Resolution RDC 17: Establishes the Good Manufacturing Practice Guidelines for Medicinal

Products, 16-Apr-2010

Regulatory History and Timetable

Amendments Codification Entry into

Force

Link to initial unamended version of Resolution RDC 17 of 16-Apr-2010

Resolution RDC 33: Amends RDC 17 of 2010 that Establishes [1] 05-Aug-2015
the Good Manufacturing Practice Guidelines for Medicinal
Products, 04-Aug-2015*

* The amendments brought by this Resolution are highlighted in blue in the text.
 ENGLISH VERSION1

COLLEGIATE BOARD OF DIRECTORS RESOLUTION –

RDC No. 17, OF 16 APRIL 2010

Good Manufacturing Practices for Medicinal Products.

The Collegiate Board of the National Health Surveillance Agency (ANVISA), using the powers conferred
upon it by section IV of Art. 11 of the regulation approved by Decree No . 3.029 of 16 April 1999, and
in view of the provision of item II and in §§ 1 and 3 of Art. 54 of the Internal Regulation, approved
under the terms of Annex I of Order 354 from ANVISA, of 11 August 2006, republished in DOU (Federal
Official Gazette) 21 August 2006, at a meeting held on 12 April 2010, hereby adopts the following
Resolution of the Collegiate Board of Directors and I, the Substitute Chief Executive Officer, order its
publication:

HEADING I
INITIAL PROVISIONS

CHAPTER I
PURPOSE

Article 1 - The purpose of this Resolution is to establish the minimum requirements to be followed in
the manufacture of medicinal products, in order to standardise the verification of compliance with Good
Manufacturing Practices (GMP) for Medicinal Products for human use during health inspections.

§ 1 GMC Resolution no. 15/09 “Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products and
Implementation Mechanism within MERCOSUR”, which established the adoption of WHO Report no. 37
(WHO Technical Report Series 908), published in 2003, is hereby incorporated.
§ 2 Actions different to those described in this Resolution may be adopted as a way of
accompanying technological advances or meeting the specific needs of a particular medicinal product,
as long as these actions are validated by the manufacturer and the quality of the medicinal product is
guaranteed.

CHAPTER II
SCOPE

Article 2- Companies that manufacture medicinal products shall comply with the guidelines of this
Resolution for all procedures involved in the manufacture of medicinal products, including
investigational products destined for clinical trials.

Sole paragraph. Activities related to substances subject to special control, or medicinal products
containing these substances, shall comply with the provision of specific legislation, in addition to the
requirements contained in this Resolution.

Article 3 - Registered medicinal products may only be manufactured by companies duly licensed and
authorised for this activity. These companies must be regularly inspected by the competent national
authorities.

Article 4 - This Resolution does not cover all the aspects of occupational safety or environmental
protection, which are regulated by specific legislation.

1
N.B.: This translation is not the official translation. When and if any discrepancy arises between the original and its English translation,
the former is authentic. This document is protected by international copyright permission to reproduction. It must be obtained in
advance in writing from Thomson Reuter
Sole paragraph. The manufacturer must guarantee the safety of workers and take all necessary
measures to protect the environment.

CHAPTER III
DEFINITIONS

Article 5 - The following definitions are adopted for the purposes of this Resolution:

I Corrective action: action adopted to eliminate the cause of the non-compliance or other
undesirable situation;
II Preventive action: action adopted to eliminate the cause of a potential non-compliance or
other undesirable situation; Adjustment: operation aimed at ensuring that the performance of a
measurement instrument is compatible with its use;
III Reference samples: samples of starting materials and finished products kept by the
manufacturer, duly identified, for a specific period. The sample quantity shall be at least double the
amount required to conduct all the anticipated analyses;
IV Representative sample: statistically calculated quantity of sample, representative of the
sample frame, used for the purposes of analysis for releasing the lot of material or product;
V Airlock: an enclosed space with two or more doors, which is interposed between two or more
rooms of differing classes of cleanliness, for the purpose of controlling the airflow between both rooms
when they need to be entered. The airlock is designed to be used by people, for goods or equipment;
VI Area: demarcated physical space where operations are conducted under special
environmental conditions;
VII Clean area: an area with defined environmental control of viable and non-viable particles,
designed, constructed and used in such a way as to reduce the introduction, generation and retention
of contaminants within the area;
VIII Self-contained area: premises which provide complete and total separation of all aspects
of an operation, including personnel and equipment movement, with well-established procedures,
controls and monitoring. It may include physical barriers such as separate air-handling systems, but
does not necessarily imply distinct buildings;
IX Calibration: set of operations that establish, under specific conditions, the relationship
between the values indicated by a measurement tool or measurement system or values represented by
a materialised measure or reference material and values corresponding to the attributes established by
standards;
X Contamination: the undesired introduction of impurities of a chemical or microbiological
nature, or foreign matter, into starting materials, intermediate and/or finished products during the
sampling, production, packaging or re-packaging, storage or transport stages;
XI Cross-contamination: contamination of a particular starting material, intermediary product,
bulk product or finished product by another starting material, intermediate, bulk product or finished
product, during the manufacturing process;
XII In-process control: checks conducted during manufacture to monitor and, if necessary,
adapt the process to ensure that the product complies with the specifications. The control of the
environment or equipment may also be regarded as a part of in-process control;
XIII Acceptance criterion: criterion that establishes the limits for acceptance of specifications
for starting materials, products or processes/systems;
XIV Expiry date: date on the medicinal product packaging (usually labels) up to which the
product is expected to remain within the specifications, as long as it is stored correctly. This date is
established for each batch by adding the shelf life to the date of manufacture.
XV Retest date: date established by the manufacturer of the pharmaceutical ingredient, based
on stability studies, after which the material should be re-examined to ensure that it is still suitable for
immediate use, according to indicative stability tests defined by the manufacturer of the
pharmaceutical ingredient and kept in pre-established storage conditions. The retest date is only
applicable when the shelf life was not established by the manufacturer of the pharmaceutical
ingredient;
XVI Vegetable drug derivative: vegetable drug extraction products: extraction, dye, oil, wax,
exudate and others;
 XVII Defect (deviation in quality): distancing from established quality parameters for a
product or process;
XVIII Batch record: all documents associated with the manufacture of a batch of bulk product or
end product. They provide a history of each batch of product and of all circumstances pertinent to the
quality of the final product.
XIX Vegetable drug: medicinal plant or parts thereof which contain substances or classes of
substances responsible for the therapeutic action, after collection, stabilisation and/or drying
processes, which may be used whole, erased, crushed or ground;
XX Packaging: all operations, including filling and labelling, which a bulk product has to
undergo in order to become a finished product. Sterile filling would not normally be regarded as part of
the packaging process, given that in their primary packaging these are considered to be bulk products;
XXI Specification: a document which describes in detail the requirements to which the materials
used during manufacture, intermediates, or end products shall conform. The specifications serve as a
basis for the quality evaluation;
XXII Manufacture: all operations involved in the preparation of a specific medicinal product,
including the purchase of materials, manufacture, quality control, release, stocking, dispatch of end
products and related controls;
XXIII Manufacturer: holder of a Manufacturing Authorisation for medicinal products, issued by
the competent body of the Ministry of Health, as established in health legislation in force.
XXIV Master formula/standard formula: a document or set of documents specifying the starting
materials with their quantities and the packaging materials, together with a description of the
procedures and precautions required to produce a specified quantity of a finished product. In addition,
it provides instructions on processing, including in-process controls;
XXV Active pharmaceutical ingredient: any substance introduced to the form of a
pharmaceutical formulation which, when administered to a patient, acts as an active ingredient. These
substances may exert pharmacological activity or another direct effect on the diagnosis, cure,
treatment or prevention of a disease, and may affect the structure or functioning of the human body;
XXVI Premises: delimited physical space plus the machinery, apparatus, equipment and
auxiliary systems used to run the process;
XXVII Batch: a defined quantity of starting material, packaging material, or product
processed in one or more processes. Its essential characteristic is its homogeneity. It may sometimes
be necessary to divide a batch into a number of sub-batches, which are later brought together to form
a final homogeneous batch. In continuous manufacture, the batch must correspond to a defined
fraction of the production, characterised by its homogeneity;
XXVIII Marker: compound or class of chemical compounds (e.g. alkaloids, flavonoids, fatty acids
etc.) present in vegetable starting material, preferably correlating with the therapeutic effect, which is
used as a reference in the quality control of vegetable starting material and herbal medicinal products;
XXIX Packaging material: any material, including printed material, employed in the packaging of
a medicinal product. Any outer packaging used for transportation or shipment is excluded from this
definition. Packaging materials are referred to as primary or secondary according to the degree of
contact with the product;
XXX Starting material: any active or inactive substance of a defined specification used in the
production of medicinal products. Packaging materials are excluded from this definition;
XXXI Vegetable starting material: fresh medicinal plant, vegetable drug or derivative;
XXXII Medicinal product: a pharmaceutical product, obtained or produced technically, for the
purpose of prophylactic, curative or palliative purposes or diagnostic purposes;
XXXIII Herbal medicinal product: medicinal product obtained by exclusively using active
vegetable starting materials. Its efficacy and risks of use are known, as well as its reproducibility and
the consistency of its quality. Its efficacy and safety are validated by ethnopharmacological surveys,
use surveys, technological and scientific documentation, or clinical evidence. Herbal medicinal products
are not considered to be those that include isolated active substances of any origin, or combinations of
these with vegetable extracts in their composition;
XXXIV Botanical nomenclature: type and species;
XXXV Full official botanical nomenclature: type, species, variety, author of binomial and
family;
XXXVI Batch number: a distinctive combination of numbers and/or letters which uniquely
identifies a batch on the labels, its batch records and corresponding certificates of analysis, etc.;
XXXVII Critical operation: an operation in the manufacturing process that may affect the
quality of the medicinal product;
XXXVIII Manufacturing order: document or series of documents that serves as a basis for the
batch record. They shall be completed with the data obtained during production and that contains
information from the master formula/standard formulae;
XL Authorised person: trained person allocated by the company to perform a particular activity;
XLI Worst case: one or more conditions that present the greatest chance of product or process
defect, when compared to ideal conditions. Such conditions do not necessarily induce product or
process failure;
XLII Validation Master Plan (VMP): general document that establishes the validation strategies
and guidelines adopted by the manufacturer. It provides information on the validation work
programme, defines details, responsibilities, and a timescale for the work to be performed;
XLIII Reference standard: examples of drugs, impurities, degradation products, reagents,
among others, highly characterised and of the highest purity, the value of which is accepted without
reference to other standards;
XLIV Secondary standard (working standard): a standard used in routine laboratory analysis,
the value of which is established by comparison with a reference standard;
XLV Standard Operating Procedure (SOP): an authorised, written procedure giving instructions
for performing operations not necessarily specific to a given product or material, but of a more general
nature (e.g. equipment operation, maintenance and cleaning; validation; cleaning of premises and
environmental control; sampling and inspection). Certain procedures may be used to supplement the
product-specific master batch record;
XLVI Production (manufacture): all operations involved in the preparation of a particular
medicinal product, from the receipt of the materials from the warehouse, to processing and packaging,
until the finished product is obtained;
XLVII Bulk product: any product that has completed all production stages up to, but not
including, the packaging process. Sterile products in their primary packaging are considered bulk
products;
XLVIII Returned product: finished product, which has been shipped and marketed, returned to
the manufacturer;
XLIX Intermediate product: partially processed product that will be subjected to subsequent
manufacturing steps before becoming a bulk product.;
L Finished product: a product that has undergone all stages of manufacture, including labelling
and final packaging;
LI Validation Protocol / Validation Plan (VP): document describing the activities to be performed
in the validation of a specific project, including the schedule, responsibilities and acceptance criteria for
the approval of a manufacturing process, cleaning procedure, analytical method, computerised system
or part thereof for routine use;
LII Qualification: series of actions proving and documenting that any premises, systems and
equipment are properly installed and/or operate correctly and lead to the expected results.
Qualification is often part of validation, however the individual qualification steps alone do not
constitute a process validation.;
LIII Performance Qualification (PQ): documented verification that the equipment or system can
perform consistently and reproducibly, based on the parameters and established specification, for
prolonged periods. In some cases, the term “process validation” may also be used;
LIV Installation Qualification (IQ): a series of operations performed to guarantee that the
facilities (such as equipment, infrastructure, measurement instruments, utilities and manufacture
areas) used in the manufacturing processes and/or in computerised systems are appropriately selected
and correctly installed in accordance with the established specifications;
LV Operational Qualification (OQ): a series of operations establishing, under specific conditions,
that the system or subsystem operates as expected in all the operational ranges considered. All
equipment used in the running of the tests must be identified and calibrated before being used;
LVI Design Qualification (DQ): documented evidence that the premises, supporting systems,
utilities, equipment and processes have been designed in accordance with the requirements of GMP;
LVII Quarantine: a temporary retention of starting materials, packaging materials,
intermediate, bulk or finished products. These should be maintained by physical isolation or by other
effective means, while a decision is awaited regarding their release, rejection, or reprocessing;
LVIII Re-analysis: analysis conducted on previously analysed and approved starting materials to
confirm maintenance of the specifications set by the manufacturer, within their shelf life;
LIX Reconciliation: comparison between the theoretical and real quantity at different stages of
manufacture of a product batch;
LX Recovery: full or partial incorporation of previous batches with demonstrated quality to
another batch, at a defined stage of manufacture;
LXI Validation Report (RV): a document in which the records, results and evaluation of a
validation programme are consolidated and summarised. It may also contain proposed improvements;
LXII Consignment or delivery: the amount of a particular material supplied in response to a
purchase order. A single consignment may include one or more volumes and materials belonging to
more than one batch;
LXIII Reprocessing: repetition of one or more stages that are part of the established
manufacturing process on a batch that does not meet the specifications;
LXIV Technician in charge: the person recognised by the national regulatory authority as being
responsible for guaranteeing that each batch of finished product has been manufactured, tested and
approved for release in accordance with the laws and standards in force in the country;
LXV Revalidation: partial or full repetition of the process, cleaning or analytical method
validations to ensure that they continue to comply with the established requirements.
LXVI Computerised systems: a wide range of systems including but not limited to automated
manufacturing equipment, automated laboratory equipment, process control, analytical process,
manufacturing execution, management of laboratory information, planning of manufacturing
resources, and systems for managing documents and monitoring. A computerised system is
comprised of hardware, software, and network components, plus controlled features and related
documentation;
LXVII Large volume parenteral solution (LVPS): sterile and apyrogenic solution destined for
single dose parenteral application, where the volume is 100mL or greater. Solutions for irrigation and
peritoneal dialysis are included in this definition.
LXVIII Validation: documented act demonstrating that any procedure, process, equipment,
material, activity or system actually and consistently leads to the expected results;
LXIX Concurrent validation: validation conducted during routine production of products destined
for sale;
LXX Cleaning validation: documented evidence to establish that cleaning procedures remove
residues to predetermined levels of acceptability, taking into consideration factors such as batch size,
dosing, toxicology data, solubility, and area of equipment in contact with the product;
LXXI Process Validation (PV): documented evidence that provides a high degree of assurance
that a specific process will consistently result in a product that meets its predetermined specifications
and quality characteristics;
LXXII Validation of computerised systems: documented evidence that attests to a high level of
security that an analysis of the computerised system controls and records are carried out correctly and
that the data processing complies with predetermined specifications;
LXXIII Prospective validation: validation carried out during the development stage on the basis
of a risk analysis of the production process, which is broken down into individual steps, these are then
evaluated on the basis of past experience to determine whether they may lead to critical situations; and
LXXIV Retrospective validation: involves the evaluation of past experience of production on the
condition that composition, procedures, and equipment remain unchanged.

SECTION II
QUALITY MANAGEMENT IN THE MEDICINAL PRODUCT INDUSTRY: PHILOSOPHY
AND ESSENTIAL ASPECTS

Article 6 - Quality management requires the implementation of the “Quality Policy”, in other words,
the overall intentions and guidelines relating to quality, formally expressed and authorised by the
company’s senior management.
Article 7 - The basic aspects of quality management should be:

I suitable infrastructure or “quality system”, including premises, procedures, organisational

processes, and resources; and
II systematic actions required to guarantee, with appropriate confidence, that a product (or
service) meets the quality requirements. Together, these actions are called “quality assurance”.

Article 8 - Within an organisation, quality assurance is used as a management tool. In contractual

circumstances, quality assurance also serves to generate trust in suppliers.

Article 9 - Concepts of quality assurance, GMP and quality control are interlinked and considered in
quality management. They are described in this Resolution so that their relationship and importance for
the manufacture of medicinal products is emphasised.

CHAPTER I
QUALITY ASSURANCE

Article 10 - “Quality assurance” is a very wide-ranging concept and should cover all matters which
individually or collectively influence the quality of a product.

§ 1 It encompasses all the measures adopted with the objective of ensuring that medicinal
products are of the quality required for their intended use.
§ 2 Quality assurance incorporates GMP and other factors, including product design and
development, which are outside the scope of this Resolution.

Article 11 - The system of quality insurance appropriate to the manufacture of medicinal products
should ensure that:

I medicinal products are planned and developed in a way that takes account of GMP
requirements and other requirements, such as good laboratory practice (GLP) and good clinical practice
(GCP);
II production and control operations are clearly specified in an officially approved
document and GMP requirements fulfilled;
III management responsibilities are clearly specified in the job descriptions;
IV measures are taken for the manufacture, distribution, and correct use of starting materials
and packaging material;
V all necessary controls are performed on the starting materials, intermediate and bulk
products, as well as other in-process control, calibration and validation;
VI the finished product is correctly processed and checked in accordance with the defined
procedures;
VII medicinal products are not marketed or distributed before the persons in charge have
certified that each batch has been produced and controlled in accordance with the registry requirements
and other standards relevant to the production, control and release of medicinal products;
VIII instructions are provided and the necessary measures taken to ensure that medicinal
products are stored by the manufacturer, distributed, and subsequently handled in a way that quality
is maintained throughout the shelf life of the product;
IX there is a self-inspection and/or internal quality audit that regularly assesses the
effectiveness and applicability of the quality assurance system;
X deviations are reported, investigated and registered; XI
there is a control system; and
XII regular evaluations of the quality of the medicinal products are conducted, with the objective
of checking the consistency of the process, and guaranteeing continuous improvement thereto.

Article 12 - The manufacturer is responsible for the quality of the medicinal products it
manufactures, ensuring that they are fit for purpose, comply with the requirements outlined in their
registration, and do not put patients at risk due to inappropriate safety, quality or efficacy.
 § 1 Compliance with this objective is the responsibility of the company’s senior management,
and requires the participation and commitment of employees at all levels of the organisation, and of
the company’s suppliers and distributors.

§ 2 So that the objective is met properly, there must be a fully structured and correctly
implemented Quality Assurance system, which incorporates GMP.
§ 3 The Quality Assurance system shall be fully documented and its effectiveness shall be
monitored.
§ 4 All parties to the Quality Assurance system shall have competent and qualified staff, in
addition to having sufficient and appropriate space, equipment, and premises.

CHAPTER II
GOOD MANUFACTURING PRACTICES (GMP) FOR MEDICINAL
PRODUCTS

Article 13 - Good Manufacturing Practices (GMP) are defined as the part of Quality Assurance that
guarantees that products are manufactured and controlled consistently in accordance with quality
standards that are suitable for the registered intended and required use.

§ 1 Compliance with GMP is primarily intended to reduce the risks inherent to any
pharmaceutical manufacturing, which may not be detected just by conducting trials on the finished
products.
§ 2 The risks are essentially cross-contamination, particulate contamination, and the exchange
or mixing of products.
§ 3 GMPs state that:

I All manufacturing processes must be clearly defined and systematically reviewed in light of
experience. In addition, they must be capable of manufacturing medicinal products in
accordance with the required quality standards, complying with the respective specifications.
II The necessary qualifications and validations are conducted;

III The necessary resources are provided, including:

a) qualified and duly trained staff;
b) suitable and identified premises and space;
c) suitable equipment, computerised systems and services;
d) appropriate materials, containers and labels;
e) approved and current procedures and directives;
f) suitable storage and transport; and
g) premises, equipment and staff qualified for in-process control.

IV The directives and procedures should be written in clear and unambiguous language and
be specifically applicable to the premises used;
V Employees must be trained and perform the procedures correctly;
VI They must be registered (manually and/or using measurement instruments) during
production to demonstrate that all the stages listed in the procedures and directives were
followed and that the quantity and quality of the product obtained are as expected. Any
significant defects must be recorded and investigated;
VII The records relating to manufacture and distribution, which permit full tracking of a batch,
are filed in an organised and easily accessible manner;
VIII Storage is suitable and the distribution of the products minimises any risk to their quality;
IX A system capable of recalling any lot after marketing or distribution is implemented; and
X complaints regarding the marketed product must be examined and registered, and the
causes of the defects investigated and documented. Measures must be taken with regard
to the products with a deviation in quality, and actions taken to prevent reoccurrence.
 CHAPTER III
SANITATION AND
HYGIENE

Article 14 - The manufacture of medicinal products requires a high level of sanitation and hygiene,
which shall be observed in all stages.

§ 1 Sanitation and hygiene activities shall cover staff, premises, equipment and tools,
production materials and receptacles, cleaning and disinfection products, and any other item that may
constitute a source of contamination to the product.
§ 2 Potential sources of contamination shall be removed by means of a comprehensive
sanitation and hygiene programme.

CHAPTER IV
QUALIFICATION AND VALIDATION

Article 15 - In line with GMPs, the company shall identify which qualification and validation actions are
required to prove that all critical aspects of the operation are under control.

Article 16 - The key elements of a company’s qualification and validation programme must be clearly
defined and documented in a validation master plan.

Article 17 - The qualification and validation must establish and provide documented evidence that:

I the premises, utilities, computerised systems, equipment, and processes were designed
in accordance with the GMP requirements (project qualification or PQ);
II the premises, utilities, computerised systems and equipment have been built and installed
in accordance with the project specifications (installation qualification or IQ);
III the premises, utilities, computerised systems and equipment operate in accordance with the
planned specifications (operational qualification or OQ);
IV a specific process will consistently produce a product which meets its specifications and
quality features (process validation or PV), in some cases also called performance qualification or PQ).

