Leon Lachman - Herbert A. Lieberman - Joseph L. Kanig, TEORIA E PRATICA NA INDUSTRIA FARMACEUTICA Traducao de Joao E Pinto, Ph. D. Ana Isabel Fernandes, Ph. D. SERVIGO DE EDUCAGAO E BOLSAS FUNDACAO CALOUSTE GULBENKIAN | LISBOA‘Traducio do original inglés intitulado ‘THE THEORY AND PRACTICE OF INDUSTRIAL PHARMACY Leon Lachman . Herbert A. Lieberman « Joseph L. Kanig Reservados todos os direitos de acordo com a lei Bdicio da FUNDAGAO CALOUSTE GULBENKIAN ‘Av. de Bernal Lisboa 2001 Depésito Legal N° 161 291/01 ISBN 97231-09085Prefacio Quinze anos passaram desde a publicacdo da primeira edigdo desta obra e uma década desde a publicagdo da segunda edigao, em 1976. Ao longo destes anos verificaram-se alteragdes importantes na area da Farmécia Industrial, provavelmente, mais do que em qualquer outro perfodo da sua histéria. Assim, 0s editores foram confrontados com a selecgdo dos contribuintes mais qualifi- cados para esta terceira edigo do livro. Tal como anteriormente 0 objectivo principal desta edigio é elaborar um livro de texto para estudantes Pré-Graduados e P6s-Graduados que frequentam Cursos relacionados com as Ciéncias Farmacéuticas. Para além disso, pretende-se proporcionar uma fonte bibliografica na 4rea da Farmécia Industrial moderna. Sendo assim, este livro deve ser titil aos profissionais na rea das Ciéncias Farmacéuticas e dreas relacionadas, tais como, Farmacéuticos Hospitalares, Agentes de Propriedade Industrial (patentes), Cientistas que trabalham nesta Area, Autoridades ou quaisquer outros que procurem infor- macio relacionada com a concep¢iio, produgdo e controlo de formas farma- céutic: Apesar do preficio de um livro aparecer no inicio do mesmo, tal como esté implicito no titulo, € pratica corrente dos editores ¢ autores retardarem a sua redacgao para o final da elaboragio do livro, Tal acontece para que a redacgao do preficio possa reflectir as alteragées que foram realizadas no contetido e montagem dos capitulos da nova edigdo. Procedendo desta forma, 0s editores t8m a oportunidade de realgarem as diferengas mais importantes na nova edigao. Ao escrever este prefacio tivemos a oportunidade de realgar as alteragdes enormes na Tecnologia do Medicamento desde 0 aparecimento da primeira edico. Este livro foi criado para preencher uma lacuna que existia nos anos 60 ¢ inicio dos anos 70, quando muitos dos programas de Pré-Graduagio e Pés- -Graduagio das Faculdades de Farmécia Americanas incluiam Cursos em Farmédcia Industrial nos quais se ensinavam as condicionantes préprias que envolviam a produgao de especialidades farmacéuticas. Foi o periodo no qual as disciplinas recém-criadas de Farmacocinética e BiofarmAcia comegavam a vavi apresentar solugdes para os problemas associados aos novos férmacos que surgiam, e cada vez. mais potentes, ou ao aumento das preocupagdes sobre biodisponibilidade desses compostos a partir de sistemas terapéuticos diversi- ficados. Nessa altura, os programas de Pés-Graduagio ofereciam uma formagdo complementar que permitiu aos Farmacéuticos em inicio de carreira adaptarem-se mais facilmente a esses avangos tecnoldgicos. Assim, existia uma necessidade Sbvia para um livro de texto que reunisse num tnico volume os novos conceitos, as novas teorias e as suas aplicagdes priticas no desenvolvi- mento e produg&io do que entio se chamava «Forma Farmacéutica» e, que agora, se considera mais apropriado chamar-se «Sistema Terapéutico».. Paralelamente ao desenvolvimento de sistemas terapéuticos de novos férmacos, surgiram novos processos e equipamentos de produgao, novos méto- dos de controlo para definigao precisa da libertagao do faérmaco e procedimen- tos novos ou melhores de controlo de qualidade. Todas estas inovagdes melhorias contribuiram para uma maior qualidade dos sistemas farmacéuticos e, em muitos casos, para rentabilizar os processos de produgio. Por exemplo, os microprocessadores © os pequenos computadores que apareceram entre- tanto, revolucionaram a capacidade de produgio de medicamentos numa extensio imprevisivel aquando da publicag’o da segunda edigdo deste livro. Desde 0 aparecimento da primeira edigao desta obra em 1970 temos tido um grande prazer em aprender com os comentétios recebidos de todo 0 Mundo, sobre a aceitagao que este livro tem tido, sobre a sua utilizago como um texto de referéncia no Ensino ministrado nas Faculdades, nas Instituigdes de Investigacao, pelas Autoridades e Indtistria Farmacéutica ou relacionada. Todos estes comentirios traduziram-se em sugestdes e ideias para esta tere edigao. A contribuigao de varios autores ao longo das trés edigdes deu origem a uma obra tinica sobre Farmicia Industrial. Este procedimento, tao vul elaboragio de livros téenicos modernos, permite 0 recurso a um nimero elevado de especialistas necessario para tratar convenientemente os aspectos mais variados da Farmacia Industrial moderna. Por outro lado, também coloca © problema aos editores de atrairem e pressionarem algumas pessoas bastante ocupadas a claborarem os capitulos relacionados com as suas reas. Apesar dessa pressio sobre os autores € contribuintes da obra, nds, os editores, esta- mos-Ihes gratos pela sua paciéncia e contribuigdo para a elaboragao desta edigdo. Sem a partilha das suas experiéncias e conhecimento, manifestada ao longo das paginas deste livro, a tarefa enorme de compilacdo desta terceira edicdo da obra teria sido impossivel de se conseguir: 6s, ¢ os autores que contribuiram para a obra, ficaremos bastante satis feitos se os nossos esforgos resultaram numa obra melhorada e que sirva como fonte bibliogrdfica no Ensino da Farmacia Industrial. eira Leon Lachman, Ph, D. Herbert A, Lieberman, Ph. D. Joseph L. Kanig, Ph. D.Lista de Autores Micuakt J. AKERS, Pa. D. Head Dry Products Development Department Eli Lilly & Company Nett. R. ANDERSON, PH. D. Director Solid Dosage Form Design Merrell Dow Pharmaceutical Company Indianapolis, IN KENNETH E, AVIS, D. Sc. Goodman Professor and Chairman Department of Pharmaceutics College of Pharmacy University of Tennessee Memphis, TN JosePH A. BAKAN Director Research and Development Division Eurand America Inc. Vandalia, OH GILBERT S. BANKER, PH. D. Dean and Professor of Pharmaceutics College of Pharmacy University of Minnesota Minneapolis, MN JV. Barrista Formerly Management Consultant Lakehurst, NJ SANFORD BOLTON, Pil. D. Professor and Chairman Department of Pharmacy and Administrative Sciences Si John’s University Jamaica, NY Jams C. BoYLAN, PH. D. Adjunct Professor School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Purdue University W. Lafayette, IN Director Scientific Services Hospital Products Division Abbott Laboratories N. Chicago, IL SuaGy Cural, PH. D. ER. Squibb & Sons, Inc. New Brunswick, NJ CaRLo P. CROCE, M. B.A. Manager Package Development Warner-Lambert Company Morris Plains, NJ Larry J. COBEN, PH. D. Director of Manufcturing Alcon Laboratories, Inc. Fi, Worth, TX Ixx LISTA DE AUTORES Antony J. Curie, PH. D. Associate Professor of Pharmaceutics Amold and Marie Schwartz College of Pharmacy and Health Sciences Long Island University Brooklyn, NY Patrick DELUCA, PH. D. Professor and Associate Dean College of Pharmacy University of Kentucky Lexington, KY M. R. DopRINska, PH. D. Research Fellow Merck Sharp & Dohme Research Laboratories West Point, PA Joseptt R, FELDKAMP Research Engineering Specialist Monsanto Company St. Louis, MO EUGENE F. Firse, PH. D. Pfizer Central Research Groton, CT ARTHUR FISCHER DuPont Pharmaceuticals Garden City, NY Timotay A. HAGEN, PH. D. Pfizer Central Research Groton, CT SAMIR A. HANNA, PH. D. Vice President Quality Assurance Industrial Division Bristol-Myers Company Syracuse, NY SAMUEL HARDER, PH. D. Laboratory Manager Pharmaceutical Research and Development Riker Laboratories, Inc St, Paul, MN StaNteY, L. HEM, PH. D. Professor of Physical Pharmacy School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Associate Dean Graduate School Purdue University W. Lafayette, IN * Falecido, VAN B. HOSTETLER Manager Equipment Development Lilly Corporation Center Eli Lilly & Company Indianapolis, IN BERNARD IDSON, PH. D. American Cyanamid Company Clifton, NI JosePH L. KANIG, PH. D. Kanig Consulting and Research Associates, Inc Ridgefield, CT Lloyp KENNoN, Pu. D.* Formerly Associate Professor and Program Director Division of Industrial Pharmacy Amold and Marie Schwartz College of Pharmacy and Health Sciences Long Island University Brooklyn, NY K. C. Kwan, PH. D. Executive Director Drug Metabolism Merck Sharp & Dohme Research Laboratories West Point, PA LEON LacHMAN, PH. D. Lachman Consultant Services, Inc; Garden City, NY JACK H. LAZARUS, M. $.* Formerly Senior Scientist Pharmacy Research and Development Hoffiman-LaRoche, Inc. Nutley, NJ R. SAUL LEVINSON Manager Exploratory Research Abbott laboratories N. Chicago, IL HeRnerr A. LIEBERMAN, PH. D. President, Consultant Services H.H. Lieberman Associates, Inc. Livingston, NJ Kar. Lin, Put. D. Vice president of Science and Technology United Laboratories Manila, PhilippinesLISTA DE AUTORES NICHOLAS G. Lorbt, PH. D. Professor of Pharmacy Graduate Director of Pharmaceutical Science College of Pharmacy Rutgers University Piscataway, NJ Ketr MARSHALL, PH. D. Adjunct Professor School of Pharmacy University of Rhode Island Kingston, RI Associate Director Department of Pharmaceutical Research and Technologies Smith Kline & Frenche Laboratories Philadelphia, PA RayMonb D. McMurray, J. D* Formerly of McMurray and Pendergast Washington, DC ‘SHASHI P, MEHTA, PH. D. Section Head Tablet Products, Research and Development Abbott Laboratories N. Chicago, IL EUGENE, L. PARROTT, Pu. D. Professor of Industrial Pharmacy College of Pharmacy University of lowa Towa City, IA NAGIN K. PATEL, PH. D. Associate Professor of Industrial Pharmacy Amold and Marie Schwartz College of Pharmacy and Health Sciences Long Island University Brooklyn, NY WILLIAM R. PENDERGAST, J. D. Arent, Fox, Kininer, Plotkin, & Kan Washington, DC ALBERT S, RANKELL, PH. D, Vicks Research Center Health Care Products Division Richardson-Vicks Inc Shelton, CT + Falecido, XI Marin M. RIecer, Pu. D. M. & A. Rieger Associates Morris Plains, NI Epwarp G, Ritz, PH. D. Professor Department of Pharmaceutics College of Pharmacy University of Minnesota Minneapolis, MN J.D. Rocers, PH. D. Research Fellow Merck Sharp & Dohme Research Laboratories West Point, PA Rober F. SCHIFFMANN, M.S. RE Schiffman Associates, Inc. New York, NY Jou J. SclARRA, Pu. D. Professor of Industrial Pharmacy Arnold and Marie Schwartz College of Pharmacy and Heath Sciences Long Island University President Retail Drug Institute Brooklyn, NY James A, SeITZ, PH. D. Manager Tablet Products, Research and Development Pharmaceutical Products Division Abbott Laboratories N. Chicago, IL J.P. STANLEY, PH.D. Formerly Technical Director RP. Scherer Corporation Grosse Pointe Park, MI RALPH H. THOMAS Thomas Packaging Consultants, Inc. Union, NI ALE. Tint, Pu, D. Research Fellow Merck Sharp & Dohme Research Laboratories West Point, PA GLENN VAN BUSKIRK Director of Formulations Ortho Pharmaceutical Corporation Raritan, NIxm LISTA DE AUTORES Jor L, Warre, Pi D. James L. Yeacer, PH. D. Professor of Soil Mineralogy Project Manager Department of Agronomy Scientific Affairs Purdue University Abbott International, Ltd W. Lafayette, IN N. Chicago, IL Jaa Woo, PHD, K Cyn, Pa. Coordinator of Research and Graduate Program <0 Research Fellow Department of Pharmacy and Pharmaceutics Merck Sharp & Dohme Research Laboratories School of Pharmacy West Point, PA Medical College of Virginia Campus Virginia Commonwealth University Richmond, VAIndice aausene ul 12 13 14 15 16 7 18 19 SECCAO I - Operagées Unitarias em Farmacia MISTURA MOAGEM SECAGEM COMPRESSAO E CONSOLIDAGAO DE SOLIDOS EM PO. INTRODUCAO A QUIMICA-FISICA DAS EMULSOES E SUSPENSOES REOLOGIA FARMACEUTICA CLARIFICAGAO E FILTRACAO. SECGAO II - Concepgao de Formas Farmacéuticas PRE-FORMULAGAO, BIOFARMACIA. APLICAGOES ESTATISTICAS AS CIENCIAS FARMACEUTICAS SECGAO Ill - Formas Farmacéuticas COMPRIMIDOS REVESTIMENTO DE COMPRIMIDOS CAPSULAS PARTE 1 ~ CAPSULAS DE GELATINA DURA. PARTE 2 - CAPSULAS DE GELATINA MOLE PARTE 3 ~ MICROENCAPSULAGAO FORMAS FARMACEUTICAS DE LIBERTAGAO PROLONGADA LIQUIDOS ‘SUSPENSOES EMULSOES. SEMI-SOLIDOS SUPOSITORIOS XU 35 83 3. 