INTRODUÇÃO À QUÍMICA DE

PRODUTOS NATURAIS

Disciplina: Química de Produtos Naturais

Professora Angélica Ferraz Gomes 1
QUÍMICA DE PRODUTOS NATURAIS

-Isolamento e
determinação estrutural
-Atividade Biológica
-Biossíntese
-Ecologia química 2
-Organismos Marinhos
 PERÍODO
CIENTÍFICO

1800 A 1900 1900 A 1970/80

DESENVOLVIMENTO PARADIGMA
MORFINA, DOS FÁRMACOS
EFEDRINA OCIDENTAL

1970/80 ATÉ
O PRESENTE
PARADIGMA
ORIENTAL
3
 Primeiro
Período
Científico
1800 - 1900

- Isolamento DESENVOLVIMENTO -1803 Morfina

- Determinação DOS FÁRMACOS -1869 Diditalis purpure
estrutural -1877 Quinina

-1828 Buchner isolou a salicilina

-1860 Kolbe e Lauteman
sintetizaram o ácido salicílico
-1898 Felix Hofman
sintetizou o AAS
4
 Primeiro
Medicamento
Sintético

Salix alba
Salgueiro Salicilina

Ácido Salicílico AAS

5
Primeiro Medicamento
Sintético

6
 Paradigma
Ocidental

Obtido
Molécula FÁRMACO
Pura Por
Síntese

Efeitos
Definidos
7
8
 Paradigma
Ocidental

Fármacos de
Origem Sintética

1903 Barbital 1912 Fenobarbital

1904 Efedrina 1938 Difenil-hidantoína
1904/1905 Procaína 1932/1935 Sulfas

9
 Paradigma
Ocidental

II Guerra Mundial

1942 Anti-histamínicos
1950 Clorpromazina 1963 Indometacina
1957 Imipramina 1964 Benzodiazepínicos

10
 Paradigma
Ocidental

Produtos Naturais

1939 Penicilina
1940 Actinomicina 1947 Cloranfenicol
1943 Estreptomicina, 1949 Neomicina
Bacitracina

11
 Consolidação
Do Paradigma
Ocidental

Molécula FÁRMACO Modelo

Pura AAS

Síntese

Plantas Medicinais
sem Valor Científico
12
 Terceiro Período 1970/80
Até o presente

Síntese Orgânica Novo

Chances
Anticonvulsivante
de encontrar
testar 400 mil
novos
compostos
fármacos
Novo Antiviral
Testar 400 milhões
compostos

Aumento de custo
1960 U$ 4 milhões
1980 U$ 40 milhões 13
 Pesquisa Paradigma
Ocidental
1. Determinação e validação alvos biológicos
2. HTS (screening em alta escala)

3. Validação 4. Protótipos
farmacologia molecular Novo Fármaco e otimização
toxicologia da atividade
estudos em animais

5. Candidatos ao uso
Clínico (estudos pré-clínicos)
6. Estudos Clínicos
14
 Pesquisa Paradigma
Oriental
1. Estudo Clínico dos extratos medicina popular
2. Estudo químico-farmacológico- biológico
dos extratos avaliados (+) na clínica

3. Isolamento e 4. Estudo de alvos

elucidação Novo Fármaco biológicos atingidos
estrutural pelos compostos

5. Quantificação dos compostos ativos

6. Obtenção de um Fitoterápico
15
 Relação dos medicamentos produzidos
nos países do primeiro mundo

16
Relação dos medicamentos produzidos nos países do primeiro mundo (CALIXTO, 1996).
Pesquisa de Produtos Naturais no Brasil

17
 Micromoléculas de plantas

O reino vegetal é o que tem contribuído de forma mais significativa

para o fornecimento de metabólitos secundários, muitos destes de
grande valor agregado devido às suas aplicações como medicamento,
cosméticos, alimentos e agroquímicos.

18
 Micromoléculas de plantas

• Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e

muitas vezes completamente nova. É difícil de sintetizar sendo
necessário a sua extração a partir da fonte natural - o processo é
lento e caro. É vantajoso a síntese de análogos mais simples.

– Ex: antimalárico artemisinina tem um núcleo trioxano muito

instável.

