LE REFERENTIEL | MED-LINE LIVRE OFFICIEL DU COLLEGE Collége National de Pharmacologie B Médicale (CNPM) (FA) Sous la direction du Pr Jean-Luc Faillie Collége National des Enseignants =~ de Thérapeutique (CNET) GET Sous la direction du Pr Serge Perrot Le bon usage du médicament etdes therapeutiques non médicamenteuses 5¢ édition actualisée R2c MED-LINE. Editions Collection drigée parle Pr Serge Perrot Centre hospitalier Cochin, ParisEditions MED-LINE 74 boulevard de Hopital 75013 Paris Ta: 097077 11.48 swvewmed-line.fr LE BON USAGE DU MEDICAMENT ET DES THERAPEUTIQUES NON MEDICAMENTEUSES 5* EDITION ISBN : 978-2-84678-308-8 © 2021 EDITIONS MED-LINE ‘Couverture et mise en page : Meriem Rezgui Achevé d'imprimer par Pulsioprint en Octobre 2021. Imprimé en Europe. “Toute représentation ou reproduction, intégrale ow partie, faite sans Je consentement des auteuss, ou de Jeurs ayants droit ou ayants cause, est ete doi du IL mars 1957, alinga 1" de fartcle 40), Cette epeésentation ou reproduction, par quelque proce que ce soit, constituerait une contefagon sanetionnée pares aticles 425 et suivants du Code PénalSommalre > Chapitre 1 Chapitre 2: Chapitre 3: Chapitre 4: Chapitre 5 Chapitre Chapitre 7 : Chapitre Chapitre Chapitre 10 : tre a: Chapitre 12 : Introduction Vouvrage .. Les autewrs..... ITEM 322 : PancPes DU BON USAGE DU MEDICAMENT Définir et évaluer le bon usage du médicament en suivant VAutorisation de Mise sur le Marché (AMM) et hors AMM 3 tem 32t1 Définir les bases du suivi pharmacologique : quelle surveillance et quel rythme, pour quels médicaments ? sic Item 320-2 ad Etapes de la prise en charge médicamenteuse en ville et dans les établissements et acteurs de cette prise en charge... sista 27 Nem 320-3 Détecter, déclarer et prendre en compte un effet indésirable 33 Ikem 321-4 Identifier les médicaments essentiels (liste de COMS) ...0..mnnonnnnnnnnnnn 39 Item 320-5 rem 322 : La ofcision THERAPEUTIQUE PERSONNALISEE : BON USAGE DANS DES SITURTIONS A RISQUE Apport de la pharmacogénétique a la prescription médicamenteuse et 4 la médecine personnalisée. tere mre ennai sem 322-1 Sujets obéses, femmes enceintes et allaitantes, enfants. 5 em 322-28 La personne agée so67 em 322-28 Linsuffisant rénal smemesens B stem 322-20 Le patient atteint de maladies du f ~ Bs Mem 322-20 ‘Argumenter une décision médicale partagée avec un malade et son entourage.....89 Mem 322-3 ‘Argumenter une prescription médicamenteuse, les modalités de surveillance et d’arrét du médicament ... ssa saiaasirmoameneeaiag tem 3224 93Chapitre 13: Préciser la conduite a tenir pour le traitement médicamenteux en cas d’intervention chirurgicale ou de geste invasif programmé. 101 stem 322°5 Chapitre 14: Repérer, diagnostiquer et évaluer le retentissement d'une dépendance médicamenteuse oesilty term 322-6 Chapitre 15: Indications et principes du sevrage médicamenteU.....0-noumnnnnnnnnnnnntt® tem 3227 Chapitre 16: Interactions médicamenteuses, 323 hem 3228 ITEM 323 : ANALSER ET UTIUSER LES RESULTATS DES ETUDES CLNIQUES DANS LA PERSPECTNE DU BON USAGE Analyser et utiliser les résultats des études cliniques dans la perspective du bon usage a 133 tem 323, Chapitee 4 rem 324 : EoucsTION THERAPEUTIQUE, OBSERVANCE ET AJTOMEDICATION Chapitre 18: Education thérapeutique du patient concen 2 em 324-7 Observance. Argumenter une prescription médicamenteuse. 157 Hem 326-2 ‘Automédication... Item 324-3 ITEM 325 : IDENTIFICATION ET GESTION DES RISQUES LES AUK MEDICAMENTS ET AUK BIOMATERIAUA, RISQUE IATROGENE, ERREUR MEDICAMENTEUSE Chapitre 21: Identification et gestion des risques liés aux médicaments ‘et aux biomatériaux, risque iatrogéne, erreur médicamenteuse 173 tem 325 ITEM 326 : Caone Ree MENTARE DE LA PRESCRIPTION THERAPEUTIQUE ET RECOMMANDATIONS POUR LE BON USAGE Chapitre 22 Régulation par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), par la Haute Autorité de santé et par le ministére chargé de la santé sa 195, tem 326-1 Chapitre 23: Signification des indices de bénéfice clinique fet d'intérét thérapeutique : SMR, ASM... nnn Mem 326-2 a 203Chapitre 24: Rapport bénéfice risque et bénéfice net. 209 Item 326:3 Chapitre 25: _Expliquer les modalités d’élaboration des recommendations professionnelles, ainsi que leur niveau de preuve : 25, Item 326-4 Chapitre 26: _Connaitre le rdle des professionnels impliqués dans U'exécution d'une prescription, et leurs responsabilités légales et économiques. soi stem 326-5 Chapitre 27: Modalités de prescription et délivrance. - a 229 em 3266 Chapitre 28: Développement professionnel continu sur le médicament...... si 58 item 3267 ITEMS 327 et 328 : THERareuTiQUes NON MEOKCAMENTEUSES EF DISPOSITFS MEDICAL. Chapitre 29: Uti et des Thérapies Complémentaires (ThC)... mia sn 243 tem 327 Chapitre 30: Thérapeutiques non médicamenteuses et dispositifs médicaux 259 tem 326-1 Chapitre 32: Expliquer les modalités des cures thermales et en justifier la prescription......271 tem 328-2 TEM 329 : TRaNsrUSION SANGUINE ET PRODUITS DERIVES OU SANG INDICATIONS, COMPLICATIONS, HEMOMGILANCE Chapitre32: Transfusion sanguine et produits dérivés du sang : indications, complications. Hémovigilance. acca puss 283 hem 329 ITEM 330 : PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE DES CLASSES DE MEDICAMENTS LES PLUS COURANTES ‘CHEZ U'ADULTE ET CHEZ L'ENFANT (HORS ANT-INFECTIEUX) aves, ante, Cantitonglqves et Cantiparastalies concern -onccone scare teoms 330-8377 Chapitre 33 : Anti-inflammatoires stéroidiens (AIS). Les corticoides 335 Item 330-28 Chapitre 35: Anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) ceo sera BT Item 330-28 Les antihypertenseurs, 349 item 33053 Chapitre 37: Antithrombotiques (1) : antiagrégants plaquettaires. nicerncenieinai 8, em 330-44Chapitre 38 = Chapitre 39: Chapitre go: Chapitre 4 Chapitre 42: Chapitre 43: Chapitre 44: Chapitie 45 : Chapitre 46 : Chapitre 47 : Antithrombotiques (2) : anticoagulants... stem 330-48 Les diurétiques, ce em 330°5 Les psychotropes....... insceinnanmnnana Item 330-6 Les hypolipémiants..... stem 330°7 Médicaments du diabéte » ems 330°8, 247 Les antalgiques a . : Items 330-9 et135 Contraceptifs..... ems 330-108 et 36 Ménopause : Traitement hormonal de la ménopause...... = ems 430-108 et 124 Traitement des troubles sexuels chez l'homme... hem 330:10€ Anticancéreux, sean eeresendage cu erm 330 369 381 391 407 oh 99 449 467 477 485> Introduction Réalisé parle College National de Pharmacologie Médicale (CNPM) et le Collage National des Enseignants de Thérapeutique (CNET), cette nouvelle Edition du cours Référentiel « Le bon usage du médicament et des thérapeutiques non médicomenteuses » adopte le nouveau programme de connaissances de la «Réforme du second cycle des études médicales » (R2C), paru au Journal Offciel du 2 septembre 2020, quia fait objet d'une suppression des unités d'enseignement (UE), d'une nouvelle numérotation et d'une higrarchisation des objectifs de connaissances en rang A (connaissances indispensables pour tout futur médecin) et rang B (@ connaitre a entrée dans une spécialité de troisiéme cycle). lest éalisé par des équipes universitaires impliquées dans|'enseignement de la Pharmacologie médicale et de la Thérapeutique, deux disciplines transversales. Connaitre le médicament, les dispositifs médicaux et les thérapeutiques non médicamenteuses sont des éléments indispensables a la pratique de tout médecin. Ce Référentiel développe tous les aspects de la pharmacologie et de la thérapeutique et doit permettre aux futurs médecins d'argumenter la décision de prescription, le bon usage, le choix du traitement, les modalités de suivi et de réévaluation du traitement, Ce Référentiel temoigne: = de|'importance de ces spécialités dans le programme de connaissances de la R2C; = de importance de ces approaches dans la prise en charge de tous les patients ~ et enfin d'une collaboration pédagogique et universitaire de ces deux spécialités. Les auteurs, dont'expertise est reconnue, doivent étreici chaleureusement remerciés pour leurimplication dans la réalisation de cet ouvrage. Pour chacun des items du programme de connaissances abordés, les objectifs hiérarchisés en rang A et rang B sont listés dans un tableau au début de chaque chapitre. Uouvrage prend en compte les situations de départ, en lien avec les objectifs de connaissances. Elles peuvent étre appelées dans le texte et sont synthétisées et listées a a fin de chaque chapitre dans un tableau récapitulatit Nous espérons que cet ouvrage répondra a vos attentes et vous guidera au mieux dans votre préparation, Prean-Luc Faille pour le CNPM, Pr Serge Perrot pour le CNET Coordonnateurs respectifs de Fouvrage 7— Les auteurs Dr Chadi ABBARA, ‘Service de Pharmacologe, Toxicologie et Cente régional de Pharmacoviglance, CHU d'Angers, Uniersité Angers, Dr Marine AUFFRET, Service Hospitalo-Universitaire de Pharmaco-Toxicologl, Hospices Cvs de Lyon, Université de Lyon + DrHaleh BAGHERI, Service de Pharmacologle Médicale et Clinique, et Centre de Pharmacoviglnce de Toulouse, Faculté de Médecine et CHU de Toulouse Dr Frédéric BARBOT, Centre investigation Clinique et Technologique 1429 INSERM, Hopital faymond Poincaré, Garches