Article 18 - Every aspect of the operation, including significant changes to the premises, place,
computerised system, equipment, or processes that could directly or indirectly affect the quality of the
product, shall be qualified and/or validated.

Article 19 - Qualification and validation must not be considered as unique exercises. Following approval
of the qualification and/or validation report, there must be a continuous monitoring programme which
must be based on a periodic review.

Article 20 - Commitment to maintaining the qualification/validation system shall be described in the

relevant company documents, such as the quality manual or validation master plan.

Article 21 - Responsibility for the implementation of validation shall be clearly defined.

Article 22 - Validation studies are an essential part of GMPs and must be conducted in accordance with
predefined, approved protocols.

Article 23 - Qualification and validation reports containing results and conclusions must be prepared
and filed.

Article 24 - Processes and procedures shall be established based on the results of the validation
conducted.

Article 25 - Cleaning procedures, analytical methods and computerised systems shall be validated.
 CHAPTER V
COMPLAINTS

Article 26 - All complaints and other information relating to potentially defective products shall be
carefully investigated and recorded according to written procedures.

Sole paragraph. Preventive and corrective actions shall be adopted when there is a proven defect.

Article 27 - A person responsible for receiving complaints and for the measures adopted shall be
appointed.

§ 1 This person must have enough members of staff to assist with their work.
§ 2 If the authorised person is not the technician in charge, the technician shall be aware of any
complaints, investigation or recall.

Article 28 - There shall be written procedures that describe the actions to be adopted in the event of a
complaint related to possible discrepancies in the quality of a product, including the need to conduct a
possible recall.

Article 29 - Special attention shall be paid to complaints arising from possible counterfeit or stolen
goods.

Sole paragraph. There shall be written procedures describing the actions to be adopted, including in the
communication to the appropriate health authorities.

Article 30 - Any complaint concerning a product defect shall be recorded with all the original details
provided by the claimant, and be thoroughly investigated.

Sole paragraph. The person responsible for the quality assurance department shall be involved in the
review of the defect in question.

Article 31 - If a defect is discovered or suspected in a particular batch, consideration shall be given to

the possibility that other batches may have the same problem, and shall therefore be checked.

Sole paragraph. Other batches that may contain reprocessed product from the defective batch shall be
investigated in particular.

Article 32 - All decisions made and measures taken as a result of a complaint shall be recorded and
referenced in the corresponding batch records.

Article 33 - Complaints records shall be regularly reviewed for any indication of specific or recurring
problems that require greater attention and might justify the recall of marketed products.

Article 34 - The competent authorities shall be informed by the manufacturer or the holder of marketing
authorisation if any significant defect is found during the manufacturing process, when there is product
deterioration, stealing of goods or when any other problem that has an impact on the quality of the
product is being investigated.

CHAPTER VI
PRODUCT RECALLS

Article 35 - There shall be a system to recall from the market, immediately and effectively, products
known or suspected to be defective, in accordance with specific health legislation in force.

Article 36 - A person responsible for the measures adopted and for the coordination of product recalls
shall be appointed.
 § 1 This person shall have sufficient staff to handle all aspects of the recalls with the appropriate
degree of urgency.
§ 2 Normally, this person shall not belong to the sales department, and if this person is not
the technician in charge, the aforesaid shall be informed of any action taken.

Article 37 - Procedures for organising any recall activity shall be established.

Sole paragraph. The company shall be capable of immediately initiating the recall across the whole
distribution chain.

Article 38 - Written procedures shall be established to describe the storage of recalled products in a
secure segregated area while their destination is decided.

Article 39 - All competent authorities in all countries to which a given product has been sent shall be
immediately informed of any intention to recall the product because it is, or is suspected of being,
defective.

Article 40 - The distribution records shall be readily available to the authorised person, and they shall
contain sufficient information on distributors and directly supplied customers (including, for exported
products, those who have received samples for clinical trials and medical samples) to permit an
effective recall.

Article 41 - The recall process shall be monitored and recorded.

§ 1 Records shall include the disposal of the product.
§ 2 A final report shall be issued, including a reconciliation between the delivered and recalled
quantities of the products, in accordance with health legislation in force.

Article 42 - The effectiveness of the arrangements for recalls shall be tested and evaluated periodically.

CHAPTER VII
CONTRACT MANUFACTURE AND/OR ANALYSIS

Article 43 - Contract manufacture and analysis shall be correctly defined, agreed and controlled in
order to avoid misunderstandings that could result in a product, process, or analysis of unsatisfactory
quality.

Section I
General

Article 44 - All arrangements for contract manufacture and/or analysis, including any proposed
technical changes or changes of another nature, shall be made in accordance with the registration.

Article 45 - The contract shall permit the contract giver to audit the facilities of the contract accepter.

Article 46 - In the case of contract analysis, the final approval for product release shall be given by the
authorised person from Quality Assurance at the contracting company.

Article 47 - Guidelines relating to the outsourcing of the stages in manufacture and analyses of quality
control outlined in this Resolution do not exempt the party from complying with the provisions
established in specific legislation in force.

Section II
The Contractor

Article 48 - The contract giver is responsible for assessing the competence of the contract accepter in
successfully carrying out the processes or tests, for approval of contract activities, and for ensuring by
means of the contract that the principles of GMP described in this Resolution are followed.

Article 49 - The contract giver shall provide the contract accepter with all the information required to
carry out the contracted operations correctly, in accordance with the product registration and any other
legal requirements.

Sole paragraph. The contract giver shall ensure that the contract accepter is fully aware of any
problems associated with the product, process or tests that might pose a hazard to premises,
equipment, personnel, materials or other products.

Article 50 - The contract giver shall ensure that all processed products and materials delivered by the
contract accepter comply with their specifications and that the product has been released by the
authorised person from Quality Assurance.

Section III
The contract accepter

Article 51 - The contract accepter shall have adequate premises, equipment and knowledge, in addition
to experience and qualified personnel, to carry out satisfactorily the work ordered by the contractor.

§ 1 Only a manufacturer which holds an Operational Authorisation and Health Licence for
manufacturing activity may be hired.

§ 2 The parties shall comply with rules outlined in specific legislation.

Article 52 - The contract accepter shall not pass to a third party any of the work entrusted to them
under the contract.

Article 53 - The contract accepter shall refrain from any activity that may adversely affect the quality of
the product manufactured and/or analysed for the contract giver.

Section IV
The Contract

Article 54 - There shall be a written contract between the contract giver and the contract accepter
which clearly establishes the responsibilities of each party.

Article 55 - The contract shall clearly state the way in which the appointed person from Quality
Assurance, in releasing each batch of product for sale or issuing the certificate of analysis, exercises his
or her full responsibility and ensures that each batch has been manufactured in, and checked for,
compliance with the requirements of the registration.

Article 56 - The technical aspects of the contract shall be drawn up by competent persons suitably
knowledgeable in pharmaceutical technology, quality control and GMP.

Article 57 - All procedures for production and analysis shall be in accordance with the product
registration and agreed by both parties.

Article 58 - The contract shall clearly describe who is responsible for purchasing, testing and releasing
materials and for undertaking production and quality controls, including in-process controls, and also
responsibility for sampling.

Article 59 - Manufacturing, analytical and distribution records, in addition to reference samples, shall be
kept by, or made available to, the contract giver.

Sole paragraph. Any records relevant to assessing the quality of a product in the event of complaints or
a suspected defect shall be accessible and specified in the defect/recall procedures of the contract
giver.

Article 60 - The contract shall describe the handling of starting materials, intermediate, bulk and
finished products, in the event that they are rejected.

Sole paragraph. The contract shall also describe the procedure to be followed if the contract analysis
shows that the tested product shall be rejected.

CHAPTER VIII
SELF-INSPECTION AND QUALITY AUDITS

Article 61 - Self-inspection shall evaluate the manufacturer’s compliance with all aspects of GMP.

§ 1 The self-inspection programme shall be designed to detect any shortcomings in the

implementation of GMP and to recommend the necessary corrective actions.

§ 2 Self-inspections shall be performed routinely, and may be, in addition, performed on special
occasions, e.g. in the case of product recalls or repeated rejections of products, or before an inspection
by the health authorities.

§ 3 The personnel responsible for self-inspection shall be capable of evaluating the

implementation of GMP objectively.

§ 4 All recommendations for corrective action shall be implemented.

§ 5 The procedure for self-inspection shall be documented, and there shall be an effective follow-
up programme.

Section I
Items for Self-inspection

Article 62 - Written procedure for self-inspection shall be established.

Sole paragraph. The procedure may include questionnaires on GMP requirements covering at least the
following items:

I staff;
II premises including personnel facilities;
III maintenance of buildings and equipment;
IV storage of starting materials, packaging materials, and intermediate and finished
products;
V equipment;
VI production and in-process controls;
VII quality control;
VIII documentation;
IX sanitation and hygiene;
X validation and revalidation programmes;
XI calibration of instruments or measurement systems;
XII recall procedures;
XIII complaints management;
XIV labels control;
XV results of previous self-inspections and any corrective steps taken;
XVI computerised systems relevant to Good Manufacturing Practice;
XVII transport of medicinal and intermediate products; and
XVIII waste management.
 Section II
Self-inspection team

Article 63 - Quality Assurance shall appoint a self-inspection team consisting of experts in their
respective fields of work who are familiar with GMP.

Sole paragraph. The members of the team may be employees from inside the company or external
specialists.

Section III
Frequency of Self-inspection

Article 64 - The frequency with which self-inspections are conducted shall be stated in the procedure.
Sole paragraph. The frequency may depend on company requirements, but shall preferably be at least
annual.
Section IV
Self-inspection Report

Article 65 - A report shall be made after completion of a self-inspection. The report shall include:

I self-inspection results;
II evaluation and conclusions; and
III recommended corrective actions.

Section V
Follow-up action

Article 66 - Quality Assurance shall provide an effective follow-up programme for the self-inspection
activities. Sole paragraph. Company management shall evaluate both the self-inspection report and the
corrective actions, as necessary.

Section VI
Quality Audit

Article 67 - It may be necessary to supplement self-inspections with a quality audit.

§ 1 The quality audit is comprised of an examination and assessment of all or part of a particular
quality system with the specific purpose of improving it.
§ 2 A quality audit is usually conducted by outside or independent specialists, or by a team
designated by the management for this purpose.
§ 3 Audits may also be extended to suppliers and contractors.

Section VII
Suppliers’ audits and approval

Article 68 - The person responsible for quality assurance shall have responsibility together with other
relevant departments for approving suppliers who can reliably supply starting and packaging materials
that meet established specifications.

Article 69 - Before suppliers are approved and included in the approved suppliers list or specifications,
they shall be evaluated according to procedure or a pre-established programme.

§ 1 The evaluation shall include compliance with legal requirements, as well as take into account
the supplier’s history and the nature of the materials to be supplied.
§ 2 If audits are required, they shall determine the supplier’s ability to conform to GMP
standards.
 CHAPTER IX
STAFF

Article 70 - The establishment and maintenance of a satisfactory system of quality assurance, and the
manufacture of medicinal products, rely upon the people who conduct them.

§ 1 There shall be sufficient qualified personnel to carry out all the tasks for which the
manufacturer is responsible.
§ 2 Individual responsibilities shall be established in formally approved documents and shall be
clearly understood by those involved.

Section I
General

Article 71 - The manufacturer shall have an adequate number of personnel with the necessary
qualifications and practical experience.

Sole paragraph. The responsibilities placed on any one individual shall not be so extensive as to
present any risk to the quality of the product.

Article 72 - The company shall have an organisation chart.

§ 1 All responsible staff shall have their specific duties recorded in writing and adequate
authority to carry out their responsibilities.
§ 2 Their duties may be delegated to authorised replacements with a satisfactory level of
qualification.
§ 3 There shall be no gaps or unexplained overlaps in the responsibilities of personnel concerned
with the application of GMP.

Article 73 - All personnel shall be aware of the principles of GMP that affect them and receive initial and
continuing training, including hygiene instructions, according to their needs.
Sole paragraph. All personnel shall be motivated to support the establishment and maintenance of high
quality standards.

Article 74 - Steps shall be taken to prevent unauthorised people from entering production, storage and
quality control areas.
Sole paragraph. Personnel who do not work in these areas shall not use them as a passageway to other
areas.

Section II -
Key personnel

Article 75 - Key personnel include the head of production, the head of quality control and the technician
in charge.

§ 1 Key personnel positions shall be occupied by people who work full time.
§ 2 The heads of production and quality control shall be independent of each other.
§ 3 In large organisations, it may be necessary to delegate some of the functions; however, the
responsibility cannot be delegated.

Article 76 - Key personnel responsible for the manufacture and quality control of medicinal products
shall have practical experience and the qualifications required by legislation. Sole paragraph. Their
education shall include the study of an appropriate combination of the following fields of knowledge:

I chemistry (analytical or organic) or biochemistry;

II microbiology;
 III pharmaceutical sciences and technology; IV
pharmacology and toxicology;
V physiology; and
VI other related sciences.

Article 77 - The heads of the Production, Quality Assurance and Quality Control shall perform some
activities relating to quality together, such as:

I authorisation of written procedures and other documents, including

updates;
II monitoring and control of the manufacturing environment;
III establishment and monitoring of hygiene;
IV process validation and calibration of analytical apparatus;
V training, including the application and principles of quality assurance;
VI approval and monitoring of suppliers of materials;
VII approval and monitoring of contract manufacturers;
VIII specification and monitoring of storage conditions for materials and products;
IX IX in control process;
X document/record archive;
XI monitoring of compliance with GMP requirements; and
XII inspection, investigation and taking of samples in order to monitor factors that may
affect product quality.

Article 78 - The head of Production has the following responsibilities:

I to ensure that products are produced and stored according to the appropriate procedure in
order to obtain the required quality;
II to approve the instructions relating to production operations, including the in-process
controls, and to ensure their strict implementation;
III to ensure that the production records are evaluated and signed by an authorised
person;
IV to check the maintenance of the department, premises, and equipment;
V to ensure that the appropriate process validations and calibrations of control equipment are
performed and recorded and the reports made available; and
VI to ensure that the required initial and continuing training of production personnel is
carried out and adapted according to need.

Article 79 - The head of Quality Control has the following responsibilities:

I to approve or reject starting materials, packaging materials, and intermediate, bulk and
finished products in relation to their specifications;
II to evaluate analytical batch records;
III to ensure that all necessary testing is carried out;
IV to participate in the drawing up of sampling instructions, specifications, test methods and
quality control procedures;
V to approve and monitor analyses carried out under contract;
VI to check the maintenance of the department, premises, and equipment;
VII to ensure that the appropriate validations, including those of analytical methods, and
calibrations of control equipment are carried out; and
VIII to ensure that the required initial and continuing training of quality control personnel is
carried out according to the sector’s needs.

Article 80 - The head of Quality Assurance has the following responsibilities:

I to review the records for the batches produced;

II to approve or reject finalised products for marketing;
 III to give final approval to all documents related to Good Manufacturing Practice;
IV IV to ensure proper compliance with validation activities;
V to coordinate activities related to investigating defects and adoption of preventive
and corrective measures;
VI to investigate complaints received appropriately;
VII to coordinate the change control system;
VIII to coordinate and participate in the self-inspection and audit
programme; to guarantee the implementation of a continuous training
programme; and
X to coordinate the recall actions.

Article 81 - The release of a finished batch or a product can be delegated to a person with appropriate
qualifications and experience, who will release the product in accordance with an approved procedure.
This is done by means of batch record review.

Article 82 - The person responsible for approving a batch for release shall always ensure that the
following requirements have been met:

I the batch was manufactured in accordance with the product registration;

II the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice have been
followed;
III manufacturing and control process have been validated;
IV all the necessary checks and tests have been performed and account taken of the
conditions and manufacturing records;
V any planned changes, and defects in manufacturing or quality control, have been reported
and investigated before product release. Such changes may need notification to, and approval by, the
regulatory authority;
VI any additional sampling, inspection, tests and checks have been carried out or initiated, as
appropriate, to cover planned changes and deviations;
VII all necessary production and quality control documentation has been completed and
approved by the respective heads;
VIII appropriate audits, self-inspections and spot-checks are carried out by experienced and
trained teams;
IX that quality control has attested to the full compliance with the specifications; and
X all relevant factors have been considered, including any not specifically associated with the
batch under review.

Article 83 - If a particular batch does not meet the specifications or is defective in any way, this shall be
investigated.

§ 1 If necessary, the investigation shall be extended to other batches of the same product or
other products that may be linked to the defect detected.
§ 2 There shall be a record of the investigation, which shall contain the conclusion and necessary
follow-up actions.

Article 84 - The authorised person shall guarantee compliance with technical and regulatory standards
relating to the quality of finished products.

Article 85 - The authorised person should also ensure that other activities occur, including the following:

I development of the company’s quality manual;

II development of the company’s quality manual;
III self-inspections;
IV external audits (auditing of suppliers); and
V validation programmes.
 CHAPTER X
TRAINING

Art. 86 - The manufacturer should train, by means of a written and established programme, those
involved in quality assurance, production and quality control activities, as well as all staff whose
activities may affect the quality of the product.

Art. 87 Newly recruited personnel should receive training appropriate to their position, in addition to
basic training on GMP theory and practice.

§ 1 Continuing training should also be given, and its practical effectiveness periodically assessed.
§ 2 Approved training programmes should be available and training records should be kept.

Art 88 - Personnel working in areas where contamination is a hazard and in areas where highly
active, toxic, infectious or sensitising materials are handled shall be given specific training.

Article 89 - The concept of quality assurance and all the measures that aid its understanding and
implementation shall be fully discussed during the training sessions.

Article 90 - Visitors or untrained personnel preferably shall not be taken into the production and quality
control areas.
Sole paragraph. If this is unavoidable, the visitors or untrained personnel shall be given relevant
information in advance, particularly about personal hygiene, also regarding the use of appropriate
protective clothing. They shall be accompanied by an authorised person.

Article 91 - Teams of consultant and contract staff shall be qualified for the services they provide.
Evidence of this shall be included in the training records.

CHAPTER XI
PERSONAL HYGIENE

Article 92 - All personnel shall undergo periodic health examinations, including examinations at
admission and upon dismissal. Sole paragraph. All staff that carry out visual inspections shall be
submitted to eye tests periodically.

Article 93 - All personnel shall be trained in personal hygiene practices.

§ 1 All personnel involved in the manufacturing process shall comply with hygiene standards, in
particular, personnel shall be instructed to wash their hands properly before entering production areas.
§ 2 Hand washing instruction signs shall be posted and observed.

Article 94 - Any person with a suspected or confirmed illness or open lesion that may adversely affect
the quality of products shall not handle starting materials, packaging materials, intermediate products,
or bulk or finished products until the person’s condition is no longer judged to be a risk to the product.

Article 95 - All employees shall be instructed and encouraged to report to their immediate supervisor
any conditions relating to manufacture, equipment or personnel that they consider may adversely affect
the products.

Article 96 - Direct contact shall be avoided between the operator’s hands and starting materials,
primary packaging materials, and intermediate or bulk products.

Article 97 - To ensure protection of the product from contamination, personnel shall wear clean body
clothing appropriate to each manufacturing area. Sole paragraph. Uniforms, if reusable, shall be stored
in closed containers until properly laundered and, if necessary, disinfected or sterilised.
Article 98 - Uniforms shall be provided by the manufacturer as per written procedures. Sole
paragraph. The laundering of uniforms is the company’s responsibility.

Article 99 - To ensure personnel are protected, the manufacturer shall provide Collective Protection
Equipment (CPE) and Individual Protection Equipment, in accordance with the activities.

Article 100 - Smoking, eating, drinking, chewing, and keeping plants, food, drink, smoking material and
personal medicines are prohibited in the quality control laboratory and in the production and storage
areas, or in any other areas where these actions might adversely influence product quality.

Article 101 - Personal hygiene procedures including the use of appropriate clothing shall be applied to
all persons entering the production areas.

CHAPTER XII
PREMISES

Article 102 - Premises shall be located, designed, constructed, adapted, and maintained to suit the
operations to be carried out.

Section I
General

Article 103 - The design shall aim to minimise the risk of errors and permit effective cleaning and
maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt, and any adverse effect on
the quality of products.

Article 104 - Measures shall be taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning, where dust is
generated, such as during sampling, weighing, mixing and processing operations, and packaging of
powder.

Article 105 - Premises shall be situated in an environment that, when considered together with
measures to protect the manufacturing process, presents minimum risk of causing any contamination
to materials or products.

Article 106 - Premises used for the manufacture of medicinal products shall be suitably designed and
constructed to facilitate suitable sanitation.

Article 107 - Premises shall be carefully maintained and kept hygienic and clean. Sole paragraph. It
shall be ensured that repair and maintenance operations do not present any hazard to the quality of the
products.

Article 108 - Premises shall be cleaned and, where applicable, disinfected according to detailed written
procedures.
Sole paragraph. Cleaning records shall be maintained.

Article 109 - Electrical supply, lighting, temperature, humidity and ventilation at the premises shall be
appropriate and such that they do not adversely affect, whether directly or indirectly, either the
medicinal products during manufacture, or the proper functioning of equipment.

Article 110 - Premises shall be designed and equipped so as to afford maximum protection against the
entry of insects, birds or other animals.
Sole paragraph. There shall be a procedure for rodent and pest control.

Article 111 - Premises shall be designed to ensure the logical flow of materials and personnel.
 Section II
Ancillary Areas

Article 112 - Rest and refreshment rooms shall be separate from manufacturing and control areas.
Article 113 - Facilities for changing and toilets shall be easily accessible and appropriate for the number
of users.

Sole paragraph. There shall be no direct communication between the toilets and production or storage
areas.

Article 114 - Maintenance areas shall be separated from production areas. Sole paragraph. Whenever
parts and tools are stored in the production area, they shall be kept in rooms or lockers reserved for
this use.

Article 115 - The vivarium shall be isolated from other areas, with a separate entrance and an exclusive
air-handling system.

