Pengaruh pengobatan leuprolide asetat pada supresi hormon luteinizing pada

anak dengan pubertas prekoks sentral: Tinjauan sistematis dan metaanalisis

Pendahuluan
Pubertas prekoks sentral atau Central Precocious Puberty (CPP) merupakan
perkembangan karakteristik seks pubertas akibat aktivasi dini aksis hipotalamus-
hipofisis-gonad (sumbu HPG) sebelum usia delapan tahun pada anak perempuan dan
sebelum usia sembilan tahun pada anak laki-laki. Kejadiannya lebih banyak
ditemukan pada anak perempuan dibandingkan anak laki-laki dengan rasio >20
banding 1. Tujuan penatalaksanaan CPP meliputi supresi hormonal, regresi atau
penghentian perkembangan karakteristik pubertas, mencegah menarche dini dan
perawakan pendek pada usia dewasa, menggunakan Gonadotropin-releasing hormone
analaogue (GnRHa). Preparat GnRHa tersedia dalam bentuk depot, seperti depot
leuprolide (DL) yang merupakan salah satu pilihan pengobatan untuk CPP.
Dosis Leuprolide acetate (LA) bervariasi dari satu negara ke negara lain, mulai dari
3,75 hingga 15 mg dengan interval 4 minggu atau lebih sering. Badaru (2006)
mempelajari efektivitas LA dosis rendah 3,75 mg/bulan dan 1,25 mg/3 bulan
dibandingkan dengan 7,5 mg/bulan menggunakan perbandingan serial bulanan.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan pengaruh pengobatan LA
terhadap sekresi luteinizing hormone (LH) pada pasien CPP yang diberikan selama
satu bulan dan tiga bulan.

Metode
Studi ini merupakan metaanalisis dari tinjauan sistematis yang tersedia dari Cochrane
library, MEDLINE, EBSCO, PROQUEST dan referensi terdaftar lainnya tentang
terapi untuk menekan sekresi LH pada pasien CPP yang memenuhi kriteria. Kriteria
inklusi meliputi Randomized Controlled Trials (RCT) yang diterbitkan maupun tidak
dipublikasikan, anak perempuan di bawah delapan dan dan laki-laki dibawah
sembilan tahun yang menunjukkan tanda-tanda pubertas sekunder (status pubertas ≥
Tanner 2), hasil laboratorium menunjukkan peningkatan LH basal, atau LH lebih dari
5 IU/L setelah tes stimulasi GnRHa. Sedangkan dosis LA merupakan kriteria yang
dibatasi dalam penelitian ini. Tiga peneliti (RDA, ABP, KH) melakukan ekstraksi
data secara independen dan berdiskusi untuk mencapai konsensus atas perbedaan
pendapat. Kajian yang dianalisis bersifat homogen, variabilitas intrastudi yang
digunakan berdasarkan peluang sehingga analisis model efek tetap digunakan, di
mana hanya studi dengan tingkat heterogenitas rendah yang dianalisis.
Hasil pencarian
Sebanyak 66 penelitian atau studi telah diidentifikasi. Setelah penapisan abstrak, 56
studi dikeluarkan. 10 studi yang tersisa dimasukkan untuk analisis lebih lanjut sesuai
dengan kesepakatan antara tiga peneliti berdasarkan skrining teks lengkap. Delapan
dari 10 studi yang tidak memenuhi kriteria inklusi dikeluarkan: satu studi prospektif
dan dua RCT dimana LA diberikan setiap tiga bulan sedangkan pada penelitian lain
LA diberikan setiap bulan dengan dosis berdasarkan berat badan.
Dua studi dimasukkan dalam meta-analisis: sebuah studi oleh Fuld (2011) di
Philadelphia yang melibatkan 54 subjek, dan sebuah studi oleh Mericq (2009) di
Santiago, Chili yang melibatkan 14 subjek. Kedua studi menggunakan LA 7,5
mg/bulan, 11,25 mg/3 bulan dan 22,5 mg/3 bulan selama minimal 12 bulan diikuti
dengan pemeriksaan LH, FSH, kecepatan pertumbuhan dan usia tulang. Satu studi
menggunakan analisis fokus untuk mengobati, sementara yang lain menggunakan
analisis fokus pada protokol.
Metaanalisis menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam penekanan kadar LH
hasilnya bervariasi berdasarkan dosis dan waktu pemberian yang berbeda. Sedangkan
kecepatan pertumbuhan menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan nyata pada
semua kelompok. (Tabel 1)
Tabel 1. hasil metanalisis efek LH berbagai dosis dan waktu pemberian yang berbeda
terhadap penekanan kadar LH dan kecepatan pertumbuhan
Kelompok Penekanan tingkat LH Kecepatan Pertumbuhan
LA 7,5 mg/bulan 0.59 (CI Signifikan Perbedaan rata-rata Tidak
(kontrol) 95% 0.38; 0,16 (CI 95% -0,63; signifikan
dibandingkan 0.80) IU/L 0,96) cm/tahun;
11,25 mg/3 bulan

