

80-84 23

85-89 40

90- 69

La incidencia en estudios de cohortes muestra tasas entre 10 y 15 nuevos casos cada

mil personas al año para la aparición de cualquier forma de demencia y entre 5 a 8
para la aparición del alzhéimer.3536
Es decir, la mitad de todos los casos nuevos de demencia cada año son pacientes con
alzhéimer. También hay diferencias de incidencia dependiendo del sexo, ya que se
aprecia un riesgo mayor de padecer la enfermedad en las mujeres, en particular entre
la población mayor de 85 años.3637
La prevalencia es el porcentaje de una población dada con una enfermedad. La edad
avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir alzhéimer: mayor frecuencia a
mayor edad. La Organización Mundial de la Salud estimó que, en 2005, el 0,379 % de
las personas a nivel mundial tenían demencia, y que la prevalencia aumentaría a un
0,441 % en 2015 y a un 0,556 % en 2030.38
Por otro lado, la Alzheimer's Disease International ha estimado para el año 2010 una
prevalencia de demencia del 4,7 % a nivel mundial para personas de 60 años de edad
o más,39 representando por cierto cifras al alza respecto a varios estudios publicados
con anterioridad (10 % superiores a las estimadas para The Lancet en 2005). 40Otro
estudio estimó que en el año 2006 un 0,4 % de la población mundial (entre 0,17-
0,89 %; valor absoluto: aproximadamente 26 600 000, con un rango entre 11 400 000 y
59 400 000) se vio afectada por alzhéimer, y que la prevalencia triplicaría para el año
2050.41
En 2015 la Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Acción Mundial contra
la Demencia estimó en 47,5 millones el número de casos en el mundo. 42
En los Estados Unidos, la prevalencia del alzhéimer fue de un 1,6 % en el año 2000,
tanto en la población general como en la comprendida entre los 65 y 74 años de edad.
Se apreció un aumento del 19 % en el grupo de los 75-84 años, y del 42 % en el de los
mayores de 84 años.43 Sin embargo, las tasas de prevalencia en las regiones menos
desarrolladas del mundo son inferiores.40
En la población europea, un meta-análisis publicado en 2017 en la
revista Neurología reveló que la prevalencia de alzhéimer entre los 65 y los 74 años de
edad es de 0,97 %, aumentando a 7,66 % en el grupo de 75 a 84 años, y a 22,53 % en
el grupo de más de 85 años. Este mismo estudio también corroboró que
esta enfermedad neurodegenerativa aparece con mayor frecuencia en el sexo
femenino, ya que las mujeres presentan una prevalencia de alzhéimer de 7,13 %,
mientras que la prevalencia en los hombres es de 3,31 %.44

Etiología[editar]
Las causas del alzhéimer no han sido descubiertas completamente. Existen tres
principales hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la
acumulación de amiloide o tau y los trastornos metabólicos.
Hipótesis colinérgica[editar]
La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos
disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que el alzhéimer
se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hipótesis
no ha recibido un apoyo global por la razón de que los medicamentos que tratan una
deficiencia colinérgica tienen reducida efectividad en la prevención o cura del
alzhéimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una
acumulación a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamación generalizada
que deja de ser tratable simplemente promoviendo la síntesis del neurotransmisor. 4546
Hipótesis de los trastornos metabólicos[editar]
Algunas investigaciones recientes han relacionado la demencia, 47 incluyendo la
enfermedad de Alzheimer,48 con desórdenes metabólicos,49 particularmente con
la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de la insulina
ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en
las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular,
se promueve la activación de cascadas de señalización intracelular que conducen al
cambio de la expresión de los genes relacionados con los procesos de plasticidad
sináptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-
amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminución de la
toxicidad debida al amiloide en modelos animales.
En esencia, el alzhéimer puede ser considerado como una forma de diabetes de
cerebro que tiene elementos tanto de resistencia a la insulina como de deficiencia de
insulina. Para consolidar este concepto, se ha propuesto que el alzhéimer sea conocido
como «diabetes tipo 3».50
El alzhéimer está asociado con una progresiva resistencia a la insulina cerebral en
ausencia de DM2, de resistencia a la insulina periférica o de obesidad. Estudios post
mortem demostraron que tanto molecular como bioquímicamente, así como la
transducción de señales anormales en el alzhéimer eran virtualmente idénticas a lo que
ocurría en la diabetes mellitus tipo I y II. Al administrar localmente drogas prodiabéticas,
como la estreptozotocina, estas generan daño cognitivo, con deficiencia espacial y de
memoria, así como neurodegeneración típica de alzhéimer, pero no generan diabetes
mellitus.51
Exposición al aluminio[editar]
Ha existido polémica en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo para
la enfermedad de Alzheimer, y esta hipótesis ha sido abandonada por numerosos
científicos en 2014.52
Algunos estudios han mostrado en 2016 que el aluminio se asocia a varios procesos
neurofisiológicos que provocan la característica degeneración del alzhéimer. 5354 Sin
embargo, algunas personas que han estado crónicamente expuestas al aluminio, a
través de alimentos o agua, no han mostrado ningún síntoma de la enfermedad. La
probable explicación es que su intestino mantiene la función de barrera protectora, que
evita el paso de sustancias tóxicas a la sangre y las consecuentes reacciones. 53
Consumo de gluten[editar]
Artículo principal: Trastornos neurológicos relacionados con el gluten
Se han documentado casos de asociación de demencia por alzhéimer con el consumo
de gluten y la mejoría con el seguimiento de una dieta sin gluten.21
Hipótesis de las proteínas β-amiloide y tau[editar]
Otra hipótesis propuesta en 19915556 se ha relacionado con el acúmulo anómalo de
la proteína beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de los
pacientes con alzhéimer.57
En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones
en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21.
En este último caso la enfermedad aparece clásicamente en personas con el síndrome
de Down (trisomía en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 años de vida y
se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes
familiares de alzhéimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades
precoces). Esa relación en el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición
de la enfermedad en las trisomías de ese cromosoma, hacen que la teoría sea muy
evidente.5859
Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzhéimer está
caracterizado por depósitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teoría de
este artículo).60
Su componente principal es el péptido beta-amiloide de 42 aminoácidos (βA42), en
cuyo proceso de producción es fundamental la participación de la γ-secretasa, la cual
depende a su vez de las presenilinas (PSEN). 61
De esta manera se instituye un nuevo grupo de moléculas implicadas en la génesis de
la enfermedad de Alzheimer y fundamental para su comprensión. Además son de
notable actualidad debido a que su descubrimiento es relativamente reciente y a las
posibilidades que ofrecen como dianas terapéuticas. 62
Para comprender qué son estas moléculas, debemos señalar que se trata de un grupo
de sustancias peptídicas producidas principalmente en el cerebro. 6263
Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con una estructura similar. La función principal que
desempeñan ambas PSEN consiste en el procesamiento proteolítico de numerosas
proteínas de membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la γ secretasa;
de ahí la importancia de las PSEN en la enfermedad de Alzheimer, ya que a través de
la regulación de la γ secretasa determinan la forma de Aβ que se genera y por tanto su
acumulación en el tejido cerebral.616465
El alzhéimer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma
21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para
PSEN1 y PSEN2, respectivamente. Estas mutaciones tienen como resultado, entre
otros efectos, el aumento de la concentración de βA, mientras que el alzhéimer de
inicio tardío se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E. 6066
El gen que codifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutaciones distintas, es el
responsable de la aparición del alzhéimer de inicio tan temprano como a los 23 años de
edad. La mutación de la PSEN2 es la causante de menos del 1 % de los casos de
alzhéimer autosómicos dominantes, influyendo más en estos portadores los factores
ambientales.67686970
La revisión de diferentes artículos nos ha conducido a la conclusión de que existe una
relación entre las PSEN y el alzhéimer. Actualmente el avance en las técnicas de
secuenciación del genoma ha aportado gran cantidad de información sobre las PSEN,
su función, la localización en nuestros genes, la implicación de estas en la formación de
βA, etc. No obstante, hoy en día aún se observan lagunas en cuanto a los mecanismos
moleculares en los que están implicadas las PSEN.
Otro gran factor de riesgo genético es la presencia del gen de
la APOE4 (apolipoproteína relacionada con la hiperlipoproteinemia y la
hipercolesterolemia familiar), el cual tiende a producir una acumulación amiloide en el
cerebro antes de que aparezcan los primeros síntomas del alzhéimer. Por ende, la
deposición del amiloide Aβ tiende a preceder la clínica del alzhéimer. 71
Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genéticamente modificados, los
cuales solo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les
causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares.72 Se descubrió
una vacuna experimental que causaba la eliminación de estas placas pero no tenía
efecto sobre la demencia.73
Los depósitos de las placas no tienen correlación con la pérdida neuronal. 74
Esta observación apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da
inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. 57 De acuerdo con este
modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas, distribuyéndose en largas
hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las
células nerviosas.75
Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran, colapsando el sistema de
transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la
comunicación bioquímica entre una neurona y la otra y conllevar la muerte de estas
células.76
Según un trabajo realizado por un equipo de científicos de la Universidad de
Cambridge, en Reino Unido cuyos resultados se publican en Brain, 77 la proteína tau,
causante de la muerte de las células nerviosas, se disemina por todo el cerebro en la
enfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, bloquear su propagación puede evitar que la
enfermedad aflore.
Se considera que los síntomas del alzhéimer están causados por la acumulación en el
cerebro de dos proteínas anómalas: la proteína beta amiloide y la proteína tau. Se cree
que la beta amiloide se produce primero, fomentando la aparición y la diseminación de
tau, y que es esta última la que destruye las células nerviosas, mermando la memoria y
las funciones cognitivas.
Hasta hace unos años, solamente era posible observar la acumulación de estas
proteínas mediante el examen de los cerebros de los pacientes post mortem. Sin
embargo, los recientes desarrollos en la tomografía por emisión de positrones (PET)
han permitido a los científicos comenzar a visualizar su acumulación en pacientes que
están vivos.
La forma en que tau se presenta en todo el cerebro ha sido tema de especulación entre
los científicos y se han propuesto tres hipótesis:

1. Una hipótesis es que la tau anómala comienza en un punto y desde ahí

se propaga a otras regiones, desencadenando una reacción en cadena.
 Esta idea es conocida como la «propagación transneuronal» y está
respaldada por estudios en ratones. Cuando a un ratón se le inyecta una
proteína tau humana anómala, esta se propaga rápidamente por todo el
cerebro. Sin embargo, debe reconocerse que la cantidad de tau
inyectada es mucho más alta que los niveles de tau observados en
cerebros humanos y la proteína se propaga rápidamente por el cerebro
de un ratón mientras se disemina lentamente por el cerebro humano.
2. La hipótesis de la «vulnerabilidad metabólica», que considera que la
proteína tau se produce localmente en las células nerviosas, pero que
algunas regiones presentan mayores demandas metabólicas y, por lo
tanto, son más vulnerables a la proteína. En estos casos, tau es un
marcador de sufrimiento en las células.
3. Y la última hipótesis, del «soporte trófico», también plantea que algunas
regiones cerebrales son más vulnerables que otras, pero que esto tiene
menos que ver con la demanda metabólica y más con la falta de nutrición
en la región o con los patrones de expresión génica.
Los avances en el escaneo PET permiten actualmente hacer comparaciones entre
estas hipótesis.
Los científicos analizaron las conexiones funcionales dentro de los cerebros de los
pacientes de alzhéimer y las compararon con los niveles de tau. Sus hallazgos
respaldan la idea de la propagación transneuronal, es decir, que tau comienza en un
lugar y se propaga. Al mismo tiempo, encontraron que no se cumplían las predicciones
para las últimas dos hipótesis.
Según Thomas Cope, el primer autor del estudio, la propagación transneuronal es la
correcta, las áreas del cerebro que están más conectadas tienen la mayor acumulación
de la proteína tau anómala y la transmitirán a sus conexiones. En la enfermedad de
Alzheimer, la región cerebral más común para tau que aparece primero es la región de
la memoria, en el área de la corteza entorrinal, que está al lado del hipocampo. Los
primeros síntomas en el alzhéimer tienden a ser problemas de memoria y el estudio de
Cope sugiere que la tau luego se propaga por el cerebro, infectando y destruyendo las
células nerviosas a medida que avanza, lo que hace que los síntomas del paciente
empeoren progresivamente.
Esta confirmación es importante porque indica que se puede ralentizar o incluso
detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer mediante el desarrollo de
fármacos para evitar que tau se mueva a lo largo de las neuronas.
Hipótesis microbiológicas[editar]
Existen numerosas hipótesis que han sido manejadas a lo largo de la historia sobre
la patogenia del alzhéimer y que no han sido confirmadas por estudios independientes
posteriores.
En 2013, un equipo de investigación publicó un estudio estadístico 78 en el que halló
correlación entre las infecciones fúngicas diseminadas y la enfermedad de Alzheimer.
Esta hipótesis no ha sido confirmada.
En 2018, la hipótesis de un equipo plantea que la bacteria Porphyromonas
gingivalis podría ser una de las causas de enfermedad de Alzheimer. 79 Esta hipótesis
tampoco ha sido confirmada.
En 2020, un estudio correlacionó la disbiosis de la microbiota intestinal y la aparición de
placas amiloides en el cerebro, típicas de la enfermedad de Alzheimer. Esta hipótesis
no ha sido confirmada por estudios posteriores. 80

Patogenia[editar]

Imagen histopatológica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un paciente con la enfermedad de