171 2 255 295 341 425 509 599 651 683 707 137 783 819 855 907 95520 21 22 23 4 25 26 7 28 INDICE AEROSSOLES FARMACEUTICOS: STERILIZACAO PRODUTOS ESTERE! SECCAO IV - Processamento, Embalagem, Avaliacgdo e Assuntos Regulamentares TECNICAS DE TRANSPOSIGOES DE ESCALA PARA INSTALACOES, PILOTO MATERIAIS DE EMBALAGEM GESTAO DA PRODUCAO TESTES DE ESTABILIDADE E FUNDAMENTOS DE CINETICA QUIMICA CONTROLO F GARANTIA DE QUALIDADE ASSUNTOS REGULAMENTARES INDICE REMISSIVO 997 1047 1081, 1147 1193 1231 1277 1357 14d 1489SECCAO I Operacgoes Unitarias em FarmaciaMistura Epwarb G. RIPPIE A mistura de materiais é uma das operagdes unitérias mais usadas no dia a dia. Porém, em parte devido A enorme variedade de materiais que podem ser misturados, muito est ainda por aprender no que respeita aos mecanismos que regem 0 processo de mistura. Mistura pode-se definir como 0 proceso que leva distribuigao ao acaso das diferentes particulas do sistema, distinguindo-se de um sistema ordenado no qual as particulas esto dispostas de acordo com uma interacgao qualquer formando um padrao repetitivo. E possivel considerar a mistura de particulas as quais diferem exclusivamente por uma quantidade vectorial qualquer, tal como a orientagdo espacial ou a velocidade de translacao. No entanto, neste capitulo s6 se fard referéncia a particulas que se distinguem por meio de uma quantidade escalar, como por exemplo, a composicao, 0 tamanho, a densidade, a forma, ou combinagdes destas. Com 0 texto que se segue, pretende-se apre- sentar uma introducao aos conceitos fundamentais que levem ao entendimento das técnicas usadas nas indistrias quimica e farmacéutica para obtengao de misturas satisfatorias. Uma lista geral de referéncias é incluida no final do capi- tulo para aqueles que desejem aprofundar os seus conhecimentos. Mistura de liquidos Generalidades Caracteristicas do escoamento. Os liquidos podem ser classificados genericamente como Newtonianos ou no Newtonianos dependendo da relagio4 MISTURA CAP. entre as suas velocidades de corte e as tensdes aplicadas. As tensdes de corte 10 geradas por interacgdes entre os liquidos em movimento e as superficies com que esto em contacto. A velocidade de corte pode ser definida como a derivada da velocidade em relagao a distancia medida na perpendicular a direc- gio de fluxo (dv/dx). A viscosidade dinamica é 0 quociente entre a tensdo de corte e a velocidade de corte. Para liquidos newtonianos, a velocidade de corte 6 proporcional a tensdo aplicada e, para esses Ifquidos, a viscosidade dindmica é independente da velocidade de escoamento. Porém, liquidos nao newtonianos apresentam viscosidades dindmicas aparentes as quais devem ser consideradas para cada tensdo de corte. As caracteristicas do fluxo e 0 comportamento da mistura dos liquidos so governadas por trés leis fundamentais ou princfpios: conservagdo da massa, conservacio da energia ¢ as Ieis cldssicas do movimento. As equagdes que podem ser deduzidas por aplicagao destes principios simples de conservagao e movimento, a sistemas usados em misturas sao complexas e, estao fora do Ambito desta discussdo. No entanto, um entendimento dos princfpios funda- mentais da dinamica de fluidos ajudaré o leitor a visualizar o processo da mistura de liquidos. Mecanismos de mistura. Os mecanismos de mistura de lfquidos divi- dem-se basicamente em quatro categorias: transporte por convexao, transporte turbulento, fluxo laminar e difusio molecular. Na realidade, mais do que um mecanismo rege 0 processo de mistura. 1. Mistura por convexdo. O movimento de uma porgio relativamente grande do material a ser misturado de um lugar do sistema para outro, é a base da mistura por convexao. A simples circulagao de material num misturador poderd no originar uma boa mistura. Para que a mistura por convexo seja cficaz € preciso que ocorra um rearranjo, ou troca das varias porgdes do mate- rial a ser misturado. Normalmente esta troca € conseguida por meio de pas, liminas giratérias ou outros dispositivos do misturador colocados de modo a remover porcées adjacentes do Iiquido em direcgdes diferentes e, por conseguinte, dispersando o sistema em trés dimensées. 2. Mistura por fluxo turbulento. O fenémeno de mistura turbulenta é conse- ‘quéncia do fluxo turbulento do liquido, que se caracteriza por uma variagdo alea- t6ria da velocidade do mesmo, em qualquer ponto do sistema. A velocidade do liquido, em qualquer instante, pode ser expressa como 0 vector soma das direc- gGes dos seus componentes, x, y, ¢ z. Com a turbuléncia, estes componentes direccionais variam aleatoriamente em redor dos seus valores médios e, conse- quentemente a velocidade. No caso de um fluxo turbulento num tubo, a velocidade média na direcgao do fluxo através do tubo € positiva, variando consoante a distancia parede do tubo. Por seu lado, a velocidade média perpendicular & parede é zero. O fluxo agitado, catacteristico da turbuléncia, resulta em mudangas cons- tantes da velocidade nas trés direcgdes consideradas. Este facto contrasta com © fluxo laminar em que os componentes da velocidade num certo ponto do campo de fluxo permanecem constantes em torno do seu valor médio. Em geral, as velocidades instanténeas sio diferentes em dois pontos diferentes do Ifquido em fluxo turbulento. A observagao é verdadeira para aSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACI direcgao e para a magnitude da velocidade. Se as velocidades instantaneas em dois pontos seleccionados, que nao estejam demasiado afastados, num campo em movimento turbulento, forem medidas simultaneamente elas sdo semelhan- tes. No entanto, ndo existe nenhuma correlagao entre as velocidades nos dois pontos se eles estiverem suficientemente afastados. O fluxo turbulento pode ser visualizado convenientemente como uma composigao de remoinhos de tamanhos variados. Um remoinho pode ser defi- nido como a pore do Ifquido que se desloca como uma unidade normalmente em direcg4o contraria aquela do liquido. Os remoinhos maiores tendem a dividir-se em remoinhos de menores dimenses até que deixam de se visua- lizar. A distribuigao dos tamanhos dos remoinhos numa regio turbulenta é conhecida como a escala de turbuléncia. Facilmente se entende que as diferengas no tempo e no espago da veloci- dade, como resultado da turbuléncia numa porgdo de liquido, conduz a uma distribuigdo das particulas do Iiquido. Por esta razo, a turbuléncia é um meca- nismo bastante eficaz para a mistura de liquidos. Assim, quando os remoinhos de pequenas dimensdes predominam, a escala de turbuléncia é pequena. Outra caracteristica do fluxo turbulento é a sua intensidade que esta relacionada com as velocidades com que os remoinhos se movem. Uma imagem composta pelo tamanho do remoinho em funcao da distribuigio da velocidade para cada tamanho, pode ser descrita como um espectro complexo. Esses espectros sao caracterfsticas do fluxo turbulento e usados na sua anilise. 3. Mistura por fluxo laminar. O fluxo laminar ocorre frequentemente quando liquidos muito viscosos tém que ser misturados. Pode também ocorrer quando a agitacao é suave ou nas camadas de liquido adjacentes as superficies estaciondrias nos tanques onde o fluxo é predominantemente turbulento. Quando dois liquidos diferentes so misturados em fluxo laminar, a tensdo que € gerada ocorre na interface dos dois Ifquidos. Se o misturador usado provoca uma curvatura das camadas atrds delas mesmas, 0 ntimero de camadas, bem como a Area entre elas aumentam exponencialmente com 0 tempo. Esta relacio observa-se porque a taxa do aumento da drea interfacial com o tempo é propor- cional a 4rea interfacial instantinea. Exemplo. Considere-se 0 caso em que 0 misturador produz um efeito de retomo no material a misturar em cada 10 segundos e, se uma camada de liquido no inicio tiver uma expessura média de 0.1 m, é necessdrio obterem-se camadas de 1 nm de expessura para que se aproximem das dimens6es a nivel molecular, verificando-se uma reducio da ordem dos 10-8. Uma vez que um tnico retorno resulta numa redugao da expessura da camada do liquido em metade, sos n retornos para se aleangar o nivel de mistura desejado, em que: 1/2)" = 10-8 ou em forma logaritmica, log (1/2)" = n log(1/2) = log 10-8 = -8. Assim, n= -Bllog(1/2) = 26.6 O tempo necessério para a mistura é igual an vezes 10 segundos (266 s), ou 4.43 minutos. :6 MISTURA CAP. Os misturadores também podem funcionar por simples distensio das camadas do liquido sem que haja um retorno significativo. O mecanismo nao apresenta 0 efeito combinado de distensao produzido por retorno, mas pode ser satisfat6rio em algumas situages em que uma redug3o moderada na escala de mistura (a ser definida adiante) é requerida. De notar que, por este processo, para que as camadas dos diferentes liquidos sejam reduzidas a dimensdes mole- culares 0 processo requer um tempo demasiado longo. Assim, uma boa mistura a niveis moleculares requer uma contribuigo importante por difusio mole- cular apés as camadas terem sido reduzidas a uma expessura razodvel (algumas centenas de moléculas) por fluxo laminar. 4, Difusdéo molecular. O mecanismo primério responsdvel pela mistura a nivel molecular € a difusdo resultante devido ao movimento das moléculas que, quando ocorre em conjugacao com o fluxo laminar, a difusio molecular leva & reducio das descontinuidades & superficie das camadas dos Ifquidos e, se ocor- rer por tempo suficiente conduz a uma mistura completa. © processo é descrito quantitativamente em termos da primeira lei de Fick da difusio: dm de m_ pa (Eq. 1) em que, a taxa de transporte de massa, dmJ/dt, através da area de interface A é proporcional ao gradiente de concentragao, de/dx. A taxa de transferéncia também depende do coeficiente de difusio, D, que € fung’o de varidveis incluindo a viscosidade do liquido e 0 tamanho das moléculas que se difun- dem. A interface resultante entre os diferentes quidos que foi criada pelo fluxo laminar, pode eventualmente ser quebrada pela difusdo resultante. Consequentemente, pode ser necessdrio um tempo consideravel para que todo 0 sistema se torne homogéneo. O gradiente de concentraco na interface original é uma fungiio decres- cente do tempo aproximando-se de zero 4 medida que a mistura se aproxima do fim. Como a quantidade de material que atravessa a interface num determinado momento depende do gradiente de concentragdo, o tempo necessério para se alcangar uma uniformidade completa pode ser considerdvel, a menos que as camadas do liquido sejam muito finas. 