Pr Mare BARDOU, Sewice de Pharmacologie Médicale, Service dHEpato Gastroentérologie& CiC INSERM 1432, CHU de Dijon Pr Laurent BECQUEMONT, Service de Pharmacologie, CHU Pars Saclay (BicBte) DrLina BENAIIBA, Centre dnvestigations Cliniques, Université ce Pars, Dr riss BERDAT, Service de Pharmacologie Médicale, CHU de Bordeaux Pr Philippe BERTIN, Service de Rhumatologie et Centre de la Douleut, CHU de Limoges Praurent BERTOLETH, Service de Médecine Vaseulare et Thérapeutique, CHU de St Etienne Pr Jacques BLACHER, Centre de Diagnostic et de Thérapeutique, Hopital Hétel-Dieu, Université de Paris Pr Régis BORDET, Département de Pharmacologie Médicale, Université de Lille, cHULile Stéphane BOUCHET, Service de Pharmacologie Médicale, CHU de Bordeaux Pr Béatrice BOUHANICK, Service d’HTA et de Thérapeutique, Ple Crdiovasculaire et ‘Métabolque, CHU Ranguel, Toulouse Hopital Saint-Louis, Pr Marie BRIET, Service de Pharmacologle,Toxicologie et Centre régional de Pharmacovigilance, CHU e'Angers, Université d'Angers Pr Alain CARIOU, Médecine tensive et Reanimation, HOptalCochin, Université dePats, Dr Benoit CHAMPIGNEULLE, Médecine intensive et Reanimation, Hdpital Cochin, Université de Paris Prlean-Luc CRACOWSKI, Département universtaite de Pharmacologie, Université Grenable Alpes. Pr Michel CUCHERAT, Sewvice Hospitalo-Universaire de Pharmaca-Taxicologie de lyon, Université Claude Berard, Hospices Clvis de Lyon Pr Jean DOUCET, Sewice de Médecine Interne polyalente, CHU de Rouen. Université de Raven Pr Raphaél FAVORY, Service de Médecine Intensive et de Réanimation, CHRU de Lie, Université de Lille Priade GHOSN, Service des Maladies Infectieuses et Topicales, Hépital Bichat, Université de Paris Pr Plerte-Olivier GIRODET, Service de Pharmacologle Médicale, CiCigox, CHU de Bordeaup, Université de Bordeaux Dr Matthieu GREGOIRE, Service de Pharmacologie Clinique, CHU de Nantes Dr Guillaume GRENET, Service Hospitalo.Uniersitae de Pharmaco-Toxcologie, ‘CHU de Lyon Pr Francois GUEVFFIER, ‘Service de Pharmacologie Clinique et EssalsThérapeutiques, CHU de Lyon Pr Patrick HILLON, Service Hépato-Gastroentérologie, CHU de Dijon, Univer sité-de Bourgogne, Dijon Pr BechirJARRAYA, Service de Neurochirurgie, HOpital Foch, Suresnes, Univer ke Versailles Saine-Quentin Prlean-Jacques KILADJIAN, Centre d'nvestigations Clinique, HOpital Saint-Louis, Université de Paris Pr Jacques KOPFERSCHMITT, Service des Urgenees, CHU Strasbourg Pr Karine LACUT, Département de Médecine Interne et Pneumologie, CHU la Cavale Blanche, Université de Brest Pr Marc LAMBERT, Service de Médecine Poiyvatente de post Urgence, CHRU de Lile Université de Lille Dr Maryse LAPEYRE-MESTRE, Senice de Pharmacologie Médicale et Clinique, et Centre de Prarmacovijiance de Toulouse, Facute de Médecine et CHU de Toulouse Pr Maurice LAVILLE, Service de Néghrologe ot Thérapeutique, Centre Hospitalier ion Sud, Université Claude Berard Lyon 3 Pr lean-Christophe LEGA, Service de Médecine Interne et Vasculare, CHU Lyon Sud Pr Claire LE JEUNE, Service de Médecine Inteme Polyalente, Hépital Cochin, Université e Paris 9Dr Raphael LE MAO, Département de Médecine Inteme et Preumologie, CHU la Cvale Blanche, Université de Brest Dr Frédéric LIBERT, Service de Pharmacologie Médicale, CHU de Clermont-Ferrand Dr Sabine MAINBOURG, Service de Médecine Inteme et Vasculaie, CHU Lyon Sud Dr Lorraine MAITROT-MANTELET, Unite de Gynécologie médicale, MOpital Port Royal, Université de Pars PrSylvain MANFREDI, Senice d'Hépato-Gastioentéroogle, CHU de Dijon, Univer sit€ de Bourgogne, Dijon Dr isabelle MARECHAL, Service Hémovigilance, CHU Charles Nicolle, Rouen Dr Ghada MIREMONT-SALAME, Senice de Pharmacologie Médicale, CHU de Bordeaux Pr Patrick MISMETTI, Service de Pharmacologie Clinique, CHU de Sttienne 1r Francois MONTASTRUC, Service de Pharmacologie Médicale et clinique, et Centre de Pharmacoviglance de Toulouse, Faculté de Médecine et CHU, de Toulouse Priean-Louis MONTASTRUC, Membre de Académie Nationale de Médecine, Sewice de Pharmacologie Médicale et nique, et Centre de Pharmacovigiance de Toulouse, Facuké de Médecine et CHU, de Toulouse Pr Stéphane MOULY, Département de Médecine Interne, APHP Nord ~ Université de Paris, Groupe Hospitalier Larboisiére ~Femand Widal Dr Kim An NGUYEN, Service de Néoratalogle et Réanimation Néonatale, Hopital Femme Mere Enfant, Hospices Civ de Lyon, Université Lyon Pr Grégory NINOT, Institut du Cancer de Montpelier et Université de Montpelier ~INSERW, Pr julien NIZARD, Service Douleur, Soins palliatifs et de support, éthique Clinique, CHU Nantes, Dr Mikail NOURREDINE, ‘Sevice de Recherche et épidémiologie clinique, CHU de Lyon, Université de Lyon Pr David ORLIKOWSK\, Service de Réanimation, Centre Bibliographie + woarsmsaie + mvsnescamet gout Dernier evauven ce now usase ov meoicanent APRINCIPALES SITUATIONS DE DEPART EN LIEN AVEC L'ITEM 321-1: « DEFINIR ET EVALUER LE BON USAGE DU MEDICAMENT » om | Entien avec ta prise en charge aigué et chronique 2364, Adaptation des traitements sur un terrain particulier {insuffisant renal, insuffisant hépatique, grossesse, Ta CConnaitre les regles de prescription et deremboursement dans le cadre de (AMM et hors AMM. Des procédures accélérées permettent accés au soin des médicaments sans ANIM : ATU, RTU, medicaments hots GHS. 266. Consultation de suivi d'un patient polymédiqué | Entien avec tes situations diverses 354, Demande de traitement et investigation inappropriés 598, Prescription médicale chez un patient en situation de précarité 342. Rédaction d'une ordonnance/d’un co 548. Suspicion d'un effet indésirable des médicaments ou un soin jer médical PAB Dern ex evaiues ce aon wsnce ov meovenmentQl > Définir les bases du suivi thérapeutique pharmacologique : quelle surveillance et quel rythme, pour quels médicaments ? Dr Stéphane Bouchet*, Dr Frédéric Libert*™* OBJECTIFS: N°321-2 ‘Service de Pharmacologie Mécicale, CHU de Bordeaux, > Définires bases u sul thérapeutique “Service de Pharmacologie Mécicale, CHU de Clermont médleamenteux : quelle survellance et quel ythme, pour | Ferrand ‘quets médicaments? PLAN t 1. Introduction 2, Lasurvelllance 3. Exemplesciblés de suivi Rang Rubrique i Descriptif Prise en charge | Définr les bases du suivi thérapeutique Connafire les principaux médicaments concernés pharmacologique cet les modalités de survellance e Les situations de départ sont indiquées en violet et en gras et listées & la fin du a 4. Introduction 4.4, Définition * Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP, therapeutic drug monitoring = TOM) vise & améliorer la prise en charge des patients en adaptant indviduellement les doses etfou la chronologie de prise «es méicaments afin c’en aptimiser les effets thérapeutiques, ‘+ Ce suivi est rarement systématique. iI dott étre appliqué selon des protacoles de suivivalidés par des essais cliniques et publiés (résumés des caractéristiques des produits, recommandations de sociétés savantes..) ou face a des situations particuliéres, notamment dans des contextes c'effets non attendus du médicament. + Vobjectif est de diminuer le taux’ échecs thérapeutiques oude diminuer le risque d'effet indésirable. 4.2. Médicaments et patients concernés + Lesuivi thérapeutique pharmacologique concerne les médicaments répondant aux critres suivants: ~ Vefficacité du médicament n'est pas mesurable facilement & lexamen clinique (contrairement au pouls, a la tension artériele..), ou seulement a distance (réduction de crisesd’épilepsie, prévention du rejet de grefe..); ~ larelation entrela dose administrée et Iefficacité d'un médicament est souvent trés variable, avec une efficacité qui dépend plutat de la concentration plasmatique (figure suivante) Devine Les BASES ov Suivi rhenarcuriQue owadmacoraciaus 29 4+ Cette varibilité peut par exemple dre lige & une pharmacocinétique luctuante entre patients (variabilitéinter- individuelle) ou pour un méme patient au cours du temps (variabilitéintra-indiviwelle) pour une méme quantité cde médicament administré — pour des raisons génétiques (ex. polymorphisme génétique des CYPASO); — cause d'une interaction médicamenteuse (souvent avec des inducteurs ou des inhibitenrs enzymatiques) ~ avec des volumes de distribution modifié (obéses, ages extrémes, grands brlés ou patient de réanimation) 5 ~ avec des problémes d’absorption (chirurgie bariatrique, ulcéres, maladie de Fintetin type Crohn...) Relation Dose-Concentration Relation Concentration-Effet Pharmacocinétique Relation Dose-Effet + Ce suivi pharmacologique visera donc & rechercher la dose optimale par obtention de la concentration plasma- tique minimaleefcace,limitant dans le méme temps e risque d'effetindésirable, + Les prélévements sanguins effectués & but de dosage des concentrations plasmatiques de médicament se font habituellement sur tubes secs ou héparinés(voire EDT) et sans gel séparateur. B 2. La surveillance 2.4. Moyens de surveillance + LeSTP est ément diagnostique lors dela prescription raisonnée de certains medicaments essentiellement base surla mesure de paramétres pharmecocinétiques mais peut également s'appuyer sur des paramétres pharmacody. rnamiques ainsi que