Machine Translated by Google

Jurnal Internasional
Ilmu Molekuler

Tinjauan

Potensi Terapi Apigenin

Bahar Salehi , Alessandro Venditti2 , Mehdi Sharifi-Rad 3,*, Dorota Kr egiel
1 4 ,

Javad Sharifi-Rad , Alessandra Durazzo 6,*, Massimo Lucarini 6,*, Antonello Santini 7,*
,
7 , Hubert Antolak 4,*
5,* Eliana B. Souto 8,9, Ettore Novellino , Elena Azzini 6,* ,
William N. Setzer 10 dan Natalia Martins 11,12

1
Komite Penelitian Mahasiswa, Fakultas Kedokteran, Universitas Ilmu Kedokteran Bam, Bam 44340847, Iran;
bahar.salehi007@gmail.com
2
Dipartimento di Chimica, "Sapienza" Università di Roma, Piazzale Aldo Moro 5, 00185 Roma, Italia;
alessandro.venditti@gmail.com
3
Departemen Parasitologi Medis, Universitas Ilmu Kedokteran Zabol, Zabol 61663-335, Iran
4
Institut Teknologi Fermentasi dan Mikrobiologi, Universitas Teknologi Lodz, Wolczanska
171/173, 90-924 Lodz, Polandia; dorota.kregiel@p.lodz.pl
5 Pusat Penelitian Keamanan Pangan (garam), Universitas Ilmu Kedokteran Semnan, Semnan 35198-99951, Iran
6 Pusat Penelitian CREA untuk Pangan dan Gizi, Via Ardeatina 546, 00178 Roma, Italia
7
Departemen Farmasi, Universitas Napoli Federico II, Via D. Montesano 49, 80131 Napoli, Italia;
ettore.novelino@unina.it
8
Fakultas Farmasi Universitas Coimbra Azinhaga de Santa Comba, Polo III-Saúde 3000-548 Coimbra,
Portugal; ebsouto@ebsouto.pt
9
Pusat Teknik Biologi CEB, Universitas Minho, Campus de Gualtar, 4710-057 Braga, Portugal
10
Departemen Kimia, Universitas Alabama di Huntsville, Huntsville, AL 35899, AS;
setzerw@uah.edu
11
Fakultas Kedokteran, Universitas Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal;
ncmartins@med.up.pt
12
Institut Penelitian dan Inovasi Kesehatan (i3S), Universitas Porto, 4200-135 Porto, Portugal
* Korespondensi: mehdi_sharifirad@yahoo.com (MS-R.); javad.sharifirad@gmail.com (JS-R.);
alessandra.durazzo@crea.gov.it (AD); massimo.lucarini@crea.gov.it (ML); asantini@unina.it (AS);
hubert.antolak@p.lodz.pl (HA); elena.azzini@crea.gov.it (EA); Tel.: +98-543-225-1790 (MS-R.);
+98-21-8820-0104 (JS-R.); +39-065-149-4439 (AD); +39-065-149-4446 (ML); +39-081-253-9317 (AS);
+48-426-313-479 (HA); +39-065-149-4461 (EA)

Diterima: 11 Februari 2019; Diterima: 6 Maret 2019; Diterbitkan: 15 Maret 2019

Abstrak: Beberapa senyawa bioaktif tanaman telah menunjukkan aktivitas fungsional yang menunjukkan mereka :
dapat memainkan peran yang luar biasa dalam mencegah berbagai penyakit kronis. Kelompok terbesar
polifenol yang terjadi secara alami adalah flavonoid, termasuk apigenin. Pekerjaan saat ini adalah
ikhtisar terbaru dari apigenin, dengan fokus pada efek peningkatan kesehatan/fungsi terapeutiknya dan,
khususnya, hasil penelitian in vivo . Selain pengenalan kimianya, nutraceutical
fitur juga telah dijelaskan. Temuan kunci utama dari penelitian in vivo , termasuk hewan
model dan studi manusia, diringkas. Indikasi yang menguntungkan dilaporkan dan didiskusikan
secara rinci, termasuk efek pada diabetes, amnesia dan penyakit Alzheimer, depresi dan insomnia,
kanker, dll. Akhirnya, data tentang flavonoid dari database publik utama dikumpulkan untuk menyoroti:
peran kunci apigenin dalam penilaian diet dan dalam evaluasi diet yang diformulasikan, untuk menentukan
paparan dan untuk menyelidiki efek kesehatannya in vivo.

Kata kunci: apigenin; flavonoid; penyakit kronis; diabetes; kanker

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305; doi:10.3390/ijms20061305 www.mdpi.com/journal/ijms

Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 2 dari 26

1. Perkenalan

Penyakit kronis, seperti kanker, stroke, diabetes, penyakit Alzheimer, depresi, dan penurunan
fungsi terkait usia, merupakan beban kesehatan masyarakat utama di seluruh dunia, terutama di negara
maju. Kombinasi aktivitas fisik yang teratur dan pola makan yang sehat diyakini dapat mencegah
berbagai penyakit ini, serta membantu memerangi penyakit yang sudah ada. Perhatian khusus telah
diberikan pada diet berdasarkan buah-buahan dan sayuran, yang merupakan sumber senyawa bioaktif
alami dengan sifat pro-kesehatan. Kelompok terbesar dari polifenol alami adalah flavonoid, yang meliputi
flavon, flavonol, flavanon, flavanol, isoflavonoid, dan antosianidin [1-4]. Flavonoid dicirikan oleh aktivitas
biologis yang luas, ditunjukkan dalam berbagai sistem mamalia in vitro dan in vivo. Senyawa ini
bertindak sebagai pemulung radikal bebas dan antioksidan, menunjukkan efek anti-mutagenik, anti-
inflamasi, dan antivirus [5-11]. Terlebih lagi, flavonoid mampu mengurangi kadar lipoprotein densitas
rendah dalam plasma, menghambat agregasi trombosit, dan mengurangi proliferasi sel. Sifat-sifat ini
dihasilkan, antara lain, dari mekanisme kerjanya: menghambat siklus sel, mengurangi stres oksidatif,
meningkatkan enzim detoksifikasi, menginduksi apoptosis, dan merangsang sistem kekebalan tubuh.
Dari semua flavonoid, apigenin (40 ,5,7-trihidroksiflavon) adalah salah satu yang paling banyak
didistribusikan di kerajaan tumbuhan, dan salah satu fenolat yang paling banyak dipelajari. Apigenin
hadir terutama sebagai glikosilasi dalam jumlah yang signifikan dalam sayuran (peterseli, seledri,
bawang merah), buah-buahan (jeruk), herbal (chamomile, thyme, oregano, basil), dan minuman nabati
(teh, bir, dan anggur) [12] . Tinjauan ini difokuskan pada efek peningkatan kesehatan dari apigenin,
khususnya melalui penelitian in vivo.

2. Kimia Apigenin
Flavonoid terdiri dari kelas fitokimia yang terjadi secara alami di hampir semua jaringan tanaman,
di mana mereka memainkan fungsi yang berbeda. Misalnya, mereka melindungi tanaman dari radiasi
sinar matahari yang berbahaya, bertahan melawan patogen dan herbivora, mengatur metabolisme
tanaman, dan berfungsi sebagai penarik visual bagi penyerbuk. Saat ini, lebih dari 6000 senyawa yang
berbeda milik flavonoid telah dijelaskan [13]. Secara kimia, mereka juga dapat diklasifikasikan sebagai
polifenol karena mereka sangat sering memiliki satu atau lebih substituen hidroksil dalam strukturnya.
Mereka terdiri dari inti flavane dari 15 atom karbon (C6-C3-C6) dan difenil-propanoid (Gambar 1). Bagian
C6 dan C3 diatur untuk membentuk dua cincin menyatu di mana yang pertama adalah heterosiklik yang
mengandung oksigen dan yang kedua adalah cincin benzena yang merupakan inti fenilkroman (2,3-
dihidro-2-fenilkroman-4-satu). Untuk kerangka dasar fenilkroman, substituen fenil kedua dihubungkan
dan, menurut posisi ikatan (C2, C3, C4), flavan, isoflavan, dan neoflavan (Gambar 1), masing-masing, dapat diperoleh.
Di sisi lain, berdasarkan pola substitusi (yaitu, oksigenasi) dari tiga cincin, beberapa sub-kelas
flavonoid dapat dibentuk (flavon, flavonol, flavanon, flavanonol, flavan, flavan-3-ols,
anthocyanidins, dll.) (Gambar 1). Flavonoid mungkin ada baik sebagai aglikon dan terprenilasi
dan metil eter, dan dalam bentuk glikosilasi dengan residu gula yang dapat dihubungkan pada
beberapa posisi dari tiga cincin dan membentuk O- dan C-glikosida [14]. Apigenin (40 ,5,7-trihidroksiflavon)
(Gambar 2) adalah salah satu flavonoid yang paling tersebar luas pada tumbuhan dan secara formal
termasuk dalam sub-kelas flavon. Tumbuhan yang termasuk dalam genus Asteraceae, seperti genus
Artemisia [15], Achilea [16,17], Matricaria [18], dan Tanacetum [19] , merupakan sumber utama senyawa
ini. Namun, spesies yang termasuk famili lain, seperti Lamiaceae, misalnya Sideritis [20] dan Teucrium
[21,22], atau spesies dari Fabaceae, seperti Genista [23], menunjukkan adanya apigenin dalam bentuk
aglikon. dan/atau C- dan O-glukosida, glukuronida, O-metil eter, dan turunan asetilasinya (Gambar 2).
Dalam beberapa kasus relevansi kemotaksonomi juga telah ditunjukkan. Dalam gymnospermae, turunan
apigenin sebagian besar hadir dalam bentuk dimer, dengan residu apigenin yang digabungkan secara
beragam, misalnya dengan ikatan CC seperti pada cuppressuflavon dan amentoflavon I-8, (masing-masing
II-8” dan I-30 ,
II-8”). atau ikatan CO (I-40 , II-6”) seperti pada hinokiflavon (Gambar 2) [24-27]. Secara biogenetik,
apigenin adalah produk dari jalur fenilpropanoid dan dapat diperoleh dari fenilalanin dan tirosin, dua
prekursor turunan shikimat. Dari fenilalanin, asam sinamat dibentuk oleh non-oksidatif
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 3 dari 26

deaminasi dan kemudian melalui oksidasi pada C-4, yang kemudian diubah menjadi asam p-kumarat, sedangkan dari
asam p-coumaric tirosin dibentuk langsung oleh deaminasi. Setelah aktivasi dengan CoA, p-coumarate
dikondensasi dengan tiga residu malonil-KoA dan kemudian mengalami aromatisasi oleh kalkon
sintase untuk membentuk kalkon, yang selanjutnya diisomerisasi oleh kalkon isomerase untuk membentuk naringenin;
Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, x FOR PEER REVIEW akhirnya, 3 dari 26
flavanone synthase mengoksidasi naringenin menjadi apigenin (Gambar 3) [28–33]. Flavonoid pada umumnya
dikenal luas karena sifat antioksidannya dan sejumlah besar laporan dalam literatur
3) [28-33]. Flavonoid secara umum dikenal luas karena sifat antioksidannya dan telah banyak dilaporkan sifat
antioksidan apigenin [34]. Selain itu, anti-hiperglikemik [35],
sejumlah laporan dalam literatur telah melaporkan sifat antioksidan apigenin [34]. Dalam anti-
inflamasi [36], dan (dalam iskemia miokard) efek anti-apoptosis [37] telah dilaporkan.
Selain itu, anti-hiperglikemik [35], anti-inflamasi [36], dan (pada iskemia miokard) anti Sebuah tinjauan baru-baru ini
telah merangkum beberapa efek biologisnya seperti sitostatik dan sitotoksik.
efek apoptosis [37] telah dilaporkan. Sebuah tinjauan baru-baru ini telah merangkum beberapa aktivitas biologisnya
terhadap berbagai sel kanker, efek anti-aterogenik dan protektif pada hipertensi, penyakit jantung
efek seperti aktivitas sitostatik dan sitotoksik terhadap berbagai sel kanker, anti-aterogenik dan hipertrofi, miokarditis
autoimun, antara lain [38]. Ketertarikan pada berbagai biologi
efek perlindungan pada hipertensi, hipertrofi jantung, miokarditis autoimun, antara lain [38]. aktivitas apigenin
meningkat, dan telah mengarah pada pengembangan metode ekstraksi yang efisien
Ketertarikan pada berbagai aktivitas biologis apigenin meningkat, dan telah mengarah pada pengembangan dari
sumber alaminya, juga dengan penggunaan pendekatan ekstraktif modern, misalnya dinamis.
metode ekstraksi yang efisien dari sumber alaminya, juga dengan penggunaan proses maserasi
ekstraktif modern [39] dan analog cair ionik (pelarut eutektik dalam) sebagai ekstraktif yang tidak konvensional
pendekatan, misalnya proses maserasi dinamis [39] dan analog cairan ionik ( pelarut eutektik
dalam [40].
pelarut) sebagai pelarut ekstraktif yang tidak konvensional [40].

HAI
HAI

HAI

flavan isoflavan neoflavane

HAI HAI
HAI HAI

OH OH
HAI HAI
HAI HAI

flavanon flavon flavonol flavanonol

HAI
HAI O+
HAI

OH OH
OH OH
antosianidin
flavan-3-ol flavan-4-ol flavan-3,4-diol (kerangka flavylium)
(leukoantosianidin)

Gambar 1. Struktur dasar tulang punggung flavan, isoflavan, dan neoflavan, flavanon (2,3-dihydro-2-
Gambarphenylchroman-4-one)
dihydro 1. Struktur dasar tulang punggung
dan berbagaiflavan, isoflavan, dan neoflavan, flavanon (2,3-
kelas flavonoid.
2-fenilkroman-4-satu) dan berbagai kelas flavonoid.

OH OH
OH HAI

HAI HAI HAI HAI HAI HAI

HO HAI HO HAI

HO OH HO OH
OH OH HAI OH OH HAI

OH HAI

ap igenin 7-O-ÿ-D-glucopyranoside apigenin 7-O-(6''-O-asetil-ÿ-D-glukopiranosida)

apigenin
OH OH
HO OH
OH ATAU2
HAI

HAI OH HO HAI

HAI HAI HAI R1O HAI

HO
HO
HO HAI HAI
HO
HO OH
OH HAI

OH OH HAI OH HAI HO OH

R1 = CH3, R2 = H : 7-O-metil-apigenin OH HAI OH

apigenin 7-O-ÿ-D-glucuronide R1 = H, R2 = CH3: 4'-O-metil-apigenin
apigenin-8-C-glukosida (vitexin) apigenin-6-C-glukosida (isovitexin)

OH HAI
OH
OH
4'' 5''' 3'''
6'' 3'' HAI 6''
8''
4'
2'''
HO 8
4' HO 8'' HAI 1'''
3''' 1''' HO HAI
1' HO HAI
8
3' 1'
HAI OH 6'
OHO 3''
2' OH 6 3
4''
1'''
3'''
8 HAI
3''
3
HO HAI
1' 3'
8''
4 6 4''
HAI OH HAI
'''
 OH OH
Machine Translatedflavan-3-ol
by Google flavan-4-ol
antosianidin
flavan-3,4-diol (kerangka flavylium)
(leukoantosianidin)

Gambar
dihydro 1. Struktur
Int. J. Mol. dasar
Sci. 2019, 20,tulang
1305 punggung flavan, isoflavan,
2-phenylchroman-4-one) dandan neoflavan,
berbagai flavanon
kelas (2,3-
flavonoid . 4 dari 26

OH OH
OH HAI

HAI HAI HAI HAI HAI HAI

HO HAI HO HAI

HO OH HO OH
OH OH HAI OH OH HAI

OH HAI

ap igenin 7-O-ÿ-D-glucopyranoside apigenin 7-O-(6''-O-asetil-ÿ-D-glukopiranosida)

apigenin
OH OH
HO OH
OH ATAU2
HAI

HAI OH HO HAI

HAI HAI HAI R1O HAI

HO
HO
HO HAI HAI
HO
HO OH
OH HAI

OH OH HAI OH HAI HO OH
OH HAI OH
R1 = CH3, R2 = H : 7-O-metil-apigenin
apigenin 7-O-ÿ-D-glucuronide
R1 = H, R2 = CH3: 4'-O-metil-apigenin
apigenin-8-C-glukosida (vitexin) apigenin-6-C-glukosida (isovitexin)

OH HAI
OH
OH
4'' 5''' 3'''
6'' 3'' HAI 6''
8''
4'
2'''
HO 8
4' HO HAI
3''' 1''' HO HAI
8'' 1''' 1' HO HAI

HAI 8 OH 6' OHO 3'' 4 dari 26

Int. J. Mol. Sci.
3'
2019,
2'
1' 20, x UNTUK PEER REVIEW
OH 6 3 1'''
3'''
HAI 4''
8
HO HAI
8''
3''
3 1' 3'
4 6 4'' HAI OH HAI

hinokiflavon 4''' OH
cuppressuflavon
Gambar 2. Struktur
OH
apigenin dan turunan glikosidik,
HAI
HO glukuronida,
OH asetilasi, dan metil esternya 6 3

6''
OH HAI

bersama dengan beberapa biflavonoid apigenin.

amentoflavon

Gambar 2. Struktur apigenin dan turunan glikosidik, glukuronida, asetilasi, dan metil esternya
bersama dengan beberapa biflavonoid apigenin.
OH
OH
HO HAI

HO HAI

HOOC NH2 HOOC

OH HAI
L-fenilalanin asam sinamat OH HAI

apigenin
naringenin

OH
OH OH OO
OH
3
CoA S OH
HO OH
HOOC NH2
HOOC CoA S

L-tirosin asam p-kumarat HAI

OH HAI

p-coumaroyl CoA
chalcone

Gambar 3. Jalur biogenetik biosintesis apigenin.