Alzheimer. Impregnación con plata.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en

la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida resulta en
una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneración en el lóbulo
temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución cingulada.46
Neuropatología[editar]
La neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer se debe a dos procesos: en el
primero interviene la proteína beta-amiloide, que se acumula formando placas en el
exterior de las neuronas. A su vez, se produce una alteración en el comportamiento de
la proteína tau, que comienza a formar fibras entretejidas dentro de la célula nerviosa,
los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas
placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento. Sin embargo, los
pacientes con alzhéimer tienen un mayor número en lugares específicos del cerebro,
como el lóbulo temporal.81
Bioquímica[editar]
La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla
proteínas o proteopatía, debido a la acumulación de proteínas Aβ y tau, anormalmente
dobladas, en el cerebro.82
Las placas neuríticas están constituidas por pequeños péptidos de 39-
43 aminoácidos de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o Aβ). El beta-
amiloide es un fragmento que proviene de una proteína de mayor tamaño conocida
como Proteína Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en inglés). Esta proteína es
indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su
reparación postdaño.8384
En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aún desconocido es el responsable de que
la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan
un proceso de proteólisis.85
Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita
fuera de las neuronas en formaciones microscópicamente densas conocidas
como placas seniles.1986
La enfermedad de Alzheimer se considera, debido a la agregación anormal de
la proteína tau, como una tauopatía. Las neuronas sanas están compuestas
por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de
microtúbulos. Estos microtúbulos actúan como rieles que guían los nutrientes y
otras moléculas desde el cuerpo neuronal hasta los extremos de los axones y
viceversa. Cada proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando es fosforilada y por esa
asociación se le denomina proteína asociada al microtúbulo. En el alzhéimer, la tau
debido a cambios químicos que resultan en su hiperfosforilación, se une con otras
hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y de esta manera, desintegra el sistema de
transporte de la neurona.87

Enzimas actuando sobre la proteína precursora de Amiloides (APP) cortándola en fragmentos de beta-

amiloide, los cuales son indispensables para la formación de las placas seniles del alzhéimer.

Patología[editar]

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la proteína tau producen la desintegración de los microtúbulos
en las células cerebrales.
No se ha explicado por completo cómo la producción y agregación de los péptidos Aβ
(beta Amiloides) desempeñan un papel rol en el alzhéimer. 88
La fórmula tradicional de la hipótesis amiloide apunta a la acumulación de los péptidos
Aβ como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal. La acumulación de
las fibras amiloides, que parece ser la forma anómala de la proteína responsable de la
perturbación de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular
programada, llamada apoptosis.89
Se sabe también que la Aβ se acumula selectivamente en las mitocondrias de las
células cerebrales afectadas en el alzhéimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones
enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa por las neuronas.90
Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden también
desempeñar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer.
La inflamación es el marcador general de daño en los tejidos en cualquier enfermedad
y puede ser secundaria al daño producido por el alzhéimer, o bien, la expresión de una
respuesta inmunológica.91 Mediante datos de metilación en el ADN se estimó que los
granulocitos podrían estar aumentados en pacientes con Alzheimer. Del mismo modo,
se determinó que los pacientes diagnosticados con demencia
poseían granulocitos aumentados pero en menor medida que el resto de pacientes con
Alzheimer, pudiendo ser una causa o consecuencia de progresión en la enfermedad. 92
Genética[editar]
La gran mayoría de los pacientes de esta enfermedad, tienen o han tenido algún
familiar con alzhéimer. También hay que decir que en una pequeña proporción de los
pacientes, el alzhéimer es debido a una generación autosómica dominante, que hace
que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10 % de los casos,
el alzhéimer aparece antes de los 60 años de edad como consecuencia de mutaciones
autosómicas dominantes, representando, apenas, un 0,01 % de todos los casos.9394 95
Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la proteína
precursora de amiloide (la APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2.93 Si bien la forma
de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres
genes básicos, la forma más común no se ha podido explicar con un modelo
puramente genético. La presencia del gen de la apolipoproteína E es el factor de riesgo
genético más importante para padecer alzhéimer, pero no permite explicar todos los
casos de la enfermedad.93
En 1987, se descubrió la relación de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma
21. Esto fue importante porque la mayoría de los afectados por el «síndrome de
Down», o trisomía del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatológicas similares a
las del alzhéimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA. John Hardy y
sus colaboradores en 1991 afirmaron que este gen estaba implicado en la enfermedad
de Alzheimer en un reducido número de familias. Sin embargo, se considera que de
entre 5-10 % de los familiares con la enfermedad precoz la padecen debido a una
mutación de este gen.
Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el péptido Ab (todas las
mutaciones se encuentran alrededor de este péptido).
Las mutaciones producían un aumento de las concentraciones del péptido Ab. Esto
llevó a la formación de la hipótesis de «cascada amieloide» en los años 90.
La «cascada amieloide» consiste en que la gran producción de Ab llevaría a la
formación de depósitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles serían
nocivas para las células que producirían ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la
demencia.
Más tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad de
Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llevó a una cadena de errores y con ello
unas conclusiones erróneas.
Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las técnicas de clonaje
descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los
dominios 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidrofílicas) y se le han
encontrado más de 30 mutaciones.
Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo.
La mayoría de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la
estructura primaria. La PS1 y la enfermedad de Alzheimer no tienen una clara relación,
pero hay que destacar que los pacientes tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el
plasma.
Poco más tarde se descubrió un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y
también provoca el ascenso en la concentración de Ab, aunque las mutaciones
observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1). La PS2 está
formada por 8-9 dominios transmembrana.
La mayoría de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas,
aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta-amiloide (Abeta 2), la
cual es el principal componente de las placas seniles. 96
Aunque la mayoría de los casos de alzhéimer no se deben a una herencia familiar,
ciertos genes actúan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisión familiar
del alelo e4 del gen de la apolipoproteína E. Este gen se considera un factor de riesgo
para la aparición de alzhéimer esporádico en fases tardías, produciendo un 50 % de los
casos de alzhéimer.97 Además de este, alrededor de 400 genes han sido también
investigados por su relación con el alzhéimer esporádico en fase tardía. 93 Por ejemplo,
en un meta-análisis GWAS publicado en 2019 los autores identificaron 16 genes
asociados de forma significativa al alzhéimer de inicio tardío y observaron que 7 de
ellos (HLA-DRA, HLA-DRB1, PTK2B, CLU, MS4A3, SCIMP y RABEP1) no estaban
localizados en el locus APOE, por lo que podrían ser también de gran interés para
futuras líneas de investigación en esta enfermedad neurodegenerativa. 98 En un
nuevo estudio de asociación del genoma completo (GWAS) publicado en 2021, se
identificaron 7 nuevos genes
(TNIP1, HAVCR2, TMEM106B, GRN, LILRA5, AGRN, NTN5) asociados al desarrollo
de Alzheimer esporádico o de inicio tardío (LOAD) no localizados en el locus de APOE.
5 de estos 7 genes (TNIP1, HAVCR2, LILRA5, AGRN, TNT5) no se habían asociado
previamente con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Estas nuevas
posibles variantes causales de la enfermedad resultan de gran interés puesto que
podrían utilizarse como nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del Alzheimer. 99
Epigenética[editar]
Además de estas variantes genéticas identificadas mediante GWAS, se ha
comprobado que las modificaciones epigenéticas también tienen un papel importante.
En un estudio conjunto de asociación del metiloma completo (MWAS), en el que
además se incluyeron cohortes de Parkinson y ELA, se determinó que había 12
posiciones diferencialmente metiladas en pacientes con estas enfermedades
neurodegenerativas. La asociación más fuerte se produjo en la región promotora del
gen FKBP5.92 La expresión de este gen aumenta progresivamente con la edad y este
aumento se correlacionaría con un incremento en la patología de tau. 100
Así pues, los genetistas coinciden en que hay más genes que actúan como factores de
riesgo, aunque también afirman que existen otros que tienen ciertos efectos protectores
que conllevan a retrasar la edad de la aparición del alzhéimer. 93 Un ejemplo es la
alteración en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el riesgo de aparición del
alzhéimer en mujeres.101