sur la pharmacogénetique (définie plus bas). + Four mesurer a concentration plasmatique (paramétre pharmacocinétique), il exist diférentes techniques de dosage. Parmi les plus répandues: ~ des techniques automatisées é base de colorimetric ou d'immuno-enzymologie, qui sont compatibles avec des Alas de réponse rapide (< 3 heures); ~ destechniques dechromatographie coupléed dela détection ultra-violet ou de plasen plus, dela spectrométrie cde mass, qui restent bien souvent manuelles et plus longues. ‘+ exploration des paramétres pharmacoxynamigues repose souvent sur la mesure d'une activité biologique d'une enzyme (GOPD, pseudocholinestérase) ou d'un facteur (ex. facteur Xa ou Ta}, ou alors sur la quantification d'un paramétte biologique plus direct (ex. INK = International Normalized Ratio). D 20 derinin ces anses ov sane tnésarcurique Punemacouoesqut2.2. Suivi pharmacocinétique + administration d'une méme dose de médicament a différents patients peu conduire des concentrations plas- suatiques différentes. Ceci peut étre consécutif a des variations entre patients des capacités d absorption (biodis- ponibilité pour les médicaments non injectés par voie veineuse), de difusion tssulaie (volume de distribution variable selon ge, la masse grass...) ou d'limination (rénale, hépatique...) Selon la formule qui suit, la demi- vie (t,,) dun medicament sera @autant plas importante que la clairance (Cl) sera base et son volume de dist bution (VB) deve: t= (n2* VD)/ Cl + Cstainsi que le risque toxique sera d'autant plus important que la clairance du mélicament sera diminuée. Par conséquent, lors d'isuffsance rénale, le dosage plasmatique de certains médicaments & marge thérapeutique trite (dose thérapeutique proche de la dose toxigue) et élimination rénale sera rendu nécessare lors de prises sépétées afin d'éviter le risque de surdosage. 2.3. Suivi pharmacodynamique + Parfis il ext plus siniple de mesurer un efet pharmacodynamique plutot que de mesurer la concentration plas ‘matique d'un médicaiuent chez un patient. De plus le lin ente effet pharmacodynamique et bénéfice thérapeu tique est pius direc. tn effet, une méme concentration plasmatique d'un médicament peut conduire a des effets pharaiacodynamniques variables chez diférents patients. + Leexemple le plus courant de suivi thérapeutique consiste en la mesure de PNK chee les patients traits par anticoagulants anti-vitamine K (AV) A 2.4. Conditions générales de suivi thérapeutique pharmacologique + Le suivi thérapeutique phatmacologique peut étre utile lorsque les conditions suivantes sont rencontrées : Adaptation d'un traitement pour contrOler son effet en Vabsence Pautre moyen de surveillance Ex, immunosuppresseurs chez les grees ~ Existence uit effet hidésirable important sans moyen de détecter autrement et & temps les signes dalerte de risque de surdosage. Es. risque rénal ow auditif des aminosides. ~ Risque d'écher thérapeutique sans moyen de détecter autrement et & temps des signes dalerte de risque imetficacité thérapeutigie. Ex. verification de la concentration plasmatique de vancomycine dans les infections stveres ou des anti-épileptiques pour prévenir les convulsions ~ Nouvelles co-médications introduites dans le traitement du patient pouvant créer des interactions, ou alors modification dela posologte des médicaments ~ Présence de detaillances viseérales rendant nécessare le suivi des concentrations plasmatiques de certains médicaments (Ex. développement d'une insulfisance rénale rendant difficile Pévaluation d'une posologie un medicament & Slimination urinaire) ~ Investigation de Vapparition dun chee thérapeutique ou d'un effet secondaire toxique incxpligué ~ Nécessité de vérifier Pobservance (respect de la prescription par un patient + Pout unt taivement protongé, en réyie générale, le dosage est ffectué une fois état dSquilibre aitein, est- tire aptés une période de uiternentéyile & au moins sing demi-vies: ~ Ce dea peut 2treraccourct dans le cas une aciministration avec une dose de charge ~ West porté a 15 jours lors de introduction d'un médicament inducteur enzymatique + Les concenttations sanguines évoluant au cours du temps, il est primordial de respecter les horares de préléve- ment préconises parle laboratoire chargé du dosage et qui vont étre en len direct avec leflicacitéou la tuxicité ~ Dian la plupart des cas, Je prélevement est etfectué ala concentration minimale (appelée aussi résiduelle ow valle), juste avant administration suivante. a4 Devine ses eases ou sur tugeareur gus nann@acn.o~ Dans certains casi est demande de faire le prélévement ala concentration maximale (ou pic plasmatique) avec ddes moments trés précis (la concentration dans la phase d absorption/ distribution fluctuant trés rapidement), Cela concernera plus souvent les médicaments i eficaité concentration-<épendant, les problémes de toxicité ou @absorption Exemple d'atteinte d'un état ¢'équilibre (en rose) apres cing injections administrées chacune aprés une durGe d'une demi-vie et permettant de flucuer entre une concentration ‘minimateeffcace et une concentration maximale. x Coax Bernat asset) 5xT1/2 e S en seu isiqw >) -—~ Sry (tions Concentration mg/l D= dose = administration du médicament a 3. Exemples ciblés de suivi ‘+ Parmiles médicaments les plus fréquemment dosés figurent les anti-épilepiques (ex. carbamanépine), les immu- nosuppresseurs (ex. ciclosporine), certains anti-infectieux (ex. ATB toxiques) la digoxine et le lithium. 3-4. Un exemple de STP classique : les antibiotiques + existe des antibiotiques a efficacité temps-dépendante et d'autres a effcacité concentration-dépendante. + Les antibiotiques a effcacité temps-dépendante nécessitent le maintien dune concentration plasmatique & une valeur au moins égale dla CMI (concentration minimale inhibitrice de croissance bactérienne) pendant un temps prolongé. Ceci est en particulier le cas des antibiotiques de la famille des glycopeptides dont fat parte la vanco- sycine, La mesure de la concentration permettra ainsi de vtifier que le temps passé & des concentrations supé- rigures & la CMI sera maximal. + Les antibiotiques effcacité concentration-dépendante comme les aminosides nécessitent par contre une concentration intile post-injection maximale pour éte effcace (concentration au pic) puis une concentration, plasmatique résiduelle (valle) trts basse pour ne pas enteainer effet toxique. Le maintien d'une efficacité anti- biotique malgr¢ une concentration plasmatique résiduelle basse est lig & une persistance deft (effet post antibio- tigue) au niveau du site infectieus, 22. Désimin es aasts ov suiv rhenareurioue praamacoLosia¥eRem en ey _ aasse ___ MOLECULE CONCENTRATION cIBLE INTERPRETATION | pene aces | ental inosdes sentanxine eae gra coves —— vavetetiera. _|[scansspeigie 1. 3omnapés injection de 30 mn, 2. Avant injection suivante B 3.2. Les facteurs génétiques : la pharmacogénétique (cf. chapitre 6) + Les facteurs genétiques peuvent déterminer diverses variations pharmacocinétiques (ex. présence ou non de pro- Wines enzymatiques nécessaires la dégradation d'un médicament) et pharmacodynarniques (ex. sensibiité d'un récepieur cellulaire & un médicament + La déteemination des caractéristiques génétiques d'un patient est pasfois nécessare afin d assurerLatilisation optimale d'un médicament. Cette détermination peut également se fire indirectement & partir de Fexpression de ces génes et des comséquenves métaboliques: le phénotype des patients. Ce phénotypage peut en particulier consister dauis la détection ou non duiie proteine nécessare Feffet d'un médicament, par exemple, la présence dane protéine eéceptrice spécifique sur la surface d une cellule cancéreuse. Ce phénotypage peut aussi consister en la determination de parametres pharmacocinétiques propres & un patient pour un médicament particulier. Cest le cas des acétyleurs ents ou rapides gui selon le cas inactivent lentement ou rapidement Visoniazide, un antituberculeux (schéma posologique adapte selon le type d'acétyleur). Le phénotypage 4/- le génotypage de la DPD est aussi un moyen divestigation lors de la prescription de 5-FU pour éviter les effets potentiellement inortels des uocopycimiines.. > Bibliographie POUR ALLER PLUS LOIN. on usage des médicamentsantivtamineK (AVX): hto:Jansm sante conte rt/domnosd/687/59989/ve-sion/12/fie/3one usazerAkractuaisterulletr2o12.ndf Mise au point sur le bon usage des aminosides admiistrés ar voeinjatable+ to fansm sane trcontent/ download 32758/429527/verson/afFte/MAP_Aminosides. of Devinn cts aasis ou sures rwunpsuiaue onaewacorosout 23ea O un 4. Le suivi thérapeutique médicamenteux est essentiellement destiné a sulvre des traitements spécifiques relatifs a des pathologies sévéres (afin de s'assurer de leur efficacité) ou des médi- caments index thérapeutique étroit (suivi de la toxicité), 2. Ce suivi peut étre rendu nécessaire par une grande de variabilité de réponse des patients a une meme posologie. 