Section III
Storage areas

Article 116 - Storage areas shall be of sufficient capacity to allow the organised storage of materials
and products with proper separation: starting and packaging materials, intermediate, bulk and finished
products, products in quarantine, and approved, rejected, returned or recalled products.

Article 117 - Storage areas shall be designed or adapted to ensure good storage conditions. They shall
be clean, dry, organised and maintained within acceptable temperature limit for stored materials.
Sole paragraph. Where special storage conditions are required, for example temperature and humidity,
these shall be provided, controlled, monitored and recorded.

Article 118 - Receiving and dispatch bays shall be separated and shall protect materials and products
from climatic variations.

§ 1 Where separation is not possible, appropriate procedures shall be adopted to avoid mixing.
§ 2 Receiving areas shall be designed and equipped to allow the containers to be cleaned, if
necessary, before storage.

Article 119 - Products in quarantine shall be in a restricted area separate from the storage area.

§ 1 The area shall be clearly marked and access to it restricted to authorised personnel.
§ 2 Any other system replacing the physical quarantine shall provide equivalent levels of
security.

Article 120 - The storage of returned, failed or recalled materials or products shall be in a physically
identified and isolated area.

Article 121 - Highly active and radioactive materials, narcotics, other dangerous medicinal products,
and substances presenting special risks of abuse, fire or explosion shall be stored in secure and
protected areas, identified and when appropriate duly segregated, in accordance with specific
legislation in force.

Article 122 - Special attention shall be paid to sampling and the safe storage of the printed packaging
materials, as they are considered critical to the quality of the medicinal product and the labelling
thereof.

Article 123 - There shall be a specific area for sampling starting materials.
Sole paragraph. Sampling shall be conducted in such a way as to avoid contamination or cross-
contamination. Section IV Weighing Area

Article 124 - Areas designed for weighing starting materials may be located in the warehouse or
manufacture area and shall be specifically designed for this purpose, with an independent and
adequate extraction system that prevents cross-contamination.

Section V
Production Areas

Article 125 - In order to minimise the risk of damage to health from cross-contamination, self-
contained dedicated facilities shall be used for the production of particular biological preparations (live
microorganisms) and highly sensitising materials (e.g. penicillin, cephalosporin, carbapenem and other
beta-lactam derivatives).

§ 1 In some cases, such as for highly sensitising materials, there shall be segregation
among the materials as well.
§ 2 The production of certain other highly active products, such as some antibiotics, hormones
and cytotoxic substances should be conducted in segregated areas.
§ 3 In exceptional cases, such as accidents (fire, flooding etc.) or emergency situations (war
etc.) the principle of campaign production the same facilities may be accepted, provided that specific
precautions are taken and the necessary validations (including cleaning validation) are performed.

Article 126 - When highly active or highly sensitising medicinal products are manufactured, suitable
systems for treating exhaust air shall be used.

Article 127 - Premises shall preferably be laid out using the principle of continuous flow, so that
production corresponds to the sequence of the operations and to the requisite levels of cleanliness.

Article 128 - The production areas including the in-process storage space shall permit the orderly and
logical positioning of equipment and materials so as to minimise the risk of mixing different medicinal
products or their components, to avoid cross-contamination, and to minimise the risk of omission or
wrong application of any of the manufacturing or control steps.

Article 129 - In areas where starting and primary packaging materials and intermediate or bulk
products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) shall be
smoothly coated, waterproof, washable, resistant, free from cracks and open joints, and easily
cleanable, permit disinfection, and not shed particulate matter.

Article 130 - Pipework, light fittings, ventilation points, and other facilities shall be designed and
installed to facilitate cleaning.
Sole paragraph. As far as possible, access for maintenance purposes should be from outside the
manufacturing areas.

Article 131 - Drains shall be of adequate size and designed and equipped to prevent backflow of liquids
or gas and kept closed when they are not in use.
Sole paragraph. The installation of open channels shall be avoided, where possible, but if they are
necessary they shall be shallow, to facilitate cleaning and disinfection.

Article 132 - Production areas shall be equipped with air-handling facilities appropriate to the products
handled, to the operations undertaken, and to the external environment.

§ 1 The handling system shall include adequate filtration of air to prevent contamination and
cross-contamination, as well as control of temperature and, where necessary, humidity and
differences of pressure.
§ 2 These areas shall be regularly monitored to ensure compliance with the specifications.
Article 133 - Premises for the packaging of medicinal products shall be specifically designed and laid
out so as to avoid mix ups or cross-contamination.

Article 134 - Production areas shall be well lit, particularly where visual controls are carried out.

Section VI
Quality Control Areas

Article 135 - Quality control laboratories shall be separated from production areas. Sole paragraph.
Areas where biological, microbiological or radioisotope testing is employed shall be separated from
each other.

Article 136 - Quality control laboratories shall be suited to the intended operations.

§ 1 There shall be sufficient space to avoid mix ups and cross-contamination.

§ 2 There shall be adequate storage space for samples, reference standards (if necessary, with
cooling), solvents, reagents and records.

Article 137 - Areas where microbiological, biological or radioisotope testing are conducted shall be
independent and separate and have independent facilities, especially the air-handling system.

Article 138 - The use of separate rooms may be needed to protect certain instruments from electrical
interference, vibration, excessive contact with moisture, and other external factors.

CHAPTER XIII
EQUIPMENT

Article 139 - Equipment shall be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the
operations to be carried out.
Sole paragraph. The layout and design of equipment shall minimise the risk of errors and permit
effective cleaning and maintenance in order to avoid cross-contamination, build-up of dust or dirt, and
avoid any adverse effect on the quality of products.

Article 140 - Equipment shall be installed in such a way as to minimise any risk of error or
contamination.

Article 141 - Fixed pipework shall be clearly identified, in accordance with current legislation, to
indicate the content and, where applicable, the direction of flow.

Article 142 - All pipework and devices shall be adequately identified and preference shall be given to
the use of non-interchangeable connections or adaptors for dangerous gases and liquids.

Article 143 - Balances and other measuring equipment in the production and quality control areas shall
have the appropriate range and precision and shall be calibrated periodically.

Article 144 - Production equipment shall be cleaned according to approved and validated cleaning
procedures, when applicable.

Article 145 - Analytical equipment and instruments shall be suited to the methods used.

Article 146 - Washing, cleaning and drying equipment shall be chosen and used so as not to constitute
a source of contamination.

Article 147 - Equipment used in production shall not present any risks to the products. Sole paragraph.
The parts of the production equipment in direct contact with the product shall not be reactive, additive,
or absorptive in any way that would affect the quality of the product.
Article 148 - All disused or defective equipment shall be removed from the production and quality
control areas.

Sole paragraph. If this is not possible, the disused or defective equipment shall be duly identified to
prevent use.

Article 149 - Closed equipment shall be used whenever appropriate.

Sole paragraph. Where open equipment is used or equipment is opened during any operation,
precautions shall be taken to minimise contamination.

Article 150 - Non-dedicated equipment shall be cleaned according to validated cleaning procedures to
prevent cross-contamination.

Article 151 - In the case of dedicated equipment, validated cleaning procedures shall be used, taking
into account detergent residue, microbiological contamination, and degradation products, when
applicable.

Article 152 - Current drawings of critical equipment and support systems shall be maintained.

CHAPTER XIV
MATERIALS

Article 153 - Starting materials, packaging materials, gases, solvents, process aids, reagents, and
labelling materials are all included in the concept of materials.

Section I
General

Article 154 - No materials used for operations such as cleaning, lubrication of equipment and pest
control shall come into direct contact with the product.
Sole paragraph. The materials shall be of a suitable quality to minimise health risks.

Article 155 - All incoming materials and finished products shall be quarantined immediately after receipt
or production, until they are released for use or marketed.

Article 156 - All materials and products shall be stored under the appropriate conditions established by
the manufacturer, and in an orderly fashion, to permit batch segregation and stock rotation by a first-
expire, first-out rule.

Article 157 - Water used in the manufacture of pharmaceutical products shall be suited to its intended
use.

Section II
Starting materials

Article 158 - The purchase of starting materials shall be made by a qualified and trained team.

Article 159 - Starting materials shall be purchased only from suppliers approved by the company and,
preferably, directly from the producer.
§ 1 The specifications established by the manufacturer for the starting materials shall be
discussed with the suppliers.
§ 2 All aspects of production and control of the starting materials, the purchase, handling,
labelling and packaging requirements, as well as complaints and rejection procedures, shall be
discussed between the manufacturer and the supplier.
Article 160 - For each consignment, at a minimum, the containers shall be checked for integrity of the
packaging and seal, in addition to correspondence between the order, the delivery note, and the
suppliers’ labels.

Article 161 - All materials received shall be checked to ensure that the consignment corresponds to the
order.

§ 1 Containers shall be cleaned and labelled with the necessary information.

§ 2 Where internal identification labels are used, these shall be attached to containers so that
the original information is maintained.

Article 162 - Damage to containers and any other problems that might adversely affect the quality of
the starting material shall be recorded and reported to the quality control department and investigated.

Article 163 - If one consignment of material is made up of different batches, each batch shall be
sampled individually, analysed and released.

Article 164 - Starting materials placed in the storage area shall be appropriately identified.

§ 1 Labels shall bear, at least, the following information:

I name of the starting material and internal code reference where applicable;
II name of the manufacturer and corresponding batch number;
III where applicable, batch number given by the supplier and the batch number given
by the manufacturer on receipt;
IV the status of the starting material in storage (in quarantine, under review, approved,
rejected, returned, recalled); and
V date of manufacture, date of retest or expiry date and when applicable, the date of re-
analysis.
§ 2 Identification using a validated electronic system is permitted. In this case, all the above
information does not need to be on the label.

Article 165 - There shall be appropriate procedures or measures to guarantee the identity of the
contents of each container of starting material.

Sole paragraph. Containers from which samples have been drawn shall be identified.

Article 166 - Only starting materials released by the quality control department and within their
expected shelf life shall be used.

Article 167 - Starting materials shall be handled only by authorised personnel, in accordance with
written procedures. Sole paragraph. Starting materials shall be carefully weighed or measured into
clean and correctly identified containers.

Article 168 - Weighed or measured starting materials, in addition to their weight or volume, shall be
checked by another member of staff or an automated checking system and records shall be kept.

Article 169 - Materials weighed or measured for each batch of production shall be kept together and
visibly labelled as such.

Section III
Packaging materials

Article 170 - The purchase, handling and control of the quality of primary and secondary packaging and
printed materials shall be as for starting materials.

Article 171 - Printed packaging materials shall be stored in secure conditions so as to exclude the
 possibility of unauthorised access.

§ 1 Roll feed labels shall be used wherever possible.

§ 2 Cut labels and other loose printed materials shall be stored and transported in separate
closed containers so as to avoid mix ups.
§ 3 Packaging materials shall only be sent for production by authorised personnel, following an
approved and documented procedure.

Article 172 - Each batch packaging material, including printed material, shall be given a specific
reference number or identification mark.

Article 173 - Outdated and obsolete printed materials and primary or secondary packaging material
shall be destroyed and this procedure shall be recorded.

Article 174 - All products and packaging materials to be used shall be checked on delivery to the
packaging department for quantity, identity and conformity with the packaging instructions.

Section IV
Intermediate and Bulk Products

Article 175 - Intermediate and bulk products shall be kept under conditions determined specifically for
each product.

Article 176 - Purchased intermediate and bulk products shall be handled as if they were starting
materials.

Section V
Finished Products

Article 177 - Finished products shall be held in quarantine until their final release. Sole paragraph.
After release, finished products shall be stored as available stock under conditions established by the
manufacturer.

Section VI
Rejected, Recovered and Reprocessed Materials

Article 178 - Rejected materials and products shall be clearly marked as such and stored separately in
restricted areas.

Sole paragraph. These materials and products may be returned to the suppliers or, where appropriate,
reprocessed or destroyed within a justifiable period. The action taken shall be approved by authorised
personnel.

Article 179 - The reprocessing or recovery of rejected products shall be exceptional.

§ 1 Reprocessing or recovery is permitted only if the quality of the final product is not affected,
the specifications are met, and if it is done in accordance with a defined and authorised procedure after
an evaluation of the risks involved.
§ 2 A record shall be kept of the reprocessing or recovery.
§ 3 A reprocessed or recovered batch shall be given a new batch number.

Article 180 - The introduction of earlier batches or a part of them, conforming to the required quality
standards, to a batch of the same product at a defined stage of manufacture shall be authorised
beforehand.

§ 1 This recovery shall be carried out in accordance with a defined procedure, after evaluation of
the risks involved, including any possible effect on the shelf life.
§ 2 The recovery shall be recorded.

Article 181 - The need for additional testing of any finished product that has been reprocessed or
incorporated shall be considered by Quality Control.

Section VII
Recalled products

Article 182 - Recalled products shall be identified and stored separately in a secure area until a decision
is taken on their destination.

Sole paragraph. The decision shall be made as soon as possible and in accordance with specific
legislation on the recall of medicinal products.

Section VIII
Returned Products

Article 183 - Returned products shall be destroyed unless it is possible to guarantee that their quality is
satisfactory; in these cases they may be considered for resale or relabelling, or alternative measures
taken only after they have been critically assessed by Quality Control, in accordance with written
procedure.

§ 1 The nature of the product, any special storage conditions, its condition and history, and the
time elapsed since it was issued shall be taken into account in the assessment.
§ 2 Where there is any doubt over the quality, the returned products shall not be considered
suitable for reissue or reuse.
§ 3 Any measure taken shall be appropriately recorded.

Section IX
Reagents and Media

Article 184 - There shall be records for the receipt and preparation of reagents and media.

Article 185 - Reagents shall be prepared according to written procedures and appropriately labelled,
and the preparation records kept.

§ 1 The label shall indicate the concentration, the standardisation factor, the shelf life, the date
when the next standardisation is due, and the storage conditions.
§ 2 The label shall be signed and dated by the person who prepared the reagent.

Article 186 - Both positive and negative controls shall be applied to verify the suitability of the media.
Sole paragraph. The size of the inoculum used in positive controls shall be appropriate to the sensitivity
required.

Section X
Reference Standards

Article 187 - Whenever official reference standards exist, these shall be used. Sole paragraph. In the
absence of these, clearly characterised reference standards shall be used.

Article 188 - A reference standard not obtained from a recognised pharmacopoeia shall be of the
highest degree of purity possible to obtain, and carefully characterised in order to guarantee its
identity, content, quality, purity, and potency.

§ 1 Qualitative and quantitative analytical procedures used to characterise the reference

standard shall be more extensive than those used to control the identity, content, quality, purity, and
potency of the drug or medicinal product.
§ 2 Analytical procedures used to define a reference standard shall not be based only on
comparative tests with a previously characterised reference standard.
§ 3 The characterisation documentation shall be available and maintained under the
responsibility of an authorised person.

Article 189 - Official reference standards shall be used only for the purpose described in the
corresponding monograph.

Article 190 - Reference standards shall be stored according to the manufacturer’s recommendations.

Sole paragraph. The manufacturer’s recommendations for the correct use, including pre-treatment
(desiccation, correction of content etc.) of these substances shall be followed.

Article 191 - All secondary or working standards shall be established with regard to a standard
reference.

Article 192 - If necessary, appropriate checks shall be made at regular intervals to ensure the
secondary standards are standardised.

Article 193 - All reference standards shall be stored and used in a manner that will not adversely affect
their quality.

Section XI
Waste Materials

Article 194 - Provision shall be made for the proper and safe storage of waste materials to be disposed.
Sole paragraph. Toxic substances and flammable materials shall be stored in places with restricted
access, as required by legislation in force.

Article 195 - Waste material shall be collected in suitable containers, kept at a specific location and
eliminated safely at regular and frequent intervals, according to health standards. Sole paragraph.
Waste material shall not be accumulated.

Section XII
Miscellaneous
Materials

Article 196 - Rodenticides, insecticides, fumigating agents and sanitising materials shall not be
permitted to contaminate equipment, starting materials, packaging materials, in-process materials, or
finished products.

CHAPTER XV
DOCUMENTATION

Article 197 - Documentation is an essential part of quality assurance and shall be related to all aspects
of GMP.

§ 1 The purpose of the documentation is to define the specifications and procedures for all
materials and methods of manufacture and control, in order to ensure that all personnel concerned with
manufacture know how to decide what to do and when to do it.
§ 2 The purpose of the documentation is to ensure that the authorised person has all the
information necessary to decide on the release of a particular batch of a medicinal product for sale,
permitting traceability that will permit investigation into the history of any batch suspected to be
defective, and ensuring the availability of the data needed for validation, review, and statistical analysis.
§ 3 All documents shall be easily available, placed in one single folder or placed separately.

Section I
General

Article 198 - Documents shall be drafted, reviewed, approved and distributed only to authorised
persons.

Sole paragraph. They shall comply with the manufacture stages permitted by the registration.

Article 199 - Documents shall be approved, signed and dated by the authorised person. Sole
paragraph. No document should be changed without prior authorisation and approval.

Article 200 - The content of the documents shall be unambiguous.

§ 1 The title, nature and objective shall be presented clearly, precisely and correctly.
§ 2 They shall be organised and easy to check.
§ 3 Reproduced documents shall be legible and their faithfulness to the original guaranteed.

Article 201 - Documents shall be regularly reviewed and updated.

§ 1 When a document is revised, a system shall exist to prevent inadvertent use of the obsolete
version.
§ 2 Obsolete documents shall be retained for a specific period of time, defined in procedure.

Article 202 - Where documents require the entry of data, these entries shall be clear, legible and
indelible. Sole paragraph. Sufficient space shall be left for each data entry.

Article 203 - Any alteration made to any document shall be signed and dated, allowing the original
information to be read.

Sole paragraph. Where appropriate, the reason for the alteration shall be recorded.

Article 204 - Records shall be kept of all actions taken so that all significant activities concerning the
manufacture of pharmaceutical products are traceable. Sole paragraph. Records shall be retained for
at least one year after the expiry date of the finished product.

Article 205 - Data may be recorded by electronic data processing systems or by photographic or other
reliable means.

§ 1 Master formulae/standard formulae and detailed SOPs relating to the system in use shall be
available and the accuracy of the records shall be checked.
§ 2 If documentation is handled by electronic data processing methods, only authorised persons
may modify data held on the computers.
§ 3 A record shall be kept of changes made.
§ 4 Access to the computers shall be restricted by passwords or other means.
§ 5 The entry of critical data shall be checked by an authorised person when inserted manually
into the system.
§ 6 Electronically stored batch records shall be protected by backup copies on magnetic tape,
microfilm, paper printouts, or by other means.
§ 7 During the period of retention, the data shall be readily available.
 Section II
Labels

Article 206 - Labels applied to containers, equipment, premises and products shall be clear,
unambiguous, and in the format approved by the company, containing the necessary data.

Sole paragraph. In addition to the wording different colours can be used to indicate status
(quarantined, accepted, rejected, and clean, among others).

Article 207 - All finished products shall be identified as required by current legislation.

Article 208 - Standard reference labels and accompanying documents shall indicate the
concentration, date of manufacture, date the seal was first opened, storage conditions and, when
applicable, the expiry date and control number.

Section III
Specifications and Quality Control Testing

Article 209 - The quality control methods shall be validated before being adopted as routine, taking
into account the available facilities and equipment.
Sole paragraph. Compendial methods do not require validation, however, before implementation there
shall be documented evidence of their suitability to the operational circumstances of the laboratory.

Article 210 - All specifications for starting materials, packaging materials and finished products shall be
duly authorised, signed and dated, as well as maintained by Quality Control or Quality Assurance.

Article 211 - Tests shall be conducted on intermediate and bulk products, when appropriate. Sole
paragraph. Specifications for water, solvents and reagents (e.g. acids and bases) used in production
shall also be included.

Article 212 - Periodic reviews of the specifications shall be performed so that they are updated to
comply with new editions of the national pharmacopoeia or other official compendia.

Article 213 - Pharmacopoeias, reference standards, reference spectra and other required reference
materials shall be available in the quality control laboratory.

Section IV
Specifications for Starting and Packaging Materials

Article 214 - Specifications for starting, primary, and printed packaging materials shall provide a
description including at least:

I the internal code reference and name according to the Brazilian

Common Denomination, if applicable;
II the reference, if any, to the pharmacopoeia, if applicable; and
III qualitative and quantitative requirements with the corresponding acceptance limits.
§ 1 Depending on the company’s practice, other data may be added to the specifications,
such as:
I identification of the supplier and the original producer of the
materials;
II a specimen of the printed materials;
III directions for sampling, testing and references used in control procedures;
IV storage conditions and precautions; and
V the maximum storage period before new analyses are conducted.
§ 2 Packaging material shall conform to specifications, emphasising compatibility with
the medicinal products.
 § 3 The material shall be examined for defects as well as correct identity markings.

Article 215 - Documents describing control testing procedures shall state the required frequency of
testing for each starting material, as determined by its stability.

Section V
Specifications for Intermediate and Bulk Products

Article 216 - Specifications for intermediate and bulk products shall be available whenever these
materials are purchased or issued, or if data on the intermediate products are used in the evaluation of
the finished product.
Sole paragraph. These specifications shall be compatible with the specifications for starting materials or
finished products.

Section VI
Specifications for Finished Products

Article 217 - Specifications for finished products shall include:

I the generic name of the product and brand or trade name, when applicable;
II the name of the active ingredient(s) with the corresponding Brazilian Common
Denomination(s);
III the formula or a reference to the formula;
IV pharmaceutical form and package details;
V references used in sampling and control testing;
VI qualitative and quantitative requirements with respective acceptance limits;
VII storage conditions and precautions, where applicable; and
VIII shelf life.

Section VII
Master/Standard Formula

Article 218 - An authorised master/standard formula shall exist for each product and batch size to be
manufactured.