LA 7,5 mg/bulan 0.15 (CI Signifikan Perbedaan rata-rata - Tidak

(kontrol) 95% 0.02; 0,20 (CI 95% -1,23; signifikan
dibandingkan 0.27) IU/L 0,84) cm/tahun
22,5 mg/3 bulan
LA 7,5 mg/bulan -0.45 (CI Signifikan Perbedaan rata-rata - Tidak
(kontrol) 95% 0.65; 0,32 (CI 95% -1,30; signifikan
dibandingkan - 0.25) 0,66) cm/tahun
11,25 mg/3 bulan IU/L
Diskusi
Tabel 2. Diskusi
No Topik Diskusi
1. Penelitian Fuld dkk (2011) memperoleh perbedaan yang tidak
sebelumnya bermakna pada supresi LH antara 7,5 mg/bulan
dibandingkan dengan 22,5 mg/3 bulan. Studi yang
membandingkan injeksi LA bulanan dan tiap tiga bulan
menunjukkan injeksi bulanan terus menerus tidak disukai
dan tidak direkomendasikan. Pada setiap subjek yang
mendapatkan LA dosis 22,5 mg/3 bulan memeperoleh
hasil supresi LH hampir sama dengan dosis total suntikan
bulanan, atau mulai dari 11,25 mg/3 bulan sehingga
efektif pada sebagian besar kasus.

Dalam penelitian Fuld (2011), pengobatan LA setiap tiga

bulan menunjukkan penurunan stimulasi LH dan
konsentrasi estradiol sekitar sepuluh kali lipat dari
baseline dan bertahan selama dua tahun. Sedangkan
sebuah studi oleh Mericq (2009) menunjukkan puncak
stimulasi GnRH LH <2 IU/L (Kriteria efek utama yang
ingin diperoleh) diamati pada 80% kasus dengan 7,5
mg/bulan; 75% dengan 11,25 mg/3 bulan, dan 100%
dengan 22,5 mg/3 bulan dalam enam bulan pengobatan.
Studi Fuld memiliki ukuran sampel yang relatif lebih
besar (n=54), tetapi nilai value nya kecil, sedangkan studi
Mericq memberikan nilai value yang lebih besar
meskipun hanya melibatkan sampel kecil (n=14).

2. Penelitian ini Pada metaanalisis ini, pemberian LA 7,5 mg/bulan

menghasilkan supresi LH yang lebih tinggi dibandingkan
pemberian LA 11,25 mg/3 bulan dan 22,5 mg/3 bulan.
kemudian, LA 22,5 mg/3 bulan menghasilkan supresi LH
lebih tinggi dibandinkan dari 11,25 mg/3 bulan.
Sedangkan pada efek kecepatan pertumbuhan, LA 7,5 mg
dibandingkan 11,25 mg/3 bulan dan 22,5 mg/3 bulan
dalam satu tahun follow up tidak memiliki perbedaan
makna secara statistik.

3. Alasan mengapa Karena biayanya yang tinggi, pengobatan dengan GnRHa

 penelitian ini harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Penekanan yang
memilih memadai harus diperoleh untuk mencapai hasil yang
LA dosis tinggi optimal. Suntikan LA setiap tiga bulan merupakan pilihan
yang diberikan pengobatan yang memuaskan pada anak dengan CPP
setiap tiga bulan untuk memastikan kepatuhan pengobatan pada pasien
sebagai pilihan dengan kondisi yang tidak memungkinkan untuk
teraopi CPP? diberikan LA setiap bulan. Penekanan LH terjadi lebih
cepat bila diberikan LA dosis 22,5 mg/3 bulan
dibandingkan dengan dosis 11,25 mg/3 bulan; sehingga
dosis yang memadai penting untuk mencapai hasil yang
optimal