3. Par ailleurs, ces dosages sont parfois nécessaires chez des patients présentant des atteintes dorganes impliqués dans la pharmacocinétique des médicaments dosés, en particulier en cas diinsuffisance rénale ou hépatique. +++ LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT + Les notions suivantes devront étre connues par les étudiants : ~ Les objectifs du dosage des médicaments, les bases pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dosage des médicaments, Veffet temps-dépendant et concentration-dépendant des antibio- tiques, la nécessité de se référer au RCP ou, a défaut, aux recommandations professionnellesafin de prescrire les dosages & bon escient, De 2m Devine es anses 08 suv THENAPEUTIQUE PraaAcoLoGieUEPRINCIPALES SITUATIONS DE DEPART EN LIEN AVEC L'ITEM 321-2: « DEFINIR LES BASES DU SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE » ation de départ Eu En ion avec ta définition du Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) 264. Adaptation des traitements sur un terrain Le but du STP est a personnalisation des traitements afin particulier (insuffisant rénal, insuffisant hépatique, dfebtenir une optimisation de ce dernier quelles que soient rossesse, personne agé les caractéristiques particuligres du patient, qu'lles soient physiotogiques, pathologiques, ou cu’elles soient liges & des facteurs extérieurs (Interactions, mode de En lien avec le diagnostic clinique 12. Nausées Tout événement clinique laissant penser 3 un surdosage <<, =o médicamenteux (nausées, vomissements, coma, — - confusions, tremblements) ou 8 un sous-dosage ake Cini eI URNS (exemple des convulsions dans le cadre d'un traitement ntigpileptique) est une indication ala mise en place d'un Suivi Thérapeutique Pharmacolagique). “a. Vomissements ‘u9-Confusion mentale/désorientaion secon 128. Tremblements En lien avec le diagnostic paraclinique | a leteve Certains éléments paracliniques, comme augmentation 4e la bilrubinémie ou Faugmentation de la créatininémie, peuvent avoir des conséquences sur la pharmacacinétique de certaines molécules, mals peuvent également ete liées ‘une surexpositon 8 certains tratements médicamenteux ere li un surdosage en atazanavir, ou atteinte rénale lige & une sutexpasition en traitements népheotoxiques, par exemple). Le STP est pleinement utile a la prise en _— 7 charge de ces patients. Dans le cas de germes (bactéries, +99. Crfatinineaugmentée Vitus ou parasites) multiésistants, le STP peut limiter le ‘isque d'apparitions de nouvelles résistances, ce qui est essential dans le cas des patients infectés par de tls micro organismes pathogines. sty. Bactérie multrésistante & Mantibiogramme En lien avec la démarche étiologique 178. Demande/prescription raisonnée et choix d’un | Certains traitements doivent aire systématiquement objet examen diagnastique d'un STP (exemple des immuno-suppresseurs ou de tout autre molécule ayant beaucoup de facteurs de variabilité ot tune zone thérapeutique étroite). 354. Evaluation de observance thérapeutique Le STP peut permettre de déterminer observance du patient, avant d'évoquer la possibilité d'une résistance au traitement, jement ou de la pathologie tratée 290. Suivi d'un patient en insulfisance rénale chronique Comme cela a &té précis, le STP permet Co traitement en fonction des pathologies du patient, mais, a8. Suspicion d'un effet indésirable des médicaments également en fonction de ses traitements médicamenteux ou d'un soin associ ications dans le cadre du tr acoroomaue 25 Dene ces nasts ou Suivi wExarsurQue on[Enlien avec évaluation dela grav som rowers suratia tlizasutins exdion | eeaieoen ea aetna eiaed rear medal Fem rase ta gos Gua bs Poe chee uate dadministration du traitement (posologie, molécule), le STP | permet eave agave del ereu | 340, Prise volontaire ou involontaire d'un toxique ou La prise en charge d'une intoxication par un médicament ‘d'un médicament potentiellement oxique et/ou un toxique peut justifier le dosage de ces demniers, mais également parfois du traitement mis en dans le cadre deere intoxication, Enlien avec la prise en charge thérapeutique | De nombreux traitements nécessitent la mise en place @’un STP en systémetique compte tenu de la gravité de la pathologie traitée, ou de leu faible marge thérapeutique. Ce STP peut se éaliser parla mesure d'un paramétre d'efficacité thérapeutique ou de concentrations plasmatiques. 248, Prescription et suivi d'un traitement par Ex:INR dans le cadre des anticoagulants parvoie orale. anticoagulant et/ou anti-agrégant | ass. Prescrire un ant-infectieux x: vancomycine ou aminosides pour évaluer la tox | Nefcacté. | | eet imenteuse (ex Evaluation du risque a'interaction mé Induction ou inhibition enzymatique). +269, Consultation de suivi et traitement de fond d'un | Ex: Clozapine pour diminuer le risque de neutropénie et patientsouffrantd'un trouble psychiatrique chronique améliore Vefficacité (hors dépression) Ex: Lithium pour Voptimisation thérapeutique et la gestion des surdosages (volontaires ou chroniques).. 274, Prise en charge d'un patient présentant une | Les antituberculeux sont connus pour avoir une grande tuberculose bacilitre variabilité (Polymorphisme, interaction... Ex: digoxine avec un intervalle thérapeutique trés trot. 266, Consultation de suivi d'un patient polym: |r. Consultation de sui et élucaton thérapeutique Tun patient isutisant cardiaque 285. Consultation et sui unpatent pllptique | Le STP des antigpleptiques est nécessaire pour limiter apparition de crises épileptiques (cas de sous-dosage) et __gererlesnombreuses inte estraltemen 27. Consultation dusuiv en cancérologie Ex: STP systématique du méthotrexate en cancérologie pour (art du sauvetage folinique ou mise en place de | carboxypeptidase G2 Ex: iiiation des luorapyrimidines | Ex: dosage ou pharmacogénétique pour amélioration des inhibiteurs de protéineskinases. D 26. denies ases ov suivi ratearcuriaue rraamacovosiautcwnne Etapes de la prise en charge médicamenteuse en ville et dans les établissements et acteurs de cette prise en charge Pr Stéphane Mouly OBJECTIFS : N° 321-3 Département de Médecine Interne Comat stapes de a pis en cha AP-HP. ord Université de Paris inécicamerease nl ten Gablissments tes Groupe Hospitalier Lariboise - Fernand Wial {Xteurs de cet prise en charge. P PLAN 2. Prise en chargemédicamenteuse dans les 6tabissements de santé 2, Prise en charge médicamenteuse au cours des soins ambulatoires extrahospitaiers 3, Symthése et conclusion Ci Tn Pon 8 Priseen charge | Connaftreles étapes dela prise en charge médicamenteuse enville et dans les établissements o Les situations de départ sont listées a la fin du A «+ La prise en charge médicamenteuse est un processus combinant des étapes pluridisciplinalres et interdépendantes visant un abjectif commun : Putiisation sécurisée, appropriée et efficiente cu médicament chez le patient pris en charge en établissement et en ambulatoire, + La sécurisation de la prise en charge médicamenteuse est un object priortaire inserit dans ensemble des démarches nationals (tarfcation & activité, ceriication, contrat de bon usage des imédicaments, produits et prestations, contrats pluriannuels d'objectfs et de moyens). Erarts oe canst en connce méowcamenreuse en Whttns 27B 4. Prise en charge médicamenteuse dans les établissements de santé Laprise en charge médicamenteuse au sein des établissements de santé décline les étapes sulvantes 4, La prescription 2. La préparation 3. La dispensation 44, Lapprovisionnement 5, Le transport 6. La détention et le stockage 7. Ladministration 8. Linformation du patient 9. La surveillance du traitement 1.2. Les indicateurs et conséquences de la bonne prise en charge médicamenteuse 1.2.1. Les indicateurs + Plusieurs indicateurs de qualité sont ligs la prise en charge médicamenteuse : ~ indice composite du bon usage des antibiotiques (ICA'TB) ~ tenue du dossier du patient (ément essentel de la continue, sécurité, eficacité des soins) 5 ~ délai ’envoi du courrier de fin dhospitalisation 1.2.2. Conséquences + De la bonne organisation de ce circuit dépend a prise en charge optimale des patents qui associe la réduction des risques, notamment iatrogénes, tla réduction des coits de soin. Une étude publige en 2002 et réalisée dans 36 établissements de santé montre que 19 % des doses de médicament dispensées et administrées comportaient au moins une erreur (1). + Les procédures de certification des établissements de santé monttent que la thématique de la prise en charge :médicamenteuse est le crtére le plus impacté par les dysfonctionnements et critiques (réserves) majeures. B 2. Prise en charge médicamenteuse au cours des soins _ ambulatoires extrahospitaliers 2.4. Aspects généraux + Laprise en charge médicamenteuse au cours des soins ambulatoires extrahospitaliers est fonction de la prescrip- tion médicamenteuse établie par le médecin ambulatoire a Tissue de Tacte de soin diagnostique ou de suivi Da frres oes ons cw cnngoe weoicancnreuse en wie+ Une analyse systématique d’événements survenus en médecine de ville et causant une hospitalisation a montré que 81 % de ces hospitalisations étaient lige un accident associé & un médicament, en premier leu, les anticoa- gulants, les médicaments du systeme nerveux central (neuroleptiques, benzodianépines, anxiolytiques,anti-comi- tiaua) et les antihypertenseurs (2) 