5. Escala e intensidade de segregacdo. A qualidade das misturas pode, * em tiltima andlise, ser quantificada com base numa medida da distribuigao dos seus componentes. Esse tipo de avaliagdo depende da selecciio do método quantitativo para exprimir a qualidade da distribuigao ou «qualidade da mistura». Danckwerts sugeriu dois critérios que so estatisticamente definidos que podem ser aplicados a misturas de Ifquidos miscfveis, pés finos ou gases. O maior interesse destes conceitos baseia-se na informagio que os critérios proporcionam ao farmacéutico ou ao engenheiro quimico no que respeita & natureza fisica das misturas produzidas.SEC. 1 OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 7 A mistura por convexao, por fluxo turbulento ou por fluxo laminar, resulta na mistura de porgdes dos liquidos que esto a ser misturados. A forma e o tama- nho dessas porgées dependem grandemente da contribuigdo relativa de cada um dos mecanismos para 0 processo de mistura ¢ do tempo que 0 processo de mistura demora. A menos que a difusio molecular ocorra, a composigao das porgGes varia descontinuamente entre essas porgdes. Por outras palavras, cada porgio do material apresenta uma composigao interna constante uniforme. Este facto s6 pode ser alterado se a difusdo molecular no caso de liquidos, ou de gases, ou o movimento entre as particulas, no caso dos pés, tende a eliminar 0s gradientes de concentragao entre porgdes adjacentes. Nessa base, Danckwerts definiu duas quantidades que descrevem o grau de mistura, nomeadamente a «escala de segregagiio» e a «intensidade de segregagio». A escala de segregacdo € definida de uma forma idéntica & escala de turbuléncia discutida anteriormente e pode ser expressa de duas maneiras: como uma escala linear ou, como uma escala volumétrica. A escala linear pode ser considerada para representar um valor médio do didimetro dos agregados presentes enquanto que a escala volumétrica corresponde sensivelmente & média do volume do agregado. A intensidade da segregacdo é uma medida da variagdo da composigao entre os varios pontos da mistura. Quando a mistura est4 completa a intensi- dade de segregaco € zero. 6. Dependéncia do tempo de mistura. Em qualquer dos casos apresenta- dos, os mecanismos que participam na mistura sao dependentes do tempo, com uma importancia relativa, 2 medida que a mistura se processa. Por exemplo, considere-se a mistura de dois liquidos misciveis de densidades diferentes contidos num tanque vertical de forma cilindrica. O liquido mais denso é colo- cado no fundo do tanque e, um volume aproximadamente igual do liquido menos denso € deitado na superficie. A mistura é levada a cabo usando-se um agitador de lamina montado num veio vertical entre o fundo do tanque e a inter- face dos dois liquidos. Se o agitador funcionar a uma velocidade suficiente para que 0 fluxo seja turbulento na sua regidio de descarga, a mistura ocorre inicialmente a um grau qualquer unicamente por mecanismos que reduzem a escala de segregagdo. Até esse momento, como ambos os liquidos estdo presentes na regido da turbulén- cia criada pelo agitador, sé o transporte por convexao é efectivo no processo de mistura. A convexao resulta do fluxo gerado pela acgao de bombear causada pelo agitador. Quando a escala de segregacio é reduzida até ao ponto em que ambos os lfquidos esto presentes na zona de turbuléncia, a mistura turbulenta permite uma maior redugfo da escala de mistura. A convexiio que ocorre simul- taneamente € relevante embora seja largamente responsdvel por fazer com que todo 0 contetido do tanque passe pela zona de turbuléncia em relativamente pouco tempo. Com a redugao da escala de segregacdo e um aumento da area interfacial, significativa. Como foi mencionado ante- riormente, a difusao é necessdria para a reducio efectiva da intensidade da segregaao até zero, altura em que a mistura est4 completa. a difusdo molecular torna-se mais8 MISTURA CAP.1 © aumento da escala de mistura observado na dltima parte do processo de mistura (Figura 1.1) resulta da difusio molecular, a qual iguala a composigao das porcdes adjacentes do liquido resultando em largas regides de composigo intermédia. No final da mistura, a composigao torna-se uniforme ¢ a escala linear de segregacdo aumenta em valor até um ntimero igual em grandeza ao da dimensao do tanque de mistura. Tempo de mistura Fic. 1.1 A intensidade de segregagdo, I, e a escala de segregagao, $, em fung2o do tempo. O transporte do material, 2 mistura turbulenta ¢ a difusdio molecular predominam nos periodos A, Be C, respectivamente. A escala linear de segregagio pode ser vista aumentar no final da operacio de mistura. A mistura final teré uma composigao uniforme e pode ser considerada como um tinico aglomerado com a escala linear igual as dimensdes do misturador Equipamento Mistura por lote. Quando 0 volume do misturador adequado para um dado material a ser misturado é um factor limitante, a mistura por lotes consti- tui normalmente a solugio mais adequada. Um sistema para mistura por lotes é constituido normalmente por dois componentes primérios: (1) um tanque ou, outro contentor adequado para conter o material a misturar e, (2) uma fonte de cnergia ao sistema para que a mistura ocorra rapidamente. A energia pode ser fornecida 4 massa do liquido por meio de um impulsor, de corrente de ar, ou de um jacto de liquido que, para além de fornecerem energia ao sistema também servem para dirigir 0 fluxo do material dentro do contentor. Chicanas, pés, ou tubos sio também usados para maximizar 0 movimento do material nesses misturadores, aumentando assim a sua eficiéncia. 1. Impulsores. A distingao entre os tipos de impulsores € feita frequen- temente de acordo com 0 tipo de fluxo que provecam ou, de acordo com a forma e 0 passo das laminas. Podem-se produzir trés tipos de fluxo basicos: radial, axial e tangencial os quais podem existit separadamente ou combina- dos. A Figura 1.2 ilustra 0s tipos de fluxo mencionados tal como ocorrem em tanques cilindricos verticais. Os agitadores provocam um fluxo paralelo a0 seu eixo de rotagdo enquanto que as turbinas podem produzir um fluxo axial ou um fluxo tangencial ou combinagao dos dois,SEC.I OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 9 c FiG. 1.2 Ae B, diagrama representando tanques cilindricos onde ocorrem, respectivamente, os fluxos tangencial e radial. C, vista lateral de um tanque semethante em que se verifica 0 fluxo axial, Estes diagramas representam sistemas em que s6 um tipo de fluxo ocorre, em contraste com a situago normal em que dois, ou mais, tipos de fluxo se observam simultaneamente. Os agitadores de varios tipos e formas sdo usados, mas todos sdo consti- tufdos principalmente por um segmento de rosca miiltipla, isto 6, uma rosca com tantas voltas quantas as laminas que o agitador tem. Também, em comum_ com as roscas das méquinas, os agitadores podem ser, direitos ou esquerdos dependendo da direc¢ao e da inclinagao das suas laminas. Tal como para as roscas, 0 passo do agitador é definido como a distancia do movimento axial por volta, para que nao ocorra deslizamento. Embora um ntimero varidvel de lami- nas possa ser usado normalmente, um conjunto de trés liminas é 0 mais comum quando se pretende misturar Ifquidos. As laminas podem ser posicionadas em qualquer Angulo do passo, mas na maioria das aplicagdes 0 passo é aproxima- damente igual ao diametro do agitador. Os agitadores so mais eficientes quando sao usados a altas velocidades para misturas de liquidos de viscosidade relativamente baixa. O efcito primario de um agitador consiste em induzir um fluxo axial embora algum fluxo tangencial também ocorra para além da turbuléncia intensa observada geralmente na vizinhanga imediata do agitador. Considere-se por exemplo um agitador com as laminas inclinadas para baixo montado verti- calmente a meio do nivel do liquido. Os fluxos radial e tangencial ocorrem acima e abaixo das laminas actuando em conjugagao com 0 fluxo axial perto do veio, reunindo porgdes do liquido de todas as zonas do tanque e passando-as através da zona de turbuléncia intensa perto das laminas. As turbinas distinguem-se normalmente dos agitadores pelo facto das laminas dos agitadores nao apresentarem um passo constante ao longo do seu comprimento. Quando se deseja que 0 fluxo seja sobretudo do tipo radial- -tangencial usam-se as turbinas com laminas montadas com um Angulo de 9010 MISTURA CAP.1 FiG. 1.3 Tipos de ‘Ace B, concepgao para fluxo radial, C e D, concepgao para fluxo misto radial e axial. Para bombeamento axial a Kamina tem que ser colocada numa posigdo inclinada em relagao ao cixo do veio. graus em relagio ao veio (Figura 1.3 Ac B). Com este tipo de impulsor, 0 fluxo radial é induzido por uma acg%o centrifuga das laminas girat6rias. O arrasta- mento do liquido pelas liminas origina porém um fluxo tangencial, o qual, em muitos casos, é indesejavel. Turbinas com laminas inclinadas produzem um deslocamento axial semelhante & dos agitadores (Figura 1.3 Ce D). Uma vez que estas turbinas podem ser concebidas com formas simples ¢ irregulares, elas podem ser usadas satisfatoriamente com liquidos 1000 vezes mais viscosos do que aqueles liqui- dos em que agitadores de dimensdes semelhantes so usados. Também podem ser usadas pis como impulsores sendo normalmente usadas a baixas velocidades, 50 rpm ou menos. As laminas tém normalmente uma grande drea superficial relativamente ao tanque em que estiio contidas que Ihes permite passar perto das paredes do tanque e misturar eficazmente liquidos viscosos ou semi-s6lidos que tendem a aderir & superficie do tanque. A circulagdo € sobretudo tangencial e, consequentemente, os gradientes de concentragao nas direcgdes axial e radial podem persistir neste tipo de mistura- dor, mesmo apés uma operago prolongada, As instrugdes de funcionamento devem ter em conta estas caracteristicas por forma a minimizar os efeitos inde- sejados. Por exemplo, com estes tipos de misturadores, os ingredientes nao devem ser colocados em camadas quando deitados no tanque de mistura, pois a estratificagao vertical pode persistir apés longos tempos de mistura. 2. Jactos de ar. A injeccdo de ar ou outros gases (menos frequente) abaixo da superficie, constitui uma maneira eficiente para misturar alguns liquidos os quais por necessidade e por razOes dbvias tém que ter uma baixa viscosidade, ndo dar origem a espuma, no devem reagir com o gas usado nem devern ser voldteis. Os jactos so normalmente posicionados por forma a que, com a flutuagao, as bolhas do gas empurrem o liquido de baixo para cima no tanque de mistura, o que se consegue frequentemente com a ajuda de tubos de aspira-SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 4" Fic. 1.4 Tangue vertical com injecgtio e partigdo de ar localizadas centralmente, As bolhas dentro do tubo da partigo sobem induzindo um fluxo vertical do fluido no tubo. Este fluxo tende a fazer circular o liquido no tanque, trazendo-o até & regio turbulenta na vizinhanga do injector. ¢4o (Figura 1.4), os quais servem para confinar as bolhas que se libertam do Iiquido resultando numa maior eficiéneia na ascensio destas. A circulagdo que ocorre em todo 0 contentor de mistura traz 0 Kquido de todas as partes do tanque para a regido do jacto. Agui, a turbuléncia intensa gerada pelo jacto produz uma mistura completa. 