19
 Medicina tradicional

• Ruibarbo tem propriedades laxativas devido à presença

de antraquinonas.
• Ópio já era conhecido no Egito antigo;
• Reserpina obtida da árvore da cobra na Índia;
• Salicina obtida da árvore do salgueiro;
• Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval;
• Arbusto de coca obtêm-se a cocaína.

20
 Compostos de origem animal

• Série de antibióticos péptidos são extraídos da pele de sapo

africano;
– Epibatidina (analgésico potente) é obtida de extratos de pele
de sapo Equatoriano venenoso.

Cl H
N
N
H

21
 Compostos de origem animal

• Série dos Inibidores de ECA

• Captopril e seus análogos (anti-hipertensivo) foi
descoberto através da observação de que os venenos
de algumas cobras liberavam no plasma uma substância
hipotensora.

22
 Compostos de origem animal - Venenos e toxinas

• Teprotido extraído de uma cobra venosa do Brasil foi usado como

composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o
cilazapril e captopril.

N
H3C
N
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro N
EtO2C CO2H HS
NH O O CO2H
Teprotide
Ph Cilazapril
Captopril

• Toxina do Clostridium botulinium é responsável pelo

envenenamento (botulismo) contudo é usado em tratamento de
beleza (evita os espasmo do músculo).

23
 Produtos Naturais de organismos marinhos

Os oceanos cobrem 70 % da superfície terrestre e são habitados

por cerca de 200.000 espécies de plantas e invertebrados marinhos e
milhões de microorganismos.

As pesquisas com Produtos Naturais marinhos no Brasil tiveram início

na década de 60 no Centro de Pesquisas de Produtos Naturais na
Faculdade de Farmácia da UFRJ.

As poucas informações existentes sobre a química desses organismos,

muitos dos quais são espécies endêmicas, indicam um grande
potencial de pesquisa para a área no Brasil.

24
 Produtos Naturais de organismos marinhos

Quanto à atividade farmacológica, neurotoxinas e substâncias com

atividade anticâncer, antiviral, anticoagulante e antitrombótica têm sido
isoladas e identificadas.

A briostatina, agente anticâncer em fase de testes clínicos, atua no briozoário

Bugula neritina (do qual foi isolada) como inibidor do ciclo celular, impedindo
a proliferação de organismos estranhos.

25
 Produtos Naturais de microorganismos

Uma das propriedades mais importantes dos microorganismos, em

especial dos fungos, está associada à sua capacidade metabólica de
produzir uma grande diversidade de micromoléculas bioativas.

Em 1994, dos vinte medicamentos mais vendidos, representando um

mercado de aproximadamente 6,7 bilhões de dólares, seis deles, foram
obtidos in natura ou por transformação química de metabólitos
provenientes de fungos.

26
 Produtos Naturais de microorganismos

Um exemplo notável é a mevinolina (mevacor = lovastatina), um

agente redutor de colesterol, detentor de um mercado mundial em
torno de U$1 bilhão por ano.

Outras substâncias de grande relevância como medicamento incluem

ciclosporinas e alcalóides ergot.

27
 AAS
Ácido barbitúrico
1889
1923
C 1980
1981
Praziquantel
Aciclovir
Cloroquina
Sulfonamidas
1934
1935 R 1981
1986
Ranitidina
Misoprostol
1942 1985 Mefloquina
Penicilinas
Nitrofuranos 1952 O 1987 Aziduvudina
Progesterona 1953 1987 Lovastatina
Talidomida 1954 N 1989
1989
Ozagrel
Mifepristona
Haloperidol 1958
Verapamil
Indometacina
1962
1963
O 1991
1990
Fluoxetina
Salmeterol
Propanolol
Salbutamol
1964
1968
L 1992 Inibidores de protease
1993 Tacrina
1996 Taxotere
Prostaglandinas
Oxamniquina
1970
1970 O 1996 Zileuton
Nifedipina 1975 1997 Zafirlukast
Cimetidina 1976 G 1999 Sildenafil
Atenolol 1976 1999 Orlistat
Captopril 1977
1980
I 1999
1999
Celecoxib
Rofecoxib
Oxicams
A 28
29
 Novas Metodologias
Obtenção de Fármacos

Química Combinatória 1. Determinação de

1. Síntese de diversas Dados eletrônicos
proteínas e estéricos da
2. Grande número conformação bioativa
de produtos a partir Novo Fármaco
2. Análise da relação estrutura
de poucos reagentes atividade QSAR 3D
3. HTS screening em 3. Desenho de moléculas por
alta escala métodos computacionais 3D

Biologia Molecular e Técnicas Genéticas

1. Identificação e preparo de diversas proteínas
2. Compreensão dos mecanismos patológicos
3. Alvos moleculares
30
 High Throughput Screening”– HTS)

Consiste em um sistema de análise rápida de “bibliotecas” químicas

que contam com milhares de compostos.