2.2. Spécificités de la prise en charge médicamenteuse en soins ambulatoires extrahospitaliers + Les étapes de préparation, dispensation, approvisionnement, stockage/détention du médicament, sont assurées par la pharniacie de ville au cours des soins ambulatoires extrahospitaiers. ’administration est le plus souvent sous la reyponsabilité du patient ui-méme ou de son entourage, et non pas d'une infirmiére comme Cest le cas & Uhopital + Lobservaice thérapeutique, définie comme la capacité du patient & respecter plus de 80 % de la prescription de sols, qu s'agsse de presctiption médicamenteuse, de soins infirmiers ou de kinésithérapie embulatoires, de sutvellance biologique ou paraclinigue du traitement est beaucoup plus difcie a optimiser et & évaluer qu'en tablissement de santé en raison de Pabsence d'encadement a toutes les étapes de la prise en charge du patient ere améliorée parla qualité + observance thérapeutique, et par conséquent, la prescription médicamenteuse peut et Vexhaustivité de Pinterrogatuire pesmettant de prendre en compte un certain nombre de facteurs psycho- soctaux dans le choix de le thérapeutique « mettre en place. Cette observance peut aussi re améliorée par infor imation du patient et de ses proches su ka prescription ainsi que, le cas échéant, par une éducation thérapeutique adaptée A 2.3. Le cahier des charges du médecin lors de La prescription en soins ambulatoires extrahospitaliers 1, Ses caractéristiques itailie, poids, indice de masse corporelle, paramétres hdmodynamiques) 2.Recherche Pantécédents médico-chirurgicaux et allergies connues, 3.Historique médicamenteux (traitements actuels et antérieurs) et de la maladie, 4-Contexte socio-8conomique (isolement social, revenus, prise en charge totale ou partielle du coat des tnérapeutiques envisagées, oarvigre linguistique faisant obstacle & la compréhension, isolement géagraphique avec ressources sanitaires insuffisantes ou défectueuses dans environnement du patient) 5. Information auprés des autres protessionnels de santé impliqués dans la prise 20 charge du patient et Eventuels avis spécialisés (plus dificles 2 obtenir en soins ambulatoires extrahospitaliers par rapport aux Stablissements de santé qui organisent réguliremert des réunions de concertation pluridisciptinaires ou RCP), ) de signalement des situations dangereuses ou 8 risque. 6.Evaluation de la capacité ou cult B * Certaines pratiques professionnelles sont par conséquent 4 risque, notamment le défaut de communication médecin- patient et/ou méstecin-entourage du patient ; les avis téléphoniques; Jes erreurs dans le choix thérapeutique ; — ledéfaut de prescription d’une surveillance ; Eusts ob a oaise ov crarue weacanenreste wnt. ag~ le défant de prescription d’une prévention ; ~ Vinsuffisance d’échanges informations entre professionnels, + Laprise en charge globale et l'interrogatoire sont donc deux éléments majeurs dans optimisation de la prescrip tion médicamenteuse. A 3. Synthése et Conclusion Lesrisques identifies au moment dela prescription susceptiblesdentrainer des erreurs sont listésci-aprés: 44 Prescription orale (sau cas de force majeure). 2. Absence d'indication des coordonnées du prescripteur. 3. Non (oumauvaise) identification du patient. 4. Prescription ilisible, usage dabrévations,libellé précis ou erroné (nom, forme, dosage, posolagie, durée, rythme, vie) 5. Mauvais choix de médicament (contre-indication non respectée, interactions, terrain/pathologie associée non prise en compte) 6. Surveillance nécessaire non prescite ou non précisée, liographie + erences 1 Baker IN Fyn ER, Peper GA, ates DM, Mizal RL Mecicaton ers served in 36 heath creates Ach ter Me 2002 Sep 5208:897-903. 2. CCECA Report al; es rte insbls sux soins ext hospitals Héquence et anaseappoonie des canto DBO. Ereris oF LA mise ew chance MEDicAMENTEUSE OF VILLEPRINCIPALES SITUATIONS DE DEPART EN LIEN AVEC L'ITEM 321-3: « ETAPES DE LA PRISE EN CHARGE MEDICAMENTEUSE EN VILLE ET DANS LES ETABLISSEMENTS ET ACTEURS DE CETTE PRISE EN CHARGE » Situation de départ En lien avec les situations diverses 391. Découverte d'un aléa thérapeutique ou d'une erreur médicale ‘98. Prescriation médicale chez un patient en situation de précarité #2. Rédaction d'une ordonnance d'un courrier médical 348. Suspicion d'un effet indésirable des médicaments ou d'un soin 2352. Expliquer un traitement au patient (adulte/enfant/adolescent) 364. Evaluation de ‘observance thérapeutique 35s. Organisation de a sortie d'hospitalisation Erapes 0€ a reise ew cnanes uebicamenrcuse en wit... 34cul Détecter, déclarer et prendre en compte un effet indésirable r Francesco Salvo, Dr Driss Berdai, Dr Ghada ‘Miremont-Salamé, Pr Antoine Pariente | Service de PharmacologieMédicale,CHU de Bordeaux, OBJECTIFS: N° 321-4 PLAN Détecter.déciareretprenere en compteun att 1. Défiitions instal 2, La responsabilité des acteurs de santé 3. L&valuationdes effets indésirables des mmédicaments Ca i Desc ‘A | Prise en charge | Savoir détecter, déclarer et prendre Comprendre les principes de la Pharmacovigilance.. encompteuneffetindésirable Savoir es principaux interwenants en Pharmacovigi- lance, | Connaitre les méthodes ¢d'évaluationdes effets indé- | sirables médicamenteux © cs situations de départ sont tistées @ la fin du chapite. A 1. Définitions 1.1. Effet indésirable Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue & un médicament. 1.2. Pharmacovigilance * Bien que les medicaments soient évalués lors d'esas cliniques préalablement leur mise sur le marché; leur sécu ritéest peu connue au début de eur utilisation en pratique clinique; cela pour plusieurs raisons, notamment le nombre limité des patients inclus dans les essais cliniques ne permet pas la mise en évidence d’effets peu fréquents qui peuvent néanmoins ete graves la durée limite des essai par rapport des raitementschroniques ne permet pas de détecter les effets indésirables retardés ; la population qui participe aux essais cliniques est tris sélectionnée res de utlisation et dea surveillance des médicaments dans et intensément suivie jes caractéristiques particu leconteste expérimental de ces essais. + Ainsi,il est nécessaire de mettre en ceuvre une surveillance permanente des effets indésirables des médicaments aprés leur mise sur le marché qui, par centralisation des informations collectées, permet Videntification de risques non detectés lors des essai cliniques, La notification spontanée constitue une des bases du systéme de pharmaco. vigilance et repose sur les professionnels de santé et les patients. Lindustie pharmaceutique y participe également en transmettant les cas qui ui sont notifies Desecren, oecunnen £1 PeENONE Ex commre uw cirer imocsinaoLe 33Le but de la pharmacovigilance est d'améliorer le rapport bénéfices/risques des médicaments en situation réelle de soins, 8 la fols au niveau individuel (traitement d'un malade donné) et au niveau collectif Ganté publique). + Linformation ainsi recueilie, une fois évaluée, contribuera a gérer le risque identifé et prévenir en particulier ly survenue effets indésirabls inacceptables au regard du béndfice attendu du médicament. A 2. La responsabilité des acteurs de santé 2.4. Les professionnels de santé + Tous les pays systéme de santé développé possédent un systeme de pharmacovigilance, Celui-ci comprend a sa base des centres des pharmacovigilance, structures de service public en charge de lacollecte et de l'évaluation des observations ciniques d'effets indésirables, + En France, es professionnels de sinté ont obligation de déclarer au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont is dépendent tout effet indésirable, particuligtement ~ lesefets graves, définis comme leseffetsentrainant ; lamort, la miscen jeu du pronostic vital, une hospitalisation ou st prolongation, des séquelles ou une invalidité, une anomalie congénitae; ~ les effets inattendus, soit non mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit, RCP), y compris les «as de mésusage (hots des conditions prévues dans le RCP), dabus (utilisation excessive et volontaite avec des, Bibliographie + uspértpence ARETENIR ~ tp: soit sant gowsons et maladies/medcamentsla-suneilance-des medicaments + POURAILER PLUS LOI ~ Bégaud ., Evreux. JOuglard, et al. Impulabité des ets inatendus ou toxques des mécaments.Avalsation de a méthode tiie en France Therapie 1985; gost: ~ Réactuastion de la méthode rancals 'imputbié dese indésirables des médcaments, Therapie 20m 66 517-525 ~ Bonnes patiques de pharmacowglance (05/02/2018), disponibles sur htps:/fansm.santet) ~ Réseau Francais dos CRPY hepsy//awewaterpydrfconacter vatre-cpy) reasons 4. La pharmacovigilance vise & détecter d@s que possible les effets indésirables des médicaments non identiiés ors des essais cliniques, et ainsi prévenir ou surveiler leur survenue ultérieure cher de nouveaux patients 2.La notification des effets indésirables lors de leur utilisation en condition de soins courants est indispensable & cette détection et & optimisation de usage des médicaments. 