Critical Appraisal
Tabel 3. Critical Appraisal of a Meta-analysis or Systematic Review
Appraisal Questions Jawaban
Apakah penelitian tersebut Iya, Penelitian ini membahas jelas tentang
membahas pertanyaan yang membandingkan efek pengobatan LA yang
terfokus dengan jelas? diberikan satu bulan dan tiga bulan terhadap
sekresi hormon luteinizing (LH) pada pasien
CPP
Apakah pencarian literatur yang Iya. Sumber yang digunakan dalam penelitian
komprehensif dilakukan dengan ini adalah MEDLINE (Pubmed), The
menggunakan database penelitian Cochrane Library, EBSCO, dan Proquest.
yang relevan?
Apakah pencariannya sistematis Iya. Penelitian ini telah mencantumkan
dan dapat direproduksi (mis informasi dan istilah pencarian sesuai kriteria
sumber informasi terdaftar, apakah yang jelas. Penelitian ini mengidentifikasi
istilah pencarian disediakan)? studi yang cocok dengan kriteria, ditulis
dalam bahasa Inggris tanpa pembatasan tahun
publikasi.
Apakah bias publikasi telah dicegah Iya. Studi yang dianalisis bersifat homogen,
sejauh mungkin (mis dengan variabilitas intrastudi yang digunakan
upaya yang dilakukan untuk didasarkan pada probabilitas. Efek analisis
mengumpulkan data yang tidak model tetap digunakan, di mana hanya studi
dipublikasikan)? dengan tingkat heterogenitas rendah
 dianalisis.
Apakah kriteria inklusi dan eksklusi Iya. Kriteria inklusi dan eksklusi didefinisikan
didefinisikan dengan jelas (mis. dengan jelas dalam penelitian ini.
populasi, hasil yang menarik,
desain studi)
Apakah kualitas metodologis dari Iya. Kualitas metodologis dari oleh Flud 2011
setiap studi dinilai menggunakan dan Mericq (2009) dinilai menggunakan
kriteria kualitas yang telah kriteria kualitas yang telah ditentukan.
ditentukan?
Apakah fitur kunci (populasi, Iya. Populasi, ukuran sampel, desain
ukuran sampel, desain penelitian, penelitian, ukuran hasil, ukuran efek, dan
ukuran hasil, ukuran efek, keterbatasan dari studi oleh Flud 2011 dan
keterbatasan) dari studi yang Mericq (2009) yang disertakan telah
disertakan dijelaskan? dijelaskan dalam penelitian ini.
Apakah metaanalisis telah Iya. Metaanalisis ini telah dilakukan dengan
dilakukan dengan benar? benar, Alur pemilihan studi dilakukan
berdasarkan modifikasi Preferred Reporting
Items for Systematic Reviews and Meta-
Analyses (PRIMA).
Apakah hasilnya serupa dari studi Iya. Hasil dari studi yang termasuk dalam
ke studi? metaanalisis ini serupa karena Kedua studi
menggunakan LA 7,5 mg/bulan, 11,25 mg/3
bulan dan 22,5 mg/3 bulan selama setidaknya
12bulan diikuti dengan pemeriksaan LH,
FSH, kecepatan pertumbuhan dan usia tulang.
Apakah ukuran efek praktis Iya. Ukuran efek praktis pada metanalisis ini
relevan? relevan.
Seberapa perkiraan tepat efeknya? Penelitian ini telah mencantumkan perkiraan
Apakah interval kepercayaan tepat efek dan interval kepercayaan dari
diberikan? masing-masing hasil studi.
Dapatkah hasilnya diterapkan pada Iya. Hasil penelitian ini dapat diterapkan pada
organisasi Anda? organisasi kami.
Adapted from Crombie, The Pocket Guide to Critical Appraisal; the critical appraisal
approach used by the Oxford Centre for Evidence Medicine, checklists of the
Cochrane Centre, BMJ editor’s checklists and the checklists of the EPPI Centre.

\
Kesimpulan
Berdasarkan penelitian ini, pemberian LA 7,5 mg/bulan menghasilkan supresi LH
yang lebih tinggi dibandingkan pemberian LA 11,25 mg/3 bulan dan 22,5 mg/3
bulan. kemudian, LA 22,5 mg/3 bulan menghasilkan supresi LH lebih tinggi
dibandingkan dari 11,25 mg/3 bulan. Sedangkan kecepatan pertumbuhan
menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan nyata pada semua kelompok.
Karena penekanan yang memadai harus diperoleh untuk mencapai hasil yang optimal.
Penilitian ini menyimpulkan suntikan LA setiap tiga bulan merupakan pilihan
pengobatan yang memuaskan pada anak dengan CPP untuk memastikan kepatuhan
pengobatan pada pasien dengan kondisi yang tidak memungkinkan untuk diberikan
LA setiap bulan.