3. Jactos com liquido. Quando os liquidos sao bombeados para 0 tanque de mistura, a energia requerida para bombear pode frequentemente ser usada para melhorar a operagdo de mistura, parcial ou totalmente. Nesse caso, os liquidos so bombeados através de pulverizadores orientados para permitir uma boa circulagao do material contido no tanque. Em funcionamento, os jactos de liquido comportam-se de certa forma como agitadores, pois geram um fluxo turbulento na direcgdo dos seus eixos, embora 0 fluxo tangencial nao seja gerado tal como acontece com os agitadores. Os jactos podem também ser usados simplesmente para bombear o liquido a partir do tanque através do jacto e de yolta para o tanque. 4. Chicanas. O transporte de porg6es de material é importante em mistu- ras (ver secedo anterior «mecanismos de mistura») sendo particularmente dese- javel na fase inicial quando a separago pode estar presente em larga es Para que o deslocamento das porgdes do Iiquido seja mais efectiva, a mistura entre o material de zonas afastadas do misturador deve ocorrer. Para se atingir esse fim € necessério instalarem-se frequentemente aparelhos auxiliares para dirigir 0 fluxo do liquido, normalmente pas e chicanas. A colocagao de uma chicana depende largamente do tipo de agitador usado.2 MISTURA CAPT Impulsores de veio montados na vertical e no centro do tanque de mistura tendem a induzir o fluxo tangencial o qual se manifesta normalmente pela formag&o de um vGrtex junto do veio do impulsor. Este fenémeno € muito caracteristico de turbinas com laminas colocadas perpendicularmente ao veio do impulsor. O movimento tangencial n&o produz, ele mesmo qualquer mistura, excepto possivelmente perto das paredes do tanque aonde as tensdes de corte existem. Por sua vez 0 remoinho e a formagao do vértex resultante reduz a intensidade da mistura por reducdo da velocidade do impulsor relativa- mente ao liquido envolvente. Além disso, uma vibracio significativa pode ocorrer frequentemente provocando estragos se o vértex atinge o impulsor onde as bolhas do fluido podem provocar uma carga desigual nas laminas do agitador. As chicanas laterais, quando montadas verticalmente em tanques cilindri- cos, so eficazes na eliminagao do turbilhao excessivo e melhoram 0 processo de mistura por indugdo de turbuléncia na sua proximidade. Por estas razes, a energia que pode ser aplicada eficazmente pelo agitador, aumenta significativa- mente com 0 uso de chicanas. O movimento vertical do liquido ao longo das paredes do tanque pode ser produzido por colocag&o de chicanas numa espiral apertada ¢ invertida nas paredes laterais do tanque. Deve-se ter em ateng’o que, se um complicado sistema com chicanas parecer necessério, a situagdo corrige-se preferencial- mente por uma mudanga da concepgio do agitador por forma a produzir o tipo de fluxo desejado. Por exemplo, um agitador montado verticalmente num tanque cilindrico, se for montado ligeiramente para um dos lados do tanque € chanfrado ligeiramente na direceao oposta a da sua rotagdo, pode ser usado frequente ¢ eficazmente sem que as chicanas sejam precisas. Com este arranjo, uma parte reduzida do fluxo tangencial induzido pela corrente do agitador devido a uma descarga descentrada reduzira o remoinho induzido pela sua rotagio. Um tanque com uma geometria assimétrica ou angular relativamente ao agitador, pode ser usado para produzir um efeito semelhante ao das chicanas. Essa técnica é titil na prevencdo da formagio de remoinhos, mas em muitos casos, necessita de um tempo de mistura mais prolongado do que o requerido com um tanque de tamanho equivalente que tenha chicanas. Isto deve-se 2 presenga de regides nesses tanques em que a circulagao € pobre. Os agitadores com veio horizontal apresentam, normalmente, uma grande eficécia. Os remoinhos que provocam tém uma configuracio tal, devido & geometria do tanque e do agitador, que originam um efeito idéntico ao provocado pela chicana resultando na circulacdo de material desde 0 cimo até ao fundo do tanque. Uma desvantagem importante deste sistema prende-se com a dificul- dade em vedar devidamente a entrada do veio do agitador no tanque. O arranjo a volta do veio tem que assegurar um vedante conveniente, mas tem que permi- tir também uma rotagao livre do veio, para além de que o vedante 6, também uma fonte de contaminagiio do produto podendo a sua limpeza revelar-se dificil. Mistura continua. O processo continuo de mistura conduz a um forneci- mento ininterrupto e renovado de material misturado sendo frequentemente dese-SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA B po ~SIer. (OPO a A B FiG. 1.5 Aparelhos para mistura continua de Iiquidos. A, tubo com chicana no misturador. B, camara de mistura com fluxo induzindo recirculagdo. Ambos os tipos induzem turbuléncia no Iiquido, no entanto a recirculacao & desejavel quando ocorram flutuagdes no material que entra no misturador uma vez que essas flutuagdes ndo serio eliminadas por mistura simples transyersa no tubo. wvel quando grandes volumes de material tém que ser manuseados. O objec- tivo € atingido essencialmente de duas maneiras: num tubo através do qual 0 material flui e em que se verifica um refluxo ou recirculagio reduzidos (Figura 1.5). Para assegurar uma boa eficiéncia de mistura, pecas tais como, palhetas, chicanas, parafusos, redes, ou combinagGes destas, so colocadas no tubo de mistura. Tal como esta ilustrado na Figura 1.5 a mistura ocorre sobretudo atra- vés de transporte de massa em direcg4o normal ao fluxo primério. A mistura em tais sistemas requer controlo cuidadoso da taxa de alimentagdo das matéri -primas se se quer uma mistura de composigao uniforme. Os requisitos para uma medigdo exacta nesse tipo de equipamento resulta da falta de recirculacio que, de outra forma, tenderia para uma média dos gradientes de concentragao ao Jongo do tubo. Quando estio disponiveis os aparelhos de medigaio adequados, 0 método de mistura é muito eficiente requerendo muito pouca energia adicio- nal aquela requerida para a transferéncia através do tubo para que uma boa mistura seja conseguida. Quando a taxa de entrada é dificil de controlar e as flutuagdes na porpor- go dos materiais adicionados sdo inevitaveis, 0 equipamento para mistura continua do tipo de tanque é preferivel. Flutuagdes na composigao da mistura final sdo bastante reduzidas por efeito de diluigao do material contido no tanque. Tal como ilustrado na Figura 1.6, considere-se, por exemplo, um tanque de volume V, que é agitado por forma a que o seu contetido fique perfeitamente misturado a qualquer momento. Se cada incremento de material adicionado é instantaneamente distribufdo adequadamente pelo tanque e, se as concentra des dos volumes que entram e as que saem do misturador sio iguais e desig- nadas por C, e Cy respectivamente, entio, para que haja conservagdo da massa: aC . dv v = (GG dt (Gi Co) ae (Eq. 2) em que dv/di € a velocidade de fluxo do material através do tanque. Para uma dada diferenga de concentragdes (C; — Cp) e uma velocidade do fluxo, a taxa de mudanga da concentragio do efluente com o tempo, dC,/dt € inversamente proporcional ao volume do tanque. Dois tanques em série cada um tendo um volume V/2, ou metade do volume de um tanque tinico, ser mais eficaz em4 MISTURA CAP.1 FiG. 1.6 Diagrama de um tanque em mistura perfeita em fluxo laminar com taxa de fluxo dv/dt. C; ¢ Cp representam as concentragdes & entrada e & safda do tanque em qualquer instante. © balango de material requer que a quantidade total do liquido que deixa o tanque em determi- nado momento seja igual & quantidade total & entrada no mesmo perfodo de tempo. reduzir as flutuagGes de concentragao continuando a gastar 0 mesmo tempo. Isto verifica-se quando as variagdes de concentracdo ocorrem num aumento reduzido de volume, comparado com os volumes dos tangues. E essencial- mente um efeito de diluigdo em séri Exemplo. Quando integrada a equacio (2) obtém-se a expresso: Co= Ci ett) em que k = dv/Vdt. Quando dois tanques idénticos, cada um de volume V/2, sao ligados em série, a relagdo entre as concentragdes a entrada e a safda é: Co = C)(1-e-2Ht — 2k te“) Para fins comparativos, considere-se k = 0.1 min-! ¢ examine-se 0 quociente de Cy para C; apés 5 min, de funcionamento, com os tanques de mistura apresentando uma concentracao inicial de Cy e com uma concentragio de entrada de C;. Quando s6 um tanque é usado C//C, ¢ igual a 0.393, enquanto que, com dois tanques em série, cada qual com metade do volume, C,/C;€ igual a 0.264. Este efeito parece maior para tempos curtos e menor para perfodos mais longos em relagdo a k, quando Cy se aproxima muito de C; el? = 0.393 Um efeito semelhante aquele obtido com dois tanques pode-se observar com um tanque com uma turbina com chicanas vertieais nas paredes. Se 0 agita~ dor de turbina estiver localizado perto do meio do tanque, ocorrem duas regides de mistura acima e abaixo do agitador como a Figura 1.7 mostra. O transporteSEC.I OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 15 —> Fic. 1.7 Diagrama de um tanque de mistura continua por turbina com chicanas verticais e late- ais. Mostram-se duas zonas de mistura acima e abaixo do impulsor. O efeito liquido desse Aispositivo é semethante aquele obtido pelo funcionamento de dois tanques do tipo mostrado na Figura 1.6 quando em série. de massa entre essas zonas € relativamente lento, conseguindo-se 0 efeito de duas dreas de mistura rapida e o misturador comporta-se numa maneira seme- Ihante a dois tangues independentes ligados em série. Sistemas mais comple- xos de tanques interligados, ambos em série e em paralelo, podem ser usados para situagdes especiais de mistura. As equagées diferenciais deduzidas a partir desses sistemas podem ser resolvidas por uma variedade de métodos depen- dendo da sua forma. O leitor poderd consultar textos de matematica para as técnicas apropriadas, A grande variedade de sistemas de agitagiio que podem ser usados para mistura continua em tanques tem sido discutida associada 4 mistura por lotes. Selecgao do misturador Seleccfio do equipamento. Uma das primeiras e mais importantes consi- deragdes em qualquer problema de mistura consiste na selecgaio do equipamento. Os factores que tém que ser tidos em consideragao so (1) as propriedades fisi- cas dos materiais a serem misturados, tal como a densidade, viscosidade e miscibilidade, (2) consideragdes econémicas relacionadas com o processa- mento, por exemplo, tempo requerido e energia necesséria para a mistura (3) custo do equipamento e sua manuteng&o. Em qualquer caso, 0 mimero desses factores pode ser tido em consideragao, no entanto, algumas conside- ragGes podem ser feitas. Uma discussio mais aprofundada do assunto pode ser encontrada na literatura'’. 