Article 219 - The master/standard formula shall include:

I the name of the product, with a product reference code relating to its specification;
II a description of the pharmaceutical form, strength of the product and batch size;
III a list of all starting materials to be used (with their Brazilian Common Denominations); with
the quantity of each material described using the designated name and a reference that is unique to
each material. Mention shall be made of any substance that may disappear in the course of processing.
IV a statement of the expected final yield with the acceptable limits, and of intermediate
yields, where applicable;
V indication of the processing location and the principal equipment to be used;
VI the methods (or reference to them) to be used for preparing the main equipment, such as
cleaning (especially after a change in product), assembly, calibration and sterilisation;
VII detailed instructions on steps to be followed in manufacture (checks on materials, pre-
treatments, sequence for adding materials, mixing times, temperatures etc.);
VIII instructions for any in-process controls with their acceptance limits;
IX requirements for storage of the products, including the container, the labelling, and
any special storage conditions; and
X any special precautions to be observed. Section VIII
XI Packaging Instructions

Article 220 - Authorised packaging instructions shall be established for each product, pack size and
type of package.
 § 1 The instructions shall include the following data:
I the product name;
II a description of its pharmaceutical form, strength and, where applicable, route of
administration;
III the package size expressed in terms of the number, weight or volume of the product
in the final container;
IV a complete list of all the packaging materials required for a standard batch size,
including the quantities, sizes and types, with the code or reference number relating to the
specifications for each material;
V a sample or reproduction of the materials used in the packaging process, indicating
where the batch number and expiry date of the product shall be printed or embossed;
VI special precautions, such as checking the equipment and area where the
packaging will occur, in order to guarantee there are no printed materials from previous
products in the packaging line;
VII description of the packaging operation and equipment to be used; and
VIII details of in-process controls, with instructions for
sampling and acceptance criteria.

Section IX
Batch Processing records

Article 221 - Batch processing records shall be kept for each batch.

Sole paragraph. The records shall be based on the currently approved master/standard formula,
preventing transcription errors.

Article 222 - Before any product process begins, it shall be checked whether the equipment and work
station are clear of previously produced products, as well as whether the documents and materials
required for the planned process are available.

§ 1 The equipment shall be checked to see whether it is clean and suitable for use.
§ 2 These checks shall be recorded.

Article 223 - During the production process, all the steps involved shall be registered, from the start to
the end of each operation.

§ 1 The records of completion of the steps shall be dated by the person responsible, clearly
identified by a signature or electronic code, and checked by the area supervisor.
§ 2 The batch processing records shall bear at least the following information:
I the product name;
II the number of the batch being manufactured;
III dates and start and end times of the main intermediate stages of production;
IV the name of the person responsible for each stage of production;
V identification of the operator(s) of different significant steps of production
and, where appropriate, of the person(s) who checked each of these operations;
VI the batch number and/or analytical control number and the quantity of each
starting material used, including the batch number and quantity of any recovered or
reprocessed material that has been added;
VII any relevant operation or event that occurred in production and the main
equipment used;
VIII in-process controls performed, the initials of the person(s) who has (have) carried
them out and the results obtained;
IX the amount of product obtained at different stages of production (yield), together with
comments or explanations for any significant deviations from the expected yield; and
X notes on special problems including details, such as a signed authorisation for any
change in the manufacture of processing instructions.
 Section X
Batch Packaging Records

Article 224 - Batch packaging records shall be kept for each batch or part batch, as per the packaging
instructions.
Sole paragraph. The records shall be prepared in such a way as to avoid transcription errors.

Article 225 - Before any packaging operation begins, checks shall be made that the equipment and work
station are clear of previous products, documents or materials not required for the planned packaging
operations, and that the equipment is clean and suitable for use.
Sole paragraph. These checks shall be recorded.

Article 226 - During the packaging process, all steps involved shall be registered from the start to the
end of each operation.

§ 1 The record of completion of the steps shall be dated by the person responsible, clearly
identified by a signature or electronic code, and checked by the area supervisor.
§ 2 The batch processing records shall bear at least the following information:
I the name of the product, the batch number and the quantity of bulk product to be
packed, as well as the batch number and the intended quantity of finished product that will be
obtained, the quantity actually obtained and the reconciliation;
II the date(s) and time(s) of the packaging operations;
III the name of the responsible person carrying out the packaging operation;
IV identification of the operators in the main stages;
V the checks made for identity and conformity with the packaging instructions,
including the results of in-process controls;
VI details of the packaging operations carried out, including references to equipment,
the packaging lines used, and, when necessary, instructions and records relating to the storage
of unpackaged products;
VII samples of the printed packaging materials used, including specimens bearing the
approval for the printing and the regular checking (where appropriate), containing the batch
number, date of manufacture, expiry date, and any other additional printing;
VIII notes on any special problems, including details of any deviation from the packaging
instructions, with written authorisation from the authorised person;
IX the quantities of all printed packaging materials with the reference or
identification number, and bulk product delivered to be packaged; and
X the quantities of all materials used, destroyed or returned to stock and the quantities
of product obtained to permit an adequate reconciliation.

Section XI
Standard Operating Procedures (SOP) and Records

Article 227 - SOPs and the associated records of possible actions taken, where appropriate, related to
the results obtained shall be made available with regard to:

I equipment assembly and validation;

II analytical apparatus and calibration;
III maintenance, cleaning and sanitisation;
IV personnel, including qualification, training, clothing and hygiene;
V environmental monitoring;
VI pest control;
VII complaints;
VIII recalls; and
IX returns.

Article 228 - There shall be SOPs and records for the receipt of starting material, primary packaging
materials and printed material.

Article 229 - The records of receipt shall at the very least include:

I the name of the material on the delivery note and the

containers;
II internal name and/or code of material;
III the date of receipt;
IV the supplier’s name and manufacturer’s name;
V the manufacturer’s batch or reference number;
VI the total quantity, and number of containers received;
VII the batch number assigned after receipt; and
VIII any relevant comment (e.g. state of the containers).

Article 230 - There shall be SOPs for the internal identification of products stored in quarantine and
released (starting materials, packaging materials and other materials).

Article 231 - SOPs shall be available for each instrument and piece of equipment (e.g. use,
calibration, cleaning, maintenance) and placed in close proximity to the equipment.

Article 232 - There shall be SOPs for sampling and the department responsible and persons authorised
to take samples shall be established.

Article 233 - The sampling instructions shall include:

I the method of sampling and the sampling plan;

II the equipment to be used;
III any precautions to be observed to avoid contamination of the material or any deterioration
in its quality;
IV the amount(s) of sample(s) to be taken;
V instructions for any required subdivision of the sample;
VI the type of container to be used for storing the samples, labelling, and whether the sampling
procedure shall be conducted in aseptic conditions or not; and
VII any specific precautions to be observed, especially with regard to the sampling of sterile or
harmful material.

Article 234 - There shall be an SOP describing the details of the batch numbering system, with the
objective of ensuring that each batch of intermediate, bulk or finished product is identified with a
specific batch number.

Article 235 - The SOP for batch numbering shall ensure traceability during all the steps of production,
including packaging.

Article 236 - The SOP for batch numbering shall ensure that the same batch numbers are not used
repeatedly; this applies also to reprocessing.
Sole paragraph. The batch number allocation shall be immediately recorded.

Article 237 - There shall be written procedures for control tests on materials and products at different
stages of manufacture, describing the methods and equipment to be used.
Sole paragraph. The tests performed shall be recorded.

Article 238 - Analysis records shall include at least the following data:
I the name of the material or product and, where applicable, the pharmaceutical form;
II the batch number and, where appropriate, the manufacturer
and/or supplier;
III references to the relevant specifications and testing procedures;
 IV test results, including observations and calculations, as well as reference to any
specifications (limits);
V date(s) and reference number(s) of testing;
VI identification of the persons who performed the testing;
VII identification of the persons who checked the testing and calculations; and
VIII a statement of approval or rejection (or other status decision) dated and signed by the
authorised person.

Article 239 - Written release and rejection procedures shall be available for materials and products,
and in particular for the release for sale of the finished product by the authorised person.

Article 240 - Records shall be maintained of the distribution of each batch of a product in order, for
example, to facilitate the recall of the batch, if necessary.

Article 241 - Records shall be kept for major and critical equipment, such as qualification, calibration,
maintenance, cleaning or repair operations, including dates and the identification of the people who
carried out these operations.

Article 242 - Records of use of the equipment and areas where the products are being processed shall
be kept in chronological order.

Article 243 - There shall be written procedures assigning responsibility for cleaning and sanitation and
describing in detail the frequency, methods, equipment and cleaning materials to be used as well as the
facilities and equipment to be cleaned.

Article 244 - There shall be procedures available for computerised systems establishing safety rules
(users/passwords), maintenance of systems and IT infrastructure, management of IT defects,
recovery of data and backup.

CHAPTER XVI
GOOD PRACTICES IN PRODUCTION

Article 245 - Production operations shall follow clearly defined written SOPs, approved and in
accordance with the approved registration, with the objective of obtaining products of the requisite
quality standard.

Section I
General

Article 246 - All handling of materials and products, such as receipt and cleaning, quarantine,
sampling, storage, labelling, dispensing, processing, packaging and distribution shall be carried out in
accordance with written procedures or instructions and, where necessary, recorded.

Article 247 - Deviation from instructions or procedures shall be avoided.

Sole paragraph. If this occurs, the deviations shall be authorised and approved in writing by an
authorised person from Quality Assurance, with the involvement of Quality Control, when applicable.

Article 248 - Checks on yields and reconciliation of quantities shall be carried out to ensure that there
are no discrepancies outside of the acceptable limits.

Article 249 - Operations on distinct products shall not be carried out simultaneously or consecutively in
the same room or area unless there is no risk of mix up or cross-contamination.

Article 250 - During processing, all materials, bulk containers, equipment, rooms and packaging lines
used shall be labelled or otherwise identified with an indication of the processed product or material,
its strength (where applicable), and the batch number.
 § 1 The indication shall also mention the stage of production.
§ 2 Where applicable, the name of the previously processed product shall be recorded.

Article 251 - Access to production facilities shall be restricted to authorised personnel.

Article 252 - Non-pharmaceutical products and those not subject to health surveillance shall not be
manufactured in areas or with equipment destined for the manufacture of medicinal products.

§ 1 Veterinary products exclusively containing ingredients with proven and approved safety for human
use are exempt from the above paragraph and shall comply with the GMP of this Resolution.

§ 2 The manufacture of health products, hygiene products, cosmetics and/or food in areas and/or with
equipment shared with the manufacture of medicinal products is exempt from the above paragraph, if
there is technical proof that the materials used have specifications compatible with or superior to the
other materials used in the manufacture of the medicinal products and if the following requirements
are met:

I - the manufacture of these products shall be carried out according to all the GMP requirements
relating to facilities, equipment, systems, utilities, personnel and materials outlined in this Resolution;

and

II - the manufacture of these products shall be preceded by a risk analysis that identifies, analyses and
assesses the risks, their mitigation and decision regarding the acceptability of the remaining risks. [1]

Article 253 - In-process controls shall not pose any risk to the quality of the product nor risks of cross-
contamination or mix up.

Section II
Prevention of Cross-contamination and Microbial Contamination during Production

Article 254 - When dry materials and products are used in production, special precautions shall be
taken to prevent the generation and dissemination of dust.
Sole paragraph. Provision shall be made for proper air control (e.g. supply and extraction of air, in
accordance with previously established specifications).

Article 255 - The contamination of a starting material or of a product by another material or product
shall be avoided.

§ 1 The risk of accidental cross-contamination arises from the uncontrolled release of dust,
gases, vapours, sprays or organisms from in-process materials and products, from residues on
equipment, from intruding insects, and from operators’ clothing, skin, etc.
§ 2 The significance of this risk varies according to the type of contaminant and the product that
was contaminated.
§ 3 Among the most hazardous contaminants are highly sensitising materials (e.g. penicillin,
cephalosporins, carbapenems and other beta-lactam derivatives) biological preparations with living
organisms, certain hormones, cytotoxic substances, and other highly active materials.
§ 4 Special attention shall also be paid to products in which contamination may cause greater
damage to the users, such as those administered by injection or applied to open wounds, and those
given in large doses and/or over a long time.

Article 256 - Cross-contamination shall be avoided by taking appropriate technical or organisational

measures, for example:

I production in dedicated and self-contained areas (e.g. penicillin, cephalosporins,

carbapenems, other beta-lactam derivatives, biological preparations with living organisms, certain
hormones, cytotoxic substances and other highly active materials);
II campaign production (separation in time) followed by appropriate cleaning in accordance with
a validated procedure. For the products listed in paragraph (a), the principle of campaign production is
only applicable in exceptional cases such as accidents or emergencies;
III use of airlocks, pressure differentials, and air supply and extraction systems;
IV reducing the risk of contamination caused by recirculation or re-entry of untreated or
insufficiently treated air;
V wearing protective clothing where products or materials are handled;
VI VI using validated cleaning and decontamination procedures;
VII using a “closed system” in production;
VIII testing for residues; and
IX using cleanliness status labels on equipment.

Article 257 - The efficacy of measures adopted to prevent cross-contamination shall be checked
periodically.

Sole paragraph. They shall be checked against SOPs.

Article 258 - Production areas where products susceptible to contamination from microorganisms are
being processed shall undergo periodic monitoring e.g. microbiological and particulate matter
monitoring, where appropriate.

Section III
Production Operations

Article 259 - Before any processing operation is started, the necessary steps shall be taken to ensure
that the work station and equipment are clean and free from any starting materials, products, product
residues, labels, or documents that are not required for the new operation to be started.

Article 260 - All necessary in-process controls and environmental controls shall be carried out and

recorded. Article 261 - Means shall be instituted for indicating failures of equipment or utilities.

Sole paragraph. Defective equipment shall be withdrawn from use until fixed.

Article 262 - After use, production equipment shall be cleaned within the stipulated period, in
accordance with detailed procedures.
Sole paragraph. Clean equipment shall be stored in a clean and dry place to prevent contamination.

Article 263 - Time limits shall be established for how long the equipment and/or container may remain
dirty before cleaning and after cleaning before new use. Sole paragraph. The time limits shall be based
on validation data.

Article 264 - Containers used for filling shall be cleaned before the operation.
Sole paragraph. Attention shall be given to avoiding and removing any contaminants such as glass
fragments and metal particles.

Article 265 - Any significant deviation from the expected yield shall be investigated and recorded.

Article 266 - It shall be guaranteed that the pipelines or other equipment used to transport products
from one area to another are connected in a correct manner.

Article 267 - Pipes used for the transport of purified water or water for injections and, where
appropriate, other type of pipes, shall be sanitised and stored according to written procedures that
detail the limits for microbiological contamination, and the measures to be adopted in the event of
contamination.
Article 268 - Measuring, weighing, recording, and control equipment and instruments shall be serviced
and calibrated at pre-specified intervals, and records of these operations shall be maintained.

§ 1 To ensure satisfactory functioning, instruments shall be checked daily or prior to use for
performing analytical tests.
§ 2 The dates of calibration, servicing, and future calibrations shall be clearly established and
recorded, and preferably indicated on a label attached to the instrument or equipment.

Article 269 - Repair and maintenance operations shall not present any risk to the quality of the
products.

Section IV Packaging
Operations

Article 270 - When scheduling the packaging operations, there shall be procedures that minimise the
risk of cross-contamination, mix ups or substitutions.
Sole paragraph. Different products shall not be packaged in close proximity unless there is physical
separation or an alternative system that will provide equal assurance.

Article 271 - Before packaging operations begin, measures shall be taken to ensure that the work
station, packaging lines, printing machines and other equipment are clean and free from any products,
materials or documents used previously and that are not required for the current operation.

§ 1 Line clearance shall be performed according to procedures and a checklist.

§ 2 The checks shall be recorded.

Article 272 - The name and batch number of the product being handled shall be displayed at each stage
of packaging or on the packaging line.

Article 273 - The filling and sealing stages shall be followed immediately by the labelling stage.
Sole paragraph. If the provision of the previous paragraph is not possible, appropriate procedures shall
be applied to ensure that no mix ups or mislabelling occur.

Article 274 - The correct performance of any printing operations carried out separately or in the course
of the packaging shall be checked and recorded.
Sole paragraph. Greater attention shall be paid to manual printing, which shall be rechecked at regular
intervals.

Article 275 - Special care shall be taken when cut labels are used or when large quantities of printing is
carried out off the packaging line, as well as when manual packaging operations are adopted, to avoid
mix ups/switches.
§ 1 Preference shall be given to roll feed labels over cut labels to avoid mix ups.
§ 2 Online verification of all labels by automated electronic means can be helpful in preventing
mix ups, but checks shall be made to ensure that any electronic code readers, label counters, or similar
devices are operating correctly.
§ 3 When labels are attached manually, in-process controls shall be performed more
frequently.

Article 276 - Information printed and embossed on packaging materials shall be clear and resistant to
fading or erasing.

Article 277 - Regular online inspection of the product during packaging shall include, at a minimum,
checks on:

I the general appearance of the packages;

II whether the packages are complete;
 III whether the correct products and packaging materials are used;
IV whether the printing is correct; and
V the correct functioning of packaging line monitors. Sole paragraph. Samples taken from the
packaging line shall not be returned to the packaging process without due assessment.

Article 278 - Products that have been involved in an unusual event during packaging shall be
reintroduced into the process only after having undergone inspection, investigation and approval by an
authorised person.
Sole paragraph. Detailed records shall be kept of these operations.

Article 279 - Any significant or unusual discrepancy observed during reconciliation of the amount of bulk
product, printed packaging materials and the number of units produced shall be investigated,
satisfactorily accounted for before the batch is released.

Article 280 - Upon completion of each operation, any unused batch-coded packaging materials shall be
destroyed and the destruction process recorded. Sole paragraph. In order to ensure that uncoded
materials are returned to stock, written procedures shall be followed.

CHAPTER XVII
GOOD PRACTICES IN QUALITY CONTROL

Article 281 - Quality Control is the umbrella for activities relating to sampling, specifications and
testing, as well as the organisation, documentation and release procedures which ensure that the tests
are completed and the materials and final products are not released until their quality has been deemed
satisfactory.
Sole paragraph. Quality Control is not confined to laboratory operations, it shall be involved and be
part of all decisions that may concern the quality of the product.

Article 282 - The independence of Quality Control from production is considered fundamental.

Article 283 - Each manufacturer (holder of a manufacturing licence) shall have a Quality Control
department.

§ 1 The Quality Control department shall be under the responsibility of a person with
appropriate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at their disposal.
§ 2 Adequate resources shall be available to ensure that all the quality control activities are
effectively and reliably carried out.
§ 3 The basic requirements for quality control are as follows:
I adequate facilities, trained personnel and approved procedures shall be available for
sampling, inspection, and testing of starting materials, packaging materials, and intermediate,
bulk, and finished products. Where appropriate, approved procedures for environmental
monitoring shall be established;
II samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk
products and finished products shall be taken by means of approved procedures and by
personnel qualified by Quality Control;
III the necessary qualifications and validations concerning quality control shall be
performed;
IV records shall be kept (manual or electronic) demonstrating that all the sampling,
inspection and testing procedures have actually been carried out and that any deviations have
been fully recorded and investigated;
V the finished products shall have a qualitative and quantitative composition as
described in the registration; the components shall be of the required purity, in their proper
container and correctly labelled;
VI records shall be kept of the results of testing on the materials and intermediate, bulk
and finished products;
VII no product batch shall be approved before the conformity with the specifications on
 the registration is checked by the authorised person(s); and
VIII sufficient samples of starting materials and products shall be retained to permit
future examination of the product; the retained product shall be kept in its final packaging
unless the packaging is exceptionally large.

Article 284 - Other quality control includes other attributes: establishing, validating and implementing
all quality control procedures; evaluating, maintaining and storing reference standards for substances;
ensuring the correct labelling of reagents, standards and other materials used; ensuring that the
stability of the active pharmaceutical ingredients and medicinal products is monitored; participating in
the investigation of complaints related to the quality of the product, and participating in environmental
monitoring. Sole paragraph. All these operations shall be carried out in accordance with written
procedures and, where necessary, recorded.

Article 285 - Quality control personnel shall have access to production areas for sampling and
investigation.

Section I
Control of Starting Materials and Intermediate, Bulk and Finished Products

Article 286 - All tests shall follow approved written procedures.

Sole paragraph. The result shall be checked by the person in charge before the material or product is
released or rejected.

Article 287 - Samples shall be representative of the batches of material from which they were taken, in
accordance with the approved written procedure.

Article 288 - Sampling shall be carried out so as to avoid contamination or other adverse effects on
the quality of the sampled product.

Sole paragraph. The containers that have been sampled shall be identified and carefully resealed after
sampling.

Article 289 - Care shall be taken during sampling to guard against contamination or mix up of the
material being sampled.

§ 1 All sampling equipment that comes into contact with the materials shall be clean.
§ 2 Some particularly hazardous or potent materials require special precautions.

Article 290 - Sampling equipment shall be cleaned and, if necessary, sterilised and stored separately
from other laboratory equipment.

Article 291 - Each sample container shall be labelled and bear the following information:

I the name of the sampled material;

II the batch number;
III the number of the container from which the sample has been taken;
IV the number of the sample;
V the signature of the person who has taken the sample; and
VI the date of sampling.

Article 292 - Out-of-specification results obtained during testing of materials or products shall be
investigated in accordance with an approved procedure.

Sole paragraph. Investigations shall be completed, corrective and preventive measures adopted, and
records maintained.
 Section II
Test Requirements for Starting and Packaging Materials

Article 293 - Before releasing a starting or packaging material for use, the Quality Control manager
shall ensure that the materials have been tested for conformity with the specifications.

Article 294 - Identity tests shall be conducted on samples from each container of starting material.

Article 295 - It is permissible to sample only a proportion of the containers where a supplier
qualification procedure has been established to ensure that no container of starting material has been
incorrectly labelled.

§ 1 This qualification shall take account of at least the following aspects:

I the nature and status of the manufacturer and of the supplier and their degree of
conformity with GMP requirements;
II the quality assurance system of the manufacturer of the starting material;
III the conditions under which the starting material is produced and controlled;
and
IV the nature of the starting material and the medicinal products in which it will
be used.

§ 2 With this qualification, exemption from the identity testing of samples taken from each
container of starting material is possible in the following cases:
I starting materials coming from a single product manufacturer or plant; or
II starting materials purchased directly from the manufacturer, or in the
manufacturer’s sealed containers, where there is a history of reliability, and regular audits of
the quality of the manufacturer’s quality assurance system are conducted.
§ 3 The exemption outlined in the previous paragraph does not apply to the following cases:
I starting materials supplied by intermediaries, such as importers and distributors,
where the manufacturer is unknown or not audited by the manufacturer of the medicinal
product;
II fractioned starting materials; and
III starting materials used in parenteral products.

