& CAPITULO 52 Estabilidade de Produtos Farmacéuticos Elizabeth B Vadas, PhD Senior Director Pharmaceutical Research and Development Merck Frosst Canada, inc Point Claire, Donal Quebec HR 4P8 Canada © uso de estudos cinéticos e preditives para o estabelecimen- to de datas de validade dignas de crédito 6, agora, mundial- mente aceito. Todavia, antes de 1950, apenas métodos e pro- cedimentos qualitatives ou semiquantitativos foram usados ‘em eatudos farmaceuticos. Como esses métodos, em geral, sio deficientes, foram substituidos por estudos rigorosos, cienti- flamente projetados, que utilizam pesquisas seguras, signifi- ‘cativas ¢ indicadoras de estabilidade especfica, além de co ‘ceitos estatisticos apropriados e um computador para anali ‘08 dados resultantes. Dessa forma, uma quantidade m4- ‘xima de informagio valida 6 obtida a fim de estabelecer-se uma data de validade confidvel para cada formulacéo. ‘As informagées de estabilidade so onipresentes. Podem ‘estar presentes em um estudo cinético bem-planejado e rigo- reso, numa nota de rodapé de um jornal desconhecido, num suplemento da caixa ou numa eépia de rétulo, ou em uma ‘monografia num livro como 0 The Merek Index ou Physicians’ ‘Desk Reference. Varias revistas publicam periodicamente re- ‘sumos de estudes de compatibilidade. Um trabalho abrangente de todos os aspectos da estabilidade de produtos farmacéuti- 08 foi publicado por Lintner" e mais recentemente por Con- rors et al ‘principal propésito do programa de controle da qualida- de (CQ) écriar'c implementar sistemas e procedimentos que ‘promovam uma alta probabilidade de que cada dose ou eaixa Serum produto farmactutico tenha earacteristicas e proprie- a ea dentro de ite rzoavelmente ait ‘els) para aseogurar tanto a eeguranca quanto a efcécia cl ‘ea da formulagdo, Um amplo e bem-projetado plano de teste Tene et errs nanaseaals peclonetncrses fgrama de CQ. A data de validade assinalada representa uma Splicagto direia e uma interpretagéo do conhecimento abtide a'partir do estudo da estabilidade "A estabilidade de produtos farmactuticos pode ser defini da como a capacidade de deverminada formulagso, num ree plone copeciicbiotame fchad, mantr suas epeciicaies ,eutmicas, microbiologicas,terapeuticasetaxicldgieas. Garantias de que o produto empacotado estardestavel pela sua vida de prateleira prevista precisa vir de um acdimulo de da- tos vélidos sobre o'armaco em sua bula, Esses dados eobre a estabilidade envolvem pardmetros sletivos que, tomados em conjunto, formam o perfil de estabilidade. "A estabilidade da droga também pode ser definida como 0 perfodo a partirda data de fabricaglo e empacotamento da fr- Imulagio até que a sua atividade quimica e biol6giea ndo seja ‘menor que um nivel predeterminado de poténciarotuladae suas propriedadesfisicas nfo enham modado apreciavelmente ede forma deleteria, Embora existam exceqdes, 90% das poténci deseritas em rétulos geralmente ao revonhecidas como o nivel ‘minimo de poténcia aceitavel. A data de validade é entao de rida como o periodo de tempo no qual a preparaglo permancoe- ‘Aeestavel quandoarmazenada sob as condigbes recomendadas, ‘Uma data de validade, que 6 expressa tradicionalmente em termos de més e ano, denota o ditimo dia do més. Adata de validade deve aparecer no recipiente do lado de fora da taixa. Contudo, quando reeipientes de dose uniea sto ven- didos em cartelas individuals, a data de validade deve ser colocada em cada cartela em vez de no recipiente do produ: to. Se um produto seco deve ser reconstituido no momento da administragdo, a data de validade ¢ atribuida tanto & mistura seea quanto ao produto reconstituido, O empacota- mento com laere de seguranga deve ser usado quando apl aus da meta do CQ6 da droga ou clin. faa segunda meta do CQ éa seguranca da droga ou cini- ca, e isso também ¢ intimamente relacionado & estabilidade farmacéutiea.A seguranga farmacéutica ou clinia (i.e, anfo- ocorréncia de dane), contudo, nfo pode ser eatudacia por si ‘esma, Trata-se de tum conceito negativo que ndo pode ser provadoe precisa ser expresso somente em termos da nfo-ocor- Pencia de nenhum evento danooo, A ditima probabilidade, por ‘sua vez, pode ser estimada somente quando a probabilidade 4 ocorréncia de evento danoso ¢ conhecida. ‘Um tipo de evento danoso relacionado ao tempo é um de- ceréscimo na atividade terapéutica da preparagio para abaixo de algum eonteddo rotulado arbitrérto, Um segundo tipo de sree denned apresimentde ma mbna tne la como produto de degradacdo durante o armazenamento da formulagio, O numero de casos publicados reletindo ease segundo tipo, felizmente, 6 pequeno. Contudo, é possivel, em bora improvavel, que 0s dois tipos de eventos danosos ocorram simultaneamente no mesmo produto farmactutico. Assim, 0 {uso de estudos de estabilidade com aplieagdo dos resultados ha constituicao da data de-validade dos farmacos € uma ten- tativa de prever o tempo no qual a probabilidade de ocarrén- tia desses efeitos danctos possa atingir um nivel itoleravel. Bi ima ¢ mata do wual ip fo ere ali ol cara data de validade tio precoce que o produto ¢ destruido ‘ouretirado do mercado muito antes do que realmente é neces- ‘Sério) 0 Tipo 2 ou erro beta (colocagio de uma data to tar- dia de forma que os eventos danosos ocorram em uma propor- ‘fo inaceitavelmente alta de casos), Deasa forma, 6 obvigats- Sreque ofabricante defina clara e sucintamente o método para eterminacio do grau de modifiacdo da formulagio e a abor- agem estatistica a ser usada na feitura da previslo da vida de pater, Une parc ntrinseca de metouloga etait ‘es devem ser as declaragées de valor para os dois tipos de ero. Para. seguranga do paciente, um errode'Tipo 1 pode ser aceito, ‘mas ndo.um erro de Tipo 2. disponiveispars arevisio. a_i Os requisites para o estudo de estabilidade e constituicao da data de validade sao apresentados nas Current Good Manu-facturing Practices (cGMP),! na Farmacopéia dos Estados ‘Unidos (USP) e nas diretrizes da FDA‘ Préticas de Boa Fabricagio (Good Manufacturing Practi- ces) — As GMP" estabolocem que dove existir um programa de fost ‘serio laborado para avaliar as caracteristicas dos produtos farmar , 1998. Wagner JG, ed. Blaphatmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, familton, 1 Hamilton Press, 1971. Windheuser J, ed. The Dating of Pharmaceuticals. Madison, WI: Univ Extension, Univ Wisconsin, 1970.