1, Sistemas monofasicos. A viscosidade e a densidade dos liquidos a serem misturados determinam em grande medida o tipo de fluxo que pode ser obtido tal como a natureza dos mecanismos de mistura envolvidos. Liquidos de viscosidade relativamente baixa misturam-se melhor por méto- dos que produzam uma turbuléncia elevada e, ao mesmo tempo fagam16 MISTURA CARL circular toda a massa do material. Estes requerimentos sao satisfeitos por jactos de ar, jactos de liquido e impulsores de alta velocidade apresentados anteriormente. Uma viscosidade de aproximadamente 10 Poise pode ser considerada como o limite superior pratico para a aplicagdo desses equipa- mentos. Cremes espessos, pomadas ¢ pastas possuem tal viscosidade que € diff- cil, se néo impossivel, haver turbuléncia durante a mistura. A mistura laminar e difusio molecular ocorrem com mais facilidade. A mistura desses liquidos pode ser conseguida com um misturador de turbina ou de lamina plana. Uma caracteristica destes impulsores é a independéncia relativa entre 0 consumo de energia e a densidade e/ou a viscosidade dos materiais. Por esta razi io, este tipo de misturador € normalmente seleccionado quando a emul quando a adigdo de s6lidos podem mudar essas quantidades significativa- mente durante a operagdo de mistura. Esta propriedade das turbinas deve-se a0 mecanismo pelo qual elas produzem o fluxo radial caracteristico: (1) lfqui- dos que dependam da densidade e viscosidade, bem como da facilidade em passarem na regidio das laminas e (2) deslocamento centrifugo na direcgio axial depende também dessas varidveis. O efeito da densidade e viscosidade tendem a anular-se uma vez que contribuem, respectivamente de uma forma negativa e positiva para a circulagdo. Quando comparadas com um impulsor de tamanho semelhante, as turbinas de laminas planas do tipo de fluxo radial tém uma capacidade de bombear bastante reduzida que as torna menos indi- cadas para a mistura em tanques grandes. 2. Sistemas polifésicos. Sao sistemas compostos por varios lfquidos, ou varias fases sdlidas, em que a mistura envolye sobretudo a subdivisao ou desagregacdo de uma, ou mais das fases presentes com dispersao subsequente através da massa do material a ser misturado. Em termos gerais, os processos de homogenizagao, formagiio de suspensdes e emulsificagio podem ser considerados formas de mistura. Como estes tépicos sao desenvolvidos nos Capitulos 5, 16 © 17 sao considerados neste Capitulo sob uma perspectiva exclusivamente mecanistica A mistura de dois lfquidos imiscfveis requer a subdivisio de uma das fases em goticulas que sio entdo distribufdas no resto do liquido. O processo ocorre normalmente por fases durante as quais as partfculas maiores sio quebradas sucessivamente em particulas de menores dimensées. Duas forgas primérias esto presentes aqui: a tensao interfacial dos glébulos no liquido envolvente ¢ tensdes de corte na massa do Ifquido. A primeira tende a resis- tir 4 mudanga da forma do glébulo necessdria & fragmentago em glébulos menores, enquanto que as tensdes actuam por distorgi0 quebrando final- mente os glébulos. A relagdo entre essas forgas determina em larga medida a distribuigao do tamanho final na mistura. A seleccéo do equipamento depende sobretudo da viscosidade dos liquidos e é feita de acordo com os mecanismos que provocam tensées de corte intensas. No caso de sistemas de baixa viscosidade sao necessdrias velocidades de corte elevadas que stio produzidas normalmente por passagem do liquido sob presso elevada através de orificios reduzidos ou, por por 0SEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 7 liquido em contacto com superficies em movimento répido. Equipamentos que permitem atingir essas velocidades elevadas so descritos no Capitulo 17 (emulsdes). Materiais muito viscosos, tais como os usados na produgio de pomadas so dispersos eficazmente pela ac¢do de corte provocada por duas superficies proximas e movendo-se a velocidades diferentes em relacao a elas. Isto conse- gue-se em misturadores com pas que passam perto das paredes do contentor. Esses misturadores sao relativamente eficientes pois nao s6 produzem um corte suficiente para a redugio do tamanho das particulas, mas se construidos devi- damente também provocam uma circulacaio adequada do material assegurando uma dispersao uniforme por mistura completa. A mistura de s6lidos finamente divididos com um liquido de viscosidade reduzida para a produgio de suspensdes depende da separacio dos agregados em particulas primérias e da sua distribuig&io no Ifquido. Esses processos séo levados a cabo frequentemente numa Unica operagao de mistura desde que as tensdes de corte de intensidade suficiente para separar os agregados possam ser geradas. Turbinas de alta velocidade, montadas normalmente com estatores para aumentarem a acco de corte so usadas frequentemente. Quando a agre- ga jo € um problema, ou quando a desagregacio tem que ser levada a cabo, a seguir a uma fase de mistura, 0 equipamento usado na mistura de suspensdes € essencialmente o mesmo daquele descrito previamente para liqui- dos de viscosidade comparavel. Com um aumento da percentagem de s6lidos ou de liquidos de viscosi- dade elevada o sistema sdlido-liquido apresenta a viscosidade de uma pasta ou massa. Nesses casos, as forcas requeridas para induzir corte so considerdveis € 0 equipamento usado é de concepedo dificil. A escolha de um misturador esta limitada aqueles que amassam ou moem o material. Os amassadores funcionam empurrando a massa do material pastoso espremendo-o e deformando-o ao mesmo tempo. Esses misturadores podem apresentar formas diversas mas, normalmente, so constitufdos por kiminas em contra-rotagdo com bracos pesa- dos que trabalham sobre a massa plastica. As foreas de corte sao criadas pela viscosidade elevada da massa sendo efectivas na desagregacao e na distribui- gio dos sélidos no yefculo liquido. A Figura 1.8 mostra uma lamina de forma sigmoide com laminas sobrepos Os moinhos misturadores sao cficientes na desagrege mas, sao ineficientes quanto & distribuigdo uniforme das particulas através da totalidade da massa. O material misturado previamente, de composi ZX Misturador em corte (A) ‘Vista superior FG. 1.8 Diagrama de um misturador de alimentago superior com laminas sigmoides sobre- postas. A vista superior mostra a relagdo entre as Kiminas rotativas em contra-rotagio ¢ a geometria total do misturador.18 MISTURA CAPA Fic. 1.9 Corte de um moinho de tés rolos mostrando o alimentador (A), 0s roles (B, C, D) 0 raspador (F). As direcgdes de rotagao dos rolos estiio indicadas, A velocidade de rotagdo dos rolos aumenta de B para D, O material colocado no alimentador passa, sucessivamente, entre os rolos B eC e, Ce D, sendo finalmente recolhido pelo raspador. uniforme, mas contendo ainda agregados de particulas sélidas, é indicado para ser misturado nesses equipamentos. No caso de segregago durante a moagem, pode ser necesséria uma segunda mistura final Os moinhos de rolos, constituidos por um ou mais rolos, so usados frequentemente. Destes, 0 moinho com trés rolos parece ser o preferido (Figura 1.9). Em funcionamento, os rolos compostos por material resistente & abrasao ¢ colocados por forma a estarem préximos dos outros rodam a veloci- dades diferentes. O material ao passar entre os rolos é esmagado, dependendo da folga que existe entre os rolos, sendo também sujeito a corte devido a dife- renga de velocidades das duas superficies. Na Figura 1.9 pode-se observar 0 material a cair do alimentador, A, passando entre os rolos B e C sendo 0 tama- nho das suas particulas reduzido durante a passagem. O espago entre os rolos Ce D, normalmente inferior a0 espaco entre os rolos B e C, provoca um esma- gamento posterior ¢ alisa a superficie da mistura que adere ao rolo C. O raspa- dor E est colocado de forma a remover continuamente o material misturado a partir do rolo D. O rearranjo é de tal forma que nenhum material consegue atin- gir o raspador sem que tenha passado entre ambos os conjuntos de rolos. O caso extremo da mistura sdlido-liquido € aquele em que um volume reduzido de Iiquido tem que ser misturado com uma quantidade elevada de s6lidos. O proceso consiste essencialmente num revestimento das particulas sélidas com o liquido ¢ da transferéncia deste de uma particula sOlida para outra. Neste tipo de mistura, o Ifquido é adicionado lentamente de modo a redu- zir a tendéncia das particulas a agregacdo. No entanto, 0 processo nao é usado para a mistura de liquidos, mas para a mistura de sélidos. Quando as particule tendem a agregar-se devido a tensdo superficial do liquido de revestimento, equipamento usado é 0 mesmo que € usado para pastas. Se os s6lidos conti- nuam a fluir livremente, 0 equipamento é igual aquele usado para a mistura de sélidos, a ser discutido posteriormente. Correlagiio. Muitas das caracteristicas atribuidas aos varios impulsores, jactos ou outro equipamento de mistura podem ser alteradas consideravelmente, normalmente de uma forma desfavordvel por mudangas do tamanho relativo, forma ou velocidade dos seus componentes. Embora os métodos usados para 0SEC.T OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 9 aumento de escala sejam normalmente considerados em relagao aos problemas encontrados numa escala laboratorial, 0 entendimento destes problemas e a sua resolugdo tem normalmente interesse para a compreensdo do funcionamento adequado de um dado misturador, independentemente do seu tamanho, ajudando transposigdo de uma unidade piloto para a escala de produgio. Descrigdes analiticas exactas dos tipos de fluxo, turbulento ou outros, que ocorrem em misturadores, so geralmente tio complexas que dificilmente podem ser formuladas matematicamente. Por estas raz6es, uma andlise empi- rica envolvendo a comparagao do sistema em estudo, com sistemas de compor- tamento conhecido, pode ser usada para predizer as condigdes de funciona- mento. As dimensées do misturador e dos seus componentes mecanicos, bem como a sua localizagdo no misturador originam variag6es significativas que devem ser levadas em consideragao. A velocidade do impulsor ou a velocidade de alimentagao do jacto, a densidade e a viscosidade do fluido e o nivel do enchimento do tanque contribuem para as variagdes que se verifiquem. Em resumo, qualquer factor que possa influenciar 0 comportamento dos materiais durante a mistura é potencialmente importante. 