Article 296 - Each batch of printed packaging materials shall be examined before use.

Article 297 - In lieu of quality control testing, the manufacturer may accept the certificate of analysis
issued by the supplier, provided that the reliability of the supplier’s analysis is established through
periodic evaluation of the results presented and through audits of the supplier’s facilities, and which
does not exclude the need to conduct identification testing.

§ 1 The certificates issued by the supplier shall be originals and have their authenticity
guaranteed.
§ 2 The certificates shall contain the following information:
I identification of the supplier, signature of the person in charge; name and batch
number of the material tested;
II description of the specifications and methods used; and
III description of the results of the testing and the data on which they were carried out.

Section III
In-process Controls

Article 298 - In-process control records shall be kept and shall be part of the batch records.
 Section IV
End products

Article 299 - In order to release the batches, conformity with the specifications established via
laboratory testing shall be ensured.

Article 300 - Products failing to meet the established specifications shall be rejected.

Section V
Reference samples

Article 301 - Reference samples taken from each batch of the finished product shall be kept for at least
12 (twelve) months after the expiry date, with the exception of large volume parenteral solutions
(LVPS), which shall be kept for at least 30 (thirty) days after expiry.

§ 1 The finished products shall be kept in their final packaging and stored in the recommended
conditions.
§ 2 If the product is packaged in large packs, the samples may exceptionally be kept in smaller
containers with the same characteristics, and stored in the recommended conditions.
§ 3 Samples of active ingredients shall be kept for at least one year after the expiry of the
finished products to which they have given origin.
§ 4 Samples of other starting materials (excipients), with the exception of solvents, gases and
water shall be kept for the minimum period of two years after their expiry, if the respective stability
studies conducted by the manufacturer of the starting material permit it.
§ 5 The quantities of sample materials and products retained shall be sufficient for at least two
full analyses to be completed.

Section VI
Stability Studies

Article 302 - Quality control shall evaluate the quality and stability of the finished pharmaceutical
products and, where necessary, of the starting materials, and the intermediate and bulk products.

Article 303 - Quality control shall establish expiry dates and shelf life specifications on the basis of
stability tests relating to storage conditions.

Article 304 - A written stability study programme shall be developed and implemented, including the
following elements:

I a full description of the product involved in the study;

II all the parameters for the methods and testing, which shall describe the procedures for
testing the potency, purity, physical characteristics, and microbiological tests (when
applicable), as well as documented evidence that the tests conducted are indicators of the
stability of the product;
III a forecast regarding the inclusion of a sufficient number of
batches;
IV a testing schedule for each product;
V instructions on special storage conditions; instructions regarding the proper retention of
samples; and
VI a summary of all data obtained, including the assessment and conclusions of the study.

Article 305 - The stability of a product shall be established before marketing and shall be re-
established after any significant changes in the production, equipment, packaging materials, and other
processes that could influence the stability of the product.
 HEADING III
STERILE PRODUCTS

Article 306 - The guidelines presented here do not in any way replace the previous section, however,
they reinforce specific points regarding the manufacture of sterile preparations, in order to minimise the
risks of contamination from pyrogenic substances and viable and non-viable particles.

CHAPTER I
GENERAL CONSIDERATIONS

Article 307 - The production of sterile preparations shall be carried out in clean areas, entry to which
shall be through airlocks for personnel and materials.
Sole paragraph. Clean areas shall be maintained to an appropriate standard of cleanliness and be
equipped with ventilation systems that use filters with proven efficiency.

Article 308 - The various operations involved in the preparation of materials (e.g. containers and
closures), preparation of products, filling, and sterilisation shall be carried out in separate areas within
the clean area.

Article 309 - Manufacturing operations are divided into two categories: first, those in which the
product is terminally sterilised; and second, those in which part or all of the stages of the process are
conducted aseptically.

CHAPTER II
QUALITY CONTROL

Article 310 - Samples taken for sterility testing shall be representative of the whole of the batch and/or
sub-batch, and particular attention shall be paid to the parts of the batch considered to be most at risk
of contamination, such as for example

I products that have been filled aseptically. Samples shall include containers filled at the
beginning and end of the batch and after any significant interruption of work; and
II products that have been heat sterilised in their final containers. Samples shall include
containers from the part of each load that is potentially the coolest.

Article 311 - The sterility test on the finished product shall be considered only as a final control
measure used to guarantee the sterility of the product.

Article 312 - The sterility of the finished product is assured by validation of the sterilisation cycle in the
case of terminally sterilised products, and by media simulation for aseptically manufactured products.

§ 1 Batch records and environmental quality records shall be examined in conjunction with the
results of the sterility tests.
§ 2 The sterility test procedure shall be validated for each product.
§ 3 Pharmacopoeial methods shall be used for the validation and performance of the sterility
test.
Article 313 - For injectable products, the water for injections, intermediate products and final products
shall be monitored for endotoxins, using a pharmacopeial method that has been validated for each
product.

§ 1 For large volume parenteral solutions, the monitoring of water or intermediates shall be
conducted, in addition to the tests required by the approved monograph for the finished product.
§ 2 When a sample is rejected in a test, the cause of the rejection shall be investigated, and
corrective actions adopted when necessary.

Article 314 - Batches that have not been approved in the initial sterility tests cannot be approved based
on a second test, unless an investigation is conducted and the result shows clearly that the initial test
was invalid.

Sole paragraph. The investigation shall consider, among other aspects, the type of microorganism
found, the records on the environmental conditions and processing of the batches, and the laboratory
records and procedures used in the initial test.

CHAPTER III
SANITATION

Article 315 - The sanitisation of clean areas is a particularly important aspect of the manufacture of
sterile products.

§ 1 These areas shall be cleaned and sanitised frequently according to a specific programme
approved by the Quality Assurance department.
§ 2 The areas shall be monitored regularly for detection of the emergence of resistant
microorganisms.
§ 3 In view of the limited efficacy of ultraviolet light, this shall not be used as a substitute in
chemical disinfection activities.

Article 316 - Disinfectants and detergents shall be monitored to detect possible microbial
contamination; their efficacy shall be proven; the dilutions shall be kept in containers that have been
cleaned and shall not be kept for long periods of time, unless they are sterilised.

§ 1 Partially empty containers shall not be filled up.

§ 2 Disinfectants and detergents used in grade A and B areas shall be sterilised before use or
shall have demonstrated sterility.

Article 317 - There shall be microbiological monitoring of the different categories of clean areas during
the operation.

§ 1 Where aseptic operations are performed, monitoring shall be frequent and the methods
such as settle plates, volumetric air and surface sampling (e.g. swabs and contact plates) shall be
used.
§ 2 The areas shall not be contaminated by the sampling methods used.
§ 3 The results of the monitoring shall be reviewed for the purposes of releasing the finished
product.
§ 4 Surfaces and personnel shall be monitored after critical operations.

Article 318 - Alert and action limits shall be set for detecting microbiological contamination, and for
monitoring of trends in the air quality at the facilities.
Sole paragraph. Limits expressed in colony-forming units (CFU) for the microbiological monitoring of
clean areas in operation can be found in Table 1 of the ANNEX.

CHAPTER IV
MANUFACTURE OF STERILE PREPARATIONS

Article 319 - Clean areas for the manufacture of sterile products are classified according to their
environmental conditions.

§ 1 Each stage of manufacture requires appropriate environmental conditions “in operation”,

to minimise the risks of particulate or microbial contamination of the product or materials
used.
§ 2 To achieve “in operation” conditions, the areas shall be designed to reach certain specific
levels of air purity “at rest”. “At rest” is defined as being when the facility is finalised, the
 product equipment installed and operational, but no persons are present. “In operation” is
defined as being when the area is functional for a particular operation and with a specific
number of persons present.
§ 3 Clean areas used in the manufacture of sterile products are classified in four different
grades, defined as follows:
I Grade A: high risk operational zone, e.g. filling and aseptic connections.
Normally these operations shall use unidirectional airflow. The unidirectional airflow systems
shall provide a homogeneous air speed of 0.45m/s ± 20% at working level;
II Grade B: in aseptic preparation and filling, this is the background environment for the
Grade A zone.
III Grade C and D: clean areas where the less critical stages in the manufacture of
sterile products are carried out.
§ 4 The air classification for the four grades is given in Table 2 of the ANNEX.
§ 5 In order to reach the B, C and D air grades the number of air changes shall be appropriate
to the size of the room and the equipment and personnel working in it.
§ 6 The total number of air changes in the area shall be a minimum of 20 changes/hour in a
room with an adequate standard of air flow and high efficiency particulate air filters (HEPA).
§ 7 The different particulate classification systems for clean areas are presented in Table 3 of
the ANNEX.

Article 320 - The “at rest” condition described in Table 2 shall be reached after completion of the
operations, where no staff are present and after a short period of recovery.

§ 1 The “in operation” condition for Grade A shall be maintained in the areas immediately
surrounding the product, whenever it is exposed to the environment.
§ 2 There may be difficulties in demonstrating the conformity of the air classification at filling
during this operation, due to the formation of particulates/droplets originating from the product
itself.

Article 321 - Alert and action limits shall be set for detecting microbiological contamination and
particulates.

Sole paragraph. If the limits are exceeded, corrective actions shall be taken, as described in the
operational procedures.

Article 322 - The grades of each production area are specified in the following sections and shall be
selected by the manufacturer based on the nature of the process and the corresponding validations.

Section I
Terminally Sterilised Products

Article 323 - Materials and most products shall be prepared in at least a Grade D environment to reach
low microbial bioburden and particulate counts prior to filtration and sterilisation.

Sole paragraph. Where the product is at high risk of microbial contamination (e.g. because it is highly
susceptible to microbial growth, it shall be held for a long period before sterilisation, or is not processed
in open containers), the preparation shall occur in a Grade C environment.

Article 324 - The filling of terminally sterilised products shall be carried out in at least a Grade C
environment.

Sole paragraph. Where the product is at risk of contamination from the environment (e.g. slow filling
process, the containers are wide necked or are exposed for more than a few seconds before closing), the
filling shall occur in a Grade A zone, surrounded by at least a Grade C zone.

Article 325 - The preparation of other sterile products, i.e., ointments, creams, suspensions and
emulsions, in addition to the filling of their respective containers, shall generally be carried out in a
Grade C environment before terminal sterilisation.

Section II
Aseptic preparation

Article 326 - After washing, the components shall be handled in at least a Grade D environment.

Article 327 - The handling of sterile starting materials and of materials, unless subjected to sterilisation
or sterile-filtration, shall be undertaken in a Grade A environment surrounded by a Grade B
environment.

Article 328 - The preparation of solutions which are to be sterile-filtered during the process shall be
undertaken in a Grade C environment.
Sole paragraph. If the solutions are not sterile-filtered, the preparation of materials and products shall
be undertaken in a Grade A environment surrounded by a Grade B environment.

Article 329 - The handling and filling of aseptically prepared products and the handling of previously
sterilised equipment shall be undertaken in a Grade A environment surrounded by a Grade B
environment.

Article 330 - The transfer of partially closed containers, as used in freeze-drying, shall be undertaken
either in a Grade A environment surrounded by a Grade B environment before being sealed, or in
sealed transfer trays in a Grade B environment.

Article 331 - The preparation and filling of sterile ointments, creams, suspensions and emulsions shall
be undertaken in a Grade A environment surrounded by a Grade B environment when the product is
exposed and is not subsequently filtered.

Section III
Production

Article 332 - Precautions to minimise contamination shall be taken during all processing stages,
including the stages before sterilisation.

Article 333 - Preparations containing live microorganisms shall not be produced or containers be filled
in areas used for the production of other medicinal products.

Sole paragraph. Vaccines made with dead organisms or bacterial extracts may be dispensed into
containers, after their inactivation, at the same premises as other sterile pharmaceutical products,
provided that the inactivation and cleaning procedures have been validated.

Article 334 - Validation of aseptic processing shall include a process simulation, using media.
§ 1 The type of media shall generally be equivalent to the pharmaceutical form of the product.
§ 2 The simulation process shall imitate as closely as possible the routine aseptic options,
including all the subsequent critical stages.
§ 3 The worst case scenario conditions shall be considered in the simulation.
§ 4 The simulation shall be repeated at regular intervals and whenever there are significant
changes to the equipment and processes.
§ 5 The number of containers used for a media simulation shall be sufficient to enable a reliable
evaluation.
§ 6 For small batches, the number of containers used in the simulation shall at least equal the
size of the product batch.

Article 335 - Care shall be taken so that the validation processes do not negatively influence production
processes.
Article 336 - Water sources, water treatment equipment and treated water shall be monitored regularly
for the presence of chemical and biological contamination and, when relevant, the aforesaid shall be
monitored for contamination from endotoxins to ensure that the water complies with the specifications
appropriate to its use.

Sole paragraph. Records shall be maintained of the results of the monitoring and of any action taken in
the event of defects.

Article 337 - Activities carried out in clean areas, especially when aseptic operations are in progress,
shall be kept to a minimum.

§ 1 The movement of personnel shall be controlled and methodical, so as to avoid excessive

shedding of particulates and microorganisms.
§ 2 The ambient temperature and humidity shall not be uncomfortably high owing to the nature
of the clothing worn.

Article 338 - The presence of containers and materials that generate particulates shall be reduced to a
minimum, and completely avoided when an aseptic process is in progress.

Article 339 - After the final cleaning or sterilisation process, the handling of components, bulk product
containers and equipment shall be in such a way that they are not re-contaminated.
Sole paragraph. Each stage of processing of components, in addition to the bulk product containers and
equipment, shall be properly identified.

Article 340 - The interval between the washing and drying and the sterilisation of components, bulk
product containers and equipment, in addition to the interval between sterilisation and use, shall be as
short as possible and subject to a time limit appropriate to the validated storage conditions.

Article 341 - The time between the start of the preparation of a particular solution and its sterilisation
shall be as short as possible.

Sole paragraph. A maximum permissible time shall be set for each product that takes into account its
composition and the recommended method of storage.

Article 342 - Any gas that comes into direct contact with the product, such as those intended to assist
in the filtration process or filling solutions shall undergo sterile-filtration. Sole paragraph. The integrity
of critical gas and air vent filters shall be confirmed after use.

Article 343 - The bioburden shall be monitored before sterilisation.

Sole paragraph. A maximum limit of contamination before sterilisation shall be set, which is related to
the efficiency of the method to be used and to the risk of contamination from pyrogenic substances.

Article 344 - All solutions especially large volume parenteral solutions shall be filtered to reduce the
bioburden, if possible immediately before the filling process.

Article 345 - Where aqueous solutions are placed in sealed containers, the airtight pressure
compensators shall be protected, for example, with hydrophobic filters which prevent microorganisms
from passing through.

Article 346 - Components, bulk product containers, equipment, and any other articles required in a clean
area where aseptic work is in progress shall be sterilised and wherever possible passed into the area
through double-ended sterilisers sealed into the wall.

Sole paragraph. Other procedures that prevent the introduction of contamination may be acceptable
in some circumstances (for example, triple packaging).
Article 347 - Any new manufacturing procedure shall be validated to prove its efficacy. Sole paragraph.
Validation shall be repeated at regular intervals or when significant modifications are made to the
process or equipment.

CHAPTER V
STERILISATION

Article 348 - When possible, the products shall be preferentially sterilised by heat in their final
container.

Sole paragraph. Where it is not possible to use sterilisation by heating due to the instability of the
formulation, an alternative method shall be used, preceded by filtration and/or aseptic processing.

Article 349 - Sterilisation can be achieved by the use of moist or dry heat, by irradiation with ionising
radiation, by other gaseous sterilising agents, or by filtration with subsequent aseptic filling of sterile
final containers.
Sole paragraph. Each method has its particular applications and limitations. Where possible and
practicable, heat sterilisation shall be the method of choice.

Article 350 - The microbial contamination of starting materials shall be minimal and their bioburden
shall be monitored when the need to do so has been indicated.

Article 351 - All sterilisation processes shall be validated, taking into account the different loads.

§ 1 The sterilisation process shall correspond to the technical report in the Product Registration.
§ 2 Particular attention shall be paid when the sterilisation method is not in accordance with
those described in the pharmacopoeial standards or other national standards, as well as when it is used
for the sterilisation of products that are not aqueous or oily solution.

Article 352 - Before adopting any sterilisation process, its efficacy and suitability shall be demonstrated
using physical tests (including distribution and heat penetration) and by biological indicators, so that
the desired sterilising conditions are achieved in all parts of each type of load to be processed.

§ 1 The validity of the process shall be verified at scheduled intervals, at least annually, and
whenever significant modifications have been made to the load to be sterilised or to the equipment.
§ 2 Records shall be kept of the results.

Article 353 - For effective sterilisation, the whole of the material shall be subjected to the required
treatment, and the process shall be designed to ensure that this is achieved.

Article 354 - Biological indicators shall be considered only as an additional method of monitoring the
sterilisation processes. They shall be stored and used according to the manufacturer’s instructions, and
their quality checked by positive controls. If they are used, strict precautions shall be taken to avoid
any microbial contamination from them.

Article 355 - There shall be a clear means of differentiating products that have been sterilised from
those that have not.
§ 1 Each container, tray, or other carrier of products or materials shall be clearly identified with
the name of the material or product, its batch number, and an indication of whether or not it has been
sterilised.
§ 2 Indicators such as autoclave tape may be used where appropriate to indicate whether or
not a batch (or sub-batch) has passed through a sterilisation process, but these indicators do not
give a reliable indication that the batch has in fact been sterilised.

Article 356 - Sterilisation records shall be available for each sterilisation cycle.
Sole paragraph. The records shall be approved as part of the batch release procedure.

Section I
Terminal Sterilisation

Subsection I
Sterilisation by Heat

Article 357 - Each heat sterilisation cycle shall be recorded by means of appropriate equipment of
suitable accuracy and precision (e.g. on a time/temperature chart with a suitably large scale).

§ 1 The temperature shall be recorded by a probe situated at the coolest part of the sterilisation
chamber, this point having been determined during the qualification process.
§ 2 The temperature shall preferably be checked against a second independent temperature
sensor located in the same position.
§ 3 Sterilisation records shall be part of the batch release procedure.
§ 4 Chemical or biological indicators may also be used, however these shall not take the place
of physical controls.

Article 358 - Sufficient time shall be allowed for the whole of the load to reach the required
temperature before measurement of the sterilising time is started.

Sole paragraph. The time shall be determined for each type of load to be processed.

Article 359 - After the high-temperature phase of a heat sterilisation cycle, the necessary precautions
should be taken against contamination of a sterilised load during the cooling phase. Sole paragraph.
Any cooling fluid or gas used in the cooling phase that comes into direct contact with the product or
material shall not be a source of microbiological contamination.

Subsection II
Sterilisation by Moist Heat

Article 360 - Sterilisation by humid heat is only indicated in the case of vapour-permeable materials
and aqueous solutions.

§ 1 Temperature and pressure shall be used to monitor the process.

§ 2 The temperature indicator probe shall be independent of the probe used by the steriliser
and shall have a temperature indicator. The reading of the temperature indicator shall be routinely
checked against the reading on the chart recorder during the sterilisation period.
§ 3 For sterilisers fitted with a drain at the bottom of the chamber, it may also be necessary to
record the temperature at this position throughout the whole sterilisation process.
§ 4 Where a vacuum phase is part of the sterilisation cycle, periodic leak checks shall be made
on the chamber.

Article 361 - The materials to be sterilised (when they are not products in sealed containers) shall be
wrapped in a material that allows the removal of air and the penetration of steam, but prevents
recontamination after sterilisation.

Sole paragraph. All parts of the load in the steriliser shall be in contact with water or saturated steam or
water, at the required temperature for the whole stipulated time.

Article 362 - Care shall be taken to ensure that the steam used for sterilisation is suited to the process
and does not contain additives at a level that could cause contamination of the product or equipment.
 Subsection III
Sterilisation by Dry Heat

Article 363 - Sterilisation by dry heat may be suitable for non-aqueous liquids or dry-powder products.

§ 1 The dry heat sterilisation process shall include air circulation within the sterilisation chamber
and the maintenance of positive pressure to prevent the entry of non-sterile air.
§ 2 If air is supplied to the chamber, it shall be passed through a microorganism-retaining filter.
§ 3 Where sterilisation by dry heat is also used to remove pyrogens, tests using endotoxins shall
be performed as part of the validation.

Subsection IV
Sterilisation by Radiation

Article 364 - Sterilisation by radiation is used mainly for heat-sensitive materials and products.
However, many medicinal products and some packaging materials are radiation-sensitive.

§ 1 This method shall only be applied when there are no harmful effects on the product and this
has been confirmed experimentally.
§ 2 Ultraviolet radiation is not an acceptable method for terminal sterilisation.

Article 365 - If sterilisation by radiation is done under a third party contract, the manufacturer is
responsible for ensuring that the requirements outlined in the previous article are met and that the
sterilisation process is validated.
Sole paragraph. The responsibilities of the radiation plant operator (e.g. use of the correct dose) shall
be specified.

Article 366 - During the sterilisation process the doses of radiation used shall be measured.

§ 1 Dosimeters shall be used that are independent of the dose administered and shall indicate
the real amount of the doses of radiation received by the product.
§ 2 Dosimeters shall be inserted in the load in sufficient number and close enough together to
ensure that there is always a dosimeter in the radiation chamber.
§ 3 Where plastic dosimeters are used, they shall be used within the time limit set by their
calibration.
§ 4 Dosimeter absorbance readings shall be taken straight after exposure to radiation.
§ 5 Biological indicators may only be used as a means of additional control.
§ 6 Radiation-sensitive colour discs may be used to differentiate between packages that have
been subjected to radiation and those that have not; they cannot be considered as indicators of
successful sterilisation.
§ 7 All information obtained shall be included on the batch record.

Article 367 - The effects of variation in the density of the material to be sterilised shall be taken into
account in the validation of the sterilisation process.

Article 368 - Material-handling procedures shall ensure there are no possible mix ups of irradiated and
non-irradiated products.