Cuadro clínico[editar]
Predemencia[editar]
Los primeros síntomas se confunden, con frecuencia, con la vejez o estrés en el
paciente.12 Una evaluación neuropsicológica detallada es capaz de revelar leves
dificultades cognitivas hasta 8 años antes de que la persona cumpla los criterios de
diagnóstico.102
Estos signos precoces pueden tener un efecto sobre las actividades de la vida diaria. 103
La deficiencia más notable es la pérdida de memoria, manifestada como la dificultad de
recordar hechos recientemente aprendidos y una inhabilidad para adquirir nueva
información.104105106
Dificultades leves en las funciones ejecutivas —atención, planificación, flexibilidad
y razonamiento abstracto— o trastornos en la memoria semántica —el recordar el
significado de las cosas y la interrelación entre los conceptos— pueden también ser
síntomas en las fases iniciales del alzhéimer. 107108
Puede aparecer apatía, siendo uno de los síntomas neuropsiquiátricos persistentes a lo
largo de la enfermedad.109110111
La fase preclínica de la enfermedad es denominada por algunos deterioro cognitivo
leve,112 pero aún existe debate sobre si el término corresponde a una entidad
diagnóstica independiente o si, efectivamente, es la primera etapa de la enfermedad. 113
Demencia inicial[editar]
La disminución en la destreza de la coordinación muscular de pequeños movimientos, como el tejer,
comienzan a aparecer en el paciente de alzhéimer en las fases iniciales de la enfermedad.

Los síntomas en esta fase inicial van desde una simple e insignificante, pero a veces
recurrente, pérdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en lugares
como calles al estar conduciendo el automóvil), hasta una constante y más persuasiva
pérdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando dificultades
al interactuar en áreas de índole familiar como el vecindario donde el individuo habita.
Además de la recurrente pérdida de la memoria, una pequeña porción de los pacientes
presenta dificultades para el lenguaje, el reconocimiento de las percepciones —agnosia
— o en la ejecución de movimientos —apraxia— con mayor prominencia que los
trastornos de la memoria.114
El alzhéimer no afecta las capacidades de la memoria de la misma forma. La memoria
a largo plazo o memorias episódicas, así como la memoria semántica o de los hechos
aprendidos y la memoria implícita, que es la memoria del cuerpo sobre cómo realizar
las acciones (tales como sostener el tenedor para comer), se afectan en menor grado
que las capacidades para aprender nuevos hechos o el crear nuevos recuerdos. 115116
Los problemas del lenguaje se caracterizan, principalmente, por reducción
del vocabulario y disminución en la fluidez de las palabras, lo que conlleva a un
empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. El paciente con alzhéimer
suele ser capaz de comunicar adecuadamente las ideas básicas. 117118119
También aparece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales como escribir, dibujar o
vestirse, así como ciertas dificultades de coordinación y de planificación. 120
El paciente mantiene su autonomía y solamente necesita supervisión cuando se trata
de tareas complejas.114
En esta etapa es frecuente que la persona se desoriente en la calle y llegue a perderse,
por lo que se recomienda tomar precauciones:

 Colocándole en la muñeca una pulsera con un número de teléfono de

contacto.
 Avisando a los que conocen la situación, para que alerten a la familia en
caso de encontrar deambulando al enfermo de alzhéimer.
 Usando un localizador GPS para personas con alzhéimer, con el que la
familia siempre pueda saber dónde está. Existen localizadores por
teleasistencia, en los que el cuidador debe llamar a una teleoperadora para
saber la ubicación del enfermo que lleva el dispositivo, y localizadores
 directos, en los que el cuidador tiene un receptor con el que, pulsando un
botón, ve en la pantalla un mapa y la posición exacta de la persona enferma.
Demencia moderada[editar]
Conforme avanza la enfermedad, los pacientes pueden realizar tareas con cierta
independencia (como usar el baño), pero requerirán asistencia para tareas más
complejas (por ejemplo, ir al banco, pagar cuentas, etc.). 114 Paulatinamente, llega la
pérdida de aptitudes, como las de reconocer objetos y personas. Además, pueden
manifestarse cambios de conducta como, por ejemplo, arranques violentos incluso en
personas que jamás han presentado este tipo de comportamiento.
Los problemas del lenguaje son cada vez más evidentes debido a una inhabilidad para
recordar el vocabulario, lo que produce frecuentes sustituciones de palabras erróneas,
una condición llamada parafasia. Las capacidades para leer y escribir empeoran
progresivamente.117121
Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas, reduciendo la
habilidad de la persona para hacer sus actividades rutinarias. 122
Durante esta fase, también empeoran los trastornos de la memoria y el paciente
empieza a dejar de reconocer a sus familiares y seres más cercanos. 123
La memoria a largo plazo, que hasta ese momento permanecía intacta, se deteriora. 124

El paciente con alzhéimer no muere por la enfermedad, sino por infecciones secundarias, como una llaga de
presión o úlcera de decúbito, lesiones que se producen cuando una persona permanece en una sola posición
por mucho tiempo.125

En esta etapa se vuelven más notorios los cambios en la conducta. Las

manifestaciones neuropsiquiátricas más comunes son las distracciones, el desvarío y
los episodios de confusión al final del día (agravados por la fatiga, la poca luz o la
oscuridad),126 así como la irritabilidad y la labilidad emocional, que incluyen llantos o
risas inapropiadas, agresión no premeditada e incluso resistencia a las personas a
cargo de sus cuidados. En el 30% aproximadamente de los pacientes aparecen
ilusiones en el reconocimiento de personas.109127 También puede aparecer
la incontinencia urinaria.128
Estos síntomas estresan a los familiares y a las personas al cuidado del paciente y
pueden verse reducidos si se le traslada a un centro de cuidados a largo plazo. 114129
Demencia avanzada[editar]
La enfermedad trae deterioro de la masa muscular, perdiéndose la movilidad, lo que
lleva al enfermo a un estado de encamamiento, 130 la incapacidad de alimentarse a sí
mismo,131 junto a la incontinencia, en aquellos casos en que la muerte no haya llegado
aún por causas externas (infecciones por úlceras o neumonía, por ejemplo).132133
El lenguaje se torna severamente desorganizado, llegándose a perder
completamente.117 A pesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y enviar señales
emocionales.134
Los pacientes no podrán realizar ni las tareas más sencillas por sí mismos y requerirán
constante supervisión, quedando así completamente dependientes. Puede aún estar
presente cierta agresividad, aunque es más frecuente ver extrema apatía y
agotamiento.114