1. Grupos adimensionais. O método é baseado nos grupos adimensionais que caracterizam os sistemas misturadores. Os grupos consistem em combina- gdes de quantidades fisicas e geométricas que afectam a dindmica de liquidos ¢, portanto, também afectam a qualidade da mistura com uma dada pega de equipamento. As quantidades mensurdveis que constituem um dado grupo adimensional so arranjadas por forma a que as suas unidades de medida se anulem. Estes nuimeros adimensionais, representam portanto, razdes entre varidveis ou pardmetros importantes. Muitos mimeros de grupos adimensionais tém sido deduzidos e usados em diferentes circunstancias para a correlagao dos resultados da qualidade do misturador, bem como para a concepgdo do proprio misturador. Trés dos mais importantes grupos servem para ilustrar a utilidade do método. eles 0 ntimero de Reynolds R,, 0 mimero de Froude F,, ¢ o nimero de poténcia P,, O ndmero de Reynolds define-se normalmente pela expressio: vit 7 (Eq. 3) em que v é a velocidade relativa do Iiquido em relago as superficies do equi- pamento usado. A densidade ¢ a viscosidade sdo representadas por ¢ ¢ respectivamente. A dimensio do comprimento L € escolhida de varias manei- ras dependendo do sistema. Por exemplo, no caso de um liquido movendo- através de um tubo, considera-se 0 didmetro do tubo. Para bolhas de gas consi- dera-se 0 didmetro da bolha e para os impulsores considera-se 0 didmetro do impulsor. O subgrupo vL¢ reflecte as forcas de inércia do sistema e, o nimero de Reynolds indica 0 quociente entre estas e a resisténcia devida a viscosidade. Para valores elevados do ntimero de Reynolds o fluxo é turbulento enquanto que, para valores baixos 0 fluxo laminar predomina. A zona de transigo existe,20 MISTURA CAP.1 uma vez que se sabe que a transigZo de fluxo laminar para fluxo turbulento nao & repentina. Em sistemas em que ocorrem efeitos gravitacionais 0 nimero de Froude deve ser tido em consideragao. O grupo € definido pela equacio: v “aL (Eq. 4) em que ve L sio 0s termos definidos anteriormente e g é a aceleragao devida & gravidade. Para valores elevados do nimero de Froude, as forgas de inércia predominam sobre as forgas gravitacionais. Se estas condiges prevalecem num tanque sem chicanas cuja agitagao é conseguida por uma turbina vertical e centralizada, hé a formagao de um vértex. Este grupo é importante quando existe uma interacgdo entre as forgas gravitacionais e de inércia. ‘A energia que pode ser dissipada num misturador por um impulsor, ou outro equipamento, esté relacionada com o ntimero de poténcia: p= nevit (Eq. 5) em que p’é 0 incremento da pressio responsivel pelo fluxo. O ntimero de potén- cia é 0 quociente entre as forcas que provocam fluxo e as forgas de inércia que se opdem a esse fluxo. O mimero de poténcia pode também ser escrito como: (Eq. 6) em que P €a energia a entrada, d é 0 didmetro do impulsor e Q é a sua veloci dade rotacional. 2. Equagées de correlagdo. Antes que os grupos adimensionais aqui discutidos possam ser usados em calculos € necessdrio encontrar uma relagao funcional satisfat6ria entre eles na qual as correlagdes desejaveis se possam basear. Isso consegue-se usando os métodos de andlise dimensional'* Embora uma fungio de correlacdo para estar completa tenha que ter em atengio todas as varidveis para um dado sistema, podem-se obter resultados satisfatorios se unicamente as varidveis mais significativas so consideradas. ‘Assim, enquanto a equagao geral adimensional para correlacionar a entrada de energia, contém varios grupos adimensionais para além dos ntimeros de Reynolds e Froude, estas duas tiltimas entidades sdo normalmente suficientes para se estabelecerem correlages com o ntimero de poténeia quando so inves- tigados sistemas geometricamente similares. O niimero de poténcia é entio escrito normalmente como uma fungdo de R, e F,, na forma exponencial: Py =iGRe FP (Eq. 7)SEC. OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA, a Os expoentes a e b e a constante G tém que ser determinados experimen- talmente. G ndo é uma constante universal uma vez que pode tomar valores diferentes para diferentes gamas de magnitude dos grupos adimensionais asso- ciados. No entanto, é razoavelmente constante, fora da gama considerada quando mudangas pequenas ocorrem no fluxo. Os expoentes ae b, que devem ser considerados como quantidades empiricas, tendem a permanecer constan- tes dentro de gamas considerdveis nas condigées de funcionamento. Considere-se, por exemplo, um agitador a funcionar a uma velocidade constante em que o fluxo do liquido seja predominantemente laminar. Nesse sistema 0 expoente a do nimero de Reynolds toma 0 valor de -1 e b € zero, uma vez. que por definig&o a formagio de um vortex nao ocorre nessas condi- des. A equacio de correlagdo pode, entao, ser escrita: Pg Gn Cas ~ okt (Eq. 8) Quando rearranjada, a relagdo funcional entre a entrada de energia e as varias varidveis pode ser apresentada na forma: P= Get nord? (Eq. 9) Assim, o fornecimento de energia é proporcional & viscosidade e depende do quadrado, ou cubo, da velocidade do agitador e do seu didmetro, respectiva- mente. A densidade do fluxo nao consta das condigdes de operagao. A literatura mostra que 0 mesmo misturador a funcionar com chicanas montadas provoca um fluxo turbulento esperando-se que os ntimeros de potén- cia que so independentes de R, e F,, isto &, os coeficientes a e b na equagio de correlagao sero ambos zero. O mimero de poténcia é igual ao valor da cons- tante G determinada experimentalmente podendo a entrada de energia ser expressa pela equagio: P= e! Gotws (Eq. 10) jim, a energia necessaria para um determinado fluxo é independente da viscosidade mas linearmente dependente da densidade, ao contririo do que se passa com o fluxo laminar. Também neste caso o fornecimento de energia é mais sensfvel a mudangas da velocidade de rotacio e ao difimetro do agitador comparado com o fluxo laminar. Exemplo, Considere-se um misturador de cuba com chicana de 500 1 agitado por meio de uma hélice de 15 cm de diametro montado ao centro € rodando a 1750 rpm. Para se obter uma mistura mais rdpida as rpm da hélice so duplicadas e 0 seu didmetro aumentado em 23 cm. Esta mudanga de concepgao requer um motor mais potente, mas para se fazer uma estimativa do2 MISTURA CAP. aumento necessdrio, algumas varidveis tém que ser consideradas. Sabendo-se que a viscosidade do liquido € 1.5 Poise e a densidade especifica € 1.05 gem © ntimero de Reynolds pode ser estimado. Se o passo da hélice for de 0.8 diametros por volta, ele bombeard 0 liquido a velocidade determinada pelo produto do passo e do ntimero de rotagdes. Assim, a velocidade do iquido € dada pela equago seguinte: 08 x15 x 1750 ct 60 50 em. s O nimero de Reynolds apresentado na equagao (3) é igual a: 350 x 15 x 1.05 15 = 3675 Uma vez que este valor est4 dentro da zona turbulenta a equacdo (10) pode ser aplicada. Assim, a energia requerida nas novas condigées, P,, compa- rada com a neces! Tendo por base estes cdlculos pode vir-se a concluir que 0 aumento de velocidade da mistura resultante desta concepgdo do misturador nao justifica a energia adicional necesséria. ‘As conclusées que se seguem 6 so validas se a semelhanga geométrica se mantiver nos sistemas de mistura. Também o valor de G, razoavelmente constante dentro das zonas de fluxo laminar e turbuléncia completamente desenvolvida, nao € numericamente o mesmo nas duas regides Estes exemplos ilustram a utilidade dos grupos adimensionais na avalia- Go e cdlculo da influéncia das variaveis sistematicas do processo de mistura. A mesma técnica geral é também titil nas correlagdes envolvendo sistemas mais complexos, os quais requerem grupos adicionais para se obterem resultados satisfat6rios. Mistura de sélidos Fundamentos A teoria da mistura de s6lidos nao evoluiu muito mais para além dos conceitos elementares ¢, consequentemente, esté aquém do que tem sido desen- volvido para liquidos. Esta discrepancia pode ser atribufda sobretudo a um entendimento incompleto do modo em que uma determinada varidvel influen- cia esses sistemas e a complexidade do problema.SEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA, 23 Quando analisados superficialmente, espera-se que os sOlidos multiparti- culares, como pés ou granulados para comprimidos, se comportem como liqui- dos. Isto é, para o observador inexperiente eles parecem apresentar um fluxo semelhante ao dos liquidos quando so despejados de um contentor para outro parecendo ocupar um volume mais ou menos constante. Diferentes pés podem ser misturados devidamente ao nivel das particulas de um modo muito seme- Ihante ao que acontece com os liquidos misciveis, Contrariamente a estas semelhangas com os liquidos, a mistura de sélidos apresenta problemas que sio bastante diferentes daqueles associados aos liquidos misciveis. Estes, uma vez mexidos nao se separam e podem ser despejados, bombeados ou manuseados sem qualquer preocupaciio de se separarem. Por outro lado, os Iiquidos podem ser perfeitamente mexidos em qualquer equipamento padrao tendo como preo- cupagdes fundamentais 0 consumo de energia e 0 tempo necessirios. Com os és, mesmo que misturados devidamente, pode-se vir a observar segregagio significativa durante 0 manuseamento e apés a operagio de mistura. A segrega- cao de particulas s6lidas pode ocorrer também durante a mistura sendo talvez © problema mais importante associado com a mistura ¢ manuseamento desses materia Varidveis dos pés. O tamanho das particulas ¢ a sua distribuigéo sio importantes pois elas determinam largamente a grandeza das forgas gravita- cional e de inércia que podem causar 0 movimento entre as particulas relati vamente a forgas de superficie que resistam a esse movimento. Em consequén- cia das forgas elevadas entre as particulas, quando comparadas com as forgas gravitacionais, s6 alguns pés com particulas de tamanho inferior a 100 micra escorrem livremente. A maioria dos pés incluindo aqueles encontrados em sistemas farmacéuticos, apresentam uma distribuigdo alargada do tamanho das particulas, sendo esta determinada, em certa medida, pelo método de prepara- 40. Herdan’ discute estatisticamente este problema para particulas de tama- nho reduzido. A densidade das particulas, a elasticidade, a rugosidade superficial e a forma também exercem a sua influéncia sobre as propriedades dos pés. Destes, a forma das particulas é talvez a varidvel mais dificil de descrever sendo frequentemente descrita por quantidades escalares conhecidas como factores de forma. Quando aplicado a mistura de sélidos, os factores que descrevem a forma das particulas proporcionam um indice numérico relacionado com o grau de mistura, velocidade de escoamento, velocidade de segregacdo, angulo de Tepouso e outras caracteristicas estaticas e dindmicas. No entanto, as limita- ges, bem como os atributos dos factores de forma, devem ser entendidos. As quantidades escalares (factores de forma), servem de constantes de proporcionalidade entre os didmetros médios das particulas ¢ a érea superficial © o volume das particulas. Os factores de forma servem também para relacio- nar os resultados experimentais das medigdes do tamanho das particulas por métodos diferentes. Embora os factores de forma tenham utilidade em varias situagGes eles nfo descrevem a forma das particulas que caracterizam. Assim, um factor Gnico nao pode ser considerado uma indicag&o tinica da forma. Por exemplo, ndo se pode diferenciar entre cilindros e discos planos usando um24 MISTURA CAP. nico factor de forma. Esta limitagdo complica de alguma forma as correlages ¢ interpretagdes do efeito da forma das particulas na mistura. Um ntimero elevado de factores de forma tém sido definidos e usados em estudos de sistemas s6lidos com um ntimero elevado de particulas. Um exemplo tipico é aquele de um factor de forma da superficie, 0, definido pela expresso: 5 “Sad (Eq. 11) A érea superficial total de um pé é s tendo n, particulas com um didme- tro projectado d,, Os pés cujas particulas sejam bastante irregulares em forma apresentam normalmente valores elevados de a. Exemplo. Para se calcular um valor de of, que seja itil, para comparagao com outros materiais, considere-se um sistema de esferas monodispersas de diémetro 2r. O factor de forma