3 L'6valuation du lien entre un effet et la prise d'un médicament peut ere effectuée a aide d'une méthode imputablité.Parfois, des études pharmaco-épidémiologiques, plus longues et complexes, doivent étre mises en ceuvre +++ LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT + Les notions suivantes devront étre connues par les étudiants : effet indésirable, responsabilité du pro: fessionnel de santé, centre régional de phatmacovigilance, méthode d'imputabilité, études pharmaco: epidémiologiques ; toujours penser, devant tout tableau clinique, & une possible étiologie médicamen- teuse. 36 Derecree, ofciaces er omENDHE en coMore uw srF8r 1anésinaaLEPRINCIPALES SITUATIONS DE DEPART EN LIEN AVEC L'ITEM 321-4 : « DETECTER, DECLARER ET PRENDRE EN COMPTE UN EFFET INDESIRABLE » Sr Pn En lien avec la définition +340. Prise volontaire ou involontaire d'un toxique ud'un médicament patentiellement toxique 48. Suspicion d'un effet indésirable des medicaments oud'un soin En lien avec le diagnostic clinique ‘340. Prise volontaire ou involontaire d'un toxique ou d'un médicament potentiellement toxique 348. Suspicion d'un effet indésirable des medicaments ou d'un soin En lien avec te diagnostic paractinique 237. Prescription et interprétation de tests allergologiques (patch tests, prick tests, IDR) En lien avec la démarche étiologique 237. Prescription et interprétation de tests allergologiques (patch tests, prick tests, IDR) 266, Consultation de suivi d'un patient polyméciqué 348. Suspicion d'un effet indésirable des ‘médicamentsoud'un soin En lien avec une complication 348. Suspicion d'un effet indésirable des ‘médicaments oud'un sain En lien avec 'évaluation de la gravité 264. Adaptation des traitements sur un terrain, particulier (nsufMisant rénal,insuffisant hépatique, gr ossesse, personne agée..) Uneffet indésirable est une eBaction nocive et non voulue 3 un rmédicarnent ‘Agrégation de l'ensemble des cas permet de détecter on particulier des risques raes, parfois graves, non préalablement Identifies car nécessitant la prescription & plusieurs centaines de miliers de patients ou plus pour étre obserés. La déctaration peut éte faite sur un portall de signalement des événements sanitaires indésirables, commun a toutes tes vigilances, ouvert aux patients et aux professiannels de santé. En France, les professionnels de santé ont obligation de doclarer au Centre Régional de Phatmacovigilance (CRPV) dont ils dependent tout effet indésirable, particuliérement les effets raves ou inattendus. Evénement de santé de présentation innabituelle ou pour lequel aucune des étiologies lassiques n'a 6téidentifiee, Evénement de santé de présentation inhabituelleou pour lequel aucune des étiologies classiques n'a été identifiée Evenement de santé de présentationinhabituelle ou pour lequel aucune des étiologies classiques n'a été identifige interprétation des données de notification spontanée doit tre trs prudente, carla notification n'est ni exhaustive (sous: notification) ni forcément représentative de ensemble des cas survenus, Vimputabiité en pharmacovigitance est estimation du tien de sentir is mésicamentsessentels iste de OMS) 2. Les moyens objectifsd’évaluerla nature essentielle des médicaments 3. Lecontexte francais Définitions 1, Médicaments essentiels Unmédicament est essentiellorsqu'l répond a un besoin thérapeutique, diagnostique ou de prévention prioritaire pour une population. Ce caractére essentiel est évalué sur la base de Ueffcacité et de la tolérance du médicament mais aussi sur la gravité et la fréquence de la maladie pour laquelle il est destiné a tre uti. + Dans un systéme de santé bien régulé, "ensemble des médicaments essentiels devrait étre dispon accessible ala collectvité et pour les individus pouvant bénéficier de eur utilisation. Cette mise a disposition est aussi dépendante de circuits @approvisionnement appropriés ‘+ Une sélection juste de médicements essentiels accompagnée de guides pratiques de bon usage de ces médicaments contribue considérablement dla qualité optimale des soins au meilleur cod, 1.2. Les autres médicaments ‘+ Unmédicament qui n’apparait pas sur Ia liste des médicaments essenticls peut toutefois étreefficace et utile. + Leslistesde médicaments essentiels laborées au niveau de certains pays peuvent étre complétées selon les besoins cet moyens supplémentaires locaux. + De nombres médicaments disponibles en France n’apparaissent pas dans la liste des médicaments essentiels de POMS. Il Sagit notamment de médicaments & efficacité marginale mais aussi de médicaments innovants,indis- pensables au traitement de ceraines pathologies graves, mais récents et coiteux. 4.3. Od trouver la liste des médicaments essentiels ‘+ LOrganisation Mondiale de la Santé met & disposition deux listes de médicaments essentiels, une pour les adultes, 'autre pour usage pédiatrique. Jocanticn tes weoicawenrs essearicts (uste ee OMS) 39 4+ Ces liste, ditées depuis 1977, sont mises & jour tous les deux ans environ, Un médicament est reiré de cette liste lorsqu'un nouveau medicament apparait d usage plus adapté pour des raisons de meilleute effcacté ou de rmoindres effets indésirables + Ces lists sout disponibles sur internet (vir sélérencesbibliogeaphiques). 2. Les moyens objectifs d’évaluer la nature essentielle des médicaments La qualification d'un médicament comme essentiel doit ere basée sur les résultats dessais cliniques permettant asseoir une efficacté et une sécurité d'emploi évaluées sur La base des principes dela médecine factuelle (Evidence Based Medicine ou EBM) 2.4, L’effet clinique significatif effet clinique d'un médicament est dit significatif lorsque son intensité est suffisante pour améliorer la survic, ou eacove diminuer la sévérité ou la durée des symptomes, de telle maniére que Yon jugera Pétat ‘nédical da patient aniélioré. ins, uo allongement de la durée de vie d'une semaine sous traitement pourra par ificative par rapport a une durée de vie sans traitement de 6 mois. Bibliographic (© LAREFERENCE ARETENIR tps: essenimeso) + poURALERPWSIOWN La Comission ea Tyree dela Hane Adi Sai tpt menses deol fms atztffcomnisio de otrosperece = less eta Conmison dela Tatsparmcesulesmédamers fp mas nt ims 287528/ eccherne commandos reason td 4. Les médicaments essentiels représentent une liste minimale de produits pharmaceutiques permettant de répondre aux besoins prioritaires de santé publique. 2. I s'agit donc de médicaments visant avant tout des pathologies graves et répandues dans ensemble de la population humaine, 3. Des ajouts & cette liste peuvent étre apportés selon les spécificités de santé publique et économique de ‘certains teritaies. 4. La valeur essentielle de ces médicaments doit étre basée sur des essals cliniques de qualité répondant ‘aux crtéres de la médecine factuelle evidence based medicine) +++ LE COUP DE POUCE DE L'ENSEIGNANT + Les notions suvantes devront étre connues par les étudiants : ~ Les médicaments essentiels, la source des listes de médicaments essentiels, les éléments de jugement de la nature essentielle ou non d’un médicament. Ienririce Les wébrcawtenis essentiis (sre pe COM) aApport de la pharmacogénétique a la prescription médicamenteuse etd la médecine personnalisée Sujets abases, femmes enceintes et allaitantes, enfants La personne agée Uinsuffisant rénal Le patient atteint de maladies du foie Argumenter une décision médicale partagée avec un malade et son entourage Argumenter une prescription médicamenteuse, les modalités de surveillance et d’arrét du médicament Préciser la conduite a tenir pour le traitement médicamenteux en cas d'intervention chirurgicale ou de geste invasit programmé Repérer, diagnostiquer et évaluer le retentissement d'une dépendance médicamenteuse Indications et principes du sevrage médicamenteux Interactions médicamenteusescee D> | | To Hopital Cochin, Université de Paris eS 3. os Rang PLAN Défirtion Impactqualitatifdes mutations. Objectits dela médecine personnalisée Apport de la pharmacogénétique a laprescription médicamenteuse et 4 Lamédecine personnalisée Dr Guillaume Grenet*, Pr Serge Perrot™* * Service Hospitalo-Universtaie de Pharmaco: OBJECTIFS: N° 322-1, rcologie, CHUdeLyon > Préciser apport de a pharmacogénétique 3 etre dela Douker et Education Teapeutiqe, ppm iedconaheac Abc Situations i le génotypage est déja pratique Oncogenétique rr = ‘| Prise en charge | Principes de la prescription médicamen- | Savoir prendre en compte les caractéristiques | teuse, les modalités de surveillance et du médicament, du patient, les risques et les drarrat objects Les situations de départ sont listées & la fin du chapitre. *+ Lebut dela médecine personalise est daméliorer la performance des soins en ciblant les malades répondeuts, Gviter des traitements inutiles ou mal supportés et d'améliorer la qualité de vie des patients I existe une grande variabilité interindividuelle de Fintensté des effets thérapeutiques et des effets indesirables des médicaments, Une partie de cette vatiabilté est d'origine génétique, qui va éte prise en compte parla pharmacogénétique, pour une amélioration de Peflicacité ou une réduction des effets indésiables a 1. Définitions Pharmacogénétique : science de T'influence du génotype sur la pharmacocinétique etfou la pharmacodynamie. Llextension « Pharmacogénomigue » suit la méme évolution que celles des termes « génétique » 8 « génomique », incluant les variations de séquences génétiques, expression des genes, Phénotype : inclue, en plus de sa définition usuelle, activité des protéines impliquées dans la pharmacocinétique (x métabolseur lent» ou e ultra-rapide » par exemple) Lassociation entre le génotype et le phénotype en pharmacologie contribue & la personalisation du traitement en termes de molécule, de posologie ou de traitements associés, ces biomarqueurs Dharmacogénétiques permettant d’anticiper la réponse ou la tolérance au medicament. [Appar OF La PuABuACOGENETIQUE A A PRESCRIPTION MEDICAMENTEUSE 454a 2. Impact qualitatif des mutations. Objectifs de la médecine personnalisée 2.4, Les génes cibles en pharmacogénétique ‘+ Certains génes codants pour les enzymes du métabolisme, les transporteurs membranaires et les récepteurs des médicaments font objet d'un polymorphisme qui se traduit par des differences phénotypigues dansT'intensité Bibliographie + PouRAULERPwS.OM ~ Pad, Boyer Ke, Eleme inal MC, Baie Guele Thomas, ovo Mk: Rs atonal de pharracngtntiue (NPG. Tratements personnaisés grace & la pharmacogénétique: niveaux de prewve et de recommandations du Réseau national de Pharmacogénétique (RNPGs),Therspe. 