Sole paragraph. Each package shall carry a radiation-sensitive indicator that identifies those that have
been irradiated.
Article 369 - The total radiation dose shall be administered within a predetermined period.
 Subsection V
Sterilisation by Gases and Fumigants

Article 370 - Methods of sterilisation by gases and fumigants shall only be used where there is no other
method available.

Article 371 - Various gases and fumigants may be used for sterilisation (e.g. ethylene oxide and
hydrogen peroxide vapour).
Sole paragraph. Ethylene oxide shall be used only when no other method is applicable.

Article 372 - During process validation it shall be demonstrated that there are no damaging effects on
the product and the ventilation time is sufficient so that the residual gases and reactive products are
below the acceptable limit for the product. These limits shall be incorporated in the specifications.

Article 373 - Direct contact between gas and microorganisms shall be guaranteed.

§ 1 Precautions shall be adopted to avoid the presence of organisms likely to be contained in

materials such as crystals or dried protein.
§ 2 The nature and quantity of packaging materials can significantly affect the process.

Article 374 - Before exposure to the action of the gas, materials shall achieve and maintain equilibrium
with the humidity and temperature required by the process.
Sole paragraph. The time used in this process shall be taken into account in order to minimise the time
prior to sterilisation.

Article 375 - Each sterilisation cycle shall be monitored with suitable biological indicators, using the
appropriate number of test pieces distributed throughout the load.
Sole paragraph. The records shall be part of the batch documentation.

Article 376 - Biological indicators shall be stored and used according to the manufacturer’s instructions,
and their performance checked by positive controls.

Article 377 - For each sterilisation cycle, records shall be made of the time taken to complete the cycle,
of the pressure, temperature and humidity within the chamber during the process, and of the gas
concentration used.

§ 1 The pressure and temperature shall be recorded on a chart throughout the cycle.
§ 2 The records shall be part of the batch documentation.

Article 378 - After sterilisation, the load shall be stored in a controlled manner, in ventilated conditions,
to allow concentrations of residual gas and reactive products to fall to acceptable levels.
Sole paragraph. This process shall be validated.

Section II
Aseptic Processing and Sterilisation by Filtration

Article 379 - The aseptic process shall maintain the sterility of a product that is prepared from
components which have been sterilised by one of the previously mentioned methods.
Sole paragraph. The operating conditions shall prevent microbial contamination.

Article 380 - During aseptic processing, careful attention needs to be paid to the following items, in
order to maintain the sterility of the components and products:

I the environment;
II personnel;
III critical surfaces;
 IV container/closure sterilisation and transfer procedures;
V the maximum product storage before filling; and
VI the sterilising filter.

Article 381 - Certain solutions and liquids that cannot be sterilised in their final containers can be
filtered into a previously sterilised container, using previously sterilised filters (according to the
manufacturer’s recommendations), with a nominal pore size specification of 0.2 µm (or less). It is
essential that there is documentation demonstrating that this was adequately subjected to bacteriology
testing.
Sole paragraph. Filters can remove bacteria and moulds, but may allow some minute organisms to
pass through (e.g. mycoplasmas). The filter shall be validated to demonstrate that it effectively
sterilises the product in real process conditions, without causing damaging changes to its composition.

Article 382 - Owing to the potential additional risks of the filtration method compared to other
sterilisation processes, the use of redundant sterilised filters (a double-filter layer) or an additional
sterilising filter is recommended immediately prior to filling.
Sole paragraph. The sterilising filters can be single or double-layer.

Article 383 - The final sterile-filtration shall be carried out as close as possible to the filling point.

Article 384 - Fibre-shedding filters shall not be used. Sole paragraph. Asbestos-containing filters shall
not be used under any circumstances.

Article 385 - The integrity of the sterilised filter shall be checked using an appropriate method, such as
a bubble point, diffusive flow or pressure hold/decline test immediately before use. Conducting the
filter integrity test before use is also recommended.

§ 1 The parameters for the integrity test (wetting fluid, gas test, pressure test, temperature of
the test, approval criterion etc.) for each specific sterilising filter shall be described in the procedure.
These parameters shall be correlated with the previously conducted bacteriological test and this
correlation shall be documented.
§ 2 If the product itself is used as wetting fluid, the study on the development of the integrity
test parameters shall be documented.

Article 386 - The integrity of the critical gas shall be confirmed after use. Critical filters are those for
filtering fluid, that come into direct contact with the product (for example, gas and air filters, and tank
breather filters). Conducting the integrity test on these filters before use is recommended.

§ 1 The integrity of the sterilising filters shall be confirmed at appropriate intervals.

§ 2 Consideration shall be given to increased monitoring of filter integrity in processes that
involve harsh conditions, for example, the circulation of high-temperature air.

Article 387 - The filtration time, as well as other operational conditions such as temperature,
differences in pressure, batch volume, physical and chemical characteristics of the product, etc. shall
be considered in the validation of the sterile-filtration.

§ 1 Any significant differences in the process with regard to the parameters taken into account in
the validation shall be recorded and investigated.
§ 2 Results of these checks shall be noted on the batch record.
Article 388 - The same filter shall not be used for more than one working day, unless such use has been
validated.

Article 389 - The filter shall not affect the product, either by removing ingredients from it, or by
releasing substances into it.
 Section III
Personnel

Article 390 - Only the minimum number of personnel required shall be present in clean areas; this is
particularly important during aseptic processes. As far as possible, inspections and controls shall be
conducted from outside these areas.

Article 391 - All personnel (including those concerned with cleaning and maintenance) employed in such
areas shall receive initial and regular training in disciplines relevant to the correct manufacture of sterile
products, including issues related to personal hygiene, basic concepts of microbiology, and procedures
for correct scrubbing in clean areas.

Sole paragraph. Where personnel who have not received training need to enter these areas, specific
care shall be taken regarding their supervision.

Article 392 - Staff who have been participating in activities related to the processing of animal tissue
materials or of cultures of microorganisms other than those used in the current manufacturing process
shall not enter sterile product areas unless previously defined decontamination procedures have been
established.

Article 393 - High standards of personal hygiene and cleanliness are essential. Personnel involved in the
manufacture of sterile preparations shall be instructed to report any change in their state of health that
may contribute to the dissemination of contaminants to their superior.

§ 1 Periodic health checks are recommended.

§ 2 The actions to be taken regarding personnel who may be introducing undue microbial risks
shall be decided by competent personnel authorised to do so.

Article 394 - Clothing for personal use shall not be taken into the clean areas.

§ 1 Persons who enter the personnel facilities in these areas shall already be wearing the
factory’s standard uniforms.
§ 2 Changing and washing shall follow a written procedure designed to minimise the
contamination of clean area clothing or the carry-through of contaminants to clean areas.

Article 395 - Wristwatches and jewellery shall not be used in clean areas, nor cosmetics that may shed
particles.

Article 396 - The clothing used shall be appropriate to the process and the grade of the clean area
where the personnel are working, and the following shall be observed:

I Grade D: hair, beard and moustache shall be covered. Protective clothing and closed shoes
specific to the area or overshoes shall be worn. Appropriate measures shall be taken to avoid any
contamination from outside the clean area;
II Grade C: hair, beard and moustache shall be covered. Appropriate clothing, gathered at the
wrist and with a high neck shall be worn. Clothing shall shed virtually no fibres or particulates. In
addition, closed shoes specific to the area or overshoes shall be worn; and
III Grade A/B: a hood which totally encloses the hair, beard and moustache shall be used; its
bottom edge shall be tucked inside the clothing. A facemask shall be worn to prevent droplets from
being spread. Sterilised, non-powdered rubber gloves and sterilised or disinfected footwear shall be
worn. Trouser-bottoms shall be tucked inside boots, and garment sleeves into the gloves. Protective
clothing shall shed virtually no fibres or particles and shall retain particles shed by the body of the
person using the clothing.

Article 397 - Clothing for personal use shall not be taken into the scrubbing areas that give access to
areas B and C.
Article 398 - All employees working in grade A and B rooms shall receive clean and sterilised clothing
for each work session.

Article 399 - Gloves shall be regularly disinfected during operations, and masks and gloves shall be
changed every work session.

Article 400 - Clothing used in clean areas shall be laundered or cleaned to prevent the shedding of
particulate contaminants in the areas where they will be used.
§ 1 The existence of laundry facilities designated exclusively for this type o
Clothing is recommended.
§ 2 Clothes damaged through use may increase the risk of release of particles.
§ 3 Cleaning and sterilisation of clothing shall follow Standard Operating Procedures (SOPs).
§ 4 The use of disposable clothing may be necessary.

Section IV
Premises

Article 401 - All premises shall as far as possible be designed to avoid the unnecessary entry of
supervisory or control personnel.

Sole paragraph. Grade A and B areas shall be designed so that all operations can be observed from
outside.

Article 402 - In clean areas all exposed surfaces shall be smooth, impervious and unbroken to minimise
the accumulation of particles or microorganisms and to permit the repeated application of cleaning
agents and disinfectants, where used.

Article 403 - To reduce the accumulation of dust and to facilitate cleaning, there shall be no surfaces
that cannot be cleaned.

§ 1 Premises shall have the minimum number of ledges, shelves, cupboards and equipment.
§ 2 Doors shall be carefully designed to avoid surfaces that cannot be cleaned; sliding doors
shall not be used.

Article 404 - Ceilings shall be sealed to prevent contamination from the void space above them.

Article 405 - Pipes and ducts and other utilities shall be installed so that they are not areas that are
difficult to clean.

Article 406 - Sinks and drains shall be avoided wherever possible and shall be excluded from Grade A
and B areas where aseptic operations are carried out.

§ 1 When installed they shall be designed, located and maintained so as to minimise the risks of
microbial contamination; they shall be fitted with effective, easily cleanable traps to prevent the
backflow of air and fluids.
§ 2 Floor channels, if any, shall be open and easily cleanable and be connected to drains
outside the area in a manner that prevents the introduction of microbial contaminants.

Article 407 - Changing rooms shall be designed as airlocks and used to provide physical separation of
the different stages of changing and so and thus minimising microbial and particulate contamination
originating from protective clothing.

§ 1 They shall be effectively flushed with filtered air.

§ 2 The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas may sometimes be
necessary.
 § 3 Handwashing facilities shall be located only in the changing rooms, and never where aseptic
operations take place.

Article 408 - Two airlock doors shall not be opened simultaneously and there shall be a system that
prevents this from happening.

Sole paragraph. There shall be a visual and/or audible system warning of the indicated situation.
Article 409 - Clean areas shall have an air supply system which circulates filtered air and which
maintains a positive pressure in the areas compared to the surrounding zones.

§ 1 Ventilation shall be efficient and suited to the conditions required.

§ 2 Adjacent rooms of different grades shall have a pressure differential of approximately 10–15
Pascals (guidance value).
§ 3 Particular attention shall be paid to the protection of the zone of greatest risk, where the
filtered air comes into contact with the product and clean components.
§ 4 The miscellaneous recommendations regarding air supplies and pressure differentials may
need to be modified where it becomes necessary to contain certain pathogenic, highly toxic, radioactive
or live viral or bacterial materials.
§ 5 In some operations the use of decontamination facilities and air treatment when leaving the
clean area may be necessary.

Article 410 - It shall be demonstrated that airflow patterns do not present a contamination risk.
Sole paragraph. It shall be guaranteed that the air system does not allow particles from people,
operations or equipment to be conveyed to the higher risk processing zones.

Article 411 - An alarm system shall be installed to indicate failures in the ventilation system.

§ 1 Indicators of pressure differentials shall be fitted between areas where this difference is
important.
§ 2 Pressure differentials shall be recorded regularly.

Article 412 - Unnecessary access of materials and personnel to critical areas shall be avoided. Sole
paragraph. Where necessary, access shall be via physical barriers.

Section V
Equipment

Article 413 - Conveyor belts that interlink a Grade A or B clean area and a processing area of lower air
cleanliness shall not be used, unless the belt itself is continuously sterilised (for example: in a
sterilising tunnel).

Article 414 - Whenever possible, equipment used for processing sterile products shall be chosen so that
it can be effectively sterilised by steam, dry heat, or other methods.

Article 415 - As far as possible, the layout of equipment and utilities shall be designed and installed so
that maintenance and repairs can be carried out from outside the clean area.
Sole paragraph. Equipment that has to be taken apart for maintenance shall be re-sterilised after being
re-assembled, wherever possible.

Article 416 - When equipment maintenance is carried out within a clean area, clean/disinfected
instruments and tools shall also be used.

Sole paragraph. If the required standards of cleanliness and/or asepsis have not been maintained
during the maintenance work, the areas shall be cleaned and disinfected so that production can restart.

Article 417 - All equipment, including sterilisers, air-handling and filtration systems, air vent and gas
filters, water treatment, generation, storage and distribution, shall be subjected to periodic
maintenance, validation and monitoring.
Sole paragraph. Approval of the use of equipment after maintenance shall be documented.

Article 418 - Water treatment plants and distribution systems shall be designed, constructed and
maintained so as to ensure a reliable source of water of the appropriate quality.

§ 1 The system shall not be operated beyond its installed capacity.

§ 2 Consideration shall be given to including a testing programme in the maintenance of the
water system.
§ 3 Water for injection shall be produced, stored and distributed in a manner that prevents the
growth of microorganisms.

Section VI
Finalising of Manufacturing Stages

Article 419 - Containers shall be sealed following suitable procedures that are duly validated.

§ 1 Samples of other containers shall be checked for integrity according to appropriate

procedures.
§ 2 In the case of vacuum sealed containers, the samples shall be controlled to check for
maintenance of the vacuum according to the predetermined period.

Article 420 - Final containers filled with parenteral products shall be inspected individually.

§ 1 When inspection is carried out visually, this shall be done under suitable and controlled
conditions of illumination and contrast.
§ 2 Operators allocated to this work shall be subjected to periodic eyesight checks, using
personal corrective lenses, as required, and have frequent breaks from work.
§ 3 Where other methods of inspection are used, the process shall be validated and the
performance of the equipment checked periodically. The results shall be recorded.

Section VII
Isolator Technology

Article 421 - The use of isolator technology to minimise human interventions in processing areas may
result in a significant decrease in the risk of microbial contamination of aseptically manufactured
products from the environment.
Sole paragraph. To achieve this objective, the isolator shall be designed, planned and installed so that
the air inside it is of the quality required for the process.

Article 422 - The transfer of materials into and out of the isolator is one of the main sources of
contamination. Therefore, there shall be procedures for carrying out these operations.

Article 423 - The air classification required for the immediate environment of the isolator depends on its
design and its application.
Sole paragraph. The immediate environment shall be controlled, and for aseptic processing it shall be at
least Grade D.

Article 424 - Isolators shall be introduced only after validation. Validation shall take into account all
critical factors of isolator technology, for example, the quality of the air inside and outside the isolator,
sanitisation of the isolator, the process for the transfer of materials, and isolator integrity.

Article 425 - Monitoring shall be done routinely and shall include frequent leak testing of the isolator
and the glove/sleeve system.
 Section VIII
Blow/fill/seal technology

Article 426 - Blow/fill/seal units are machines designed to, in one continuous operation, form
containers from thermoplastic granulates, fill and then seal them.

§ 1 Blow/fill/seal equipment used for aseptic production which is fitted with a Grade A air supply
system may be installed in at least a Grade C environment, provided that Grade A/B clothing is used.
§ 2 The environment shall comply with the limits relating to viable and non-viable particles.
§ 3 Blow/fill/seal equipment used for the production of products that are terminally sterilised
shall be installed in at least a Grade D environment.

Article 427 - The following minimum requirements shall be met:

I equipment design and qualification;

II validation and reproducibility of cleaning-in-place as well as sterilisation-in place; III
cleaning grade of the area where the equipment is installed;
IV operator training and clothing; and
V interventions in the critical zone of the equipment, including any aseptic assembly prior
to the commencement of filling.

HEADING IV
BIOLOGICAL PRODUCTS

CHAPTER I
SCOPE

Article 428 - The purpose of this heading is to complement the “Good Manufacturing Practices for
Medicinal Products”, reinforcing the specific items regarding the manufacture of biological products.

Article 429 - Regulatory procedures required for monitoring biological products are, in the most part,
determined by the origin of the products and by the manufacturing technology used.
Sole paragraph. The manufacturing procedures outlined in this Resolution include medicinal products,
the active ingredients of which were obtained by means of:

I growth of strains of microorganisms and eukaryotic cells;

II extraction of substances from tissue or biological fluid of human, animal, or plant origin
(allergens);
III recombinant DNA technology (rDNA);
IV hybridoma technique; and
V multiplication of microorganisms in embryos or animals.

Article 430 - Biological products manufactured with this technology include allergens, antigens,
vaccines, hormones, cytokines, enzymes, human whole blood and plasma derivatives, immune sera,
immunoglobulins (including monoclonal antibodies), and products of fermentation (including products
derived from rDNA).

CHAPTER II
GENERAL CONSIDERATIONS

Article 431 - Biological products shall be manufactured in accordance with the basic principles of Good
Manufacturing Practices (GMP). The items outlined under this heading are therefore complementary to
the general standards outlined in “Good manufacturing practices for medicinal products” and relate
specifically to the processing and quality control of biological medicinal products.

Article 432 - The way in which biological products are processed, controlled and administered means
that certain special precautions are necessary. Unlike conventional medicinal products, which are
manufactured using chemical and physical techniques capable of a high degree of consistency, the
manufacture of biological active substances and medicinal products involves biological processes and
materials with inherent variability.

Article 433 - These biological processes may display inherent variability, so that the range and nature
of byproducts is not constant. For this reason, when manufacturing biological products, compliance with
the recommendations set by GMP during all the processing phases is even more critical.

Article 434 - Quality control of biological products almost always involves biological techniques that with
greater variability than physicochemical determinations. In-process control takes on great importance
in the manufacture of biological products, because certain deficiencies in quality cannot be detected in
quality control testing of the finished product.
CHAPTER III
PERSONNEL

Article 435 - During the working day, personnel shall not pass from areas where live microorganisms
or animals are handled to premises where other products or organisms are handled, unless clearly
defined decontamination measures are applied, including the change of uniform and shoes.

Article 436 - The staff engaged in the manufacturing process shall be separate from the staff
responsible for animal care.

Article 437 - All personnel engaged directly or indirectly in production, maintenance, testing, and
animal care shall be vaccinated with specific vaccines and, where appropriate, be submitted to periodic
testing for signs of infectious and contagious diseases.

Article 438 - Where BCG vaccines are being manufactured, access to production areas shall be
restricted to staff who are carefully monitored by regular health checks.

Article 439 - In the case of the manufacture of human blood or plasma derivatives, personnel shall be
vaccinated against hepatitis B.

CHAPTER IV
PREMISES AND EQUIPMENT

Article 440 - Airborne dissemination of pathogenic microorganisms handled during production shall be
avoided.

Article 441 - Areas used for processing animal tissue and microorganisms that are not used in the
production process, in addition to those used for testing with animals or microorganisms, shall be
separate from the facilities used for producing sterile biological products, and have independent
ventilation systems and distinct staff.

Article 442 - Where areas are used for the production of products on a campaign basis, the design and
layout of the premises and equipment shall permit effective cleaning and sanitising, after production,
and, where necessary, decontamination by sterilisation and/or fumigation. All processes used shall be
validated.

Article 443 - Live organisms shall be handled in equipment, and using procedures, that ensure that
media are maintained in a pure state, in addition to protecting the operator from contamination from
the aforementioned microorganism.

Article 444 - Biological products such as vaccines with inactivated microorganisms, toxoids, and
bacterial extracts, including those prepared by rDNA techniques, may after inactivation be dispensed
into containers on the same premises as other sterile biological products, provided that adequate
decontamination measures are taken after filling, including, if appropriate, cleaning and sterilisation.

Article 445 - Biological products from spore-forming organisms shall be handled in facilities exclusively
for this group of products, until the inactivation process is completed.

§ 1 Where the preparation of spore-forming organisms takes place at a facility or suite of

facilities, only one product shall be processed at any one time.
§ 2 For Bacillus anthmcis, Clostridium botulinum and Clostridium tetani, segregated and
exclusively dedicated facilities shall be used for each one of these products.

Article 446 - The stages prior to the viral inactivation in the manufacture of products derived from
human blood or plasma shall be carried out in exclusively dedicated facilities and equipment.

§ 1 After viral inactivation, they can be dispensed into containers used for other sterile
products, providing that adequate decontamination measures are taken after filling, including cleaning
and sterilisation.
§ 2º All processes used shall be validated, and the risk evaluated.

Article 447 - Cross-contamination shall be prevented by adoption of the following measures, where
applicable:

I processing and filling in segregated areas;

II avoiding the manufacture of different products at the same time, unless they are physically
segregated;
III transferring biological materials safely;
IV changing clothing when entering different production areas;
V cleaning and decontaminating equipment carefully;
VI taking precautions against the risks of contamination caused by the recirculation of air
in the clean environment or by accidental re-entry of extracted air;
VII using “closed systems” of manufacture;
VIII taking care to prevent aerosol formation (especially by centrifugation and blending);
IX excluding the entry of pathological specimens not used in the production process in the areas
used for manufacturing biological substances; and
X using containers that are sterilised and, where appropriate, that have documented low
bioburden.

Article 448 - The preparation of sterile products shall be carried out in an area with positive pressure.
Sole paragraph. All organisms considered to be pathogenic shall be handled within specifically designed
areas under negative pressures, in accordance with containment requirements for the product
concerned.

Article 449 - Areas where pathogenic microorganisms are handled shall have an exclusive air-handling
system, and this shall not be recirculated.

§ 1 Air shall be exhausted through sterilising filters, the operation and efficiency of which shall
be checked periodically.
§ 2 The filters shall be incinerated after disposal.

Article 450 - When pathogenic microorganisms are used in production, specific decontamination
systems shall be used for effluents.

Article 451 - Pipework, valves and vent filters shall be designed to facilitate their cleaning and
sterilisation.
 CHAPTER V
FACILITIES FOR ANIMALS

Article 452 - Animals used in production and quality control shall be accommodated in facilities separate
from the other company’s areas with independent ventilation systems.