O HTS é constituído por um sistema robotizado, que envia diluições a

complexas estações, nas quais múltiplas funções são realizadas.

Enzimas ou receptores celulares isolados e purificados (in vitro).

Ensaios com células eucarióticas ou microrganismos modificados por

engenharia genética (in vivo).
31
 High Throughput Screening”– HTS)

EXPERIMENTAÇÃO In Vitro

Determinação da CIM 32
Determinação da citotoxicidade
 Síntese a partir de Produtos Naturais

A síntese dos compostos ocorre de maneira artesanal:

Uma molécula de cada vez;

Escolhendo a partir de substâncias de origem natural;

Depois de exaustivas etapas de isolamento, purificação e

caracterização;

O candidato a protótipo de fármaco é submetido a testes

para detecção de eventuais atividades farmacológicas.

33
 Síntese a partir de Produtos Naturais

Este processo clássico é amplamente empregado em

laboratórios de pesquisa de instituições de ensino e empresas
farmacêuticas.

Apresenta como desvantagem o fato de ser relativamente

lento e gerar reduzido número de derivados diferentes.

O progresso mais recente consiste na construção de uma só

vez de coleções de substâncias que servirão para estudos de
relação estrutura/atividade (REA).

34
 Síntese a partir de Produtos Naturais

Estudos de REA (SAR)

35
 Biossíntese de Produtos Naturais

A engenharia metabólica constitui-se na manipulação genética

das vias, nas quais determinadas etapas são bloqueadas ou
intensificadas, através do conhecimento dos genes envolvidos
na biossíntese do composto de interesse.

Desenvolvimento em larga escala de PN.

Este processo clássico é amplamente empregado em

laboratórios de pesquisa de instituições de ensino e empresas
farmacêuticas.Estudo de enzimas envolvidas na biossíntese.
Purificação. Estas podem ser expressas e estimuladas pelo uso
de meios de cultura de células. 36
 Biossíntese de Produtos Naturais

Buscar mais informações sobre a regulação das vias

metabólicas nos níveis:

Gene

Enzima

Compartimentalização

Transporte

Acúmulo 37
 Biotransformação de Produtos Naturais

A viabilidade da modificação estrutural de determinada

substância depende de sua estrutura molecular.

Quando as substâncias são estruturalmente muito complexas,

com muitos grupos funcionais ou muito sensíveis às condições
reacionais, os procedimentos convencionais podem não ser
adequados.

Nestes casos o uso de métodos

enzimáticos/microbiológicos
podem ser úteis.

38
 Biotransformação de Produtos Naturais

O uso de biotransformação ou biocatálise pode ser definida

como o uso de enzimas para realização de modificações
estruturais em compostos orgânicos.

Podem ser utilizados enzimas ou microrganismos.

Nesta técnica, o número de modificações no substrato é

pequeno.

Regioseletividade
Descoberta do biocatalisador
Estereoseletividade
Efluentes produzidos são menos danosos – menor impacto
39
ambiental
 Biotransformação de Produtos Naturais

Seleção de Biocatalisadores:

ENZIMAS MICRORGANISMOS

Monitoramento da reação por métodos cromatográficos

Aplicações

Existem hoje cerca de 200 processos industriais utilizando esta

técnica com substratos sintéticos e semi-sintéticos.

40
 Biotransformação de Produtos Naturais

EXEMPLOS

Esteróides

A introdução de O em C-11 dos substratos disponíveis era a

maior dificuldade na obtenção de cortisona.

A descoberta que o Rhizopus arrhizus realização a hidroxilação

desejada na molécula de progesterona de maneira seletiva foi
um passo importante.