2017 Ani72(2:175183, aso 4, Laphatmacogénétique représente une apprache novatrice importante pour adapter les thérapeutiques au capital génétique de chacun mais aussi dans le cas de patholagles tumorales aux modifications _génétiques tissulaires dues au cancer. 2. La pharmacogenétique fait partie de la médecine personnalisée : elle permet de cibler les patients répondeurs, d’adapter au mieux les posologies pour une meilleute effcacité et une réduction des effets, indésirables. > 4B bnPRINCIPALES SITUATIONS DE DEPART EN LIEN AVEC L'ITEM 322-1: « APPORT DE LA PHARMACOGENETIQUE A LA PRESCRIPTION MEDICAMENTEUSE ET ALA MEDECINE PERSONNALISEE » Enron Des En lien avec les symptomes et signes cliniques 82, Bulles, ruption bulleuse Devant un tableau dermatologique (ruption, ash..), as, Erythme penser & chercher une cause médicamenteuse. 93. Vesicules, éruption vésiculeuse (cutanéomuqueuse) En lien avec les données paracliniques 178. Demande/prescription raisonnée et choix d’un Le risque de éaction d'hypersensibilité a un médicament examen diagnostique peut étre augmenté par certains alles HLA. En lien avec la prise en charge aigui et chronique 264. Adaptation des traitements sur un terrain particulier | Rechercher un variant HLA avant prescription d'abacavir (nsufisant rénal, insuffisant hépatique, grossesse, notamment. personne agée... [Appost OF Lk PHARMACOGENETIQUE ALA PRESCRIPTION meSicaMeNTEUSE... 4banal > Sujets obéses, femmes enceintes et allaitantes, enfants Prescription chez les sujets a risque Dr Kim An Nguyen*, Dr Thierry Vial**, Dr Caroline Pecriaux™* *Service de Néonatologe et Réanimation Néonatale Hopital Femme Mere Enfant, Hospices Civils deLyon, Université yon 1 | **centre antipoison, Centre de Pharmacoviglance, OBJECTIFS : N° 322-20, > loentiir es sujets 2 sque enfants, sults des, Femmes eceiatesetalaitantes, insuffsantsrenaus, insuffisantsRépatiques,obéses. > Connatve les rincpes adaptations thérapeutiques | Hospices civis de Lyon PLAN 1. Principesc'adaptation thérapeutique chez sujet obése 2, Principesd'adaptationthérapeutique pendant ia grossesse et alaitement 3, Les méelcaments et enfant Cn A Prise en charge | Principes de prescription chez les sujets | Connaitre les principes d'adaptation thérapeu: oe rm risque majoré tique cher le sujet abése Connattre les principes d’ adaptation thérapeu tique chee enfant Connaitte les principes d'adaptation thérapeu tique pendant la grossesse et Iallaitement A Prise en charge Enfant a Prise en charge Femme enceinte 6 Les situations de départ sont listées a la fin du A 4. Principes d’adaptation thérapeutique chez le sujet obése Des questions récurrentes de la part des ciniciens + Patient obdse : faut craindre un sous-dosage lorsqu'une posologie standard est prescrte ? * Chirurgie de lobésité : faut augmenter systématiquement les posologies ? + Fautil renforcer la surveillance des effets indésirables dans ces populations exclues des essais thérapeutiques ? Suyers outses, rewmes encerntes EF auiniiantes 5a1.4. Définitions essentielles 4.1.1. Définition de Vobésité * Lobésité est définie par un excés de masse grasse ayant des consequences pour la santé. + Elle est définie par un IMC en kg/m? supérieur a 30. * Lobésité sévére etl'obésité morbide sont définies par un IMC supérieur a 35 et 4okg/m* respectivement. B 1.1.2. La chirurgie de Vobésité + Les techniques restrctives comportent: soit une partition de Festomac avec une petite poche gastrique se vidant dans le reste de Pestomac par l'intermédiaie d'une zone calibrée (anneau ajustabe, gastroplastie verticalecali- brée), soit en lexérése des deux tiers de la partie gauche de Pestomac. * Les techniques de malabsorption associent & une technique restrictive, un bypasvshunt de Tintestin gréle de Jongueur variable. A 1.13. Marge thérapeutique et suivi thérapeutique (non spécifique de l'obésité) Marge thérapeutique étroite: des dfférences de dose ou de concentrations reativement égéres peuvent entrainer des échecs thérapeutiques t/ou des effets indésirables graves (ex. antiaryhmiques, anticoagulants oraux, digita- liques, theophylline) ‘+ Lesuivi thérapeutique des médicaments par dosages sanguins:il représente un moyen d/augmenter la sécurité cteficacité de certains traitements, quand Fadaptation des posologies est daliate: marge thérapeutique trite, effets difficilement mesurables. ‘+ Par opposition, des médicaments tls que les antidiabétiques ou les antihypertenseurs ont une marge thérapew tique large et/ou Padaptation de posologie peut attendre une mesure de eficacté habitulle(ghycémie capillaire ‘ou HAIG, tension artérell) sans passer par un dosage de médicament. .2. Obésité et devenir du médicament 1.2.1. Particularités pharmacocinétiques de Vobésité Du fait du profil physiologique diférent des patients obs par rapport aux sets de poids normal, des modifica tions de lapharmacocinétique des médicaments existent (Tableau 1), et donc potentiellement des concentrations et de effet ‘+ Attention : les modifications physiologiques n'augmentent pas de fagon linéaire avec Ie poids. + Ainsilarésultante de 'excés de poids sure devenir des médicaments est difficile & prédire «+ Pour ces raisons: lajustement sur le poids n'est pas systématique. Le plus souvent les conseils adaptation de posologie 'appliquent pour des patients de moins de 100 kg dans les RCP (ex : héparines de bas poids moté- calaires). Que faut faite pour les patients au-dessus: poids idéal théorique ou posologic adaptée au poids du patient ? + Les médicaments tris lipophiles otis un volume de distribution accru dans les adipocytes ? Cette question nlest pas toujours tranchée 4.2.2, Modalités de prescription Elles dépendent du médicament concerné et sont souvent notifies sur le RCP. Les doses recommandées chez le sujet de poids normal sappliquent aux suets obéses, avant et aprés chirurgie de Tobésité, en absence de recom- ‘mandation spécifque. Certains travaux scientifiques proposent des adaptations de doses pour certains médica- ments mais leurs résultats ne figurent en général pas dansle RCP. P52. Suicrs ostsrs, eeames cucemres 7 ALLATANTES, EHTARTSnee Principes d'adaptation posologique : ~ Le choix de la posologie initiale dépend de l'absorption et dela distribution du médicament. ~ Le choix de la posologie d'entretien dépend de la distribution et dela clairance du médicament et se discutent notamment pourles médicaments dont la pasologie iitiale est ajustée au poids ou a la surface corporelle. ‘+ Les sujetsobises sont souvent polypathologiques, i convient des interroger sur leur fonction rénale et hépatique et d'adapter la prescription aux comorbidités et aux interactions médicamenteuses potentelles quien résultent. 1.2.2.1. Prescription d’un médicament a une posologie standard + Cala concerne les médicaments ayant une affinité particulgre pour un tissu (ex. le cerveau) quelle que soit eur distribution et les médicaments a marge thérapeutique large + Cestlecas de tout médicament pour lequel aucune recommandation d'justement dela posologie n'est énoncée dans le RCP. + Pour les médicaments a posologie standard En cas de non efficacité; absence d'indication a augmenter au-deld de a dose recommandée dans le RCP. Un changement de classe ou Tajout d'un traitement doit tre préconisé + Pour les médicaments a posologie adaptée a la corpulence Encas de marge thérapeutique étroite : savor utiliser les marqueurs de surveillance a court terme (ex. somnolence ou état de conscience avec les anesthésigues, concentrations sanguines des aminosides) pour ajuster la posologie. 1.2.2.2, Prescription d’un médicament avec posologie adaptée au poids + Cela concere les médicaments avec distribution assee homogéne dans Vorganisme (ex. les anesthésiques lipo philes avec distribution eevee) ‘+ Les doses d’entretien sont variables selon les mécanismes délimination. 