Gambar 3. Jalur biogenetik biosintesis apigenin.
3. Potensi Biologis Apigenin: dari Aspek Molekuler hingga Target Promosi Kesehatan
3. Potensi Biologis Apigenin: dari Aspek Molekuler hingga Target Promosi Kesehatan 3.1.
Apigenin sebagai Nutraceutical: Pengenalan Konsep dan Penyerapannya, Distribusi, Metabolisme,
dan Perilaku Ekskresi (ADME)
3.1. Apigenin sebagai Nutraceutical: Pengenalan Konsep dan Perilaku Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan
Ekskresi (ADME) Di antara berbagai macam senyawa fenolik, apigenin adalah salah satu yang paling terkenal,
dengan
karakteristik nutrisi dan organoleptik yang tak terhitung jumlahnya. Meskipun demikian dan yang lebih menarik, itu juga bisa
Di antara berbagai macam senyawa fenolik, apigenin adalah salah satu yang paling terkenal, dengan kontribusi
dengan sifat-sifat kesehatan yang bermanfaat, yang dapat menyebabkan kemungkinan inklusi dalam nutraceutical.
karakteristik nutrisi dan organoleptik yang tak terhitung jumlahnya. Meskipun demikian dan yang lebih menarik, bisa
juga formulasi [12,41]. Karena berbagai aktivitas farmakologis apigenin dan pentingnya untuk
berkontribusi dengan sifat kesehatannya yang bermanfaat, yang dapat mengarah pada kemungkinan inklusi dalam
kesehatan manusia, pengetahuan yang mendalam tentang mekanisme aksinya akan menjadi sangat penting
formulasi nutraceutical [12,41]. Karena berbagai aktivitas farmakologi apigenin dan kemungkinan aplikasi
nutraceutical. Istilah nutraceutical, awalnya diciptakan oleh Stephen De
Pentingnya bagi kesehatan manusia, memperdalam pengetahuan tentang mekanisme kerjanya akan sangat penting
Felice [42], dalam konteks ini, dimaksudkan sebagai: (i) fitokompleks untuk makanan atau bagian dari makanan nabati
penting untuk kemungkinan aplikasi nutraceutical. Istilah nutraceutical, awalnya diciptakan oleh asal; dan (ii)
kumpulan metabolit sekunder untuk makanan atau bagian dari makanan asal hewan [43].
Stephen De Felice [42], dalam konteks ini, dimaksudkan sebagai: (i) fitokompleks untuk makanan atau bagian dari
makanan Definisi konsep baru ini telah diusulkan untuk mengevaluasi istilah standar kata dengan lebih baik
asal nabati; dan (ii) kumpulan metabolit sekunder untuk makanan atau bagian dari makanan asal hewan [43].
nutraceutical, dan untuk menyoroti perbedaan antara nutraceuticals, suplemen makanan, dan banyak lagi
Definisi konsep baru ini telah diusulkan untuk mengevaluasi dengan lebih baik istilah standar dari kata senyawa
turunan makanan nabati lainnya yang mengklaim efek peningkatan kesehatan. Nutraceutical harus
nutraceutical, dan untuk menyoroti perbedaan antara nutraceuticals, suplemen makanan, dan yang diberikan dengan
cara farmasi yang tepat untuk menjamin bioavailabilitas dan kemanjuran yang tinggi, dan digunakan dalam
banyak senyawa turunan makanan nabati lainnya yang mengklaim efek meningkatkan kesehatan.
Nutraceuticals harus area yang "di luar diet dan sebelum obat-obatan" [44]. Nutraceuticals membentuk tumbuh dan kuat
diberikan dengan cara farmasi yang tepat untuk menjamin ketersediaan hayati dan kemanjuran yang tinggi, dan
kotak peralatan yang memicu revolusi di bidang pencegahan penyakit dan juga dalam pengobatan untuk
digunakan di area yang "di luar diet dan sebelum obat" [44]. Nutraceuticals membentuk situasi klinis yang
berkembang dan beberapa, khususnya untuk individu yang mungkin belum memenuhi syarat untuk konvensional
kotak peralatan yang kuat yang memicu revolusi di bidang pencegahan penyakit dan juga dalam terapi farmasi,
misalnya, dengan kondisi yang terkait dengan sindrom metabolik [43-47]. Oleh karena itu
pengobatan untuk beberapa situasi klinis, khususnya untuk individu yang mungkin belum memenuhi syarat untuk
secara tegas menentukan definisi nutraceuticals, dan memiliki standar internasional
terapi farmasi konvensional, misalnya, dengan kondisi yang terkait dengan sindrom metabolik [43-47]. Oleh karena
itu perlu untuk secara tegas menentukan definisi nutraceuticals, dan memiliki kerangka regulasi bersama secara
internasional. Juga disarankan untuk menentukan keamanan nutraceuticals, cara kerja dan kemanjuran dengan
data klinis sebelum memberi nama produk sebagai “nutraceutical”, sebuah istilah yang harus dibuktikan dengan
keamanan, tanpa efek samping, dan khasiat yang terbukti bermanfaat bagi kesehatan.
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 5 dari 26

kerangka regulasi bersama. Juga disarankan untuk menentukan keamanan nutraceuticals, cara kerja dan kemanjuran
dengan data klinis sebelum menamakan produk sebagai "nutraceutical", sebuah istilah yang harus dibuktikan dengan
keamanan, tidak ada efek samping, dan khasiat yang terbukti bermanfaat bagi kesehatan [48,49 ].
Sampai sekarang, sedikit bukti yang melaporkan reaksi metabolisme yang merugikan apigenin;
akibatnya, konsumsinya melalui diet dianjurkan. Setelah konsumsi, untuk mengerahkan sifat
penyembuhannya, senyawa bioaktif seperti apigenin mengalami beberapa jalur metabolisme dan
perilaku farmakokinetiknya mempengaruhi distribusi jaringan dan bioaktivitasnya. Di alam, apigenin
juga terjadi terkait melalui ikatan CC atau COC bentuk dimer. Antara aglikon flavonoid dan glikosidanya
terdapat perilaku farmakokinetik dan hasil penyembuhan yang berbeda. Efek dari O-glikosilasi atau C-
glikosilasi apigenin dapat mempengaruhi metabolismenya dengan cara yang berbeda dan oleh karena
itu mempengaruhi potensi antioksidan dan manfaat biologisnya. Cai dkk. [50] melaporkan penurunan
potensi antioksidan dalam uji in vitro karena O-glikosilasi apigenin. Mengenai bioavailabilitas apigenin-
C-glikosida, Angelino et al. [51], melaporkan penyerapan tidak berubah dari vitexin-2-O-xyloside
(VOX), sebuah apigenin-8-C-glucoside dalam model tikus. Apigenin-8-C-glikosida mengalami
resirkulasi enterohepatik selain hidrolisis menjadi monoglikosida, reduksi, dan konjugasi untuk
membentuk glukuronida yang tersedia secara hayati.
Sejumlah besar penelitian yang dilakukan selama bertahun-tahun telah menunjukkan bahwa apigenin memiliki
banyak aktivitas farmakologis yang menarik dan potensi nutraceutical. Sebagai contoh, khasiatnya sebagai antioksidan
sudah dikenal luas, dan juga dapat menjadi agen terapeutik untuk mengatasi penyakit seperti peradangan, autoimun,
penyakit neurodegeneratif, dan bahkan beberapa jenis kanker. Ini memiliki toksisitas intrinsik yang rendah pada sel
normal versus sel kanker, dibandingkan dengan flavonoid lain yang terkait secara struktural [52,53]. Terlepas dari
pentingnya, ada kekurangan penelitian terkait dengan potensi kesehatan yang bermanfaat dari apigenin bagi manusia
sehubungan dengan, misalnya, untuk peradangan atau kinerja kognitif, aplikasi potensial lain yang relevan dari zat
ini. Ini mungkin karena fakta bahwa, meskipun banyak efek positif, apigenin memiliki kelarutan yang sangat rendah
dalam air (1,35 g/mL) dan permeabilitas tinggi [54]. Ini dapat membatasi penggunaan apigenin dalam studi in vivo .
Beberapa pendekatan untuk meningkatkan kelarutannya, termasuk sistem pengiriman yang berbeda (liposom, misel
polimer, nanosuspensi, dan sebagainya) [55-58], menunjukkan bagaimana dispersi padat untuk meningkatkan
kelarutan dan disolusi obat dengan kelarutan air yang buruk meningkatkan stabilitas serta dosis [58]; khususnya,
sistem penghantaran obat berukuran nano injeksi yang berbeda telah dikembangkan, menunjukkan bahwa nanokapsul
mungkin merupakan pendekatan yang baik untuk memperpanjang aktivitas farmakologi apigenin [59]. Di sisi lain,
Azzini dkk. [60] menyoroti rendahnya ketersediaan hayati dan transformasi metabolik yang tinggi dari beberapa
komponen makanan sebagai masalah yang belum terpecahkan dalam perjalanan untuk menunjukkan hubungan
struktur-fungsi yang jelas dalam mengatur fisiologi seluler.

3.2. Sifat Penyembuhan Apigenin: Gambaran Umum

Dalam beberapa tahun terakhir, minat pada apigenin sebagai agen yang bermanfaat dan meningkatkan kesehatan telah berkembang.

Baru-baru ini Kashyap et al. [61] merangkum beberapa fungsi terapeutik apigenin dengan
sistem in vitro dan in vivo . Mekanisme berbeda yang mendasari aksi terapeutik potensial
apigenin dieksplorasi, termasuk penghentian siklus sel, apoptosis, anti-inflamasi, dan fungsi antioksidan.
Apigenin menginduksi penghentian siklus sel pada tahap proliferasi yang berbeda termasuk fase G1/S atau fase G2/
M dengan memodulasi ekspresi CDK yang berbeda dan gen lainnya [62-64]. Diketahui bahwa apigenin dapat
mengatur jalur apoptosis intrinsik, mengubah potensial membran mitokondria dan menyebabkan pelepasan sitokrom
C dalam sitoplasma, yang selanjutnya membentuk APFA, mengaktifkan caspase 3, dan mengaktifkan apoptosis [65].
Jika tidak, apigenin mengatur jalur apoptosis ekstrinsik dengan melibatkan aktivasi caspase-8. Dalam sel kanker,
apigenin mengaktifkan apoptosis dengan memodulasi ekspresi protein Bcl-2, Bax, STAT-3 dan Akt [66,67]. Apigenin
mempromosikan jalur anti-inflamasi yang berbeda , termasuk p38/MAPK dan PI3K/Akt, serta mencegah degradasi
IKB dan translokasi nuklir NF-kB, dan mengurangi aktivitas COX-2 [68-70]. Dalam kultur sel manusia, apigenin telah
menunjukkan kemampuan untuk menonaktifkan faktor nuklir penambah rantai ringan kappa atau untuk mengaktifkan
sel B
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 6 dari 26

(NF-kB), dimediasi oleh penekanan fosforilasi yang diinduksi LPS dari subunit p65 [71]. Dipercaya bahwa
apigenin menurunkan ekspresi molekul adhesi, yang merupakan strategi defensif terhadap stres oksidatif,
seperti pembersihan radikal bebas [72]. Apigenin meningkatkan ekspresi enzim anti-oksidan seperti GSH-
sintase, katalase, dan SOD untuk melawan stres oksidatif dan elektrofilik seluler. Ini juga meningkatkan
ekspresi gen pengkodean enzim fase II dengan memblokir kompleks NADPH oksidase dan gen inflamasi
target hilir mereka dan dengan meningkatkan ekspresi translokasi nuklir Nrf-2 [73-75]. Apigenin juga
dilaporkan menginduksi penghambatan metastasis dan angiogenesis dengan berinteraksi dengan molekul
pensinyalan dalam tiga jalur utama mitogen-activated protein kinase (MAPK): extracellular-signal-regulated
kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase ( JNK), dan p38 dalam model kultur sel manusia [76]. Diketahui
bahwa apigenin sangat menurunkan kadar interleukin 6 (IL-6), yang secara umum bertindak sebagai
sitokin pro-inflamasi dan miokin anti-inflamasi, dalam makrofag tikus yang diaktifkan lipopolisakarida
(LPS). Flavonoid ini juga dikenal untuk menekan cluster of differential 40 (CD40), tumor necrosis factor
(TNF-ÿ), dan produksi IL-6 melalui penghambatan fosforilasi yang diinduksi interferon gamma (IFN-ÿ) dari
transduser sinyal dan aktivator transkripsi. (STAT1) pada mikroglia murine [77].