41
 Biotransformação de Produtos Naturais

Esteróides

Posteriormente, descobriu-se que o R. nigricans também

realizava a mesma transformação com melhores rendimentos.
Este processo proporcionou redução de custos e aumento da
produção de cortisona:
OH

O O
O
HO
O OH
R. nigricans

O O
O
Progesterona 42
Cortisona
 Importância dos Produtos Naturais na Química Medicinal

Diversidade Molecular

Grande parte de importantes fármacos é oriunda de PN ou foram obtidos

considerando um PN como protótipo.

Para a maioria dos fármacos desenvolvidos por via sintética existem PN com
o mesmo modo de ação.

A quase infinita diversidade de estruturas moleculares.

Durante a evolução biológica, uma real QC foi realizada.

As plantas carecem de sistemas imunológico e, por isto, os metabólitos

secundários podem ser bons elementos de defesa contra vírus e agentes
infecciosos.
43
 Importância dos Produtos Naturais na Química Medicinal

Sinergismo
Segundo evidências da medicina popular, interações sinérgicas
ocorrem entre os componentes individuais de uma ou várias
plantas, que seriam importantes no efeito terapêutico.

Sinergia significa que o efeito de uma mistura de 2 ou mais

substâncias conferem um efeito biológico maior que a soma
dos efeitos individuais ministrados na mesma dose.

Ex: Ginkgo biloba – ginkgolideos A, B e C exercem efeito contra

PAF.

Ex: Combinação de Kava-kava + Valeriana aumento na

potência no tratamento da insônia. 44
 Biodiversidade: Um componente essencial na descoberta
de novos fármacos

A natureza tem sido fonte de agentes medicinais por milhares

de anos e continua sendo uma abundante fonte de novos
quimiotipos.

Cerca de 5-15% das 250 mil espécies de plantas superiores

foram investigadas.

Menos de 1% das espécies de bactérias são conhecidas.

Menos de 5% das espécies de fungos foram estudadas.

A contínua ameaça à biodiversidade através da destruição de

ecossistemas e o atual baixo no de NECs.
45
 Biodiversidade: Um componente essencial na descoberta
de novos fármacos

Com o aparecimento da AIDS mais de 60 mil extratos de origem marinha e

plantas foram testados in vitro contra células linfobláticas infectadas com
HIV-1.

Destes, os calanolídeos e a prostratina já estão em desenvolvimento clínico

e pré-clínico, respectivamente.

O O O

HO
H H
O O O H
O O O

OH OH
O OH OH
(-) - Calanolide B 46
(+) - Calanolide A Prostratina
 Biodiversidade: Um componente essencial na descoberta
de novos fármacos

Extremófilos

Habitas extremos abrigam uma variedade de microrganismos extremófilos:

Ácidófilos – Fontes termais de ácido sulforoso.

Alcalófilos – Lagos alcalinos.

Halófitos – Lagos salgados.

Termófilos – Mar profundo

Psicrófilos – águas da Antártida e ártico, lagos alpinos.

Endófitos – microrganismos que residem nos tecidos entre células de

47
plantas.
48
49
 Referências Bibliográficas
PINTO, AC .; SILVA, D. H. S.; BOLZANI, V. S.; LOPES, N. P.; EPIFANIO,
R. A. Produtos Naturais: Atualidades, desafios e perspectivas. Quim. Nova,
Vol. 25, Supl. 1, 45-61, 2002.

VIEGAS, C.; BOLZANI, V. S.; BARREIRO, E. J. Produtos Naturais e a

Química Medicinal Moderna. Quim. Nova, Vol. 29, No. 2, 326-337, 2006.

AMARAL, P. A.; NEVES, G.; FARIAS, F.; LIMA, V. L. E. Química

Combinatória: moderna ferramenta para a obtenção de candidatos a
protótipos de novos fármacos. Brazilian Journal of Pharmaceutical
Sciences vol. 39, n. 4, out./dez., 2003.

YUNES, R. A.; CALIXTO, J. B. Plantas medicinais sob a ótica da química

medicinal moderna. Chapecó: Argos, 2001.

YUNES, R. A.; CECHINEL, V. F. Química de Produtos Naturais, novos

fármacos e a moderna farmacognosia. 1. ed. Itajaí: UNIVALI, 2007.

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