1.22.3. Prescription d'un médicament a posologie adaptée la surface corporelle + Cela concerne les medicaments dont la distribution est augmentée mais davantage par le fait d'une distribution dans es tissus non adipeux (molécules hydrophiles, anticancéreu). B 4.3. Chirurgie de l’obésité et devenir du médicament + Peu de travaux clinigues sur le devenir des médicaments aprés chirurgie ont é menés. + Les résultats dépendent des proprités physicochimiques du médicament, de ses proprités pharmacocinétiques, esa forme galénique du médicament, de la chirurgie considérée. ~ Par exemple, absorption d'un médicament sous forme liquide peut étre augmentée ear plus rapidement en contact avec la muqueuse intestinale ~ Autre exemple, un médicament &libération prolongée et dont absorption aliew au niveau du gréle distal ov au niveau du colon peat étre absorb a priori de fagon comparable entre sujets opérés ou non opérés, + Par ailleurs, le médicament peut étre moins dégradé au niveau de la ruqueuse intestinale ou subir un moindre efflux verslalumiére intestinal, et donc voir son absorption augmenter. + Aucun travail n’a mené& des recommandations de prescription. En lear absence, la prescription doit se confion ‘ter aux données du RCP, Sues obtsts, Femmes encernies cr uuarianies, caranrs 53 BY+ Les médicaments& marge thérapeutique droite restent soumis la méme surveillance, qui prend tout son sens au vu des observations précédentes. Il est important de verifier que les objctifs du traitement sont atteints clinique- ‘ment ou biologiquement. 1.4. Les sources d’informations + Iln'y a pas de site de référence en dehors du RCP des médicaments permettant lajuster les posologies. Les tra vaux de recherche réalisés sont disponibles sur es sites PubMed, Ce PIE ed ‘MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES ‘CONSEQUENCES PHARMACOCINETIQUES + Composition corporelle : ‘Masse maigre, masse grasse 4S Volume de distribution et de la demi-vie * Volume des organs (rein, ceur, foie) (rnédicaments liposolubles > hydrosolubles) Masse ventriculaire gauche Volume sanguin circulant et débit cardiaque Fitration glomérulaire et sérétion tubulate 4 ‘+ Modifications du métabolisme hépatique : Débit sanguin hépatique® Clirance de médicaments coefficient extraction Stéatose hépatique, Inflammation hepatiqueélevé Aodification vaable de factvté des cytochromes aso et des transporteurs > Chirance des médicaments glacurono conjugués et sulloconjugués * Fixation aux protéines Dyslipidémies associées Fraction libre de certains médicaments > ‘* Modification de absorption Chirurgie restrictive Vitesse de vidange gastrique des solides > Vitesse absorption des médicaments > Vitesse de vidange gastrique desliquides Chirurgie de malabsorption: shunt d'une partie de Vintestn Temps de contact du mécicament avec la muqueuse Variation dela quanti ‘absorption > intestinale Y | Métabolisme intestinal du médicament Y Prescriptions associées aps chirurgie madifcation Dissolution des galéniquessolides W uPA cigestif ‘ avamenté, V diminué, > vrole selon lesmoléules A 4.5. Conclusion + Laposologie des médicaments chez Tobise reste relativement empirique. «+ Iciplus que dans nimporte quelle autre situation, il convient ~ de sassurer que les objectfscliniques et biologiques sont atteints = avoir recours au dosage des médicaments pour les médicaments 4 marge thérapeutique étroite; = davoir recours facilement aux données de pharmacocinétique, > Bibliographie + LAREFERENCE A RETENIR Loet-Inaresc.,Declavesx. Bergmann), Pharmacocingtiquedesmeédicamentschezlessujetsabeses,MédecineThéapeutique, Volume 9, numéra 5, julletaout-septemtre 2013, 5m Suis ootses, remmes enceintes er ALAITAMIES, EnFAnISmee ‘POUR ALLER PLUS LOIN: Obstet médicaments Honley ML, Abemethy D.R, Greenblatt D.: fet of obesity on the phasmacokinetis of drugs in hurmans lin Pharmacokinet 2010, 49: 7187 Bril My, Diepstraten}, van Rongen A, van Kralingen , van den Anke, Knibbe CA : Impact of ost on drug metabolism and elimination in adults andchléren, Clin Pharmacokinet 2012, §1:277 304 Padwal R., Bracks D., Sharma AM: A systematic review of drug absorption following bariatric surgery and its theoretical Implications, Obes Rev 2020, 1: 4150. +++ LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT + Ne pas oublier: ~ Les modifications physiologiques associées a Vobésité peuvent affecter ensemble des étapes de la pharmacocinétique du médicament. — Achaque médicament, son métabolisme et sa distribution : il n'y a pas de régle unique concernant \radaptation posologique chez les sujets obéses. ~ Solliciter un avis spécialisé en cas de doute et utiliser les RCP des produits que vous presctivez chez ces patients. + Tr8s important = Laprescription des médicaments & marge thérapeutique étroite est sécurisée par une surveillance deleffet thérapeutique et des effets indésirables, des dosages biologiques permettant d’adapter ladose. ~ Siune information concernant adaptation posologique est manquante dans le RCP des médica- ‘ments, il faut considérer qu'il n’y pas lieu d’adapter la posologie. Piéges a évi ~ Les modifications physiologiques de 'obésité n'induisent pas nécessairement un risque de sous- dosage. = La chirurgie de Vobésité n’indult pas nécessairement une diminution de l'absorption des principes actifs. A 2. Principes d’adaptation thérapeutique pendant la grossesse et l’allaitement En cas de traitement médicamenteux cher une ferme enceinte, plusieurs situations sont possibles: + Lemédicament deja été pris et la grossesse était méconnue: quel est le risque li cette exposition ? + Encas de traitement chronique, le médicament peut: te poursuivi ou doit @tre modifié? + Lagrossesse est connue et un traitement est nécessaire: quel est le meilleur choix thérapeutique ? Suis OnESES, FEMMES ENCEINTES EY ALANTANTES, enPAMS 5542.4. Prescription médicamenteuse au cours de la grossesse + Les principales conséquences des modifications physiologiques de la grossesse sont une augmentation du iétabolisme hépatique ev/ou de élimination eénale de certains médicaments possible des le début du2'trimestre dela grossesse (par ex: lamotrigine, évétiracétam, lithium). Elles peuvent nécessiter un suiv clinique, des dosages plus iréquents et des modifications de la posologe. Ilya aussi un plus grand passage systémique des médicaments administés par voie cutanée (en particulier au niveau des mains) ou en inhalation. + La femme enceinte et le futur nouveau-né sont soidaires sur les plans physiologique et métabolique. En pra tique, le placenta n'est pas une barriére et permet le passage de la plupart des médicaments dans la circulation feetale,sauf ceux de poids moléculaire élevé (insuline, héperine, interféron.... 2.2. Les risques des médicaments selon la période d’exposition Ondistingue: 1 Lapériode péri-implantatoire (de la conception jusquau 12: jour-de grossesse} avec des échanges mére-embryon ‘rés pauvres. En cas datteint des cellules embryonnaires, une exposition se traduira par une mort embryonnaire ou par absence effet (loi du « tout ou rien »). Ceci ne applique pas aux médicaments (ow aux métabolites actfs) ayant une demi-vie longue. 2. La période embryonnaire (du 13° au 56 jour de grossesse) correspond a la mise en place des différents organes (oryanogénése) selon un calendrier tr précis. Cest la période de sensibilité maximate aux eles téatogenes «un médicament a Forigine de malformation, Ec Ey ‘NB: dans ta population générale, le risque spontané de malformation majeure est de 2-3 % Risque majeur (risque spontané Risque faiblement majaré* Risque mal quantifié a ce jour ‘au moins x 2 et pouvant aller (augmentation isolée du risque de jusqu’’ 25-30%). malformations res) | ~ Anticancéreux (méthotrexate -_Antivitamine K (anomalies ~ Carbimazole (aplasie du cuir fortes doses et cyclophos- —osseuses.atypede syndrome des _chevelu, atrésie des choanes ou phamide) Epiphyses ponctuées, hypoplasie | de 'cesophage, anomalies de la cian eosin anads dune) paroiabdominale) fois (anomalie de ferme ~ Carbamazépine : faible augmen- ~ Misoprostol (syndrome de ture du tube neural (AFTN), tation du risque o’AFTN Moebius) craniostenose, hypospa- = Lithium : malformations car: ~ Topiramate (fentes faciales?) cias, cardiopathies, fentes diaques (maladie d'Ebstin. faclales, retard de dévelop- | _ bhanytatne et phénobarbital penvenr pecioniuaa (fentesfaciales, malformations = Mycophénolate (anomatie —_cardiaques) des oreilles,fentesfacales, ‘ ? eo eS, __ Methotrexate fables doses (ano- ‘ardiopathie, micrognathie) rates squelettiques et cranio- ~ Ratinoides:isotrétinaine et facial) acitrétine 25 230% allo nea mations cardiaques, SC, zi 10d (malformations celle, thymus) ane tte cme donna atténatizomide ~ Timethoprime (faible augmenta- ~ Thalidomide etnaidomide ~ ju ieaue AFT 30340% et de fentes orales) * kecicaments cantre-ndiqués chet la ferme encente el nécesstant une contraception chez la fmime en age de procter ? Diagnostic anténatalfortement conse, poursute du raltement possible absence alternative thérapeutique. 3 encase épiepsie erisque malformati est X par 2 fla population générale. DH 56. suicrs onescs, remmes cucciaTes cF ALAIEANTES, CAFARTS