Selanjutnya, setelah penyerapan ke dalam saluran pencernaan, apigenin mampu mencapai otak
melalui sistem peredaran darah, di mana ia dapat melintasi sawar darah-otak sebelum mengerahkan
afinitasnya dengan reseptor GABAA dan bekerja pada SSP, meskipun aksinya di tingkat peningkatan
penggunaan klinis benzodiazepin tidak jelas [78-80]. Sloley dkk. [81] melaporkan in vitro penghambatan
oksidase monoamine oksidase (MAOs) otak tikus oleh apigenin, keluarga enzim oksidoreduktase amina
yang mengandung flavin, hadir dalam neuron manusia dan astroglia. Aktivitas MAO yang tidak diatur
dapat bertanggung jawab atas sejumlah gangguan kejiwaan dan neurologis dan penghambatnya, seperti
apigenin, bekerja sebagai agen antidepresan dan antikecemasan, serta untuk mengobati penyakit Alzheimer dan Parkinson.
Meskipun telah ada sejumlah besar studi in vitro tentang sifat apigenin, jumlah studi in vivo
menggunakan tikus, tikus, atau hamster sebagai model relatif kecil. Situasinya bahkan lebih
tidak menguntungkan untuk uji klinis yang melibatkan orang. Jumlah penelitian tersebut sangat
kecil, khususnya dalam hal efek senyawa ini pada kanker, yang mungkin disebabkan , antara
lain, aspek etika. Kami merangkum hasil utama yang ditinjau dalam gambar terpisah untuk
studi hewan (Gambar 4A-C) dan manusia (Gambar 5).
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, x UNTUK PEER 7 dari 26

REVIEW Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 7 dari 26

Model hewan

Diabetes Kanker

Apigenin (20 Apigenin [83] Apigenin [84] Apigenin [85] Apigenin

Apigenin (25 dan 50 Apigenin (25
mg/kg) [82] Apigenin (25 [90,91]
mg/kg) [87] mg/kg) [88]
Apigenin 20 g/hari atau
mg/Kg
50 g/hari selama 6
diimplementasikan
hari per minggu selama
3 hari setelah
20 minggu [89] penekanan in
implantasi TC-1
Memperbaiki vivo pertumbuhan
dan dilanjutkan
disfungsi Menurunkan kadar Penghambatan kanker prostat dengan
Penurunan Pencegahan selama 10 hari) [86]
ginjal, stres menargetkan
glukosa darah glukosa darah, lipid dalam pertumbuhan
oksidatif, dan catenin dan
dan merangsang serum, pembentukan tumor. Penundaan tumor dengan
fibrosis insulin-like
malonaldehida, pertumbuhan tumor mengatur jalur
glukosa jalur pensinyalan
(penurunan molekul adhesi yang signifikan apoptosis p53- Pengurangan
transforming antar sel-1 dan tumor serta faktor
Untuk Bax caspase-3
growth factor indeks resistensi pertumbuhan-I
menginduksi mengembalikan penghapusan
beta1, insulin. oral Lagi total metastasis
sekresi insulin setelah pengobatan status
fibronektin, dan
di dalam
peroksidasi lipid, rentan terhadap organ jauh
kolagen tipe antioksidan dan lisis sel tumor
tikus hiperglikemik Meningkatkan
IV) TC-1 oleh
aktivitas SOD fase I dan fase II Mengurangi
CD8 + .
fosforilasi
detoksifikasi sitotoksik spesifik E7 pada Akt dan
Sel T dan
agen mendekati FoxO3a
peningkatan
kisaran normal
selama kematian sel
karsinogenesis tumor apoptosis

oral yang diinduksi DMBA

(SEBUAH)

Gambar 4. Lanjutan
Machine Translated by Google
Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 Int. J.
Mol. Sci. 2019, 20, x UNTUK PEER REVIEW
penyakit alzheimer
40 mg/kg apigenin selama 3
bulan [92,93]
Kurangi jumlah mikroglia
Perbaikan dalam
memori.
Pengurangan fibrillar
deposit amiloid.
Konsentrasi rendah
peptida -amiloid.
Model hewan
Apigenin (20 mg/Kg) [95]
Apigenin [94]
yang diaktifkan dari
Tikus GFAP-IL6 di otak
kecil dan di hipokampus
sebesar ~30% dan ~25%
8 dari 26
8 dari 26
Amnesia
20 mg/kg apigenin [92] 20 mg/kg apigenin [97]
Ekstrak chamomile
(200 mg/kg atau 500
mg/kg) [96]
Peningkatan memori Peningkatan dalam
Peningkatan pembelajaran
jangka panjang tetapi pembelajaran spasial dan memori.
spasial dan memori.
tidak berpengaruh Efek perlindungan
signifikan pada
Aktivitas meningkatkan neurovaskular.
retensi ketakutan 24 jam
memori.
Penyimpanan
Memperbaiki efek pada
defisit memori.
(B)
Gambar 4. Lanjutan
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 9 dari 26

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, x UNTUK PEER REVIEW 9 dari 26

Model hewan

Depresi

12,5 dan 25 mg/kg Apigenin [100]

20 mg/kg atau 40 mg/kg 25 mg/kg atau 50 mg/kg apigenin setiap hari
apigenin selama 7
apigenin [98] selama 7 hari [101]
hari [99]

Up-regulasi BDNF.
Pencegahan perilaku
abnormal.
Noradrenalin meningkat Pengurangan waktu imobilitas pada FST tikus dan
membalikkan penurunan asupan sukrosa tikus yang Atenuasi dari
aktivitas.
diinduksi stres ringan kronis
Menghambat MAO produksi IL-1ÿ
Atenuasi perubahan ringan yang diinduksi stres kronis dan TNF-ÿ.
aktivitas.
dalam serotonin, metabolitnya tingkat dopamin asam 5- , Penekanan ekspresi
Merangsang penyerapan
hidroksiindoleasetat dan rasio 5-HIAA/5-HT di wilayah otak iNOS dan COX-2
L-tirosin.
tikus yang berbeda
Menurunkan stres
Membalikkan peningkatan konsentrasi kortikosteron
yang diinduksi perubahan
serum ringan yang diinduksi stres kronis dan pengurangan
aktivitas adenilat siklase trombosit pada tikus

(C)

Gambar
Gambar 4. 4.
(A)(A)
Studi
Studimodel
modelhewan
hewanyangyangmelibatkan
melibatkan efek
efek apigenin pada diabetes
apigenin pada diabetesdan
dankanker
kanker[82-91].
[82-91].(B)
(B)Studi
Studimodel
model hewan
hewan yang
yang melibatkan
melibatkan efek
efek apigenin
apigenin pada Alzheimer'
pada
penyakit Alzheimer
penyakit dan amnesia
dan amnesia [92-97]. [92-97]. (C).
(C). Studi Studihewan
model modelyang
hewan yang melibatkan
melibatkan efek apigenin
efek apigenin dalam [98-101].
dalam depresi depresi [98-101].
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 Int. J. 10 dari 26

Mol. Sci. 2019, 20, x UNTUK PEER REVIEW 10 dari 26

Gambar 5.memantau
Gambar 5.apStudi
Studimanusia
manusia memantau
apigeninsuplementasi
[ suplemen igenin [102-106]. 102–106].
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 11 dari 26

3.2.1. Sifat Antidiabetes Apigenin

Sifat anti-diabetes apigenin dapat dikaitkan dengan kapasitasnya untuk menghambat aktivitas
-glukosidase , meningkatkan sekresi insulin [107], untuk berinteraksi dengan dan menetralkan spesies
oksigen reaktif (ROS) dalam sel [108], yang bersama-sama berkontribusi terhadap pencegahan komplikasi diabetes [109].
Apigenin juga telah menunjukkan kemampuan untuk memasok oksida nitrat moderat (NO) ke sel endotel, sehingga
membatasi risiko cedera sel endotel dan disfungsi dari hiperglikemia [109].
Panda dan Kar [110] menegaskan kapasitas apigenin dalam mengatur hiperglikemia, disfungsi tiroid,
dan peroksidasi lipid pada model hewan diabetes [110]. Pemberian apigenin pada tikus yang diberi aloksan
juga menunjukkan peran hepatoprotektif dari senyawa nutraceutical ini, dikaitkan dengan kapasitasnya untuk
meningkatkan aktivitas antioksidan seluler, seperti katalase (CAT) dan superoksida dismutase (SOD), dan
glutathione (GSH). Hasil serupa telah dilaporkan oleh Ren et al. [84], yang menunjukkan penurunan kadar
glukosa darah, lipid serum, malonaldehida, molekul adhesi interseluler-1, dan indeks resistensi insulin,
peningkatan aktivitas SOD, dan peningkatan toleransi glukosa gangguan apigenin bila dibandingkan dengan
kelompok kontrol diabetes.
Panda dan Kar [110] juga menunjukkan bahwa peningkatan kolesterol serum yang diinduksi aloksan juga
dikembalikan dengan pemberian apigenin, sementara Ren et al. [84] melaporkan bahwa kerusakan patologis di
aorta toraks dari kelompok apigenin lebih remisi daripada kelompok kontrol diabetes [84].
Untuk mendemonstrasikan efek kardioprotektif apigenin, perubahan patologis yang ditunjukkan pada tikus
yang diinduksi kardiomiopati diabetik (yaitu, peningkatan disfungsi jantung, fibrosis, akumulasi berlebihan 4-
hidroksinonenal diikuti oleh penurunan regulasi Bcl2, GPx, dan SOD, peningkatan regulasi MDA, cleaved
caspase3, dan Bax protein pro-apoptosis, dan kontribusi terhadap translokasi NF-kappaB) dapat dibalikkan dengan
pengobatan dengan apigenin in vivo [111]. Apigenin (20 mg/kg) yang diberikan pada tikus Wistar albino jantan
memperbaiki disfungsi ginjal, stres oksidatif, dan fibrosis (menurunkan transforming growth factor-beta1, fibronektin,
dan kolagen tipe IV) [82].
Dalam penelitian lain, pengobatan apigenin mencegah variasi hemodinamik, mengembalikan fungsi ventrikel
kiri, dan mengembalikan status redoks seimbang in vivo [112]. Tikus dilindungi terhadap cedera miokard dengan
melemahkan mionekrosis, edema, kematian sel, dan stres oksidatif.
Cazarolli dkk. [83] mempelajari pengaruh apigenin-6-C-(2”-O-ÿ-L-rhamnopyranosyl)- -L-fucopyranoside,
yang diperoleh dari daun Averrhoa carambola L., pada serapan 14C-glukosa [83]. Para penulis melaporkan
pada tikus diabetes efek akut senyawa ini dalam menurunkan glukosa darah dan merangsang sekresi insulin
yang diinduksi glukosa setelah pengobatan oral pada tikus hiperglikemik.

3.2.2. Peran Menguntungkan Apigenin dalam Amnesia dan Penyakit Alzheimer

Beberapa senyawa bioaktif alami untuk meningkatkan pembelajaran dan memori, serta beberapa
imunoterapi anti-amiloid-ÿ dan anti-tau aktif dan pasif menggunakan peptida sintetis atau antibodi
monoklonal (mAb), telah dilaporkan sebagai kandidat yang menjanjikan untuk pengobatan lebih lanjut
pasien Alzheimer. penyakit [113-116].
Ulasan terbaru dari Nabavi et al. [116] membahas bukti dari berbagai model hewan dan uji klinis manusia
pada potensi terapeutik apigenin, khususnya aktivitas antioksidan dan peran potensial sebagai agen neuroprotektif,
serta kimia, farmakokinetik, dan metabolisme dalam konteks depresi, penyakit Alzheimer, dan penyakit Parkinson
[116].
Apigenin dapat menginduksi relaksasi otot dan sedasi tergantung pada dosis [117], dan juga aktif sebagai
antioksidan, anti-inflamasi, anti-amiloidogenik, neuroprotektif, dan zat penambah kognisi dengan potensi menarik
dalam pengobatan/pencegahan penyakit Alzheimer . Penyakit ini adalah gangguan neurodegeneratif progresif,
yang ditandai dengan deposisi beta amiloid, kusut neurofibrillary, astrogliosis, dan mikrogliosis, yang menyebabkan
disfungsi dan kehilangan saraf di otak. Pengobatan farmakologis untuk penyakit Alzheimer hanya bersifat
simptomatik, dan berfokus pada transmisi kolinergik. Apigenin bisa mewakili alat baru untuk menunda timbulnya
penyakit Alzheimer atau memperlambat perkembangannya [118].
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 12 dari 26

Aksesibilitas makanan dari apigenin bisa mewakili pengobatan jangka panjang yang sukses untuk
mencegah aktivasi mikroglial dan melindungi atau menunda timbulnya penyakit Alzheimer. Zhao dkk. [92] dan
[93] menguji efek neuroprotektif apigenin dalam protein prekursor amiloid (APP/PS1) tikus penyakit Alzheimer
transgenik ganda yang diobati secara oral dengan 40 mg/kg apigenin selama tiga bulan.
Perbaikan dalam memori dan defisit belajar serta pengurangan deposit amiloid fibrillar dengan
menurunkan konsentrasi peptida -amiloid yang tidak larut, yang dianggap memainkan peran penting
dalam timbulnya dan perkembangan penyakit Alzheimer, dicatat dalam kasus apigenin- tikus yang
dirawat . Selain itu, ditunjukkan bahwa apigenin menyebabkan pemulihan jalur ERK/CREB/BDNF,
yang terlibat dalam memori dan biasanya terpengaruh pada penyakit Alzheimer. Demikian pula, dalam
penelitian lain, model tikus amnesia diobati dengan 20 mg/kg apigenin. Hasilnya menunjukkan
perbaikan dalam pembelajaran spasial dan memori, selain efek perlindungan neurovaskular [92].
Menggunakan model penyakit Alzheimer yang diturunkan dari sel punca pluripoten yang diinduksi
manusia (iPSC), Balez et al. [119] melaporkan bahwa apigenin mengurangi hiper-rangsangan saraf
dan apoptosis dan menghambat aktivasi sitokin dan produksi NO, melindungi neuron penyakit
Alzheimer dari stres yang diinduksi inflamasi dan retraksi neurit.
Liang dkk. [94] telah menyelidiki efek terapeutik apigenin pada peradangan saraf pada tikus yang
mengekspresikan protein asam glial fibrillary-interleukin 6 (GFAPIL6) menggunakan tes imunohistokimia
dan perilaku. Pewarnaan histologis menunjukkan bahwa apigenin menurunkan jumlah mikroglia
teraktivasi tikus GFAP-IL6 baik otak kecil dan hipokampus masing-masing sekitar 30% dan 25%.

Popovic dan rekan [95] mempelajari efek apigenin (20 mg/kg intraperitoneal (ip), 1 jam sebelum akuisisi),
pada kinerja retensi 24 jam dan melupakan tugas penghindaran pasif step-through , pada tikus Wistar jantan
muda. Para pekerja ini melaporkan bahwa pretreatment apigenin menyebabkan peningkatan yang signifikan
dalam memori jangka panjang tetapi tidak berpengaruh signifikan pada retensi 24 jam memori ketakutan.
Ekstrak chamomile (Matricaria chamomilla), dianggap sebagai sumber apigenin yang kaya, diselidiki
sebagai agen alami untuk pemulihan perilaku (fungsi pembelajaran dan memori) pada demensia yang diinduksi
skopolamin pada model tikus [96]. Ekstrak chamomile dalam dosis 200 mg/kg atau 500 mg/kg berat badan
per hari, dengan dosis selama 15 hari, menunjukkan aktivitas peningkatan memori yang signifikan yang
dievaluasi oleh labirin air Morris dan model paradigma penghindaran pasif. Hasil yang diperoleh menunjukkan
bahwa ekstrak M. chamomilla menunjukkan efek perbaikan pada defisit memori yang disebabkan oleh
skopolamin, yang dikaitkan dengan aktivitas penangkapan radikal bebas. Mereka menyimpulkan bahwa
aplikasi ekstrak etanolik M. chamomilla dapat memiliki efek menguntungkan dalam pengobatan gangguan
kognitif pasien dengan penyakit Alzheimer dan gangguan perilaku umum.
Dalam penelitian lain, model tikus amnesia yang diinduksi peptida -amiloid diobati dengan 20 mg/kg
apigenin [97]. Hasil penelitian mereka menunjukkan bahwa aplikasi apigenin dapat meningkatkan
pembelajaran spasial dan memori, serta memberikan perlindungan neurovaskular. Di sisi lain, Zhang dan
rekan kerja [120] menemukan bahwa pengobatan apigenin membalikkan penurunan aktivitas superoksida
dismutase dan glutathione peroksidase, serta meningkatkan tingkat malondialdehid yang disebabkan oleh cedera tulang belakan
Hasilnya menunjukkan peran antioksidan apigenin dalam menanggapi cedera. Terlebih lagi,
penurunan serum interleukin-1ÿ (IL-1ÿ), tumor necrosis factor-ÿ (TNF-ÿ) dan pelepasan molekul-1
adhesi antar sel diamati, yang menunjukkan efek anti-inflamasi dari senyawa polifenol yang diuji.
Hanya dalam studi klinis yang dilakukan oleh de Font-Reaulx Rojas dan Dorazco-Barrag [102]
penulis mencapai peningkatan kinerja kognitif pada manusia dengan AD setelah pemberian
jangka panjang dari formulasi yang mengandung apigenin (setiap 12 jam selama 24 bulan).