Article 453 - The design of the facilities and construction materials used shall permit maintenance of the
areas in hygienic conditions and provide protection against the entry of insects and vermin.

Article 454 - Personnel who work with animals shall use clothing exclusive to the area.

Article 455 - Facilities for animal care shall include isolation units for quarantine of incoming animals,
and an area suitable for storing food.

Article 456 - There shall also be suitable facilities for the inoculation of animals.
Sole paragraph. This shall be carried out in an area separate from those where there are dead animals.

Article 457 - There shall be facilities for disinfecting cages, if possible, with sterilisation by vapour.

Article 458 - The health status of animals used shall be controlled and recorded.

Article 459 - Where monkeys are used in production or quality control, special precautions are required.

Article 460 - The packaging, storage, transport, treatment and final disposal of animal-generated
waste, including excrement and bodies, shall be conducted in a safe manner and follow specific
regulations.

HEADING V
VALIDATION

CHAPTER I
INTRODUCTION

Article 461 - Validation is an essential part of Good Manufacturing Practices (GMP). It is an element of
the quality assurance programme associated with a particular product or process.

§ 1 The basic principles of quality assurance have as their goal the production of products that
are fit for their intended use. These principles are:
I the quality, safety and efficacy shall be designed and defined for the product;
II quality cannot be inspected or tested in the product; and
III Each critical step of the manufacturing process shall be validated. Other steps in the
process shall be controlled to maximise the probability that the finished product consistently and
predictably meets all quality and design specifications and requirements.

§ 2 The validation of processes and systems is fundamental to achieving these objectives. It is

by design and validation that a manufacturer can establish with confidence that the
manufactured products will consistently meet their specifications.
§ 3 Documentation associated with validation includes:
I standard operating procedures (SOPs);
II specifications;
III validation Master Plan (VMP);
IV qualification protocols and reports; and
V validation protocols and reports.
 CHAPTER II
RELATIONSHIP BETWEEN VALIDATION AND QUALIFICATION

Article 462 - Validation and qualification are essentially components of the same concept.

§ 1 The term qualification is normally used for equipment, utilities, and systems, while validation
is applied to processes.
§ 2 Qualification is a part of validation.

CHAPTER III
VALIDATION

SECTION I
Approaches to Validation

Article 463 - There are two basic approaches to validation — one based on evidence obtained through
testing (prospective and concurrent validation), and one based on the analysis of accumulated
(historical) data (retrospective validation).
§ 1 Whenever possible, prospective validation is preferred.
§ 2 Retrospective validation is no longer encouraged and is not applicable to the manufacture of
sterile products.

Article 464 - Prospective and concurrent validation may include:

I extensive product testing, which may involve extensive sample testing (with the estimation of
confidence limits for individual results) and the demonstration of intra- and inter-batch homogeneity;
II simulation of process conditions;
III challenge/worst case tests, which determine the robustness of the process; and
IV control of process parameters being monitored during normal production runs to obtain
additional information on the reliability of the process.

Section II
Scope of Validation

Article 465 - There shall be an efficient and appropriate system, including organisational structure
and documentation infrastructure, and sufficient personnel and financial resources to perform
validation tasks within the period established. Sole paragraph. Management and persons responsible
for quality assurance shall be involved.

Article 466 - Those responsible for performing validation shall have appropriate experience and
qualifications and represent different departments depending on the validation work to be
performed.

Article 467 - There shall be a specific programme for validation activities.

Article 468 - Validation shall be performed in a structured way according to the documented procedures
and protocols.

Article 469 - Validation shall be performed: for new premises, equipment, utilities (e.g. water, air,
compressed air, vapour), systems, processes, and procedures;
I at periodic intervals; and
II when major changes have been made.

Sole paragraph. Periodic revalidation or periodic requalification may be substituted, where appropriate,
with periodic evaluation of data and information.
Article 470 - Validation shall be performed in accordance with written
protocols. Sole paragraph. At the end, a validation report shall be drawn up.

Article 471 - Validation shall be done over a period of time, e.g. at least three consecutive batches (full
production scale) shall be validated, to demonstrate consistency of the process. “Worst case” situations
shall be considered.

Article 472 - There shall be a clear distinction between in-process controls and validation.
Sole paragraph. In-process control includes tests performed during the manufacture of each batch
according to specifications and methods established during the development phase, with the objective
of monitoring the process continuously.

Article 473 - When a new manufacturing formula or method is adopted, steps shall be taken to
demonstrate its suitability for routine processing.
Sole paragraph. The defined process, using the materials and equipment specified, shall be shown to
result in the consistent yield of a product of the required quality.

Article 474 - Manufacturers shall identify the validation work needed to prove that the critical aspects of
their operations are under control.

§ 1 Significant changes to the premises, equipment, and processes that may affect the quality
of the product shall be validated.
§ 2 A risk assessment approach shall be used to establish the scope and extent of the
validation.

CHAPTER IV
QUALIFICATION

Article 475 - Qualification shall be completed before process validation is performed. Sole paragraph.
The qualification process shall be a logical and systematic process and in addition shall start from the
design phase of the premises, the equipment and the utilities.

Article 476 - Depending on the function and operation of the equipment, utility or system, only the
installation qualification (IQ) and operational qualification (OQ) are required, and in addition the correct
operation of the equipment, utilities, or systems may be considered to be a sufficient indicator of
performance qualification (PQ). Sole paragraph. The equipment, utilities and systems shall be
periodically monitored and calibrated, in addition to being subjected to preventive maintenance.

Article 477 - Major equipment, as well as critical utilities and systems, however, require IQ, OQ and
PQ.

CHAPTER V
CALIBRATION AND VERIFICATION

Article 478 - Calibration and verification of equipment, instruments and other devices, as applicable,
used in production and quality control, shall be performed at regular intervals.

Article 479 - Personnel who carry out calibration and preventive maintenance shall have appropriate
qualifications and training.

Article 480 - A calibration programme shall be available and shall provide information such as
calibration standards and limits, authorised persons, calibration intervals, records, and actions to be
adopted when problems are identified.

Article 481 - There shall be traceability to the Brazilian Network of Calibration (Rede Brasileira de
Calibração) standards.
Article 482 - Calibrated equipment, instruments, and other devices shall be labelled, coded, or
otherwise identified to indicate the status of calibration and the date of the next recalibration.

Article 483 - When the equipment, instruments, and other devices have not been used for a certain
period of time, their function and calibration status shall be verified and shown to be satisfactory before
use.

CHAPTER VI
VALIDATION MASTER PLAN

Article 484 - The VMP shall reflect the key elements of the validation programme. It shall be concise
and clear and contain at least the following:

I a validation policy;
II the organisational structure of validation activities;
III a summary/list of facilities, systems, equipment and processes that are validated and
those that still need to be validated (current situation and scheduling);
IV documentation formats (e.g. protocol and report template) or reference to them;
V planning and scheduling;
VI changes control; and
VII reference to other existing documents.

CHAPTER VII
QUALIFICATION AND VALIDATION PROTOCOLS

Article 485 - There shall be qualification and validation protocols describing the studies to be
performed.

Article 486 - As a minimum the protocols shall include the following information: I

objectives of the study;

II place/plant where the study will be conducted; III
responsibilities;
IV description of the procedures to be followed;
V equipment to be used; standards and criteria for the relevant products and processes; VI
type of validation;
VII processes and/or parameters;
VIII sampling, testing and monitoring requirements; and
IX acceptance criteria.

Article 487 - There shall be a description of the way in which the results of qualification and validation
study will be analysed.

Article 488 - The protocol shall be approved before the start of the validation itself. Any changes to the
protocol shall be approved before being adopted.

CHAPTER VIII
QUALIFICATION AND VALIDATION REPORTS

Article 489 - Reports on the qualification and validation performed shall be drawn up.

Article 490 - Reports shall reflect the protocols followed and include, as a minimum, the title and
objective of the study, as well as reference to the protocol, the details of the material, equipment,
programmes, and cycles used and also the procedures and methods employed.
Article 491 - The results shall be evaluated, analysed and compared against the predetermined
acceptance criteria.
§ 1 The results shall meet the acceptance criteria.
§ 2 Deviations and out-of-limit results shall be investigated by the company.
§ 3 If the deviations are accepted, this shall be justified.
§ 4 Where necessary, further studies shall be performed.

Article 492 - The departments responsible for the qualification and validation work shall approve the
completed report.

Article 493 - The conclusion of the report shall state clearly whether the qualification and/or validation
was considered successful.

Article 494 - The quality assurance department shall approve the report after the final review. The
criteria for approval shall be in accordance with the company’s quality assurance system.

Article 495 - Any deviations found during the validation process shall be investigated and documented.
Corrective action may be required.

CHAPTER IX
QUALFICATION STAGES

Article 496 - There are four stages of qualification:

I design qualification (DQ);

II installation qualification (IQ);
III operational qualification (OQ); and
performance qualification (PQ).

Article 497 - All procedures for operation, maintenance and calibration shall be prepared during
qualification.

Article 498 - Training shall be provided to operators and records shall be maintained.

Section I
Design Qualification (DQ)

Article 499 - Design qualification shall provide documented evidence that the design specifications were
met in accordance with the user’s requirements and Good Manufacturing Practices.

Section II Installation qualification

Article 500 - Installation qualification shall provide documented evidence that the installation was
completed satisfactorily.

Article 501 - The purchase specifications, drawings, manuals, spare parts lists and supplier details shall
be verified during installation qualification.

Article 502 - Control and measuring devices shall be calibrated.

Section III
Operational Qualification

Article 503 - Operational qualification shall provide documented evidence that utilities, systems, or
equipment and all their components operate in accordance with operational specifications.
Article 504 - Tests shall be designed to demonstrate satisfactory operation over the normal operating
range, as well as at the limits of their operating conditions (including worst case conditions).

Article 505 - Operation controls, alarms, switches, displays and other operational components shall be
tested.
Article 506 - Measurements made in accordance with a statistical approach shall be described in detail.

Section IV
Performance Qualification

Article 507 - Performance qualification shall provide documented evidence that utilities, systems or
equipment and all their components can consistently perform in accordance with the specifications
under routine use.
Article 508 - Test results shall be collected over a suitable period of time to prove consistency.

Section V
Requalification

Article 509 - Requalification shall be performed according to a defined schedule. Sole paragraph. The
frequency of requalification may be determined on the basis of factors such as the analysis of results
relating to calibration, verification, and maintenance.

Article 510 - There shall be periodic requalification, as well as requalification after changes (such as
changes to utilities, systems, equipment, maintenance work and movement).
Sole paragraph. There may be a periodic review programme for equipment that provides support to the
assessment of the frequency of the requalification.

Article 511 - The need for requalification shall be considered as part of the change control procedure.

Section VI
Revalidation

Article 512 - Processes and procedures shall be revalidated to ensure that they remain capable of
achieving the intended results.

Article 513 - The need for revalidation after changes shall be considered by the change control
procedure.

Article 514 - Requalification shall be performed according to a defined schedule.

Article 515 - The frequency and extent of revalidation shall be determined using a risk-based
assessment and a review of historical data (periodic review programme).

Section VII Periodic

Revalidation

Article 516 - Periodic revalidation shall be performed to assess process changes that may occur gradually
over a period of time, or because of wear of equipment.

Article 517 - When periodic revalidation is performed, the following documents shall be considered:

I master formulae and specifications; II

operational procedures;
III records (e.g. records of calibration, maintenance and cleaning); and
IV analytical methods.
 Section VIII
Revalidation after Changes

Article 518 - Revalidation shall be performed following a change that could have an effect on the
process, procedure, quality of the product, and/or the product characteristics.
Sole paragraph. The need for revalidation after changes shall be considered by the change control
procedure.

Article 519 - The extent of revalidation will depend on the nature and significance of the change.

Article 520 - Changes shall not adversely affect product quality or process characteristics.

Article 521 - Changes requiring revalidation shall be defined in the validation plan and may include:

I changes in starting materials (including physical properties, such as density, viscosity, or

particle size distribution that may affect the process or product);
II change of the starting material manufacturer;

III transfer of processes to a different site (including change of facilities and installations that
influence the process);

IV changes of primary packaging material (e.g. substituting plastic for glass);

V changes in the manufacturing process (e.g. mixing times or drying temperatures);

VI changes in the equipment (e.g. addition of automatic detection systems, installation of

new equipment, major revisions to machinery, or apparatus and breakdowns);

VII production area and support system changes (e.g. rearrangement of areas, or a new water
treatment method);

VIII appearance of negative quality trends;

IX appearance of new findings based on current knowledge, e.g. new technology; and

X support system changes; Sole paragraph. Changes of equipment that involve the replacement
of equipment on an equivalent basis do not normally require revalidation. For example,
installation of a new centrifugal pump to replace an older model would not necessarily require
revalidation.

CHAPTER X
CHANGE CONTROL

Article 522 - The company shall establish a change management system which aims to keep under
control changes that may have an impact on the qualified systems and equipment, as well as already
validated processes and procedures. These may or may not influence the quality of the manufactured
products.

Article 523 - The procedure shall describe the actions to be taken, including the need for and extent of
qualification or validation to be performed.

Article 524 - Changes shall be formally requested, documented, and approved before implementation.
Records shall be maintained.

CHAPTER XI
PERSONAL HYGIENE
Article 525 - It shall be demonstrated that the personnel are appropriately qualified, when relevant.

Article 526 - Personnel requiring qualification include, for example:

I laboratory analysts;
II personnel responsible for implementing critical procedures;
III personnel responsible for data entry in computerised systems; and
IV risk assessors.

HEADING VI
WATER FOR PHARMACEUTICAL USE

CHAPTER I
GENERAL REQUIREMENTS FOR WATER SYSTEMS FOR PHARMACEUTICAL USE

Article 527 - Water treatment, storage and distribution systems for pharmaceutical use shall be
planned, installed, validated and maintained to ensure water production of suitable quality.

§ 1 The systems shall not be operated beyond their planned capacity.

§ 2 The water shall be produced, stored and distributed so as to avoid microbiological, chemical
or physical contamination.

Article 528 - Any unplanned maintenance or modification shall be approved by Quality Assurance.

Article 529 - The water sources and treated water shall be monitored regularly for chemical and
microbiological quality.

§ 1 The performance of purification, storage and distribution systems shall be monitored.

§ 2 Records of the results of the monitoring and of any actions taken shall be kept for a
defined period of time.

Article 530 - The degree of water treatment shall consider the nature and intended use of the
intermediate or finished product, as well as the stage in the manufacturing process in which the water
is used.

Article 531 - When the chemical sanitisation of the water programmes is part of the
biocontamination control programme, a procedure shall be used to ensure that the sanitising agent
has been removed efficiently.

CHAPTER II
WATER QUALITY SPECIFICATIONS

Section I
Drinking Water

Article 532 - Drinking water shall be provided under continuous pressure in a piping system with no
defects that may lead to the contamination of any product.

Article 533 - Periodic tests shall be conducted to confirm that the water meets the standards required
for drinking water.
 Section II
Purified Water

Article 534 - Purified water shall meet the specifications for pharmacopoeias accepted by ANVISA.

Article 535 - The water purification system shall be designed to avoid microbiological contamination
and proliferation.

Section III
Water for Injections

Article 536 - Water for injections shall meet the specifications for pharmacopoeias accepted by ANVISA.

Article 537 - Water for injections shall be used in sterile product preparations.
Sole paragraph. Water for injections shall also be used in the final rinse after cleaning of equipment and
components that come into contact with sterile products.

Article 538 - Vapour, when it comes into contact with a sterile product in its final container or in
equipment used for preparing sterile products, shall meet the specifications for water for injections,
when condensed.

CHAPTER III
WATER PURIFICATION METHODS

Section I
General Considerations

Article 539 - The chosen method of water purification or sequence of purification stages shall be
appropriate to its use.
Sole paragraph. The following items shall be considered when selecting the water treatment method:

I the specification of the water quality;

II the yield or efficiency of the purification system;
III the quality of the water supply and seasonal changes;
IV the reliability and robustness of the water treatment equipment when operating.

Article 540 - The specification for water purification equipment, storage and distribution systems shall
consider the following items:

I risk of contamination from contact material bleaches;

II adverse impact of adsorbable contact materials;
III design which permits the sanitisation of the system, when
required;
IV corrosion resistant;
V be leak free;
VI configuration to prevent microbiological proliferation;
VII tolerance of cleaning and sanitisation agents (thermal and/or chemical);
VIII system capacity and manufacturing requirements; and
IX installation of all instruments and sample points necessary for the monitoring of all the critical
system parameters.

Article 541 - The design and configuration of water purification equipment and storage and distribution
systems shall also consider the following physical variables:

I space available for facility; structural loads on the buildings;

 II possibility of suitable access for maintenance; and
III capacity to handle chemically regenerated products and chemical sanitisation securely.

Section II
Producing Drinking Water

Article 542 - The quality of drinking water shall be routinely monitored.

§ 1 Additional tests shall be performed, should there be no other source of raw water, used in
the treatment techniques or configuration of the system.
§ 2 If the quality of the drinking water changes significantly, or provision is made for the
direct use of this water in pharmaceutical processes or as feed water for stages following treatment,
this shall be reviewed, and the outcome of the review documented.

Article 543 - Where the drinking water is derived from a system specifically for the treatment of raw
water, the water treatment stages used and configuration of the system shall be documented. Sole
paragraph. Changes to the system and its operation shall not be implemented until the review and
change are approved by Quality Assurance.

Article 544 - Where drinking water is stored and distributed, the storage systems shall permit
maintenance of the quality of the water before use thereof.

§ 1 After any storage, tests shall be conducted according to a defined methodology.

§ 2 Where the water is stored, its use shall guarantee sufficient renewal to prevent stagnation.

Article 545 - The equipment and systems used to produce drinking water shall permit drainage and
sanitisation.
Sole paragraph. Storage tanks shall be closed with suitably protected respirators and shall permit visual
inspection, drainage and sanitisation.

Section III
Production of Purified Water

Article 546 - The following items shall be considered when selecting the water treatment method:

I the quality of the water supply and seasonal changes;

II the required specification of the water quality;
III the required sequence of purification stages;
IV the extent of pre-treatment required to protect the final steps of purification;
V performance optimisation, including yield and efficiency of the treatment unit;
VI suitable location of the sample points, in order to avoid contamination; and
VII the adoption of instruments for measuring some system parameters, for example: flow,
pressure, temperature, conductivity, pH, and total organic carbon.

Article 547 - Periodic assessment must be carried out of possible microbiological contamination of sand
filters, multimedia filters, activated carbon beds, and softeners, where applicable.

§ 1 Measures shall be adopted to control contamination, such as backwashing, chemical or

thermal sanitisation, and frequent regeneration, to avoid the contamination of the system and
formation of biofilms.
§ 2 The possibility of all components of the water treatment system being kept in continuous
flow shall be considered as inhibiting the growth of microorganisms.

Article 548 - Microbiological control and sanitisation mechanisms shall be adopted for purified water
systems kept at room temperature, as these are particularly susceptible to microbiological
contamination, especially when the equipment remains static during a period of little or no water
demand.

Section IV
Production of Water for Injections

Article 549 - The following items shall be considered when selecting a production system for water for
injections:
I the quality of the water supply;
II the required specification of the water quality;
III the optimisation of the size of water generator to avoid frequent starts/stops in the system;
and
IV the discharge and emptying functions.

CHAPTER IV
WATER PURIFICATION, STORAGE AND DISTRIBUTION

Section I
General

Article 550 - The water storage and distribution system shall be configured to avoid the
recontamination of the water after treatment, and should undergo a combination of online and offline
monitoring to ensure that the appropriate specification of water is maintained.

Section II
Materials that come into contact with water systems for pharmaceutical use.

Article 551 - The materials that come into contact with WPU, including pipework, valves and fittings,
seals, diaphragms, and instruments, shall be selected to satisfy the following objectives:

I Compatibility: all the materials used shall be compatible with the temperature and the
chemical substances used by the system or within it.
II Prevention of leaks: all materials that come into contact with water for pharmaceutical use
shall not present leaks within the range of working temperature.
III Corrosion resistance: purified water and water for injections is highly corrosive. To prevent
failure of the system and contamination of the water, the materials selected shall be appropriate, the
method of jointing shall be carefully controlled, and all fittings and components shall be compatible with
the pipework used. The system shall be passivated after initial installation or after modification. When
accelerated passivation is undertaken, the system shall be thoroughly cleaned first and the passivation
process shall be undertaken in accordance with a clearly defined and documented procedure.
IV Smooth internal finish: smooth internal surfaces shall be used to help to prevent roughness
and fissures in the water for pharmaceutical use system;
V Jointing: the selected system materials shall be easily joined by welding in a controlled
manner.
VI Design of flanges or unions: where flanges or unions are used, they shall be of a hygienic or
sanitary design. Appropriate checks shall be carried out to ensure that the correct seals and
diaphragms are used and that they are fitted and tightened correctly.
VII Documentation: all system components shall be fully documented; and
VIII Materials: suitable materials that may be considered for
sanitary elements of the system.

Section III
System sanitisation and microbiological control

Article 552 - Water treatment equipment and storage and distribution systems used for purified water and
water for injections shall be designed to avoid microbiological contamination during use, and to provide the
use of techniques for sanitising or sterilising the system after interventions for maintenance or modification.
Sole paragraph. Sanitation or sterilisation techniques employed shall be considered during the design of
the system, and their performance shall be demonstrated during the qualification activities.

Article 553 - Systems that operate and are maintained at elevated temperatures, in the range of 7080
ºC, are generally less susceptible to microbiological contamination than systems that are maintained at
lower temperatures.

Sole paragraph. When lower temperatures are required due to the water treatment processes
employed or the temperature requirements for the water in use, special precautions shall be taken to
prevent the ingress and proliferation of microbiological contaminants.

Section IV
Storage Container Capacity

Article 554 - The storage container capacity shall be determined based on the following requirements:

I it is necessary to provide a buffer capacity between the generation rate of the water
system and the consumption at different user points;
II the water treatment equipment shall be able to operate continuously for significant periods,
to avoid the inefficiencies and wear that occur when the equipment is switched on and off frequently;
and
III the capacity shall be sufficient to provide short-term reserve in the event of failure of the
water treatment equipment or inability to produce water due to sanitisation or a regeneration cycle.