da superficie 0 serd independente do tamanho da amostra. Assim, por simplicidade, uma tinica particula seré tomada como a amostra. Nesse caso, a equagao (11) toma a forma: 4x (ry? Se as particulas idealizadas fossem cubos perfeitos com arestas de comprimento d entdo a equagao (11) tomaria a forma: valor de @, aumenta consideravelmente quando as particulas se tormam mais angulares desviando-se da forma esférica. Forcas actuando em sistemas s6lidos com um nimero elevado de particulas. Como foi mencionado anteriormente as forgas que actuam ao nivel das particulas durante o processo de mistura sdo essencialmente de dois tipos: (1) aquelas que provocam o movimento de duas particulas adjacentes ou de grupos de particulas e (2) aquelas que tendem a bloquear as particulas vizinhas numa posi¢ao relativamente fixa. Esta divisdo é arbitraria e frequen- temente uma distingao clara nao pode ser feita por razSes que serao explica- das adiante. Na primeira categoria estio forgas de aceleragao produzidas por movi- mentos translacionais e rotacionais de particulas individuais ou de grupos de particulas. Esses movimentos podem resultar quer do contacto com as paredes do misturador quer do contacto com outras particulas. Em qualquer caso, a eficiéncia da transferéncia do momento é altamente dependente da elasticidade dessas colisdes. Em geral, uma mudanca mais rdpida e eficiente do momento seria esperada se a perda da elasticidade fosse minima.SEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA 28 A forma e a rugosidade da superficie das particulas envolvidas na colisio determinam em larga medida a distribuigdo do momento de transferéncia entre os modos translacional e rotacional. Isto é, se todos os outros factores se manti- verem constantes, as particulas com um coeficiente elevado de fricgao trocarao © momento rotacional mais rapidamente. Esta troca de momento pode ser espe- rada, dependendo mais da area de «superficie disponivel» do que da densi- dade da massa de partfcula. Agregados em movimento esto submetidos a forcas centrifugas que os tendem a quebrar em pequenas unidades e ajudam © processo de mistura. As forgas gravitacionais também actuam e, certamente actuam sobre todas as particulas em qualquer momento, proporcionalmente & sua massa. Inclufdas na segunda categoria de forgas, nomeadamente aquelas que resistem ao movimento das particulas, estéio as interaccGes entre as particulas associadas com o tamanho, a forma e as caracteristicas’ da superficie dessas particulas. Pés que apresentam forgas coesivas elevadas, devidas as interacedes das suas superficies, prevé-se que sejam mais resistentes a uma mistura mais facil do que aquelas cujas superficies ndo interactuam fortemente. Os factores que influenciam este tipo de interaccio sao a polaridade superficial, a carga superficial e substancias adsorvidas tais como a humidade. Movendo-se de um lugar para outro, relativamente as particulas vizinhas, uma partfcula tem que ultrapassar algumas barreiras de energia potencial. Estas advém das forgas que resistem ao movimento enquanto que as particulas vizi- nhas tém que ser deslocadas. Este efeito é fungdo quer do tamanho das particu- las e da forma sendo mais pronunciado quando se verifiquem empacotamentos com densidades elevadas. A forma da particula é importante pois, quanto mais a forma de uma particula se desvia da forma esférica, mais 0 movimento livre a que pode estar sujeita ao longo dos seus eixos também varia. Estudos recentes por certos autores, sobre camadas de particulas e por simulagao computadorizada, demonstraram a existéncia dessas barreiras. Elas manifestam-se por picos e vales em posigdo radial A distribuigdo das particulas numa camada relativa a particula de referéncia. A Figura 1.10 ilustra as distri- buigées tipicas de uma camada de particulas de tamanho relativamente uniforme. Este diagrama mostra que uma expansio moderada da pequena camada de fluidizagdo total, facilita o movimento entre as particulas bem como a mistura por redugdo da magnitude das barreiras de energia diminuindo a distancia entre as localizagdes preferenciais. Em geral, os pés e os sdlidos divididos possuem um espectro alargado das propriedades das particulas que se traduz numa gama igualmente grande das propriedades do material, as quais podem ser classificadas como sendo caracteris de um estado estatico ou dindmico do sistema. Tém sido feitas tentativas para relacionar a maioria das propriedades dos pos, com a natureza das particulas individuais. Os melhores resultados foram obtidos para sistemas em condigGes estaticas, em detrimento daqueles em que as particulas se encontram em movimento. A observagao no é inesperada uma vez que as forgas inerciais se tornam mais importantes quando as particulas esto em movimento e, a transferéncia resultante do momento, a energia cinética, é uma fungio complexa das varidveis das particulas.6 MISTURA CARA —Empacotamento ----Empacotamento apertado soto ° ' 2 3 4 5 FG. 1.10 Niimeros relativos de partfculas vizinhas por unidade de érea em fungi da distancia medida em diimetros de particula a partir de particulas de referéncia. Sao feitas medigdes entre 0s centros das particulas, relativamente esféricas, quer em artanjo apertado ow livre. Mecanismos de mistura. E um facto aceite que a mistura de sélidos ocorre por combinagao de um ou mais mecanismos. 1. Mistura por convexdo. Este mecanismo pode ser encarado como um mecanismo andlogo ao transporte de material tal como foi discutido em relagio A mistura de liquidos. Dependendo do tipo de misturador usado, a mistura por convexao pode ocorrer por uma inversdo da camada de p6 por acedo de lami- nas ou de pds, por meio de um sem-fim rotativo ou por qualquer outro método que provoque 0 deslocamento de uma quantidade de material relativamente grande de uma zona do contentor para outra. 2. Mistura por friccdo. Como resultado das forgas entre as particulas do material geram-se planos de deslocamento. Dependendo das caracteristicas do escoamento do pé os planos de escoamento podem ocorrer individualmente ou de forma a originar fluxo laminar. Quando ocorre fricgdo entre duas regides paralelas de composicio diferente, a sua interface reduz a escala de segregagio por adelgamento das diferentes camadas. A ocorréneia de fricgo numa direc- Gio normal a interface dessas camadas € eficaz uma vez. que também reduz a escala de segregagio 3. Mistura por difusdo. A mistura por difuso ocorre quando 0 movi- mento desordenado das particulas da camada do pé leva-as a mudar de posigao relativa em relaco a outras. Essa mudanga de posig&o das particulas indivi- duais resulta na redugdo da intensidade de segregagao. A mistura por difusdo ocorre na interface de regides diferentes que esto submetidas a friccio e, consequentemente, resulta em mistura por corte. Este mecanismo de mistura também pode ocorrer em qualquer forma de agitag3o que resulta em movi- mento entre as particulas. Estes mecanismos sero considerados em relagio com os varios tipos misturadores em uso. ‘As caracteristicas gerais de escoamento de pés determinam em larga medida a facilidade com que as particulas primérias podem ser misturadas. IstoSEC. OPERACOES UNITARIAS EM FARMACIA a é, elas determinam a facilidade com que as massas de pés podem ser transporta- das através da camada e, também, a facilidade com que esses materiais podem ser divididos para permitir uma mistura intima das particulas individuais. S6 atra- vés do tiltimo proceso é que a intensidade da segregagio pode ser reduzida. A mistura de particulas cujas superficies nao condutoras (electricamente) resulta frequentemente na criagdo de cargas superficiais como é evidenciado pela tendéncia do po a aglomeragao a seguir ao perfodo de agitagao. B indese- javel a existéncia de particulas com cargas eléctricas & superficie durante a mistura porque elas tendem a diminuir o processo de «difustio» entre estas Infelizmente, as cargas de superficie nas camadas de pé nao podem ser medidas facilmente. Se as camadas forem isoladas electricamente durante a agitagaio a sua carga liquida sera zero, enquanto que, a intensidade da carga de uma particula individual pode ser elevada. Num sistema destes uma dada parti- cula pode estar carregada positiva ou negativamente, com cargas miltiplas da mesma natureza ou, cargas miltiplas com um numero igual ou desigual de cargas positivas e negativas. A carga liquida de um p6 pode ser determinada sendo frequentemente tida como uma medida da tendéncia das particulas para sofrerem separagao de cargas. A carga das camadas de pés e os efeitos indesejaveis que produzem podem ser prevenidos ou reduzidos em muitos casos por um tratamento da superficie, que € normalmente conseguido por adigdo de quantidades pequenas de surfac- tantes ao p6, aumentando assim a conductividade da superficie. O problema pode também ser resolvido em alguns casos por efectuar a mistura sob condi- goes em que a humidade esteja aumentada (acima dos 40%). Mecanismos de segregagao. Como foi mencionado anteriormente, as particulas slidas tendem a segregar-se em virtude das diferencas de tamanho, densidade, forma e outras propriedades das particulas das quais so compostas. O processo de segregacao ocorre durante a mistura, bem como durante 0 manu- seamento subsequente da mistura final, sendo mais pronunciado em pés que escoam livremente. Os pés que ndo escorrem facilmente ou que apresentem forcas elevadas de coesdo ou adesio entre as particulas de composigao idéntica ou diferente, so frequentemente dificeis de misturar devido & aglomeragao. Os agregados de particulas podem ser quebrados em alguns casos pelo uso de misturadores que geram as forgas de corte elevadas ou sujeitam 0 pé a forgas de impacto. No entanto, esses pés apés a mistura ficam menos susceptiveis & segregagdo devido as elevadas forcas interparticulas que dificultam o seu movimento e conduzem a uma ma mistura. Por vezes, é possfvel seleccionar excipientes farmacologicamente iner- tes que apresentam uma afinidade selectiva para um componente activo da mistura. A ligagdo particula-a-particula entre o farmaco e o excipiente inerte, que resulta em algumas misturas, pode aumentar grandemente a homogenci- dade e a estabilidade da mistura em relac&o a separagéo dos componentes. Esta técnica é importante quando farmacos potentes tém que ser misturados em percentagens relativamente pequenas num diluente. Quando 0 farmaco é adicionado em pé fino, ele pode ser levado a revestir uniformemente as parti- culas do transportador e, consequentemente a ficar distribufdo uniformemente28 MISTURA CAP. pelo lote. Normalmente, este objectivo é alcangado mais facilmente quando se selecciona um excipiente que tenha uma polaridade semelhante 3 do faérmaco. Por exemplo, um esteroide aderira bem a uma superficie de natureza lipidica. Neste caso, no entanto, a incluso de quantidades significativas de materiais cerosos, ou gordos, numa formulagdo de um comprimido pode causar proble- mas na desintegragdo ou na dissolugdo do comprimido. Quando a estabilidade nao constitui um problema é, normalmente, mais pratico colocar o farmaco numa solugao relativamente dilufda que é aplicada por aspersdo sobre o exci- piente inerte, Apés a secagem, este sistema farmaco-excipiente pode