3.2.3. Efek Menguntungkan Apigenin dalam Depresi dan Insomnia

Sebuah studi tentang efek perilaku dari pemberian akut apigenin dan chrysin, yang terkandung
dalam Matricaria chamomilla dan Passiflora incarnata, telah dilakukan pada tikus. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa kedua senyawa tersebut mampu menurunkan aktivitas lokomotor saat disuntikkan
pada tikus dengan dosis efektif minimal 25 mg/kg. Efek sedatif tidak dapat dikaitkan dengan interaksi dengan
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 13 dari 26

Reseptor GABA-benzodiazepine, karena tidak dilawan oleh antagonis benzodiazepine flumazenil

[121]. Apigenin mengurangi GABA (asam gamma-aminobutyric)-mengaktifkan arus Clÿ dengan cara
yang bergantung pada dosis. Efeknya diblokir oleh aplikasi bersama Ro 15-1788, antagonis reseptor
benzodiazepin spesifik. Dengan demikian, apigenin mengurangi latensi pada permulaan kejang yang
diinduksi picrotoxin. Selain itu, apigenin yang disuntikkan secara intraperitoneal pada tikus mengurangi
aktivitas alat gerak, tetapi tidak menunjukkan aktivitas ansiolitik atau myorelaxant [122].
Weng dkk. [98] mempelajari pengaruh pada tikus seperti depresi yang diinduksi oleh pengobatan
kortikosteron kronis dengan dosis apigenin 20 mg/kg atau 40 mg/kg serta fluoxetine (20 mg/kg). Tes perilaku
menunjukkan bahwa apigenin membalikkan pengurangan preferensi sukrosa dan peningkatan waktu imobilitas.
Selain itu, tikus yang diobati dengan kortikosteron yang dilengkapi dengan apigenin memperbaiki penurunan
tingkat faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) hipokampus yang menggarisbawahi tindakan
antidepresannya dengan meningkatkan regulasi BDNF. Sebuah acak, jangka panjang, uji klinis penerapan
500 mg tiga kali per hari ekstrak chamomile dalam pengobatan gangguan kecemasan umum (GAD)
dilakukan oleh Mao dan lain-lain [106]. Untuk seluruh periode penelitian, pengobatan ekstrak chamomile
diberikan kepada peserta yang memenuhi syarat dengan diagnosis DSM-IV Axis-I GAD dengan 12 minggu
terapi label terbuka. Setelah itu, 93 responden pengobatan diacak dalam double-blind, percobaan terkontrol
untuk menerima 26 minggu baik lanjutan chamomile atau plasebo. Responden yang diobati dengan
chamomile, mempertahankan gejala gangguan kecemasan yang jauh lebih rendah daripada kelompok
plasebo. Pada saat yang sama, peserta chamomile menunjukkan penurunan berat badan dan tekanan
darah arteri rata-rata. Chamomile aman dan secara signifikan mengurangi gejala GAD sedang hingga berat.
Amsterdam dkk. [105] menggunakan ekstrak chamomile dalam pengobatan GAD secara acak, double-blind, uji coba terkontrol
Ekstrak chamomile distandarisasi dengan kandungan 1,2% apigenin. Para sukarelawan memiliki kecemasan dengan
depresi penyerta, atau kecemasan dengan riwayat depresi masa lalu, atau kecemasan tanpa depresi saat ini atau
masa lalu. Hasilnya menunjukkan pengurangan yang lebih besar secara signifikan dalam total skor Hamilton
Depression Rating Scale (HAM-D) untuk chamomile, menunjukkan bahwa M. recutita dapat memberikan efek antidepresan.
Tindakan antidepresan yang tidak jelas dikaitkan dengan flavonoid chamomile, mungkin dengan modulasi
neurotransmisi noradrenalin (NA), dopamin (DA), dan serotonin (5-HT). Nakazawa dkk. [99] menemukan
aktivitas apigenin seperti antidepresan pada pergantian norepinefrin (NE) dan dopamin (DA) di amigdala
dan hipotalamus pada tikus. Dalam hal ini, Han et al. [123] mengevaluasi efek apigenin yang diisolasi dari
Cayratia japonica pada penghambatan MAO. Apigenin menghambat MAO-A dan MOA-B; konsentrasi
penghambatan median (IC50) MAO-A adalah 1,7 M dan untuk MAO-B adalah 12,8 M. Chaurasiya dan
rekan [124] menunjukkan bagaimana penghambatan MAO-A oleh apigenin dari propolis adalah 1,7 kali
lipat lebih selektif daripada MAO-B. Menurut Lorenzo dkk. [125], apigenin meningkatkan aktivitas
noradrenalin dalam model atrium tikus yang terisolasi, pada saat yang sama menghambat aktivitas MAO
pada homogenat atrium tikus. Di sisi lain, Morita et al. [126] menemukan bahwa apigenin merangsang
penyerapan L-tirosin, prekursor noradrenalin. Terlebih lagi, Yi dan rekan kerja [100] dalam pekerjaan
mereka tentang efek antidepresan dan neurokimia dari apigenin terkait jeruk menemukan penurunan
imobilitas selama tes berenang paksa (FST), membalikkan stres ringan kronis (CMT) yang diinduksi
pengurangan asupan sukrosa pada tikus, menurunkan perubahan yang diinduksi stres pada 5-HT, DA,
dan membalikkan peningkatan aktivitas sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenokortikal yang diinduksi oleh
FST. Terlebih lagi, diyakini bahwa peradangan dapat berkontribusi pada patofisiologi depresi.
Dalam studi yang dilakukan oleh Li dan lain-lain [101], efek apigenin pada lipopolisakarida (LPS)-
menginduksi perilaku seperti depresi pada model tikus diperiksa. Hewan uji diberi perlakuan awal dengan
25 mg/kg atau 50 mg/kg apigenin atau 20 mg/kg fluoxetine sekali sehari selama tujuh hari.
Penggunaan apigenin mencegah perilaku abnormal yang disebabkan oleh LPS, melemahkan produksi
sitokin pro-inflamasi interleukin-1ÿ (IL-1ÿ) dan tumor necrosis factor-ÿ (TNF-ÿ). Terlebih lagi, penulis
menemukan bahwa apigenin menekan ekspresi nitric oxide synthase (iNOS) dan cyclooxygenase-2
(COX-2) yang dapat diinduksi. Apigenin, dengan dosis 50 mg/kg, membalikkan perilaku seperti depresi
yang disebabkan oleh tumor necrosis factor-ÿ tanpa mengubah aktivitas alat gerak. Mereka menyimpulkan
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 14 dari 26

bahwa, karena sifat anti-inflamasinya, apigenin dicirikan oleh sifat seperti antidepresan pada tikus yang
diobati dengan LPS.
Insomnia adalah gangguan tidur yang lazim yang dapat sangat berdampak pada kesehatan dan
kesejahteraan seseorang [127]. Ekstrak bunga chamomile, dengan lebih dari 2,5 mg apigenin, diperiksa untuk
kemanjuran dan keamanan awal untuk meningkatkan gejala tidur dan siang hari pada pasien dengan insomnia
kronis. Tiga puluh empat orang dewasa berusia 18-65 tahun dengan insomnia primer (kriteria DSM-IV) yang
berlangsung lebih dari enam bulan, dengan total waktu tidur harian kurang dari 6,5 jam, mengambil bagian
dalam penelitian yang dilakukan oleh Zick et al. [103]. Mereka tidak menemukan perbedaan yang signifikan
antara kelompok dalam perubahan ukuran buku harian tidur, termasuk total waktu tidur, efisiensi tidur, latensi
tidur, bangun setelah onset tidur, kualitas tidur, dan jumlah bangun. Harus digarisbawahi bahwa chamomile
memang menyebabkan sedikit perbaikan pada fungsi siang hari. Para penulis menyimpulkan bahwa pengobatan
chamomile dapat memberikan manfaat sederhana dalam hal fungsi siang hari dan manfaat campuran dalam hal ukuran buku harian
Karena fakta bahwa insomnia dan depresi adalah penyakit terkait sistem saraf pusat (SSP), faktor
yang mempengaruhi efektivitas senyawa bioaktif adalah penetrasi sawar darah otak (BBB). Peran BBB
adalah untuk menyediakan nutrisi bagi otak serta mengatur lingkungan mikro otak untuk fungsi saraf
[128]. Akibatnya, BBB melindungi sistem saraf pusat dari senyawa yang dapat mempengaruhi fungsi
SSP secara negatif. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa flavonoid dapat dengan mudah
menembus BBB [129]. Menurut Yang dkk. [130], urutan permeasi flavonoid adalah genistein >
isoliquiritigenin > apigenin > puercetin > kaempferol > hesperidin > rutin > quercetin, dimana genistein
dicirikan dengan permeasi tertinggi [130]. Dengan demikian, apigenin mungkin memiliki efek positif
langsung pada penyakit seperti AD atau insomnia.

3.2.4. Efek Antikanker Apigenin

Secara umum, karena sumber apigenin, muncul sebagai salah satu senyawa bioaktif yang berasal
dari tumbuhan, yang mengurangi kejadian kanker. Diketahui bahwa asupan tinggi flavonoid dari sayuran
dan buah-buahan dapat berbanding terbalik dengan risiko kanker. Knekt dkk. [131] menyelidiki hubungan
antara asupan flavonoid (quercetin, kaempferol, myricetin, luteolin, dan apigenin) dan kanker paru-paru.
Mereka menemukan hubungan terbalik antara asupan flavonoid dan kejadian semua lokasi kanker,
yang juga memberikan bukti kuat tentang peran perlindungan flavonoid terhadap kanker paru -paru .
Para penulis menyimpulkan bahwa apel serta bawang, yang merupakan sumber apigenin, menunjukkan
peran protektif terhadap kanker paru-paru. Hubungan antara flavonoid makanan dan peran protektifnya
serta pengurangan risiko kanker diselidiki, antara lain, dalam penelitian yang dilakukan pada kanker
ovarium [132], kanker payudara [133], dan risiko kekambuhan neoplasia dengan kanker kolorektal yang
direseksi. pasien [134].
Maduraic dkk. [11] melaporkan kemungkinan modalitas kemoterapi apigenin karena toksisitas intrinsiknya
yang rendah dan efek yang luar biasa pada sel normal versus sel kanker, dibandingkan dengan flavonoid lain
yang terkait secara struktural. Para penulis meninjau aktivitas antikanker apigenin termasuk rentang dosis yang
digunakan dalam studi in vitro dan in vivo . Silvan dkk. [85] menyelidiki potensi kemopreventif apigenin selama
7,12-dimethylbenz(a)antrasena (DMBA) yang diinduksi karsinogenesis kantong bukal hamster. Apigenin diberikan
secara bersamaan dengan dosis 2,5 mg/kg berat badan/hari, dimulai satu minggu sebelum paparan zat
karsinogen dan berlanjut hingga akhir percobaan. Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa apigenin,
dibandingkan dengan sampel kontrol (DMBA saja), mencegah pembentukan tumor. Meskipun lesi pra-neoplastik
ringan sampai sedang (hiperplasia, hiperkeratosis, dan displasia) diamati pada kelompok hamster ini, penulis
menemukan bahwa pemberian apigenin oral juga mengembalikan status peroksidasi lipid, antioksidan, dan
detoksifikasi fase I dan fase II. agen untuk mendekati kisaran normal selama karsinogenesis oral yang diinduksi
DMBA.
Efek antitumor terapeutik apigenin dievaluasi menggunakan model tikus in vivo oleh Chuang et al.
[86]. Untuk pengobatan tumor yang mengekspresikan E7 (TC-1), penulis hanya menggunakan apigenin
dan kombinasi apigenin dengan vaksin DNA yang mengkode antigen HPV-16 E7 yang terkait dengan
protein kejut panas 70 (HSP70). Apigenin (25 mg/kg) diimplementasikan tiga hari setelah implantasi TC-1
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 15 dari 26

dan dilanjutkan selama 10 hari. Dalam kasus kelompok E7-hsp70 saja, tiga hari setelah implantasi TC-1,
setiap tikus pertama kali divaksinasi dengan 2 g E7-hsp70 melalui senjata gen, dan dikuatkan tujuh hari kemudian.
Terakhir, dalam kasus kombinasi apigenin dengan E7-hsp70, setelah implantasi TC-1, setiap tikus menerima
jadwal vaksinasi yang sama dengan E7-hsp70 dan jadwal apigenin yang sama dengan kelompok apigenin.
Ditemukan bahwa pengobatan dengan apigenin membuat sel tumor TC-1 lebih rentan terhadap lisis oleh sel
CD8+T sitotoksik spesifik E7 dan meningkatkan kematian sel tumor apoptosis. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa tikus yang diobati dengan apigenin yang dikombinasikan dengan DNA E7-HSP70 memiliki frekuensi
tertinggi sel CD8+T spesifik E7 primer dan memori, yang mengarah ke efek anti-tumor terapeutik yang kuat.
Mereka menyimpulkan bahwa apigenin merupakan agen kemoterapi yang menjanjikan, yang dapat
digunakan dalam kombinasi dengan imunoterapi untuk pengobatan kanker [86].
Quercetin, apigenin, epigallocatechin gallate (EGCG), resveratrol, curcumin, dan tamoxifen diselidiki sebagai
agen penghambat pertumbuhan dan potensi metastasis sel melanoma B16-BL6 in vivo dalam model tikus syngeneic
[87]. Mereka menemukan bahwa quercetin pada 25 dan 50 mg/kg serta apigenin pada 25 dan 50 mg/kg, dan
epigallocatechin gallate, resveratrol, dan tamoxifen pada 50 mg/kg, secara signifikan menunda pertumbuhan tumor.
Mereka menemukan bahwa pada dosis 50 mg/kg, EGCG, apigenin, dan quercetin adalah yang paling efektif. Selain
itu, cisplatin, pada 2 mg/kg, secara signifikan menghambat pertumbuhan melanoma, dan apigenin, pada 25 mg/kg,
meningkatkan efek tanpa kematian atau penurunan berat badan. Lebih lanjut, penulis menemukan bahwa quercetin
dan apigenin, pada 25 mg/kg serta 50 mg/kg, secara signifikan menurunkan jumlah koloni metastatik paru, sementara
polifenol lain yang diuji tidak aktif bahkan pada konsentrasi yang lebih tinggi. Dengan demikian, disimpulkan bahwa
apigenin tidak hanya menghambat pertumbuhan sel melanoma, tetapi juga menunjukkan potensi anti-invasif.

Torkin dan rekan kerja [88] menyelidiki efek apigenin dalam dosis 25 mg/kg sebagai agen penghambat tumor
neuroblastoma pada tikus. Mereka menemukan bahwa tikus yang membawa tumor NUB-7 skapula , yang diobati
dengan apigenin selama lima hari, tidak menunjukkan toksisitas yang nyata dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati.
Kelangsungan hidup neuron simpatis primer tidak dihambat, sehingga apigenin tidak toksik bagi sel yang tidak
mengalami transformasi. Pada saat yang sama, massa tumor pada kelompok tikus yang diobati menurun 50%.
Mereka menunjukkan bahwa penghambatan pertumbuhan tumor xenograft NUB-7 pada model tikus imunodefisiensi
kombinasi non-obesitas / berat kemungkinan disebabkan oleh menginduksi apoptosis. Para penulis menduga bahwa
mekanisme aksi apigenin melibatkan p53, karena meningkatkan tingkat p53 dan produk gen yang diinduksi p53.
Mereka menyimpulkan bahwa apigenin dapat menjadi kandidat untuk pengobatan neuroblastoma yang kemungkinan
bertindak dengan mengatur jalur apoptosis p53-Bax-caspase-3.
Aktivitas apigenin adalah subjek penyelidikan dalam pengobatan kanker prostat yang dilakukan oleh Shukla
dan lain-lain [89]. Model prostat tikus adenokarsinoma transgenik (TRAMP) diobati dengan apigenin 20 g/hari atau
50 g/hari selama enam hari per minggu selama 20 minggu. Para penulis mengamati pengurangan volume tumor
prostat yang signifikan serta penghapusan total metastasis organ jauh. Menurut hasil mereka, apigenin menyebabkan
penurunan yang signifikan dalam berat alat genitourinari, dorsolateral serta prostat ventral. Tikus yang diobati
menunjukkan penurunan fosforilasi faktor transkripsi Akt dan FoxO3a, dan hasilnya berkorelasi dengan peningkatan
retensi nuklir dan penurunan pengikatan FoxO3a dengan protein 14-3-3. Secara umum, Akt, yang memfosforilasi
FoxO3a di beberapa situs, memfasilitasi hubungannya dengan 14-3-3, secara negatif mengatur aktivitas FoxO3a dan
sebagai akibatnya, menyebabkan pengangkutannya keluar dari nukleus ke sitoplasma.