Síntomas y etapas[editar]
Los principales síntomas del alzhéimer son pérdidas de memoria a corto
plazo, anosognosia (desconocimiento de la enfermedad), confabulaciones para tapar
los huecos en el recuerdo de corto plazo (mienten o inventan cosas para rellenar el
vacío o laguna en sus relatos), estado depresivo, problemas de atención, problemas
con la orientación, cambios de personalidad, dificultades con el lenguaje y cambios de
humor inexplicables, desorientación, entre otras. Esta enfermedad tiene tres etapas en
las cuales presenta diferentes síntomas.
Etapa 1 o leve[editar]
Cuando la enfermedad comienza a manifestarse, las personas con alzhéimer tienden a
ser menos enérgicas y espontáneas. Muestran pérdidas mínimas de la memoria y
cambios de humor, y tardan en aprender y reaccionar. También se hacen aislados,
evitan la gente que no conocen y los lugares nuevos y prefieren lo familiar. Los
individuos se confunden, tienen dificultades para la organización y planificación, se
pierden fácilmente y ejercen un pobre juicio. Pueden tener dificultad para realizar las
tareas rutinarias, y tienen dificultad para comunicarse y comprender material escrito. Si
la persona está empleada, la pérdida de memoria puede comenzar a afectar el
rendimiento en el trabajo. Todo esto les causa frustración y enojo.
Etapa 2 o moderada[editar]
En esta etapa, la persona con la enfermedad de Alzheimer todavía puede realizar
tareas simples independientemente, pero puede necesitar ayuda con actividades
complicadas. Los enfermos olvidan los acontecimientos recientes y su historia
personal, y cada vez están más desorientados y desconectados de la realidad. Pueden
confundir su pasado con el presente, y les cuesta comprender la situación actual, fecha
y hora. También pueden tener problemas para reconocer personas familiares.
Aumentan los problemas con el habla y la comprensión, la lectura y la escritura son
más difíciles, y el individuo tiende a inventar palabras. Los afectados ya no pueden
estar seguros solos y pueden deambular. Mientras los pacientes de la enfermedad de
Alzheimer se hacen más conscientes de esta pérdida de control, se pueden volver
depresivos, irritables e inquietos o apáticos y aislados. Pueden experimentar trastornos
del sueño y tienen dificultad para comer, vestirse y asearse.
Etapa 3 o grave[editar]
Durante esta fase final, la gente puede perder la capacidad para alimentarse a sí
misma, hablar, reconocer personas y el control de las funciones corporales. Su falta de
memoria se agrava y puede llegar a ser casi completa. La atención constante es
necesaria. En un estado físico debilitado, el paciente puede llegar a ser vulnerable a
otras enfermedades y problemas respiratorios, sobre todo cuando tiene que estar
confinado a la cama.

Diagnóstico[editar]

Tomografía del cerebro de un paciente con alzhéimer mostrando pérdida de la función en el lóbulo temporal.

El diagnóstico se basa primero en la historia y la observación clínicas, del profesional

de la salud y la que es referida por los familiares, basada en las características
neurológicas y psicológicas, así como en la ausencia de condiciones alternativas: un
diagnóstico de exclusión.135136
Luego durante unas semanas o meses se realizan pruebas de memoria y de
funcionamiento o evaluación intelectual. 12 También se efectúan análisis de
sangre y escáner para descartar diagnósticos alternativos.
No existe un test pre mortem para diagnosticar concluyentemente el alzhéimer. Se ha
conseguido aproximar la certeza del diagnóstico a un 85 %, pero el definitivo debe
hacerse con pruebas histológicas sobre tejido cerebral, generalmente obtenidas en
la autopsia.137
Las pruebas de imagen cerebral —Tomografía axial computarizada (TAC), Resonancia
magnética nuclear (RMN), tomografía por emisión de positrones (TEP) o la tomografía
computarizada por emisión de fotón único— pueden mostrar diferentes signos de que
existe una demencia, pero no especifican de qué demencia se trata. 138
Por tanto, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se basa tanto en la presencia
de ciertas características neurológicas y neuropsicológicas, como en la ausencia de un
diagnóstico alternativo y se apoya en el escáner cerebral para detectar signos de
demencia. Actualmente se están desarrollando nuevas técnicas de diagnóstico
basadas en el procesamiento de señales electroencefalográficas.
Una vez identificada, la expectativa promedio de vida de los pacientes que viven con la
enfermedad de Alzheimer es aproximadamente de 7 a 10 años, aunque se conocen
casos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre 4 y 5 años; también existe el
otro extremo, donde pueden sobrevivir hasta 21 años.
Criterios de diagnóstico[editar]
La Asociación del Alzhéimer es el organismo que ha establecido los criterios
diagnósticos más comúnmente usados, registrados en los Criterios NINCDS-ADRDA
del Alzhéimer.139
Estas pautas requieren que la presencia de un trastorno cognitivo y la sospecha de un
síndrome demencial sean confirmadas con una evaluación neuropsicológica con vistas
a categorizar el diagnóstico de alzhéimer en dos: posible o probable. La confirmación
histológica, que incluye un examen microscópico del tejido cerebral, se precisa para el
diagnóstico definitivo del alzhéimer. Estos criterios incluyen que la presencia de un
trastorno cognitivo y la sospecha de un síndrome demencial sean confirmados por
evaluaciones neuropsicológicas para distinguir entre un diagnóstico posible o uno
probable de la enfermedad de Alzheimer. Se ha mostrado fiabilidad y validez
estadística entre los criterios diagnósticos y la confirmación histológica definitiva. 140
Son ocho los dominios cognitivos que con más frecuencia se dañan en el alzhéimer: la
memoria, el lenguaje, la percepción, la atención, las habilidades constructivas y
de orientación, la resolución de problemas y las capacidades funcionales. Estos
parámetros son equivalentes a los evaluados en los Criterios NINCDS-ADRDA
publicados por la Asociación Americana de Psiquiatría. 141142
Herramientas de diagnóstico[editar]

Las evaluaciones neuropsicológicas pueden ayudar al diagnóstico del alzhéimer. En ellas se acostumbra
hacer que el paciente copie dibujos similares a la imagen, que recuerde palabras, lea o sume.
Las evaluaciones neuropsicológicas, inclusive el examen minimental, son ampliamente
usadas para evaluar los trastornos cognitivos necesarios para el diagnóstico de EA.
Otra serie de exámenes más comprensivos son necesarios para una mayor fiabilidad
en los resultados, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad. 143144
El examen neurológico en los inicios del alzhéimer es crucial para el diagnóstico
diferencial del alzhéimer y otras enfermedades.12
Las entrevistas a familiares también sirven para evaluar la enfermedad. Los cuidadores
pueden proveer información y detalles importantes sobre las habilidades rutinarias, así
como la disminución en el tiempo de la función mental del paciente. 145
El punto de vista de la persona a cargo del paciente es de especial importancia debido
a que el paciente, por lo general, no está al tanto de sus propias deficiencias. 146
Muchas veces, los familiares tienen desafíos en la detección de los síntomas y signos
iniciales de la demencia y puede que no comuniquen la información de manera
acertada al profesional de salud especializado. 147
Los exámenes adicionales pueden proporcionar información de algunos elementos de
la enfermedad y tienden a ser usados para descartar otros diagnósticos. Los exámenes
de sangre pueden identificar otras causas de demencia que no sea el alzhéimer, 12 que
pueden ser, en pocos casos, enfermedades reversibles. 148
El examen psicológico para la depresión sería de valor, puesto que la depresión puede
aparecer de manera concomitante con el alzhéimer, o bien ser la causa de los
trastornos cognitivos.149150
En los casos en que estén disponibles imágenes neurológicas especializadas, como
la TEP o la tomografía de fotón único, pueden servir para confirmar el diagnóstico del
alzhéimer junto con las evaluaciones del estatus mental del individuo. 151
La capacidad de una tomografía computarizada por emisión de fotón único, para
distinguir entre el alzhéimer y otras posibles causas en alguien que ya fue
diagnosticado de demencia, parece ser superior a los intentos de diagnóstico mediante
exámenes mentales y la historia del paciente. 152
Una nueva técnica, conocida como PiB PET, se ha desarrollado para tomar imágenes,
directamente y de forma clara, de los depósitos beta-amiloides in vivo, con el uso de
un radiofármaco que se une selectivamente a los depósitos Aβ. 153
Otro marcado objetivo reciente de la enfermedad de Alzheimer es el análisis del líquido
cefalorraquídeo en busca de amiloides beta o proteínas tau.154
Ambos avances de la imagen médica han derivado en propuestas para cambiar los
criterios diagnósticos.12139
Marcadores para el diagnóstico[editar]
Uno de los grandes objetivos del diagnóstico consistiría en la identificación de
marcadores genéticos que permitiesen un diagnóstico de alzheimer en etapas iniciales
o incluso antes del desarrollo de la propia enfermedad. Para la determinación de estos
biomarcadores resultan útiles los estudios de asociación de genomas (también
llamados GWAS). Un estudio publicado en 2019 ha observado mediante el genotipado
de inversiones y análisis de asociación de genomas (GWAS) una inversión que podría
relacionarse con riesgo de alzheimer, debido a que presenta desequilibrio de ligamiento
con un SNP asociado a alzheimer.155