ser misturado com 0 resto da formulagao. Na pratica o problema de segregagio é mais complicado quando se tem um material com particulas que escoam facilmente, nao coesivas ou prati- camente nao coesivas. A segregago tem sido atribufda a varios tipos de mistura- dores: aqueles que geram principalmente movimento por convexio tém sido classificados como nao segregativos enquanto aqueles que produzem fricg%io ‘ou mistura por difusdo so designados por segregativos. As causas que condu- zem A segregagao podem, no entanto, ser generalizadas numa perspectiva de fisica fundamental. Considere-se um leito de particulas, de dois ou mais tipos, misturadas ao acaso, num estado de agitagdo tal que as particulas se movem constantemente a volta de cada uma. A mistura ocorre quando o movimento das particulas se faz ao acaso e conduz a uma reordenagao nao selectiva das parti- culas individuais. Quando 0 movimento das particulas é selectivo ocorre um efeito de escolha’. As condigoes necessérias ¢ suficientes para que ocorra segregagdo num sistema sio de duas ordens: (1) que varios componentes da mistura exibam mobilidades diferentes para que haja deslocamento diferente entre as particulas e, (2) que a mistura atravesse um campo que provoque uma forga motriz sobre as particulas ou seja submetida a um gradiente que provoque um mecanismo capaz de induzir ou modificar 0 movimento entre essas particulas. As condigées apresentadas aqui esto presentes, em maior ou menor grau, em todas as misturas, independentemente do tipo ou modo de operagao. As condigdes também ocorrem durante o vazar do misturador, durante 0 enchi- mento de capsulas ou na compressao, nas tremonhas de enchimento durante 0 fluxo ©, mesmo no prato de uma méquina de compressio. Na realidade, os varios mecanismos que levam a mistura proporcionam as condigdes, mas nao os mecanismos que podem levar a segregagio. Os requisitos para que ocorra segrega¢io, postulados anteriormente, podem surgir por varias formas. As diferengas de mobilidade dos diferentes compo- nentes podem resultar de diferencas no tamanho das particulas, da forma, da densidade e caracteristicas das suas superficies. Enquanto outras caracteristicas também podem ser importantes, estas sao aceites como sendo significativas na maioria dos casos. O segundo requisito para a segregagao alcanga-se pelo campo gravitacional, por centrifugacdo, por acgdio de um campo eléctrico ou magnético gerado durante o processamento. Mesmo na auséncia desses campos este requi- sito pode ser satisfeito por uma variacao na velocidade de corte sobre o leito do pé. Teoricamente, deve ser possivel evitar a segregagdo por eliminaciio de qualquer uma das condigées que a determinam. No entanto, é virtualmenteSEC.1 OPERAGOES UNITARIAS EM FARMACIA. 29 imposstvel conseguir-se um controlo total das condigdes ambientais indeseja- veis durante 0 processamento da mistura, Se a mistura origina problemas sistematicamente no que respeita A homogeneidade é de tentar melhorar as caracteristicas da mistura em vez de substituir 0 misturador. Com materiais que escorrem livremente o objectivo € tornar, tanto quanto possivel, todos os componentes semelhantes em tamanho, forma e densidade (por esta ordem). Equipamento Mistura por lote. Um tipo de misturador vulgar € constituido por um contentor com uma ou varias formas geométricas montado por forma a rodar sobre um eixo. O movimento de rotagao resultante é complementado por meio de chicanas ou, simplesmente pela forma do contentor. O misturador de duplo cone pertence a esta categoria tendo o aspecto de um cilindro que foi cortado a meio formando um dngulo de aproximadamente 45° com 0 scu eixo principal e reunido por forma a tomar a forma de «V». Este gira por forma a que o mate- tial seja recolhido alternadamente no fundo do «V» e depois dividido em duas porgdes quando 0 «V» se inverte. O misturador é bastante eficaz porque 0 transporte do material e o atrito que ocorrem em misturadores que funcionam por rotacio so acentuados com esta concepgdo de misturadores. Uma barra com laminas que rodam em direcgdo oposta aquela do contentor & usada frequentemente para melhorar a agitagdo do leito podendo ser substituida por um tubo 0co, para injecgdo de liquidos. Outros misturadores deste tipo geral tém a forma de cilindros, cubos ou cilindros com secgdes hexagonais (Figura 1.11) podendo rodar sobre qualquer eixo, dependendo do fabricante. A eficiéncia dos misturadores em que 0 pé a misturar cai em cascata é altamente dependente da velocidade de rotagio. Uma velocidade de rotagdo demasiado lenta nao produz uma queda de intensidade desejada ou um movi- mento em cascata adequado. Por outro lado, uma rotagao muito rapida tende a produzir uma forga centrifuga suficiente para segurar 0 po as paredes do mistu- rador e assim reduzir a eficiéncia. A velocidade dptima de rotagéio depende do tamanho e da forma da cascata do pé ¢, também, do tipo de material a ser misturado, sendo normalmente da ordem das 30 a 100 rpm. FiG. 1.11 Trés tipos de misturadores montados num veio comum. A, duplo cone, B, ctibico € C, cilindrico. Em funcionamento a geometria assimétrica resulta em movimentos laterais do material em adigdo & acco rotativa dos misturadores. Dos trés tipos o duplo cone € 0 mais popular.30. MISTURA CAP. Fic. 1.12 Vista lateral de um misturador de fita alimentado superiormente. As laminas estio montadas no eixo horizontal apoiadas em suportes préprios (no sao visiveis) e giram para fazer circular o material a ser misturado, As laminas em espiral so entrelagadas (na maioria dos casos) em direcgdes opostas produzindo um movimento do material em ambas as direcgdes a0 longo dos eixos do tanque. Estes misturadores podem ser vazados quer através de portas, no fundo da Amara, quer por inversio do misturador. ‘um segundo grupo de misturadores podem incluir-se aqueles em que 0 material € colocado num contentor estavel que retém o material sendo a mistura efectuada por meio de sem-fins, pas ou laminas. Uma vez que este tipo de mistu- rador nao depende inteiramente da forga da gravidade como os misturadores que provocam a queda do pé em cascata é titil para a mistura de sdlidos que foram molhados possuindo propriedades adesivas ou plésticas. As tensdes de corte elevadas que se desenvolvem sao titeis para quebrar os agregados. Nos mistu- radores deste tipo mais divulgados incluem-se os seguintes: (1) 0 misturador de fita (Figura 1.12) que consiste num tanque cilfndrico horizontal, normalmente aberto por cima possuindo laminas helicoidais, as quais so montadas num veio colocado na direc¢o do eixo mais comprido do tanque. Ambas as hélices das laminas tém orientagdes opostas: uma para a direita e a outra para a esquerda; (2) 0 misturador com um movimento helicoidal, em que os pés sfo levantados por um parafuso localizado no centro, caindo em seguida em cascata para 0 fundo do tanque. Destes dois tipos o misturador de fita é o mais popular. Quando os pés finamente divididos e com propriedades adesivas, tem que ser misturados, so necessérias velocidades de corte elevadas para que a mistura ao nivel de cada particula seja completa. Isto pode ser conseguido, se a escala de segregacao, é reduzida previamente usando alguns dos misturado- res apresentados anteriormente. Quando o material misturado é aspero, este pode ser passado por um moinho de martelos 0 qual produz uma mistura eficaz por difuséo apés quebra dos agregados. O processo pode ser repetido varias vezes, se necessario. Mistura continua. Uma caracteristica dos equipamentos para mistura de sOlidos é que, embora tudo o resto seja igual, as misturas produzidas por mistu- radores de grandes dimensées apresentam maiores variages de composigao do que as misturas obtidas em misturadores pequenos. Trata-se de uma considera- cdo importante quando se pretende que porgdes reduzidas da mistura estejam dispersas de uma forma consistente dentro de uma gama de composigGes aper- tada. A produgio de comprimidos e capsulas s40 exemplos de processos farma- céuticos em que a uniformidade de composigao é critica.SEC.T OPERACOES UNITARIAS EM FARMACTA 31 O volume efectivo de um misturador para sélidos pode ser consideravel- mente reduzido pelo uso de equipamento de mistura continua. Os processos de mistura continua sio de alguma forma andlogos aqueles discutidos ante- riormente para os liquidos. Sao passadas quantidades certas de p6s ou grénulos através de um aparelho que reduz a escala e a intensidade de segregacao, normalmente por impacto ou por atrito. A mistura obtida pode ser transferida directamente para uma maquina de enchimento de capsulas ou para as méqui- nas de compressio. O controlo da eficiéncia desses sistemas tem que depender da andlise das formas farmacéuticas que so produzidas. A confirmagio da qualidade desse processo depende da existéncia de testes analiticos rapidos. Selecgdo do misturador Medidas do grau de mistura. A seleccio do misturador e a avaliagiio do processo depende de uma medida quantitativa do grau de mistura, 0 que se consegue geralmente pela escolha arbitréria de uma fungao estatistica que indi- que a uniformidade da composigo do leito do pé. Quando existam procedimentos analiticos disponiveis, a intensidade e a escala de segregacao, termos definidos por Danckwerts, podem ser usados como critérios de avaliaco, desde que nao tenha ocorrido segregaciio em larga escala. Um ntimero elevado de andlises estatisticas tém sido usadas por investiga dores na drea da mistura de s6lidos para exprimir 0 «grau de mistura»; no entanto, todos eles fornecem essencialmente 0 mesmo tipo de informacao acerca da mistura, Mais importante que a determinago de um grau de mistura é 0 método de amostragem usado. A menos gue as amostras recolhidas representem 0 sistema com exactidao, mesmo a andlise estatfstica mais elaborada se torna inttil. O desvio padrio ou a varidncia das amostras recolhidas a partir da composigao média do sistema serve como uma medida ttil da qualidade geral da mistura. As amostras podem ser retiradas periodicamente durante a descarga da mistura ou podem ser tiradas directamente do misturador com um colector de amostras. Na avaliagao da mistura € nece io que a escala de amostragem seja apropriada. Isto é, 0 tamanho das amostras tem que ser adequado para conter um néimero suficiente de particulas que representem com exactidao a regidio da colheita da amostra e, simultaneamente nao muito grande para que seja sensi- vel a variagdes da composigao em pequena escala. A escolha de uma escala de amostragem também depende do uso que se dé mistura, Por exemplo, amos- tras com a mesma massa que a dos comprimidos sfio adequadas para avaliar um granulado para compressao. A andlise de amostras miiltiplas deste tamanho permite prever variagdes entre comprimidos devidas a uma mistura imperfeita, Em termos estatisticos, misturas «perfeitas» so, na realidade, misturas aleatérias. Isto é, o ntimero de particulas de um dado componente, em amostras de massa uniforme, é determinado ao acaso e, na melhor das hipéteses, varia em redor de um valor médio. As consideragdes estatisticas tornam-se mais complexas quando o nimero de componentes aumenta e diferem na distribui- do dos tamanhos. No caso simples de uma mistura bindria de particulas de