Hasil yang diperoleh Shukla dan rekan [89] memberikan bukti bahwa apigenin dapat secara efektif menekan
perkembangan kanker prostat, setidaknya sebagian dengan menargetkan jalur pensinyalan PI3K/Akt/FoxO . Di sisi
lain, dalam dua penelitian sebelumnya oleh Shukla et al. [90,91], penulis menemukan bahwa apigenin menekan
pertumbuhan in vivo kanker prostat dengan menargetkan jalur pensinyalan -catenin dan faktor pertumbuhan seperti
insulin .

3.2.5. Efek lain dari Apigenin

Apigenin telah dianggap sebagai pengobatan alami yang potensial untuk gangguan inflamasi pada sistem saraf
pusat, seperti multiple sclerosis. Namun, ada kesenjangan dalam informasi
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 16 dari 26

tentang mekanisme molekuler aksi apigenin yang mengarah ke efek modulasi pada sel dendritik yang
bertanggung jawab untuk menjaga keseimbangan kekebalan tubuh. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa
apigenin dapat mengurangi kadar RelB sitoplasma pada DC yang diobati dengan LPS yang diisolasi dari
darah tepi normal dari donor yang sehat. Penurunan penyerapan glukosa dan glikolisis juga telah diamati,
bersama-sama dengan peningkatan aktivitas mitokondria [135]. Karya lain dari Kim et al. [136]
mengevaluasi sifat anti-inflamasi dari apigenin di-C-glikosida yang ada dalam ekstrak alami Camellia,
Viscum, dan Korthalsella japonica pada garis sel monosit/makrofag murine (RAW 264.7).
Apigenin telah dikaitkan dengan efek antivirus, bersama dengan quercetin, rutin, dan flavonoid
lainnya. Aktivitas antivirus tampaknya terkait dengan senyawa non-glikosidik, dan hidroksilasi pada
posisi 3 tampaknya merupakan prasyarat untuk aktivitas antivirus. Apigenin juga telah dilaporkan
menunjukkan aktivitas anti-inflamasi [137]. Nielsen dkk. [138] melakukan uji silang acak selama dua
minggu mempelajari efek asupan peterseli, Petroselinum crispum, yang mengandung apigenin
tingkat tinggi, pada ekskresi flavon urin dan biomarker untuk stres oksidatif. Studi menunjukkan
bahwa, dalam diet yang dilengkapi dengan peterseli yang mengandung 3,73-4,49 mg apigenin/MJ
dalam 24 jam, fraksi asupan apigenin yang diekskresikan dalam urin adalah 0,58%. Aktivitas
glutathione reduktase dan superoksida dismutase eritrosit meningkat selama intervensi dengan
peterseli dibandingkan dengan tingkat pada diet dasar [138].
Shoara dkk. [104] melakukan uji klinis terkontrol secara acak pada kemanjuran dan keamanan
minyak chamomile kaya apigenin untuk osteoarthritis lutut. Perawatan dengan minyak chamomile topikal
tiga kali/hari selama tiga minggu secara signifikan mengurangi kebutuhan analgesik (asetaminofen)
pasien dengan osteoarthritis lutut, meningkatkan fungsi fisik mereka.
Sui dan rekan kerja [139] menguji efek apigenin pada ekspresi enzim pengubah angiotensin 2
(ACE2) pada ginjal tikus yang mengalami hipertensi spontan. Mereka menemukan bahwa tingkat
transkripsi enzim pengubah angiotensin 2 mRNA pada kelompok kontrol positif dan kelompok tikus yang
diobati dengan 0,417 g/kg apigenin secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok kontrol. Para penulis
menemukan bahwa efek tekanan darah yang lebih rendah dari apigenin diberikan dengan meningkatkan
ekspresi ACE2 di ginjal.
Tamayose dkk. [140] mempelajari sifat antioksidan turunan apigenin (8-C-rhamnosyl apigenin
(8CR)) dari Peperomia obtusifolia dalam mitigasi yang signifikan dari efek farmakologis yang disebabkan
oleh sPLA2 dari racun ular. Injeksi 8CR intraperitoneal preventif (15 menit) pada konsentrasi yang
disesuaikan hingga 200 g (8 mg/kg) pada tikus secara signifikan mengurangi edema dan efek miotoksik
yang disebabkan oleh sPLA2.

3.3. Keterbatasan dan Perspektif Masa Depan

Apigenin dianggap aman, bahkan pada dosis tinggi, dan tidak ada toksisitas yang dilaporkan.
Meskipun demikian, pada dosis tinggi, dapat memicu relaksasi otot dan sedasi [141]. Arah pengiriman
mikro dan nano untuk formulasi terapeutik yang mengandung apigenin harus dievaluasi dan dilakukan,
baik untuk jaringan dan organ target yang lebih baik dan untuk meningkatkan kemanjuran terapeutik.
Kemungkinan modulasi pengiriman apigenin melalui pelepasan terkontrol dari senyawa aktif ini harus
dieksplorasi [142]. Aspek ini merupakan tantangan dalam senyawa bioaktif yang berasal dari makanan,
yang dapat bertindak sebagai nutraceuticals dan/atau suplemen. Berkat manfaat apigenin yang diterima
secara luas, ada kemungkinan yang muncul untuk membangun metode baru untuk pemulihan senyawa
ini dari sumber alternatif, seperti makro dan mikroalga [143.144] dan limbah agro-makanan [145], dicapai
melalui penggunaan hijau dan teknologi inovatif, seperti pengolahan enzimatik, ekstraksi berbantuan
gelombang mikro, ekstraksi berbantuan ultrasound, teknologi superkritis CO2 dan air subkritis, yang dapat
ramah lingkungan dan berkelanjutan [146.147].

4. Apigenin di Database

Umumnya, penelitian yang meneliti hubungan antara diet dan kesehatan telah menyebabkan peningkatan
minat pada semua konstituen aktif biologis yang ada bersama dengan nutrisi dalam makanan, dan data tentang ini,
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 17 dari 26

serta senyawa lainnya, semakin dibutuhkan dalam sistem database; informasi rinci dan terstruktur dari
senyawa bioaktif dalam makanan, yang mengarah ke database harmonis lengkap dan komprehensif
pada konten, sangat penting dalam penilaian diet dan dalam evaluasi diet yang diformulasikan untuk
menyelidiki efek kesehatan in vivo [148]. Implementasi database telah muncul, berdasarkan data analitis
dan data yang diambil dari literatur, melalui pendekatan yang harmonis dan standar untuk evaluasi
asupan makanan yang memadai [149].
Basis data publik utama, yang mengumpulkan data ekstensif tentang flavonoid, termasuk apigenin,
kandungan makanan, dan minuman, adalah: Departemen Pertanian Amerika Serikat (USDA) [150.151],
Phenol-Explorer [152.153], dan eBASIS (Bioactive Substances in Sistem Informasi Pangan) [154-156].
Phenol-Explorer terdiri dari database akses terbuka berbasis web komprehensif pertama tentang
kandungan polifenol dalam makanan; update lebih lanjut termasuk data farmakokinetik dan metabolit,
efek pengolahan makanan, dan memasak [157.158]. Data dikumpulkan dari publikasi ilmiah yang ditinjau
oleh rekan sejawat, dan dievaluasi sebelum dikumpulkan untuk menghasilkan nilai konten rata-rata yang
representatif. Sampai saat ini, data Phenol-Explorer pada apigenin hadir untuk apigenin dan bentuk
turunannya (yaitu, apigenin 6-C-glucoside, apigenin 7-O-glucuronide, apigenin 6,8-C-arabinoside-C-
glucoside, apigenin 7- O-(6”-malonyl-apiosyl-glucoside). Untuk apigenin, data mencakup kelompok dan
subkelompok makanan berikut : minuman beralkohol, buah dan minyak sayur, rempah-rempah, kacang-
kacangan, dan sayuran (yaitu, sayuran daun, sayuran buah, akar sayuran, sayuran keluarga bawang)
Misalnya, dalam minyak buah dan sayuran, untuk minyak zaitun extra virgin, dilaporkan kandungan rata-
rata 1,17 mg/100 g FW (dihasilkan dari 17 nilai kandungan asli yang diekstraksi dari tiga publikasi
berbeda); untuk minyak zaitun olahan , 0,03 mg/100 g FW (dihasilkan dari tiga nilai kandungan asli yang
diekstraksi dari satu publikasi); untuk minyak zaitun murni, 0,10 mg/100 g FW (diproduksi dari 69 nilai
kandungan asli yang diekstraksi dari enam publikasi) [152] .
Database USDA dikembangkan pada tahun 2004 dan telah memasukkan flavonoid dalam versi
berikutnya [151], berdasarkan kompilasi data dari literatur. Pembaruan USDA pada data apigenin yang
dilaporkan dalam makanan dibagi menjadi: produk susu dan telur, rempah-rempah dan rempah-rempah,
lemak dan minyak, sup, saus dan saus, buah-buahan dan jus buah, sayuran dan produk sayuran, kacang-
kacangan dan biji-bijian, minuman, panggang produk, dan manisan [151]. eBASIS mewakili database
komposisi makanan harmonisasi UE pertama, yang berisi data komposisi dan efek biologis lebih dari
300 makanan nabati utama Eropa dari 24 kelas senyawa dalam 15 bahasa UE [156]. Ini didasarkan pada
kompilasi data yang dievaluasi secara kritis dari literatur peer-review, dimasukkan sebagai data mentah.
Saat ini, terdapat 1039 titik data komposisi di eBASIS untuk flavon, termasuk data untuk apigenin sebagai
aglikon dan sebagai glikosida apigenin [154.156]. Data untuk efek menguntungkan mencakup studi in
vitro, in cell, dan in vivo.
Perlu digarisbawahi, pada saat yang sama, bahwa pemahaman tentang aktivitas senyawa bioaktif
pada manusia adalah masalah utama; karya Dragsted et al. [159] menandai pentingnya database untuk
biomarker diet dan kesehatan. Ada tiga database yang terkait dengan peran senyawa aktif biologis dan
metabolitnya pada manusia: Human Metabolome Database atau HMDB 4.0 [160], database web
metabolomic pada metabolit manusia [161], dan PhytoHub [162.163].

5. Kesimpulan

Berdasarkan bukti in vitro dan in vivo yang dilaporkan di sini, apigenin, molekul tipe flavon bioaktif
alami, dapat memainkan peran kunci dalam pencegahan dan pengobatan masalah kesehatan global yang
muncul, menyoroti sekali lagi penggunaan signifikan komponen makanan dan/atau senyawa tanaman.
Secara keseluruhan, sangat sulit untuk mendapatkan informasi umum atau tegas mengenai fungsi
profilaksisnya dalam tubuh manusia, bioavailabilitas dan bioaktivitasnya karena variabilitas antar individu
yang tinggi, dan beberapa mekanisme aksi biologisnya yang mempengaruhi kesehatan manusia.
Kemungkinan bahwa komponen yang berbeda hadir dalam campuran yang ditambahkan dapat
berinteraksi, menghasilkan efek antagonis, sinergis, atau aditif, membuat sulit untuk memprediksi fungsi,
atau untuk membedakan antara pencegahan dan terapi. Penggunaan apigenin di antara pasien di bawah farmakologi konve
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 18 dari 26

terapi harus ditangani dengan hati-hati, mengingat kemungkinan besar interaksi obat-makanan. Ada kebutuhan
untuk membangun model seluler dan hewan yang baru dan memadai, yang pada gilirannya memungkinkan
desain studi klinis yang lebih efisien dan bertarget pencegahan menggunakan apigenin dan/atau turunannya
sebagai kandidat untuk obat terapeutik dalam waktu dekat.

Kontribusi Penulis: Semua penulis telah memberikan kontribusi substansial untuk pekerjaan yang dilaporkan.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Ucapan Terima Kasih: N. Martins mengucapkan terima kasih kepada Yayasan Portugis untuk Sains dan Teknologi (FCT–Portugal) untuk
proyek Strategis ref. UID/BIM/04293/2013 dan “NORTE2020—Programa Operacional Regional do Norte” (NORTE-01-0145-FEDER-000012).

Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Amarowicz, R.; Carle, R.; Dongowski, G.; Durazzo, A.; Galensa, R.; Kammerer, D.; Maiani, G.; Piskula, MK
Pengaruh pengolahan dan penyimpanan pascapanen terhadap kandungan asam fenolat dan flavonoid dalam makanan.
mol. nutrisi Makanan Res. 2009, 53, S151–S183. [CrossRef] [PubMed]
2. Cermak, R.; Durazzo, A.; Maiani, G.; Bohm, V.; Kammerer, DR; Carle, R.; Wiczkowski, W.; Piskula, MK; Galensa, R. Pengaruh
pengolahan pascapanen dan penyimpanan bahan pangan terhadap bioavailabilitas flavonoid dan asam fenolat. mol. nutrisi Makanan
Res. 2009, 53 (Lampiran 2), S184–S193. [CrossRef] [PubMed]
3. Falcone Ferreyra, ML; Rius, SP; Casati, P. Flavonoid: Biosintesis, fungsi biologis, dan
aplikasi bioteknologi. Depan. Tanaman. Sci. 2012, 3, 222. [CrossRef] [PubMed]
4. Kabera, JN; Semana, E.; Musa, AR; He, X. Tanaman metabolit sekunder: Biosintesis, klasifikasi, fungsi dan sifat farmakologis. J.
Farmasi. farmasi. 2014, 2, 377–392.
5. Patel, D.; Shukla, S.; Gupta, S. Apigenin dan kemoprevensi kanker: Kemajuan, potensi dan janji (ulasan). Int. J.Onkol. 2007, 30,
233–245. [CrossRef] [PubMed]
6. Miccadi, S.; Di Venere, D.; Kardinali, A.; Romano, R.; Durazzo, A.; Foddai, MS; Fraioli, R.; Mobarhan, S.; Maiani, G. Sifat antioksidan
dan apoptosis ekstrak polifenol dari bagian artichoke (Cynara scolymus L.) yang dapat dimakan pada kultur hepatosit tikus dan sel
hepatoma manusia. nutrisi Kanker 2008, 60, 276–283. [CrossRef] [PubMed]

7. Shukla, S.; Gupta, S. Apigenin: Sebuah molekul yang menjanjikan untuk pencegahan kanker. Farmasi. Res. 2010, 27, 962–978.
[CrossRef] [PubMed]
8. D'Evoli, L.; Moroni, F.; Lombardi-Boccia, G.; Lucarini, M.; Herlia, P.; Cantelli-Forti, G.; Tarozzi, A. sawi putih merah
(Cichorium intybus L. cultivar) sebagai sumber potensial antioksidan antosianin untuk kesehatan usus.
Oksid. Med. Sel. lama 2013, 2013, 704310.
9. Azzini, E.; Maiani, G.; Garguso, saya.; Polito, A.; Foddai, MS; Venneria, E.; Durazzo, A.; Intorre, F.; Palomba, L.; Rauseo, ML; dkk.
Potensi manfaat kesehatan dari ekstrak kaya polifenol dari Cichorium intybus L. dipelajari pada model sel Caco-2. Oksid. Med. Sel.
lama 2016, 2016. [CrossRef]
10. Abenavoli, L.; Izzo, AA; Mili´c, N.; Cicala, C.; Santini, A.; Capasso, R. Milk thistle (Silybum marianum): Sebuah
gambaran singkat tentang penggunaan kimia, farmakologis, dan nutraceutical pada penyakit hati. fitoterapi. Res.
2018, 32, 2202–2213. [CrossRef]
11. Madunic, J.; Madura, IV; Gajski, G.; Popic, J.; Garaj-Vrhovac, V. Apigenin: Flavonoid makanan dengan beragam
sifat antikanker. Kanker Lett. 2018, 28, 11-22. [CrossRef] [PubMed]
12. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavones: Sumber makanan, bioavailabilitas, metabolisme, dan
bioaktivitas. Adv. nutrisi 2017, 8, 423–435. [CrossRef] [PubMed]
13. Thomas, MB Identifikasi Sistematis Flavonoid; Springer Verlag: Berlin, Jerman, 1970.
14. Dewick, PM Chimica, Biosintesi dan Bioattività delle Sostanze Naturali; Piccin: Roma, Italia, 2001.
15. Ornano, L.; Venditti, A.; Dono, Y.; Sanna, C.; Balero, M.; Bianco, A. Analisis fitokimia fraksi non-volatil Artemisia caerulescens subsp.
densiflora (Viv.) (Asteraceae), spesies endemik Kepulauan La Maddalena (Sardinia–Italia). Nat. Melecut. Res. 2016, 30, 920–925.
[CrossRef] [PubMed]
16. Venditti, A.; Maggi, F.; Vittori, S.; Papa, F.; Serrilli, AM; Di Cecco, M.; Bianco, A. Antioksidan dan aktivitas penghambatan -glukosidase
dari Achillea tenorii. Farmasi. Biol. 2015, 53, 1505–1510. [CrossRef] [PubMed]
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 19 dari 26