Tratamiento[editar]
Actualmente la enfermedad de Alzheimer es incurable y terminal.
El tratamiento del alzhéimer se sustenta en dos pilares complementarios: el tratamiento
no farmacológico y el tratamiento farmacológico. Las intervenciones psicosociales se
usan conjuntamente con el tratamiento farmacológico.
Tratamientos farmacológicos[editar]
Se ha probado cierta eficacia de parte de los fármacos anticolinesterásicos, estos
presentan una acción inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de
descomponer la acetilcolina (neurotransmisor que falta en la enfermedad de Alzheimer
y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas). Se han
incorporado al tratamiento de la enfermedad nuevos fármacos que intervienen en la
regulación de la neurotransmisión glutaminérgica. Con todo esto se ha mejorado un
poco el comportamiento del enfermo en cuanto a la apatía, la iniciativa, la capacidad
funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de vida. Sin embargo, es preciso
remarcar que desde 2008 los registros de la mejoría obtenida con dichos fármacos es
discreta, es decir, no se ha conseguido alterar el curso de la demencia subyacente.
El primer fármaco anticolinesterásico comercializado fue la tacrina, que hoy ha dejado
de emplearse por su hepatotoxicidad. En 2008, en Europa y Norteamérica existían 4
fármacos disponibles, tres de ellos son inhibidores de la
acetilcolinesterasa: donepezilo (comercializado
como Aricept),156 rivastigmina (comercializado como Exelon o Prometax)157 incluyendo
el parche de Exelon,158 y galantamina (comercializado como Reminyl).159
Los tres presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos secundarios.
Estos últimos suelen ser alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo
cardíaco. El cuarto medicamento es un antagonista de los receptores NMDA,
la memantina. Ninguno de los cuatro se indica para retardar o detener el progreso de la
enfermedad.
La reducción en la actividad de las neuronas colinérgicas es una de las características
reconocidas de la enfermedad de Alzheimer.160
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la tasa de
degradación de la acetilcolina, manteniendo así concentraciones adecuadas del
neurotransmisor en el cerebro y deteniendo su pérdida causada por la muerte de las
neuronas colinérgicas.161
Existen evidencias de que estos medicamentos tienen eficacia en las etapas leves y
moderadas de la enfermedad,162 aunque un poco menos de que sean útiles en la fase
avanzada. Solamente el donepezilo se ha aprobado para este estado de la
demencia.163
El uso de estos fármacos en los trastornos cognitivos leves no ha mostrado ser capaz
de retardar la aparición del alzhéimer.164
Los efectos adversos más comunes incluyen náuseas y vómitos, ambos ligados al
exceso colinérgico que de ellos deriva. Estos efectos aparecen entre el 10 y el 20 %
aproximadamente de los tratados y tienen severidad leve a moderada. Entre los efectos
secundarios menos frecuentes figuran calambres musculares, disminución de la
frecuencia cardíaca, disminución del apetito y del peso corporal y un incremento en la
producción de jugo gástrico.165
La memantina es un fármaco con un mecanismo de acción diferente, 166 que está
indicado en las fases moderadas y avanzadas de la enfermedad. Su mecanismo de
acción teórico se basa en antagonizar los receptores NMDA glutaminérgicos, usado en
un principio como un agente antigripal.167 El glutamato es un neurotransmisor
excitatorio del sistema nervioso central. Al parecer, un exceso de estimulación
glutaminérgica podría producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de
carácter tóxico, causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad, que
consiste en una sobreestimulación de los receptores del glutamato. Esta excitotoxicidad
no solo ocurre en pacientes con alzhéimer, sino también en otras enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple.167
Los ensayos clínicos han demostrado una eficacia moderada en estos pacientes y un
perfil de efectos secundarios aceptable. En 2005 se aprobó también su indicación en
fases moderadas de la enfermedad, pero los efectos en las fases iniciales son aún
desconocidos.168
Los efectos adversos de la memantina son infrecuentes y leves e
incluyen alucinaciones, confusión, mareos, dolor de cabeza y fatiga.169
La combinación de memantina y donepezilo ha mostrado ser estadísticamente
significativa pero marginalmente exitosa desde el punto de vista clínico. 170
Además existen fármacos que mejoran algunos de los síntomas que produce esta
enfermedad, entre los que se encuentran ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos y
antidepresivos. Los fármacos antipsicóticos se indican para reducir la agresión y
la psicosis en pacientes con alzhéimer que tienen problemas de conducta, pero se
usan con moderación y no de forma rutinaria por razón de los serios efectos
secundarios, como eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una
reducción cognitiva.171
Tratamientos no farmacológicos[editar]
Retrasar el avance del alzhéimer[editar]
El avance de la enfermedad puede ser más rápido o más lento en función del entorno
de la persona con alzhéimer. No es una situación fácil y la familia tendrá que hacer
grandes esfuerzos para ofrecerle a la persona con alzhéimer un entorno lo más
favorable posible.
Aceleradores de la enfermedad. Se consideran aceleradores las siguientes situaciones:
estrés familiar, cambios bruscos en las rutinas diarias, cambio a un domicilio nuevo y
desconocido (como son las residencias de mayores).
Retardadores de la enfermedad. Se consideran retardadores las situaciones
nombradas a continuación: ambiente familiar feliz, hacer ejercicio, socializar con los
amigos u otras personas.
Intervención psicosocial[editar]
Artículo principal: Rehabilitación psicosocial
Existen ciertas evidencias de que la estimulación de las capacidades cognitivas ayuda
a ralentizar la pérdida de estas funciones y habilidades. Esta estimulación consiste en
trabajar aquellas áreas que aún conserva el paciente, de forma que el entrenamiento
permita compensar las pérdidas que el paciente está sufriendo con la enfermedad.
Las intervenciones psicosociales se usan conjuntamente con el tratamiento
farmacológico y se clasifican en abordajes orientados al comportamiento, las
emociones, lo cognitivo y la estimulación. Las investigaciones sobre la efectividad de
estas intervenciones aún no se encuentran disponibles y, de hecho, rara vez son
específicas al alzhéimer, enfocándose en la demencia en general. 172
Las intervenciones en el área del comportamiento intentan identificar y reducir los
antecedentes y consecuencias de los problemas de la conducta. Este abordaje no ha
mostrado éxito en mejorar el funcionamiento general del paciente, en especial en
relación con su entorno,173 pero ha podido ayudar a reducir ciertos problemas
específicos del comportamiento, como la incontinencia urinaria. 174
Siguen faltando datos de calidad sobre la efectividad de estas técnicas en otros
problemas como las deambulaciones del paciente. 175176
Las intervenciones orientadas a las emociones comprenden la terapia de validación, la
terapia de reminiscencia, la psicoterapia de apoyo, la integración sensorial (también
denominada snoezelen) y la terapia de presencia estimuladora. La psicoterapia de
apoyo ha tenido poco estudio científico formal, pero algunos especialistas la
encuentran de utilidad en pacientes con trastornos leves. 172 La terapia de reminiscencia
incluye la discusión de experiencias del pasado de manera individual o en grupo,
muchas veces con la ayuda de fotografías, objetos del hogar, música y grabaciones u
otras pertenencias del pasado. En esta terapia, igualmente, no hay muchos estudios de
calidad sobre su efectividad, aunque puede resultar beneficiosa para
la reestructuración cognitiva y el humor.177
El tratamiento con presencias estimuladas se basa en las teorías de la adherencia e
implica escuchar voces grabadas de los familiares y seres más cercanos del paciente
con alzhéimer. Las evidencias preliminares indican que dichas actividades reducen
la ansiedad y los comportamientos desafiantes.178179
Finalmente, la terapia de validación se basa en la aceptación de la realidad y la
experiencia personal de otras personas, mientras que la integración sensorial se basa
en ejercicios guiados que estimulan los sentidos. Aún no hay suficientes evidencias que
apoyen el uso de estas terapias en pacientes con alzhéimer. 180181
La finalidad de las terapias cognitivo-conductuales, que incluyen la orientación y
la rehabilitación cognitiva, es reducir las distorsiones cognitivas. La orientación hacia la