17. Venditti, A.; Guarcini, L.; Bianco, A.; Rosselli, S.; Bruno, M.; Senatore, F. Analisis fitokimia Achillea ligustica all. dari Pulau
Lipari (Kepulauan Aeolian). Nat. Melecut. Res. 2016, 30, 912–919. [CrossRef] [PubMed]
18. Sharifi-Rad, M.; Nazaruk, J.; Polito, L.; Morais-Braga, MFB; Rocha, JE; Coutinho, HDM; Salehi, B.; Tabanelli, G.; Montanari,
C.; Del Mar Contreras, M.; dkk. Genus Matricaria sebagai sumber agen antimikroba: Dari pertanian hingga aplikasi farmasi
dan makanan. Mikrobiol. Res. 2018, 215, 76–88. [CrossRef]
19. Venditti, A.; Freza, C.; Sciubba, F.; Serafini, M.; Bianco, A.; Cianfaglione, K.; Maggi, F. Komponen volatil, konstituen polar, dan
aktivitas biologis tansy daisy (Tanacetum macrophyllum (Waldst. et Kit.) Schultz Bip. Ind. Crop. Prod. 2018, 118, 225–235.
[CrossRef]
20. Venditti, A.; Freza, C.; Guarcini, L.; Foddai, S.; Serafini, M.; Bianco, A. Studi fitokimia suatu spesies
dengan minat etnofarmakologi: Sideritis romana L. Eur. J. Med. Tanaman 2016, 12, 1–9. [CrossRef]
21. Venditti, A.; Freza, C.; Trancanella, E.; Zadeh, SMM; Foddai, S.; Sciubba, F.; Bianco, A. Neo-clerodane alami baru dari
Teucrium polium L. dikumpulkan di Iran Utara. Tanaman. Melecut. 2017, 97, 632–638. [CrossRef]
22. Venditti, A. Metabolit sekunder dari Teucrium polium L. dikumpulkan di Iran Selatan. AJMAP 2017, 3,
108–123.
23. Venditti, A.; Freza, C.; Foddai, S.; Serafini, M.; Bianco, A. Turunan bis-rhamnopyranosyl-aromadendrin langka dan flavonoid
lainnya dari bunga Genista cilentina Vals. spesies endemik Italia Selatan. Arab. J. Kimia 2016. [CrossRef]

24. Fatma, W.; Taufiq, HM; Shaida, WA; Rahman, W. Biflavanoids dari Juniperus macropoda Boiss and
Juniperus phoenicea Linn. (Cupressaceae). India J.Chem. B.Org. 1979, 17, 193-194.
25. Stassi, V.; Verykokidou, E.; Loukis, A.; Harvala, C. Senyawa polifenol dari daun Juniperus oxycedrus L. subsp. macrocarpa
(Sm.) Bola. Farmasi. Akta Helv. 1998, 72, 311–312. [CrossRef]
26. Alquasoumi, SI; Farraj, AI; Abdel-Kader, MS Studi efek hepatoprotektif konstituen Juniperus phoenicea. Pak. J. Farmasi. Sci.
2013, 26, 999–1008.
27. Venditti, A.; Maggi, F.; Quassinti, L.; Bramucci, M.; Lupidi, G.; Ornano, L.; Bianco, A. Konstituen Bioaktif Juniperus turbinata
Guss. dari Kepulauan La Maddalena. Kimia keanekaragaman hayati. 2018, 15, e1800148. [CrossRef]
[PubMed]
28. Forkmann, G. Flavonoid sebagai Pigmen Bunga: Pembentukan Spektrum Alami dan Perpanjangannya oleh
Rekayasa genetika. Tanaman. Keturunan. 1991, 106, 1–26. [CrossRef]
29. Herrmann, KM Jalur shikimat sebagai pintu masuk ke metabolisme sekunder aromatik. Tanaman. Fisiol. 1995,
107, 7–12. [CrossRef]
30. Martens, S.; Forkmann, G.; Ibu, U.; Lukacin, R. Kloning sintase flavon peterseli I. Fitokimia
2001, 58, 43–46. [CrossRef]
31. Austin, MB; Noel, JP Superfamili kalkon sintase dari sintase poliketida tipe III. Nat. Melecut. Reputasi.
2003, 20, 79–110. [CrossRef]
32. Leonard, E.; Yan, Y.; Lim, KH; Koffas, MA Investigasi dua sintase flavon yang berbeda untuk biosintesis flavon spesifik
tanaman di Saccharomyces cerevisiae. Lingkungan Appl. Mikrobiol. 2005, 71, 8241-8248. [CrossRef]
33. Lee, H.; Kim, BG; Kim, M.; Ahn, JH Biosintesis Dua Flavon, Apigenin dan Genkwanin, di Escherichia
koli. J. Mikrobiol. Bioteknologi. 2015, 25, 1442–1448. [CrossRef] [PubMed]
34. Fidelis, QC; Faraone, aku.; Russo, D.; Aragão Catunda, FE, Jr.; Vignola, L.; de Carvalho, MG; de Tommasi, N.; Milella, L.
Wawasan Kimia dan Biologis Ouratea hexasperma (A. St.-Hil.) Baill.: Sumber senyawa bioaktif dengan sifat multifungsi. Nat.
Melecut. Res. 2018, 1-4. [CrossRef] [PubMed]
35. Villa-Rodriguez, JA; Karimi, A.; Abranko, L.; Tumova, S.; Ford, L.; Blackburn, RS; Rayner, C.; Williamson, G.
Tindakan metabolik akut polifenol utama dalam chamomile: Sebuah studi mekanistik in vitro pada potensi mereka untuk
melemahkan hiperglikemia postprandial. Sci. Rep. 2018, 3, 5471. [CrossRef] [PubMed]
36. Lim, R.; Barker, G.; Dinding, CA; Lappas, M. Diet fitofenol kurkumin, naringenin dan apigenin mengurangi jalur inflamasi dan
kontraktil yang diinduksi infeksi pada plasenta manusia, selaput janin dan miometrium. mol. Bersenandung. Reproduksi
2013, 19, 451–462. [CrossRef] [PubMed]
37. Zhou, Z.; Zhang, Y.; Lin, L.; Zhou, J. Apigenin menekan apoptosis kardiomiosit tikus H9C2 yang mengalami cedera reperfusi
iskemia miokard melalui peningkatan regulasi jalur PI3K/Akt. mol. Med. Rep. 2018, 18, 1560–1570. [CrossRef] [PubMed]

38. Zhou, X.; Wang, F.; Zhou, R.; Lagu, X.; Xie, M. Apigenin: Tinjauan terkini tentang manfaat biologisnya
kegiatan. J. Biokimia Pangan. 2017, 41, e12376. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 20 dari 26

39. Pereira, SV; Reis, RASP; Garbuio, DC; de Freitas, LAP Maserasi dinamis dari perbungaan Matricaria chamomilla: Kondisi
optimal untuk aktivitas flavonoid dan antioksidan. Pdt. Bras. Farmakogni. 2018, 28, 111–117. [CrossRef]

40. Zainal-Abidin, MH; Hayyan, M.; Hayyan, A.; Jayakumar, NS Cakrawala baru dalam ekstraksi bioaktif
senyawa menggunakan pelarut eutektik dalam: Sebuah tinjauan. anal Chim. Akta 2017, 979, 1-23. [CrossRef]
41. Kaleem, M.; Ahmad, A. Makanan Terapi, Probiotik dan Inkonvensional; Bab 8, Flavonoid sebagai Nutraceuticals; Grumezescu,
AM, Holban, AM, Eds.; Academic Press, Elsevier: Amsterdam, Belanda, 2018; hal.137–155.

42. De Felice, SL Revolusi nutraceutical: Dampaknya pada R&D industri makanan. Tren Makanan Sci. teknologi. 1995,
6, 59–61.
43. Santini, A.; Novellino, E. Untuk Nutraceuticals dan Kembali: Memikirkan Kembali Konsep. Makanan 2017, 6, 74. [CrossRef]
44. Santini, A.; Novellino, E. Nutraceuticals: Melampaui Diet Sebelum Narkoba. Curr. Bioakt. Kompd. 2014, 10,
1–12. [CrossRef]
45. Santini, A. Nutraceuticals: Taruhan Sehat untuk Masa Depan. J. Makanan Res. 2014, 3, 1-2. [CrossRef]
46. Santini, A.; Novellino, E. Nutraceuticals di hiperkolesterolemia: Sebuah Tinjauan. sdr. J. Farmasi. 2017, 174, 1450–1463.
[CrossRef]
47. Daliu, P.; Santini, A.; Novellino, E. Dari farmasi ke nutraceuticals: Menjembatani pencegahan dan manajemen penyakit. Pakar
Pdt. Clin. farmasi. 2019, 12, 1–7. [CrossRef]
48. Santini, A.; Cammarata, SM; Capone, G.; Ianaro, A.; Tenore, GC; Pani, L.; Novellino, E. Nutraceuticals: Membuka perdebatan
untuk kerangka peraturan. sdr. J.klin. farmasi. 2018, 84, 659–672. [CrossRef]
49. Santini, A.; Novellino, E. Nutraceuticals: Menjelaskan area abu-abu antara obat-obatan dan makanan.
Pakar Pdt. Clin. farmasi. 2018, 11, 545–547. [CrossRef]
50. Cai, YZ; Matahari, M.; Xing, J.; Luo, T.; Corke, H. Struktur-hubungan aktivitas pemulungan radikal senyawa fenolik dari
tanaman obat tradisional Cina. Ilmu Kehidupan 2006, 78, 2872–2878. [CrossRef]
51. Angelino, D.; Berhow, M.; Ninfali, P.; Jeffery, EH Penyerapan caecal dari vitexin-2-O-xyloside dan aglikonnya
apigenin, pada tikus. Fungsi Makanan. 2013, 4, 1339–1345. [CrossRef]
52. Ali, F.; Naz, F.; Jyoti, S.; Siddique, YH Kesehatan fungsi apigenin: Sebuah tinjauan. Int. J. Food Prop. 2017, 20, 1197–1238.
[CrossRef]
53. Lotha, R.; Sivasubramanian, A. Flavonoid nutraceuticals dalam pencegahan dan pengobatan kanker: Sebuah tinjauan.
Asia J.Pharm. klinik Res. 2018, 11, 42–47. [CrossRef]
54. Zhang, JJ; Liu, DP; Huang, YT; Gao, Y.; Qian, S. Klasifikasi biofarmasi dan penyerapan usus
mempelajari apigenin. Int. J. Farmasi. 2012, 436, 311–317. [CrossRef] [PubMed]
55. Ding, OLEH; Chen, H.; Wang, C.; Zhai, YJ; Zhai, GX Persiapan dan evaluasi in-vitro dari nanokapsul lipid yang dimuat
apigenin. J. Nanosci. nanoteknologi. 2013, 13, 6546–6552. [CrossRef] [PubMed]
56. Zhai, YJ; Gua, SS; Liu, CH; Yang, CF; Dou, JF; Li, LB; Zhai, GX Persiapan dan evaluasi in-vitro misel polimer bermuatan
apigenin. Surfing koloid. A 2013, 429, 24-30. [CrossRef]
57. Al Shaal, L.; Shegokar, R.; Muller, RH Produksi dan karakterisasi nanocrystals apigenin antioksidan sebagai formulasi
pelindung kulit UV baru. Int. J. Farmasi. 2011, 420, 133-140. [CrossRef]
58. Le-Ngoc Vo, C.; Taman, C.; Lee, BJ Tren saat ini dan perspektif masa depan dari dispersi padat yang mengandung
obat yang kurang larut dalam air. eur. J. Farmasi. Biofarmasi. 2013, 85, 799–813.
59. Karim, R.; Palazzo, C.; Laloy, J.; Delvigne, AS; Vanslambroul, S.; Jerome, C.; Lepeltier, E.; Jeruk, F.; Dogne, JM; Everard, B.;
dkk. Pengembangan dan evaluasi sistem pengiriman obat berukuran nano yang dapat disuntikkan untuk apigenin. Int. J.
Farmasi. 2017, 532, 757–768. [CrossRef] [PubMed]
60. Azzini, E.; Giacometti, J.; Russo, GL Antioksidan Fitokimia di Pharma-Nutrition Interface.
Oksid. Med. Sel Panjang. 2017, 6986143. [CrossRef]
61. Kashyap, D.; Sharma, A.; Tuli, HS; Sak, K.; Garg, VK; Buttar, HS; Setzer, WN; Sethi, G. Apigenin: Molekul tipe flavon bioaktif
alami dengan fungsi terapeutik yang menjanjikan. J.Fungsi. Makanan 2018, 48, 457–471. [CrossRef]

62. Takagaki, N.; Sowa, Y.; Oke, T.; Nakanishi, R.; Yogyakarta, S.; Sakai, T. Apigenin menginduksi penghentian siklus sel dan
ekspresi p21/WAF1 dalam jalur p53-independen. Int. J.Onkol. 2005, 26, 185–189. [CrossRef]
63. Maggioni, D.; Garavello, W.; Rigolio, R.; Pignataro, L.; Gaini, R.; Nicolini, G. Apigenin mengganggu pertumbuhan
karsinoma sel skuamosa oral in vitro menginduksi penangkapan siklus sel danpoptosis. Int. J.Onkol. 2013, 43, 1675–1682.
[CrossRef]
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 21 dari 26

64. Iizumi, Y.; Oishi, M.; Taniguchi, T.; Goi, W.; Sowa, Y.; Sakai, T. Flavonoid apigenin menurunkan regulasi CDK1
dengan langsung menargetkan protein ribosom S9. PLoS SATU 2013, 8, e73219. [CrossRef]
65. Seo, HS; Ku, JM; Choi, HS; Woo, JK; Jang, BH; Shin, YC; Ko, SG Induksi apoptosis yang bergantung pada caspase oleh apigenin
dengan menghambat pensinyalan STAT3 dalam sel kanker payudara MDA-MB-453 yang diekspresikan secara berlebihan oleh
HER2 . Antikanker Res. 2014, 34, 2869–2882.
66. Seo, HS; Choi, HS; Kim, SR; Choi, YK; Woo, SM; Shin, aku.; Woo, JK; Taman, SY; Shin, YC; Ko, SK
Apigenin menginduksi apoptosis melalui jalur ekstrinsik, menginduksi p53 dan menghambat pensinyalan STAT3 dan NFkB dalam
sel kanker payudara yang diekspresikan berlebihan oleh HER2. mol. Sel. Biokimia. 2012, 366, 319–334. [CrossRef]
67. Karmakar, S.; Davis, KA; Choudhury, SR; Deeconda, A.; Banik, NL; Ray, SK Bcl-2 inhibitor, dan apigenin bekerja secara sinergis
dalam lini sel neuroblastoma ganas manusia dan meningkatkan apoptosis dengan aktivasi jalur ekstrinsik dan intrinsik. Biokimia.
Biofis. Res. komuni. 2009, 388, 705–710. [CrossRef]
68. Lee, J.-H.; Zhou, HY; Cho, SY; Kim, YS; Lee, YS; Jeong, CS Mekanisme antiinflamasi apigenin: Penghambatan ekspresi
siklooksigenase-2, adhesi monosit ke sel endotel vena umbilikalis manusia, dan ekspresi molekul adhesi seluler. Lengkungan.
Farmasi Res. 2007, 30, 1318–1327. [CrossRef]
69. Lapchak, PA; Boitano, PD Pengaruh obat pleiotropik CNB-001 pada aktivitas protease aktivator plasminogen jaringan (tPA) in vitro:
Dukungan untuk terapi kombinasi untuk mengobati stroke iskemik akut. J. Neurol.
Neurofisiol. 2014, 5, 214.
70. Huang, C.-H.; Kuo, P.-L.; Hsu, Y.-L.; Chang, T.-T.; Tseng, H.-I.; Chu, Y.-T.; Kuo, C.-H.; Chen, H.-N.; Hung, C.-H. Flavonoid apigenin
alami menekan produksi kemokin terkait Th1 dan Th2 oleh sel monosit THP-1 manusia melalui jalur protein kinase yang diaktifkan
mitogen. J. Med. Makanan 2010, 13, 391–398. [CrossRef]

71. Nicholas, C.; Batra, S.; Vargo, MA; Voss, OH; Gavrilin, MA; Wewers, MD; Guttridge, DC; Grotewold, E.; Doseff, AI Apigenin memblokir
lipopolisakarida yang menyebabkan kematian in vivo dan ekspresi sitokin proinflamasi dengan menonaktifkan NF-kappaB melalui
penekanan fosforilasi p65. J. Imun. 2007, 179, 7121–7127. [CrossRef]

72. Myhrstad, MCW; Carlsen, H.; Nordström, O.; Blomhoff, R.; Moskaug, J.. Flavonoid meningkatkan level glutathione intraseluler melalui
transaktivasi promotor subunit katalitik -glutamilsistein sintetase . Radikal Bebas. Biol. Med. 2002, 32, 386–393. [CrossRef]

73. Huang, CS; Li, CK; Lin, AH; Yah, YW; Ya, HT; Li, CC; Wang, TS; Chen, HW Perlindungan oleh chrysin, apigenin, dan luteolin terhadap
stres oksidatif dimediasi oleh up-regulation yang bergantung pada Nrf2 dari heme oxygenase 1 dan glutamate cysteine ligase pada
hepatosit primer tikus. Lengkungan. racun. 2013, 87, 167–178. [CrossRef]
74. Telange, DR; Patil, AT; Pete, AM; Fegade, H.; Anand, S.; Dave, VS Formulasi dan karakterisasi fitosom apigenin-fosfolipid (APLC)
untuk meningkatkan kelarutan, bioavailabilitas in vivo , dan potensi antioksidan. eur. J. Farmasi. Sci. 2017, 108, 36–49. [CrossRef]

75. Paredes-Gonzalez, X.; Fuentes, F.; Jeffery, S.; Melihat, CLL; Shu, L.; Su, ZY; Kong, ANT Induksi ekspresi gen yang dimediasi NRF2
oleh diet fitokimia flavon apigenin dan luteolin. Biofarmasi. Dispos Narkoba. 2015, 36, 440–451. [CrossRef]

76. Peng, T.; Deng, Z.; Pan, H.; Gu, L.; Liu, O.; Tang, Z. Jalur pensinyalan protein kinase yang diaktifkan mitogen di
kanker mulut. Onkol. Lett. 2017, 15, 1379–1388. [CrossRef]
77. Rezai-Zadeh, K.; Erhart, J.; Bai, Y.; Sanberg, PR; Bickford, P.; Tan, J.; Douglas, RD Apigenin dan luteolin memodulasi aktivasi
mikroglial melalui penghambatan ekspresi CD40 yang diinduksi STAT1. J. Neuroinflamasi. 2008, 5, 41–51. [CrossRef]

78. Jäger, AK; Krydsfeldt, K.; Rasmussen, HB Bioassay-dipandu isolasi apigenin dengan GABAbenzodiazepine
aktivitas dari Tanacetum parthenium. fitoterapi. Res. 2009, 23, 1642–1644. [CrossRef]
79. Wasowski, C.; Marder, M.; Viola, H.; Madinah, JH; Paladini, AC Isolasi dan identifikasi 6-methylapigenin, ligan kompetitif untuk reseptor
GABA(A) otak, dari Valeriana wallichii. Planta Med.
2002, 68, 934–936. [CrossRef]
80. Campbell, EL; Chebib, M.; Johnston, GAR Flavonoid makanan apigenin dan (-)- epigallocatechin gallate meningkatkan modulasi
positif oleh diazepam dari aktivasi oleh GABA reseptor GABA(A) rekombinan. Biokimia. farmasi. 2004, 68, 1631–1638. [CrossRef]

81. Sloley, BD; Urichuk, LJ; Morley, P.; Durkin, J.; Shan, JJ; Pang, PKT; Coutts, RT Identifikasi kaempferol sebagai inhibitor monoamine
oksidase dan neuroprotektan potensial dalam ekstrak daun Ginkgo biloba. J. Farmasi. farmasi. 2000, 52, 451–459. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 22 dari 26

82. Malik, S.; Suchal, K.; Khan, SI; Bhatia, J.; Kishore, K.; Dinda, AK; Arya, DS Apigenin memperbaiki nefropati diabetik yang
diinduksi streptozotocin pada tikus melalui jalur MAPK-NF-kappaB-TNF-alpha dan TGF-beta1 -MAPK-fibronectin. Saya. J.
Fisiol. Ren Fisiol. 2017, 313, F414–F422. [CrossRef]
83. Cazarolli, LH; Folador, P.; Moresco, HH; Brighente, IM; Pizzolatti, MG; Silva, FR Mekanisme aksi efek stimulasi apigenin-6-C-
(2”-O-alpha-l-rhamnopyranosyl)-beta-L-fucopyranoside pada ambilan 14C-glukosa. Kimia Biol. Berinteraksi. 2009, 179,
407–412. [CrossRef]
84. Ren, B.; Qin, W.; Wu, F.; Wang, S.; Pan, C.; Wang, L.; Zeng, B.; Bu, S.; Liang, J. Apigenin dan naringenin
mengatur metabolisme glukosa dan lipid, dan memperbaiki disfungsi vaskular pada tikus diabetes tipe 2. eur. J.
Farmasi. 2016, 773, 13–23. [CrossRef]
85. Silvan, S.; Manohara, S.; Baskaran, N.; Anusuya, C.; Karthikeyan, S.; Prabhakar, MM Potensi kemopreventif
apigenin dalam 7,12-dimethylbenz(a)antrasena yang diinduksi karsinogenesis oral eksperimental. eur. J.
farmasi. 2011, 670, 571–577. [CrossRef]
86. Chuang, C.-M.; Moni, A.; Wu, A.; Hung, C.-F. Kombinasi pengobatan apigenin dengan vaksinasi DNA HPV terapeutik
menghasilkan efek antitumor terapeutik yang ditingkatkan. J. Bioma. Sci. 2009, 16, 49. [CrossRef]
87. Caltagirone, S.; Rossi, C.; Poggi, A.; Ranelletti, FO; Natali, PG; Brunetti, M.; Aiello, FB; Piantelli, M.
Flavonoid apigenin dan quercetin menghambat pertumbuhan melanoma dan potensi metastasis. Int. J. Kanker 2000, 87,
595–600. [CrossRef]
88. Torkin, R.; Lavoie, JF; Kaplan, DR; Yeger, H. Induksi apoptosis yang dimediasi p53 yang bergantung pada caspase oleh
apigenin pada neuroblastoma manusia. mol. Kanker 2005, 4, 1–11.
89. Shukla, S.; Bhaskaran, N.; Babcook, MA; Fu, P.; Maclennan, GT; Gupta, S. Apigenin menghambat perkembangan
kanker prostat pada tikus TRAMP melalui penargetan jalur PI3K/Akt/FoxO. Karsinogenesis 2014, 35, 452–460.
[CrossRef]
90. Shukla, S.; MacLennan, GT; Labu, CA; Fu, P.; Misra, A.; Resnick, MI; Gupta, S. Blokade pensinyalan beta-catenin oleh
apigenin flavonoid tanaman menekan karsinogenesis prostat pada tikus TRAMP. Kanker Res. 2007, 67, 6925–6935.
[CrossRef]
91. Shukla, S.; MacLennan, GT; Fu, P.; Gupta, S. Apigenin melemahkan pensinyalan faktor pertumbuhan seperti insulin-I dalam
model kanker prostat tikus asli. Farmasi Res. 2012, 29, 1506–1517. [CrossRef]
92. Zhao, L.; Wang, J.; Liu, R.; Li, XX; Li, J.; Zhang, L. Neuroprotektif, efek anti-amiloidogenik dan neurotropik dari apigenin
dalam model tikus penyakit Alzheimer. Molekul 2013, 18, 9949–9965. [CrossRef]
93. Zhao, L.; Wang, J.; Wang, YR; Fa, XZ Apigenin melemahkan neurotoksisitas -amiloid yang dimediasi tembaga
melalui antioksidan, perlindungan mitokondria, dan inaktivasi sinyal MAPK dalam model sel AD.
Otak Res. 2013, 1492, 33–45. [CrossRef]
94. Liang, H.; Sonego, S.; Gyengesi, E.; Rangel, A.; Niedermayer, G.; Karl, T.; Münch, G. Efek anti-
inflamasi dan neuroprotektif apigenin: Studi pada model tikus GFAP-IL6 dari peradangan saraf kronis.
Radikal Bebas. Biol. Med. 2017, 108, S4–S13. [CrossRef]
95. Popovic, M.; Caballero-Bleda, M.; Benavente-García, O.; Castillo, J. Flavonoid apigenin menunda melupakan pengkondisian
penghindaran pasif pada tikus. J. Psikofarmaka. 2014, 28, 498–501. [CrossRef]
96. Alibabaei, Z.; Rabiei, Z.; Rahnama, S.; Mokhtari, S.; Rafieian-kopaei, ekstrak M. Matricaria chamomilla menunjukkan sifat
antioksidan terhadap peningkatan status oksidatif otak tikus yang disebabkan oleh dosis amnestik skopolamin. Bioma.
Patol Penuaan. 2014, 4, 355–360. [CrossRef]
97. Liu, R.; Zhang, T.; Yang, H.; Lan, X.; Ying, J.; Du, G. Flavonoid apigenin melindungi ikatan neurovaskular otak
terhadap toksisitas yang diinduksi amiloid-beta(2) (5)(-)(3)(5) pada tikus. J. Alzheimer Dis. 2011, 24, 85–100.
[CrossRef]
98. Weng, L.; Guo, X.; Li, Y.; Yang, X.; Han, Y. Apigenin membalikkan perilaku seperti depresi yang disebabkan oleh pengobatan
kortikosteron kronis pada tikus. eur. J. Farmasi. 2016, 774, 50–54. [CrossRef]
99. Nakazawa, T.; Yasuda, T.; Ueda, J.; Ohsawa, K. Efek antidepresan seperti apigenin dan asam 2,4,5-trimethoxycinnamic dari
Perilla frutescens dalam uji renang paksa. Biol. Farmasi. Banteng. 2003, 26, 474–480. [CrossRef]
100. Ya, LT; Li, JM; Li, YC; Pan, Y.; Xu, T.; Kong, L. Efek perilaku dan neurokimia seperti antidepresan
dari apigenin kimia terkait jeruk. Ilmu Kehidupan 2008, 82, 741–751. [CrossRef]
101. Li, R.; Zhao, D.; Qu, R.; Fu, Q.; Ma, S. Efek apigenin pada seperti depresi yang diinduksi lipopolisakarida
perilaku pada tikus. ilmu saraf. Lett. 2015, 594, 17–22. [CrossRef]
102. De Font-Reaulx Rojas, E.; Dorazco-Barragan, G. Stabilisasi klinis pada penyakit neurodegeneratif: Studi klinis pada fase II.
Pdt. De Neurol. 2010, 50, 520–528.
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 23 dari 26

103. Zick, SM; Wright, BD; Sen, A.; Arnedt, JT Pemeriksaan awal kemanjuran dan keamanan ekstrak chamomile standar untuk
insomnia primer kronis: Sebuah studi percontohan terkontrol plasebo acak.
Komplemen BMC. Alternatif Med. 2011, 11, 78. [CrossRef]
104. Shoara, R.; Hashempur, MH; Ashraf, A.; Salehi, A.; Dehsyahri, S.; Habibagahi, Z. Khasiat dan keamanan minyak Matricaria
chamomilla L. (chamomile) topikal untuk osteoarthritis lutut: Sebuah uji klinis terkontrol secara acak . Melengkapi. Ada.
klinik Praktek. 2015, 21, 181–187. [CrossRef]
105. Amsterdam, JD; Shult, J.; Soeller, saya.; Mao, JJ; Rockwell, K.; Newberg, AB Chamomile (Matricaria recutita) dapat
memberikan aktivitas antidepresan pada manusia yang cemas dan depresi: Sebuah studi eksplorasi. Alternatif Ada.
Kesehatan Med. 2012, 18, 44–49. [PubMed]
106. Mao, JJ; Xie, SX; Keefe, JR; Soeller, saya.; Li, QS; Amsterdam, JD Pengobatan jangka panjang chamomile (Matricaria
chamomilla L.) untuk gangguan kecemasan umum: Sebuah uji klinis secara acak. Fitomedis 2016, 23, 1735–1742.
[CrossRef]
107. Pamunuwa, G.; Karunaratne, DN; Waisundara, VY Sifat Antidiabetes, Konstituen Bioaktif, dan Efek Terapi Lainnya Scoparia
dulcis. jelas. Komplemen Berbasis. Alternatif Med. 2016, 2016, 8243215.
[CrossRef] [PubMed]
108. Shay, J.; Elbaz, HA; Lee, aku.; Zielke, SP; Malek, MH; Huttemann, Mekanisme Molekuler M. dan Efek Terapi (-)-Epicatechin
dan Polifenol Lainnya pada Kanker, Peradangan, Diabetes, dan Neurodegenerasi. Oksid. Med. Sel. lama 2015, 2015,
181260. [CrossRef] [PubMed]
109. Wang, QQ; Cheng, N.; Yi, WB; Peng, SM; Zou, Sintesis XQ, pelepasan oksida nitrat, dan penghambatan alfa-glukosidase
dari oksida nitrat yang menyumbangkan turunan apigenin dan chrysin. Bioorg. Med. Kimia 2014, 22, 1515–1521.
[CrossRef]
110. Panda, S.; Kar, A. Apigenin (4',5,7-trihydroxyflavone) mengatur hiperglikemia, disfungsi tiroid dan peroksidasi lipid pada
tikus diabetes yang diinduksi aloksan. J. Farmasi. farmasi. 2007, 59, 1543–1548. [CrossRef]
111. Liu, HJ; Kipas angin, YL; Liao, HH; Liu, Y.; Chen, S.; Bu, ZG; Zhang, N.; Yang, Z.; Deng, W.; Tang, QZ Apigenin meredakan
kardiomiopati diabetik yang diinduksi STZ. mol. Sel. Biokimia. 2017, 428, 9–21. [CrossRef]
112. Mahajan, UB; Chandrayan, G.; Patil, CR; Arya, DS; Suchal, K.; Agrawal, YO; Ojha, S.; Goyal, SN Efek Protektif Apigenin
pada Cedera Miokard pada Tikus Diabetes yang memediasi Aktivasi Jalur PPAR-gamma. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 756.
[CrossRef] [PubMed]
113. Kumar, H.; Lebih lanjut, SV; Han, S.-D.; Choi, J.-Y.; Choi, D.-K. Terapi Menjanjikan dengan Senyawa Bioaktif Alami untuk
Meningkatkan Pembelajaran dan Memori—Tinjauan Uji Coba Acak. Molekul 2012, 17, 10503–10539. [CrossRef] [PubMed]