realidad consiste en presentar información acerca de la época, el lugar o la persona,
con el fin de aliviar su entendimiento acerca de sus alrededores y el lugar que ellos
desempeñan en dichos sitios. Por otro lado, el entrenamiento cognitivo intenta mejorar
las capacidades debilitadas al ejercitar las habilidades mentales del paciente. Ambos
ejercicios han mostrado cierta efectividad en el mejoramiento de las capacidades
cognitivas.182183
Sin embargo, en algunos estudios, estos efectos fueron transitorios y en otros tenían un
efecto negativo, pues añadían frustración al paciente, según los reportes. 172
Los tratamientos orientados a la estimulación incluyen la arteterapia, la musicoterapia y
las terapias asistidas por mascotas, el ejercicio físico y cualquier actividad recreacional.
La estimulación tiene apoyo modesto al ser aplicada con la intención de mejorar la
conducta, el humor y, en menor grado, el funcionamiento del paciente. Si bien son
efectos importantes, el principal beneficio reportado entre las terapias de estimulación
es el mejoramiento en las rutinas de la vida diaria del paciente. 172
Cuidados[editar]
Debido a que el alzhéimer no tiene cura, con el tiempo el paciente cae en un estado de
imposibilidad de autosuficiencia para cuidar de sí mismo, por lo que los cuidados por
terceros son una medida vital para esa deficiencia y deben ser abordados
cuidadosamente durante el curso de la enfermedad.
En las fases tempranas y moderadas, las modificaciones al ambiente donde vive el
paciente y a su estilo de vida, pueden darle seguridad y reducir las cargas al
cuidador.184185
Algunos ejemplos de dichas modificaciones son la adherencia a rutinas simplificadas,
como son la colocación de candados, el uso de una pulsera con el número de teléfono
del cuidador (o soluciones más avanzadas como un localizador por GPS), el etiquetado
de los objetos del hogar y el uso de utensilios modificados para la vida diaria. 172186187
Puede llegar el punto en que el paciente no sea capaz de alimentarse a sí mismo, de
modo que debe empezar a ingerir sus alimentos en porciones más pequeñas o en
dietas no sólidas con la ayuda de otras personas. 188Cuando aparezca una dificultad
para tragar, puede que sea indicado el uso de sondas gástricas. En tales casos, la
efectividad médica y ética de tener que continuar alimentando al paciente son
consideraciones importantes que deben tomar los cuidadores y los familiares del
individuo.189190
Las restricciones físicas rara vez están indicadas en cualquier fase de la enfermedad,
aunque hay situaciones en que son necesarias para prevenir que el paciente con
alzhéimer se dañe a sí mismo o a terceros.172
A medida que progresa la enfermedad, pueden aparecer distintas manifestaciones
médicas, como, las enfermedades orales y dentales, úlceras de presión, desnutrición,
problemas de higiene o infecciones respiratorias, urinarias, dermatológicas u oculares,
entre otras. El manejo cuidadoso del paciente puede prevenir dichos problemas, pero si
llegan a producirse, deben ser tratados bajo supervisión médica. 133191 Durante las
etapas finales de la enfermedad, el tratamiento se centra en mantener la calidad de
vida hasta el fallecimiento.192
Tratamientos en fase de investigación[editar]
Vacunas[editar]
Igualmente se están realizando experimentos con vacunas, basados en la idea de que
si el sistema inmune puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta-
amiloide, podría revertirse la deposición de amiloide y parar la enfermedad. Los
resultados iniciales en animales fueron prometedores. Sin embargo, cuando las
primeras vacunas se probaron en seres humanos en 2002, se produjo inflamación
cerebral, (meningoencefalitis), en una pequeña proporción de los participantes en el
estudio, por lo que se detuvieron las pruebas. Se continuó estudiando a los
participantes y se observó una mejora en la lentitud del progreso de la enfermedad.
Recientemente se ha descubierto que la inflamación cerebral estaba producida por una
serie de péptidos que se incluían con la vacuna AN-179, por lo que se está
investigando la creación de una vacuna que no tenga dichos péptidos en su
composición.
Se está probando una vacuna la ABvac40, como preventiva contra el alzhéimer desde
el 2014. Su objetivo, es detener la producción de placas amiloides. La vacuna
produciría anticuerpos encargados de eliminar los beta amiloides 40 y 42, que son los
causantes de la neurodegeneración cerebral. Los ensayos de la vacuna se realizarán
sobre un total de 24 personas: 16 pacientes diagnosticados y en estadio leve y ocho
pacientes que reciben placebo. De acreditarse su inocuidad, la vacuna no estará en el
mercado antes del 2018.193
Ultrasonido[editar]
En marzo de 2015 se publicó en Science-Translational Medicine una aproximación
completamente nueva al tema alzhéimer, que ha sido probada en ratones. 194
La misma utiliza una manera particular de aplicar ultrasonido, dentro del tejido gris
cerebral. Estas ondas de sonido resultaron capaces de abrir gentilmente la barrera
hematoencefálica, que separa al cerebro de la sangre, y estimularon a las células
de del Río Hortega o microglía. Estas células microgliales, una vez activadas,
resultaron capaces de ir desintegrando y eliminar las aglutinaciones beta-amiloideas
del alzhéimer. Los autores de la investigación informaron haber observado la
restauración completa de las memorias en el 75 % de los ratones en los que
ensayaron. Hallaron que los ratones así tratados desplegaron mejoras de la memoria
en tres pruebas específicas. El equipo científico planea iniciar pruebas con animales de
laboratorio superiores, como ovejas y simios, y espera ser autorizado a poner en
marcha ensayos sobre seres humanos en el 2017. 195
Por su parte, en las aproximaciones clínicas clásicas (farmacológicas), un estudio de
2014 afirmaba que en ratones el antidepresivo citalopram detuvo el crecimiento de las
placas beta amiloides de la enfermedad de Alzheimer existentes y redujo la formación
de nuevas placas en un 78 %. En un segundo experimento, los científicos
administraron una dosis única de citalopram a 23 personas de entre 18 y 50 años de
edad que no estaban cognitivamente deterioradas ni padecían depresión. Cuando
obtuvieron muestras de líquido cefalorraquídeo a las 24 horas, observaron una
reducción del 37 % en la producción de la proteína beta-amiloide. 196
Si esta enfermedad está relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan
múltiples alternativas terapéuticas. Se está evaluando actualmente el uso de
medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes. Estudios recientes
muestran que la administración de insulina por vía intranasal mejora la función
cognitiva de pacientes normales y con alzhéimer. [cita  requerida] Una revisión sistemática de
los ensayos clínicos hasta ahora desarrollados muestra resultados esperanzadores.
Por otra parte, se ha propuesto el empleo de técnicas de inducción enzimática, con
enzimas activas por la insulina.[cita  requerida]
Células madre[editar]
Otra de las áreas de investigación es la medicina regenerativa. Se trata de inyectar en
el cerebro del paciente células madre embrionarias o adultas para intentar detener el
deterioro cognitivo. Ya se han hecho experimentos en humanos con resultados
positivos.[cita  requerida]
Marcapasos cerebral[editar]
La estimulación cerebral intenta normalizar la actividad, con un dispositivo llamado
neuroestimulador, similar a un marcapasos cardíaco. El dispositivo forma parte de un
tratamiento llamado estimulación cerebral profunda (ECP), que involucra la liberación
de impulsos eléctricos para regular la actividad cerebral. La investigación, llevada a
cabo en la Escuela de Medicina Johns Hopkins, forma parte de un proyecto más amplio
iniciado en Canadá, donde ya se implantó el marcapasos a seis pacientes con la
enfermedad. El tratamiento logró que los pacientes —todos con formas moderadas de
alzhéimer— mostraran un incremento en la actividad neuronal durante 13 meses.
La terapia de estimulación cerebral profunda se ha utilizado con personas que sufren la
enfermedad de Parkinson. Ahora, la terapia podría ser una alternativa para revertir el
deterioro cognitivo de las personas con alzhéimer.
Esta neurocirugía funcional busca reparar, modular o corregir un déficit en un sistema o
red neurológica determinada. Lo que ocurre con el alzhéimer es que se altera la
química cerebral y esto conduce a una actividad eléctrica anormal que puede
expresarse en temblores, deterioro cognitivo o trastornos psiquiátricos. La aplicación
para el alzhéimer todavía está en sus primeras etapas. 197