114. Stella, F.; Radanovic, M.; Canineu, PR; de Paula, VJR; Forlenza, OV Obat anti-demensia: Resep saat ini dalam praktik klinis
dan agen baru dalam proses. Adv. Obat Saf. 2015, 6, 151–165. [CrossRef]
[PubMed]
115. Millington, C.; Sonego, S.; Karunaweera, N.; Rangel, A.; Aldrich-Wright, J.; Campbell, saya.; Gyengesi, E.; Münch, G.
Peradangan saraf kronis pada penyakit Alzheimer: Perspektif baru pada model hewan dan calon obat yang menjanjikan.
Bioma. Res. Int. 2014, 2014. [CrossRef] [PubMed]
116. Nabavi, SF; Khan, H.; D'onofrio, G.; amec, D.; Shirooi, S.; Dehpour, AR; Arguelles, S.; Habtemariam, S.; Sobarzo-Sanchez,
E. Apigenin sebagai agen neuroprotektif: Dari tikus dan manusia. Farmasi. Res. 2018, 128, 359–365.
[CrossRef] [PubMed]
117. Shakeri, F.; Boskabady, MH Sebuah tinjauan efek relaksan dari berbagai tanaman obat pada otot polos trakea, kemungkinan
mekanisme dan potensinya. J. Etnofarmaka. 2015, 175, 528–548. [CrossRef] [PubMed]
118. Venigalla, M.; Gyengesim, E.; Munch, G. Curcumin dan Apigenin—Terapi baru dan menjanjikan melawan peradangan saraf
kronis pada penyakit Alzheimer. Nat. Reagen Res. 2015, 10, 1181–1185.
119. Balez, R.; Steiner, N.; Engel, M.; Muñoz, SS; Lum, JS; Wu, Y.; Wang, D.; Vallotton, P.; Sachdev, P.; O'Connor, M.; dkk. Efek
neuroprotektif apigenin terhadap peradangan, rangsangan saraf dan apoptosis dalam model sel induk berpotensi majemuk
yang diinduksi penyakit Alzheimer. Sci. Rep. 2016, 6, 31450. [CrossRef]
120. Zhang, F.; Li, F.; Chen, G. Neuroprotektif efek apigenin pada tikus setelah cedera tulang belakang contusive.
saraf. Sci. 2014, 35, 583–588. [CrossRef] [PubMed]
121. Zanoli, P.; Avallon, R.; Baraldi, M. Karakterisasi perilaku dari flavonoid apigenin dan crysin.
Fitoterapia 2000, 71, S117-S123. [CrossRef]
122. Avallon, R.; Zanoli, P.; Puia, G.; Kleinschnitz, M.; Shreiner, P.; Baraldi, M. Profil farmakologis apigenin, suatu flavonoid yang
diisolasi dari Matricaria chamomilla. Biokimia. farmasi. 2000, 59, 1387–1394. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 24 dari 26

123. Han, XH; Hong, SS; Hwang, JS; Lee, MK; Hwang, OLEH; Ro, JS Monoamine oksidase komponen penghambatan dari
Cayratia japonica. Lengkungan. Farmasi Res. 2007, 30, 13. [CrossRef]
124. Chaurasiya, N.; Ibrahim, M.; Muhammad, saya.; Walker, L.; Tekwani, B. Monoamine Oksidase Penghambat Konstituen
Propolis: Kinetika dan Mekanisme Penghambatan Rekombinan Manusia MAO-A dan MAO-B. Molekul 2014, 19, 18936–
18952. [CrossRef]
125. Lorenzo, PS; Rubio, MC; Madinah, JH; Adler-Graschinsky, E. Keterlibatan monoamine oksidase dan serapan noradrenalin
dalam efek kronotropik positif apigenin di atrium tikus. eur. J. Farmasi. 1996, 312, 203–207. [CrossRef]

126. Morita, K.; Hamano, S.; Oke, M.; Teraoka, K. Tindakan stimulasi bioflavonoid pada penyerapan tirosin ke dalam sel
chromaffin adrenal sapi yang dikultur. Biokimia. Biofis. Res. komuni. 1990, 171, 1199–1204. [CrossRef]
127. Leach, MJ; Halaman, AT Obat herbal untuk insomnia: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Obat Tidur.
Wahyu 2015, 24, 1–12. [CrossRef]
128. Campos-Bedola, P.; Walter, FR; Veszelka, S.; Deli, MA Peran sawar darah-otak dalam nutrisi
sistem saraf pusat. Lengkungan. Med. Res. 2014, 45, 610–638. [CrossRef]
129. Vegh, K.; Riethmüller, E.; Hosszo, L.; Darcsi, A.; Muller, J.; Alberti, .; Toth, A.; Beni, S.; Könczöl, .; Balogh, GT; dkk. Tiga
flavonoid lipofilik yang baru diidentifikasi dalam ekstrak cairan superkritis Tanacetum parthenium menembus Blood-Brain
Barrier. J. Farmasi. Bioma. anal 2018, 149, 488–493. [CrossRef]
130. Yang, Y.; Bai, L.; Li, X.; Xiong, J.; Xu, P.; Guo, C.; Xue, M. Transportasi flavonoid aktif, berdasarkan sitotoksisitas dan
lipofilisitas: Evaluasi menggunakan sel sawar darah-otak dan model sel Caco-2. racun. In Vitro 2014, 28, 388–396.
[CrossRef]
131. Knekt, P.; Järvinen, R.; Seppenen, R.; Hellovaara, M.; Teppo, L.; Pukkala, E.; Aromaa, A. Flavonoid makanan dan risiko
kanker paru-paru dan neoplasma ganas lainnya. Saya. J. Epidemi. 1997, 146, 223–230. [CrossRef]
132. Rossi, M.; Negri, E.; Lagiou, P.; Thalamini, R.; Dal Maso, L.; Montella, M.; Franceschi, S.; La Vecchia, C.
Flavonoid dan risiko kanker ovarium: Sebuah studi kasus-kontrol di Italia. Int. J. Kanker 2008, 123, 895–898. [CrossRef]
133. Bosetti, C.; Spertini, L.; Parpinel, M.; Gnagnarella, P.; Lagiou, P.; Negri, E.; Franceschi, S.; Montella, M.; Peterson, J.; Dwyer,
J.; dkk. Flavonoid dan Risiko Kanker Payudara di Italia. Epidemi Kanker. Biomark. sebelumnya 2005, 14, 805–808.
[CrossRef]
134. Hoensch, H.; Groh, B.; Edler, L.; Kirch, W. Perbandingan kohort prospektif pengobatan flavonoid pada pasien dengan
kanker kolorektal yang direseksi untuk mencegah kekambuhan. Dunia J. Gastroenterol. 2008, 14, 2187–2193. [CrossRef]
135. Moore, P.; Ginwala, R.; Revuri, N.; Kranz, VA; Houle, JD; Khan, ZK; Jain, P. Nutraceutical Apigenin: Mekanisme aksi yang
terkait dengan aktivitas anti-inflamasi dan regulasi metabolisme sel dendritik . J. Imun. 2017, 198 (Suppl. 1), 219-12.

136. Kim, MK; Yun, KJ; Lim, DH; Kim, J.; Jang, YP Sifat Anti-inflamasi Flavon di-C-Glikosida sebagai Prinsip Aktif dari Camellia
Mistletoe, Korthalsella japonica. Biomol. Ada. 2016, 24, 630–637. [CrossRef]
137. Tapas, AR; Sakerkar, DM; Kalde, RB Flavonoid sebagai nutraceuticals: Sebuah tinjauan. Trop. J. Farmasi. Res. 2008, 7,
1089–1099. [CrossRef]
138. Nielsen, SE; Muda, JF; Daneshvar, B.; Lauridsen, ST; Knuthsen, P.; Sandstrom, B.; Dragsted, LO Pengaruh asupan
peterseli (Petroselinum crispum) pada ekskresi apigenin urin, enzim antioksidan darah dan biomarker untuk stres oksidatif
pada subjek manusia. sdr. J. Nutr. 1999, 81, 447–455. [CrossRef]
139. Sui, H.; Yu, T.; Zhi, Y.; Geng, G.; Liu, H.; Xu, H. Efek apigenin pada ekspresi enzim pengubah
angiotensin 2 di ginjal pada tikus hipertensi spontan. Wei Sheng Yan Jiu 2010, 39,
693–696.
140. Tamayose, CI; Romoff, P.; Toyama, LAKUKAN; Gaeta, HH; Costa, CRC; Belchor, MN; Ortolan, BD; Velozo, LSM; Kaplan,
MAC; Ferreira, MJP; dkk. Studi Non-Klinis untuk Evaluasi 8-C-Rhamnosyl Apigenin Dimurnikan dari Peperomia obtusifolia
terhadap Edema Akut. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18. [CrossRef]
141. Ross, JA; Kasum, CM Flavonoid makanan: Efek metabolisme bioavailabilitas, dan keamanan. annu. Pdt. Nutr.
2002, 22, 19–34. [CrossRef]
142. Huang, Y.; Zhao, X.; Zu, Y.; Wang, L.; Deng, Y.; Wu, M.; Wang, H. Peningkatan Kelarutan dan Bioavailabititas Apigenin
melalui Persiapan Dispersi Padat dari Nanopartikel Silika Mesopori IRANIAN. J. Farmasi. Res. 2019, 18, 168–182.

143. El Shoubaky, GA; Abdel-Daim, MM; Mansur, MH; Salem, EA Salem Isolasi dan Identifikasi Flavon Apigenin dari Alga Merah
Laut Acanthophora spicifera dengan Aktivitas Antinosiseptif dan Antiinflamasi . J. Eks. ilmu saraf. 2016, 10, 21–29.
[CrossRef]
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 25 dari 26

144. Andrade, LM; Andrade, CJ; Dias, M.; Nascimento, CAO; Mendes, MA Chlorella dan mikroalga spirulina sebagai sumber
pangan fungsional, nutraceuticals, dan food supplement; gambaran. Proses Makanan MOJ. teknologi.
2018, 6, 45–58. [CrossRef]
145. Nguyen, VT Potensi penggunaan dan perspektif masa depan limbah pertanian. Dalam Pemulihan Senyawa Bioaktif dari
Limbah Pertanian; Nguyen, VT, Ed.; Wiley & Sons Ltd.: Hoboken, NJ, AS, 2017; P. 262.
146. Lucarini, M.; Durazzo, A.; Romani, A.; Campo, M.; Lombardi-Boccia, G.; Cecchini, F. Senyawa Berbasis Bio dari Biji Anggur:
Pendekatan Biorefinery. Molekul 2018, 23, 1888. [CrossRef] [PubMed]
147. Zuin, VG; Ramin, LZ Green and Sustainable Pemisahan Produk Alami dari Limbah Agro-Industri: Tantangan, Potensi, dan
Perspektif Pendekatan Penggabungan. Dalam Kimia dan Teknologi Kimia dalam Valorisasi Limbah; Topik dalam Koleksi
Kimia Saat Ini, Lin, C., Eds.; Springer: Cham, Swiss, 2018. [CrossRef]

148. Durazzo, A.; Lucarini, M.; Camili, E.; Marconi, S.; Gabrielli, P.; Lisciani, S.; Gambelli, L.; Aguzzi, A.; Novellino, E.; Santini, A.;
dkk. Diet Lignan: Definisi, Deskripsi dan Tren Penelitian dalam Pengembangan Basis Data. Molekul 2018, 23, 3251.
[CrossRef] [PubMed]
149. Durazzo, A.; D'Addezio, L.; Camili, E.; Piccinelli, R.; Turini, A.; Marletta, L.; Marconi, S.; Lucarini, M.; Lisciani, S.; Gabrielli, P.;
dkk. Dari Senyawa Tumbuhan hingga Tumbuhan dan Kembali: Cuplikan Saat Ini. Molekul 2018, 23, 1844. [CrossRef]
[PubMed]
150. Database Komposisi Makanan USDA. Tersedia online: https://ndb.nal.usda.gov/ndb/ (diakses pada
8 Januari 2019).
151. Database USDA untuk Kandungan Flavonoid Makanan Terpilih Rilis 3.3; Departemen Pertanian AS,
Layanan Pertanian. Tersedia online: http://www.ars.usda.gov/nutrientdata (diakses pada 10 Januari 2019).
152. Phenol-Explorer—Database tentang Kandungan Polifenol dalam Makanan. Tersedia online: http://phenol-explorer.eu/ (diakses
pada 10 Januari 2019).
153. Neveu, V.; Perez-Jiménez, J.; Vos, F.; Crespy, V.; du Chaffaut, L.; Mennen, L.; Knox, C.; Eisner, R.; Cruz, J.; Wishart, D.; dkk.
Phenol-Explorer: Database komprehensif online tentang kandungan polifenol dalam makanan.
Basis data 2010, 2010, bap024. [CrossRef]
154. eBASIS—Zat Bioaktif dalam Sistem Informasi Pangan. Tersedia online: http://ebasis.eurofir.org/
default.asp (diakses pada 29 Oktober 2018).
155. Kiely, M.; Hitam, LJ; Plumb, J.; Kroon, PA; Holman, PC; Larsen, JC; Speijer, GJ; Kapsokefalou, M.; Sheehan, D.; Gry, J.; dkk.
konsorsium EuroFIR. EuroFIR eBASIS: Aplikasi untuk pengajuan dan evaluasi klaim kesehatan. eur. J.klin. nutrisi 2010, 3,
S101. [CrossRef] [PubMed]
156. Plumb, J.; Pigat, S.; Bombola, F.; Cushen, M.; Pinchen, H.; Nurby, E.; Astley, S.; Lyons, J.; Kiely, M.; Finglas, P. eBASIS (Zat
Bioaktif dalam Sistem Informasi Pangan) dan Asupan Bioaktif: Pembaruan Utama Komposisi Senyawa Bioaktif dan Basis
Data Bioefek Bermanfaat dan Pengembangan Model Probabilistik untuk Menilai Asupan di Eropa. Nutrisi 2017, 9, 320.
[CrossRef]
157. Rothwell, JA; Urpi-Sarda, M.; Boto-Ordonez, M.; Knox, C.; Llorach, R.; Eisner, R.; Cruz, J.; Neveu, V.; Wishart, D.; Manach, C.;
dkk. Phenol-Explorer 2.0: Pembaruan utama database Phenol-Explorer yang mengintegrasikan data tentang metabolisme
polifenol dan farmakokinetik pada manusia dan hewan percobaan.
Basis data 2012, 2012, bas031. [CrossRef]
158. Rothwell, JA; Perez-Jimenez, J.; Neveu, V.; Medina-Remon, A.; M'Hiri, N.; Garcia-Lobato, P.; Manach, C.; Knox, C.; Eisner, R.;
Wishart, DS; dkk. Phenol-Explorer 3.0: Pembaruan utama database Phenol-Explorer untuk memasukkan data tentang efek
pemrosesan makanan pada kandungan polifenol. Basis data 2013, 2013, bat070.
[CrossRef]
159. Diseret, LO; Gao, Q.; Pratic, G.; Manach, C.; Wishart, DS; Scalbert, A.; Feskens, EJM Dietary dan
biomarker kesehatan—Waktunya untuk pembaruan. Nutrisi Gen 2017, 12, 24. [CrossRef]
160. HMDB—Database Metabolom Manusia. Tersedia online: www.hmdb.ca (diakses pada 1 Januari 2019).
161. Wishart, DS; Feunang, YD; Marcus, A.; Gua, AC; Liang, K.; Vázquez-Fresno, R.; Sajed, T.; Johnson, D.; Li, C.; Karu, N.; dkk.
HMDB 4.0—Database Metabolom Manusia untuk 2018. Asam Nukleat Res. 2018, 46, D608–D617. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305 26 dari 26

162. Basis Data PhytoHub. Tersedia online: www.phytohub.eu (diakses pada 8 Januari 2019).
163. Bento da Silva, A.; Giacomoni, F.; Pavot, B.; Fillatre, Y.; Rothwell, JA; Sualdea, BB; Veyrat, C.; Garcia-
Villalba, R.; Gladin, C.; Kopek, R.; dkk. PhytoHub V1.4: Rilis baru untuk database online yang didedikasikan
untuk fitokimia makanan dan metabolit manusianya. Dalam Prosiding Konferensi Internasional 1 tentang
Bioaktivitas & Kesehatan Makanan, Norwich, Inggris, 13–15 September 2016.

© 2019 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan Creative Commons Attribution
(CC BY) lisensi (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).