Prevención[editar]
Ciertas actividades intelectuales, tales como el jugar ajedrez, así como las interacciones sociales regulares,
han sido asociadas en estudios epidemiológicos con un reducido riesgo de contraer la enfermedad de
Alzheimer. Sin embargo, no se ha encontrado aún una relación causal.

Los estudios globales sobre las diferentes medidas que se pueden tomar para prevenir
o retardar la aparición de la enfermedad de Alzheimer han tenido resultados
contradictorios y no se ha comprobado aún una relación causal entre los factores de
riesgo y la enfermedad, ni se han atribuido a efectos secundarios específicos. Por el
momento, no parece haber medidas definitivas para prevenir la aparición del
alzhéimer.198
Varios estudios epidemiológicos han propuesto diversas relaciones entre ciertos
factores modificables, tales como la dieta, los riesgos cardiovasculares, productos
farmacéuticos o las actividades intelectuales entre otros, y la probabilidad de que en
una población aparezca el alzhéimer. Por ahora se necesitan más investigaciones y
ensayos clínicos para comprobar si estos factores ayudan a prevenirla. 199200
La dieta mediterránea se ha asociado con un menor riesgo de desarrollar la
enfermedad de Alzheimer, por su papel en la prevención del desarrollo de
enfermedades cardiovasculares y por sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes. 201
La curcumina del curry ha mostrado en estudios de 2001 y 2007 cierta eficacia en la
prevención de daño cerebral en modelos de ratón. 202
Similares propiedades se comunicaron en 2010 y 2012 para ensayos en ratones de
la Withania somnifera (ashwagandha, ginseng indio).203204
A pesar de que los riesgos cardiovasculares, como la hipercolesterolemia, hipertensión
arterial, la diabetes y el tabaquismo, están asociados a un mayor riesgo de desarrollo y
progresión del alzhéimer,205206 las estatinas, que son medicamentos que disminuyen la
concentración de colesterol en el plasma sanguíneo, no han sido efectivas en la
prevención o mejoramiento del alzhéimer. 207208Sin embargo, en algunos individuos, el
uso a largo plazo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) está vinculado con
una reducción de la probabilidad de padecerla. 209
Otros fármacos y terapias, como el reemplazo de hormonas en las mujeres, han dejado
de ser aconsejadas como medidas preventivas del alzhéimer. 210211
Se incluye también un reporte en 2007 que concluyó la falta de evidencias significativas
y la presencia de inconsistencias en el uso de ginkgo biloba para mejorar los trastornos
cognitivos.212
Hay diferentes actividades intelectuales, como el jugar ajedrez, go, la lectura, el
completar crucigramas o las interacciones sociales frecuentes, que parecen retardar la
aparición y reducir la gravedad del alzhéimer. 213214215 El hablar varios idiomas también
parece estar vinculado a la aparición tardía de la enfermedad. 216
Otros estudios han sugerido un posible aumento en el riesgo de la aparición del
alzhéimer con la exposición a campos magnéticos,217218 la ingestión de metales, en
particular de aluminio,219220 o la exposición a ciertos solventes.221 La calidad de algunos
de estos estudios ha sido criticada,222 y otros estudios han concluido que no hay una
relación entre estos factores ambientales y la aparición del alzhéimer. 223224225226
Algunas asociaciones científicas actualmente trabajan en el campo médico y social
recomendando y/o asesorando a las familias de los pacientes, propiciando a su vez la
investigación, tales como Alzheimer's Association y Alzheimer Argentina.227228

Véase también[editar]
 demencia
 demencia de cuerpos de Lewy
 demencia senil
 deterioro cognitivo leve
 SNAP
 diagnóstico por imagen
 Día Internacional del Alzhéimer
 enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
 enfermedades degenerativas
 memoria (proceso)
 neuromitos sobre la edad del cerebro
 neuropsicología

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