Section V
Control of Contamination in Storage Containers

Article 555 - The following shall be taken into account for the efficient control of contamination:

I the space between the water surface and the reservoir cap is an area of risk where water
droplets and air can come into contact at temperatures that encourage the proliferation of
microorganisms;
II reservoirs shall be configured to avoid zones where there can be microbiological
contamination;
III vent filters are fitted to the reservoirs to allow the internal level of liquid to fluctuate. The
filters shall be bacteria-retentive, hydrophobic, and shall ideally be configured to allow in situ integrity
testing. Offline testing is also acceptable; and
IV where pressure-relief valves and bursting discs are provided on reservoirs to protect them
from over-pressurisation, these devices shall be of a sanitary design.

Section VI
Requirements for Water Distribution Pipework

Article 556 - The distribution of purified water and water for injections shall be accomplished using
preferably a continuously circulating pipework loop.
Sole paragraph. The proliferation of contaminants within the storage tank and distribution loop shall be
controlled.

Article 557 - Filtration shall not usually be used in distribution loops or at user points to control
biocontamination. These filters are likely to conceal system contamination.

Article 558 - Where heat exchangers are employed to heat or cool water for pharmaceutical use within
a system, precautions shall be taken to prevent the heating or cooling utility from contaminating the
water.
Article 559 - Circulation pumps shall be of a sanitary design that prevents contamination of the system.

Article 560 - The use of biocontamination control techniques shall be considered alone or in combination
to prevent the use of water outside of the established specifications.

CHAPTER V
OPERATIONAL CONSIDERATIONS

Section I
Qualification

Article 561 - All water systems for pharmaceutical use are considered to be direct impact, quality-
critical systems, and they shall therefore be qualified.

Article 562 - The qualification process shall follow previously written and approved procedures. The data
obtained shall be duly recorded and reviewed for approval.

Article 563 - Possible seasonal variations that may affect the quality of the water for pharmaceutical use
shall be considered in the process.

Section II
Continuous system monitoring

Article 564 - After completion of the qualification of the water system, a review of the data obtained
shall be carried out, and corrective actions and suitable operational procedures shall be adopted as
necessary. Following the review a routine monitoring plan shall be established.

Article 565 - Monitoring shall include a combination of monitoring with online monitoring of the process
parameters, as well as offline tests to check compliance with the chemical and microbiological
specifications.

§ 1 Offline samples shall be taken from points of use or specific sample points.
§ 2 All points of use shall be collected in a similar manner to that employed when the water is
being used.

Article 566 - Tests shall be carried out to ensure that the pharmacopoeial specification is met.

Article 567 - Trend analysis of the monitoring data shall be conducted.

CHAPTER VI
MAINTENANCE OF WATER SYSTEMS

Article 568 - A water system maintenance programme shall be established which considers the
following items:

I frequency established for system equipment and instruments;

II calibration programme;
III procedures for specific tasks;
IV control of parts to be used;
V maintenance schedule and instructions;
VI record, review and approval of the service; and record and review of problems and faults
during maintenance.
 CHAPTER VII
SYSTEM REVIEWS

Article 569 - The water systems (purified water and water for injections) shall be reviewed at
appropriate regular intervals.

§ 1 The review team shall comprise representatives from engineering, QA, microbiology,
operations, and maintenance.
§ 2 The review shall consider topics such as:
I changes since the last review;
II system performance;
III reliability;
IV quality trends;
V failures;
VI investigations;
VII out-of-specifications results from monitoring;
VIII changes to the installation;
IX updated installation documentation;
X log books; and
XI status of the current operational procedure list.

HEADING VII
COMPUTERISED INFORMATION SYSTEMS

Article 570 - The introduction of a computerised information system to the production chain, including
storage, distribution, and quality control does not in any way exclude the need to comply with the
other items in the standard.

§ 1 When computerised systems replace manual operations, there shall not be any impact on
the quality of the product.
§ 2 The risk of loss of aspects of quality shall be considered when reducing the involvement of
the operators.

Article 571 - There shall be cooperation between the key staff and persons responsible for the
computerised system.

§ 1 People in positions of responsibility shall be trained to manage and use the systems that are
under their responsibility.
§ 2 It shall be guaranteed that people with the necessary knowledge are available to advise on
aspects of design, development, validation and operation of the computerised system.

Article 572 - The extension of the validity depends on a series of factors, including the intended use of
the system, the type of validation to be conducted (retrospective, concurrent and prospective) and the
insertion of new items.

Article 573 - Validation shall be considered part of the life cycle of a computerised system, which
includes stages for planning, specification, programming, test, documentation, operation, monitoring,
maintenance, and change.

Article 574 - Computerised systems shall be installed in places where external factors do not interfere
with their operation.

Article 575 - There shall be detailed system documentation that shall be kept up-to-date. This
description may include system diagrams and their technological infrastructure (hardware, software
etc.). Sole paragraph. The principles, objectives, security equipment capacity of the system and its
main characteristics of use, and the interface with other systems and procedures, shall be described.
Article 576 - The software is a critical component of the computerised system. The user of the
computerised system shall ensure that all the software construction steps were conducted in
accordance with the quality assurance system.

Article 577 - The system shall include, where applicable, the verification of the entry of data and
processing thereof.

Article 578 - Before starting to use a computerised system, it shall be tested, including its capacity to
store the required data, in order to ensure that the necessary technological infrastructure is in place for
it to work properly.

Sole paragraph. When a manual system is replaced by a computerised system, both of them shall
operate alongside each other as part of the tests and validation.

Article 579 - Data entry and modifications may only be performed by authorised personnel.

§ 1 Measures shall be taken that do not permit non-authorised personnel to include, exclude, or
alter data in the system. Safety measures may be used, such as passwords, personal codes, access
profiles, keys, or restricted access to the system terminals.
§ 2 A procedure for managing access shall be established, defined as issuing, altering, and
cancelling passwords for personnel who are no longer authorised to enter or alter data on the system,
including changing the personal password.
§ 3 Preference shall be given to systems that permit the registration of attempted access by
unauthorised personnel.

Article 580 - When critical data are inserted manually (for example: weighed amount, batch number of
a weighed ingredient) there shall be additional checks to ensure the accuracy of the data entered. Sole
paragraph. The checks may be performed by a second operator or by validated electronic methods.

Article 581 - The system shall record the identity of the operators who enter or confirm critical data.
Authorisation to change data shall be restricted.

§ 1 Any change to critical data shall be documented, describing the reason for the change.
§ 2 When there are changes to data, records of all the entries, changes, users and dates shall
be kept.

Article 582 - Changes to systems or programmes shall be performed in accordance with system
development procedures and methodologies.

§ 1 The procedures shall define the validation, verification, approval and implementation of the
change.
§ 2 Any change shall be recorded and only implemented with the agreement of the person in
charge of the part of the system involved.
§ 3 Any significant change shall be validated.

Article 583 - In the case of quality audits, it shall be possible to obtain copies of printouts of data
stored electronically.

Article 584 - Data shall be stored securely, using physical or electronic means to protect against
accidental or intentional damage.

§ 1 The accessibility, durability and accuracy of stored data shall be checked.

§ 2 Where changes to the equipment or software are proposed, the abovementioned checks
shall be realised as often as appropriate for the type of storage in use.
Article 585 - Data shall be protected by making safety backups at regular intervals.

§ 1 Backup data shall be stored for a defined period and at a separate and secure location.
§ 2 There shall be procedures that ensure the processing of the restoration and maintenance of
data on the safety backup.
§ 3 Lost data shall be as a deviation.

Article 586 - There shall be alternatives to the system in operation in the event of incidents affecting its
operation.
§ 1 The time required to implement these alternatives shall be related to the possible urgency of
the need to use them.
§ 2 The information required to carry out a recall shall be made available in a short space of
time.

Article 587 - The procedures to be followed in the event of system failures or interruption to the
operation shall be defined and validated.

Sole paragraph. Any failures and corrective measures adopted shall be recorded.

Article 588 - Procedures for registering and analysing the errors in the system and permitting
corrective measures to be adopted shall be established.

Article 589 - Where system development and maintenance services are used, there shall be a formal
contract that includes the responsibilities of the hired party.

Article 590 - Where the release of batches for sale is carried out using a computerised system, the
system shall recognise that only the authorised person(s) may release batches, and the person
responsible for this operation shall be recorded.

HEADING VIII
GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR HERBAL MEDICINAL PRODUCTS

Article 591 - This heading complements Good Manufacturing Practices for Medicinal Products, taking
account of the need for specific guidance on the control of herbal medicinal products.

Sole paragraph. This heading covers exclusively herbal medicinal products, and does not cover the
combination of materials of a vegetable origin with those of an animal, mineral, or isolated active
substance, among others.
CHAPTER I
GENERAL CONSIDERATIONS

Article 592 - Due to the inherent complexity of medicinal plants, the manufacture and processing have
a direct influence on the quality of the herbal medicinal products.
Sole paragraph. The application of Good Manufacturing Practices for Herbal Medicinal Products is an
essential tool for guaranteeing the quality of the product.

CHAPTER II
QUALITY ASSURANCE

Article 593 - In addition to the use of suitable analytical techniques for characterising herbal medicinal
products, quality assurance requires the control of the vegetable starting materials, as well as the
validated analytical processes and methodologies.

Sole paragraph. An appropriate quality assurance system shall be applied to the manufacture of herbal
medicinal products.
 CHAPTER III
SANITATION AND HYGIENE

Article 594 - Vegetable materials may contain microbiological contaminants, owing to their origin. Sole
paragraph. To avoid alterations and reduce any type of contamination, an adequate level of sanitation
and hygiene is required in all the stages of the manufacture process.

CHAPTER IV
VALIDATION

Article 595 - The company shall present a technical report to determine which tests will be used during
the validation of cleanliness and processing.

CHAPTER V
SELF-INSPECTION

Article 596 - At least one member of the self-inspection team shall have experience and/or technical
qualifications in the area of herbal medicinal products.

CHAPTER VI
PERSONNEL

Article 597 - The release of herbal medicinal products onto the market shall be authorised by a person
with experience and technical qualification in the specific aspects of processing and quality control of
herbal medicinal products.

CHAPTER VII
TRAINING

Article 598 - All personnel involved in manufacture shall have adequate and periodic training in Good
Manufacturing Practices and areas of specific knowledge, suitable to herbal and plant medicinal
products.

CHAPTER VIII
PERSONAL HYGIENE

Article 599 - All personnel involved in manufacture shall be trained in Good Personal Hygiene Practices,
as well as how to be protected from contact with potentially allergenic vegetable starting materials, by
using suitable clothing and personal protective equipment.

CHAPTER IX
EQUIPMENT

Article 600 - Equipment shall be sanitised using specific cleaning procedures suited to the process, and
duly validated to avoid contamination.

CHAPTER X
SAMPLES AND REFERENCE STANDARDS

Section I
Reference Standard for Identification of Vegetable Drugs

Article 601 - Where there is no monograph containing a description of the vegetable drug in
pharmacopoeias recognised by ANVISA, as a reference, the identification report issued by a qualified
professional or a description in an indexed technical and scientific publication and chromatographic
profile or phytochemical screening may be used.

Section II

Reference Standard for Quality Control of Active Starting Material and Herbal Medicinal
Product

Article 602 - The reference standard may be a chemically defined substance (for example, a known
active component, a marker substance, or a class of chemical compounds present in vegetable starting
material) or a standard extract.

§ 1 Reference Standards recognised by the Brazilian Pharmacopoeia or other codes authorised

by legislation in force or also duly established reference standards shall be used.
§ 2 The reference standard shall be of a quality that is appropriate to its purpose.
§ 3 All reference standards shall be stored in appropriate conditions to prevent degradation.
§ 4 In the case of the reference standards mentioned, a full analysis report shall be presented,
including nuclear magnetic resonance, mass spectometry (high resolution), infrared, fusion point and/or
HPLC (purity based on the relative peak point).
§ 5 The standard extract shall be referenced in relation to a primary standard, to demonstrate
the identity and marker content.

CHAPTER XI
DOCUMENTATION

Section I
Specifications

Article 603 - The purpose of specifications for vegetable starting materials and herbal medicinal
products is to establish quality and guarantee safety and efficacy. The specification shall include at least
the following information, where applicable:

I vegetable starting material;

a) official botanical name;
b) part of plant used;
c) identification tests for main active ingredients or known markers. a standard sample
shall be made available for the purposes of identification;
d) description based on a visual examination (macroscopic) and/or microscopic
examination;
e) purity and integrity testing, including total ash and/or hydrochloric acid insoluble ash,
moisture, loss on drying, presence of foreign matters, and heavy metals;
f) tests for determination of microbiological contamination, pesticide and fumigant
residues, and radioactivity and mycotoxins, where applicable;
g) other appropriate testing, including residual solvents used in extracting the
derivative;
h) qualitative and quantitative analyses on the active ingredient and/or markers when
known, or classes of chemical compounds characteristic of the species.
II herbal medicinal products:
a) tests for determination of microbiological contamination;
b) uniformity of weight, disintegration time, hardness and friability, viscosity,
consistency and dissolution time, if applicable;
c) physical appearance such as colour, odour, form, shape, size and texture;
d) loss on drying, or water content;
e) identity tests, qualitative determination of relevant substances from the plants (e.g.
fingerprint chromatograms);
f) quantification of markers, and available analytical methods;
 g) limit tests for residual solvents.
Article 604 - Vegetable starting materials derived from or comprising genetically modified organisms
shall comply with specific standards in force.

Article 605 - Quality control testing and specifications for herbal medicinal products shall include the
qualitative and quantitative determination of the active principal ingredients.

§ 1 If the therapeutic activity of the constituents is known, this information shall be stated in
the documentation.
§ 2In cases where the therapeutic activity of the constituents cannot be determined
quantitatively, the specifications shall be based on the determination of the markers.
§ 3 In both cases the specification of the content of the medicinal product shall be defined.

Article 606 - When the herbal medicinal product contains combinations of vegetable species where the
quantitative determination of a species marker has not been possible, a chromatographic profile may
be presented, which includes the presence of at least one characteristic substance from each species in
the medicinal product, accompanied by the dosing of at least one marker, as long as duly justified.

CHAPTER XII
QUALITY CONTROL

Article 607 - All quality control personnel shall have knowledge, experience, technical qualifications,
and be trained to conduct tests on vegetable drugs, vegetable derived drugs and herbal medicines.

HEADING IX
FINAL AND TRANSITORY PROVISIONS

Article 608 - A period of one year shall be granted to draw up all the protocols and documents
required for the validation of the computerised systems that are already installed, and the validation
studies shall be completed within the maximum period of 3 (three) years with effect from the date of
publication of this Resolution.

Sole paragraph. For systems purchased after the date of publication of this Resolution, validation shall
be conducted before its use in the routine in which it is applied.

Article 609 - The Collegiate Board shall publish updates to this Resolution with a view to monitoring the
development of new technologies in the pharmaceutical sector.

Article 610 - Failure to comply with the provision of this Resolution shall constitute a health offence, as
stipulated by Law 6437 of 20 August 1977, and the offender shall be subject to the penalties outlined
in this legal statute.

Article 611 - Order SVS/MS no. 500, of 9 October 1997 and Resolution RDC no. 210 of 4 August 2003
are hereby revoked.

Article 612 - This Resolution shall come into force on the date of its publication.

DIRCEU BRÁS APARECIDO BARBANO

 ANNEX

Table 1 - Limits for microbiological contamination

Glove
Contact plates
Settle plates contact
Air sample (55mm
Grades (90mm diameter) testing (5
(CFU/m3) diameter)
(CFU/4hours)1 finger)
(CFU/plates)
(CFU/glove)
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -

1
The individual settle plates may be exposed for less than 4 hours.

Table 2 - Air classification system for the production of sterile products

Grade At rest In operation

Maximum number of permitted Maximum number of
particulates/m3 permitted particulates/m3
? 0.5µm ? 5.0µm ? 0.5µm ? 5.0µm
A 3520 20 3520 20
B 3520 29 352,000 2,900
C 352,000 2,900 3,520,000 29,000
D 3,520,000 29,000 Not defined Not defined

Table 3 - Comparison between different classification systems for clean areas at rest.

United States ABNT NBR ISO

WHO - GMP EC-GMP
(normal) 14644-1
Grade A Class 100 ISO 4.8* Grade A
Grade B Class 100 ISO 5 Grade B
Grade C Class 10,000 ISO 7 Grade C
Grade D Class 100,000 ISO 8 Grade D

Source: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary
Use.
Annex 1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products. Review: November 2008.
 DIRETORIA COLEGIADA

RESOLUÇÃO RDC No 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o
inciso IV do art. 11 do regulamento aprovado pelo Decreto No . 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em
vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do
Anexo I da Portaria No . 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto
de 2006, em reunião realizada em 12 de abril de 2010, adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada
e eu, DiretorPresidente Substituto, determino a sua publicação:

TÍTULO I
DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS

CAPÍTULO I
OBJETIVO

Art. 1º Esta resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos a serem seguidos na
fabricação de medicamentos para padronizar a verificação do cumprimento das Boas Práticas de
Fabricação de Medicamentos (BPF) de uso humano durante as inspeções sanitárias.

§ 1º Fica internalizada a Resolução GMC n° 15/09 "Boas Práticas de Fabricação de Produtos

Farmacêuticos e Mecanismo de Implementação no âmbito do MERCOSUL", que estabeleceu a adoção do
Relatório n° 37 da OMS (WHO Technical Report Series 908), publicado em 2003.
§ 2º Podem ser adotadas ações alternativas às descritas nesta resolução de forma a acompanhar
o avanço tecnológico ou atender a necessidades específicas de determinado medicamento, desde que
essas sejam validadas pelo fabricante e que a qualidade do medicamento seja assegurada.

CAPÍTULO II
ABRANGÊNCIA

Art. 2º Os estabelecimentos fabricantes de medicamentos devem cumprir as diretrizes desta resolução

em todas as operações envolvidas na fabricação de medicamentos, incluindo os medicamentos em
desenvolvimento destinados a ensaios clínicos.
Parágrafo único. As atividades relacionadas às substâncias sujeitas ao controle especial, ou
medicamentos que as contenham, deverão obedecer ao disposto em legislação específica, além dos
requisitos contidos nesta resolução.

Art. 3º Os medicamentos registrados somente devem ser fabricados por empresas devidamente
licenciadas e autorizadas para esta atividade, que devem ser regularmente inspecionadas pelas
autoridades nacionais competentes.

Art. 4º Esta resolução não abrange todos os aspectos de segurança ocupacional ou proteção ambiental,
os quais são regulamentados por legislação específica. Parágrafo único. O fabricante deve garantir a
segurança dos trabalhadores e tomar as medidas necessárias para a proteção do meio ambiente.

CAPÍTULO III
DEFINIÇÕES

Art. 5° Para efeito desta resolução, são adotadas as seguintes definições:

I ação corretiva: ação adotada para eliminar a causa de uma não conformidade detectada ou
outra situação indesejável;
II ação preventiva: ação adotada para eliminar a causa de uma potencial não conformidade ou
outra potencial situação indesejável;
 III ajuste: operação destinada a fazer com que um instrumento de medição tenha desempenho
compatível com o seu uso;
IV amostras de referência: amostras de matériasprimas e de produtos terminados mantidas pelo
fabricante, devidamente identificadas, por um período definido. A quantidade de amostra deve ter pelo
menos o dobro da quantidade necessária para efetuar todas as análises previstas;
V amostra representativa: quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do
universo amostrado, tomada para fins de análise para liberação do lote de material ou produto;
VI antecâmara: espaço fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais áreas de
classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem
ser adentradas. A antecâmara é projetada de forma a ser utilizada para pessoas, materiais ou
equipamentos;
VII área: espaço físico delimitado, onde são realizadas operações sobre condições ambientais
específicas;
VIII área limpa: área com controle ambiental definido em termos de contaminação por partículas
viáveis e não viáveis, projetada, construída e utilizada de forma a reduzir a introdução, geração e
retenção de contaminantes em seu interior;
IX área segregada: instalações que oferecem separação completa e total de todos os aspectos de
uma operação, incluindo movimentação de pessoal e equipamentos, com procedimentos, controles e
monitoramento bem estabelecidos. Pode incluir barreiras físicas bem como sistemas de ar separados,
mas não necessariamente implica em prédios distintos;
X calibração: conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre
os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados por uma
medida materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das grandezas
estabelecidos por padrões;
XI contaminação: a introdução não desejada de impurezas de natureza química ou microbiológica,
ou de matéria estranha, em matéria-prima, produto intermediário e/ou produto terminado durante as
etapas de amostragem, produção, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte;
XII contaminação cruzada: contaminação de determinada matéria-prima, produto intermediário,
produto a granel ou produto terminado por outra matéria-prima, produto intermediário, produto a granel
ou produto terminado, durante o processo de produção;
XIII controle em processo: verificações realizadas durante a produção de forma a monitorar e, se
necessário, ajustar o processo para garantir que o produto se mantenha conforme suas especificações. O
controle do ambiente ou dos equipamentos também pode ser considerado como parte do controle em
processo;
XIV critério de aceitação: critério que estabelece os limites de aceitação de especificações de
matériasprimas, produtos ou processos/sistemas;
XV data de validade: data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em
rótulos) até a qual se espera que o produto permaneça dentro das especificações, desde que armazenado
corretamente. Essa data é estabelecida por lote, somandose o prazo de validade à data de fabricação;
XVI data de reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo, baseada em estudos de
estabilidade, após a qual o material deve ser reanalisado para garantir que ainda está adequado para uso
imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as
condições de armazenamento préestabelecidas. A data de reteste somente é aplicável quando o prazo de
validade não foi estabelecido pelo fabricante do insumo;
XVII derivado de droga vegetal: produtos de extração da droga vegetal: extrato, tintura, óleo,
cera, exsudado e outros;
XVIII desvio de qualidade: afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um
produto ou processo:
XIX documentação de lote: todos os documentos associados à fabricação de um lote de produto
a granel ou produto terminado. Fornecem um histórico de cada lote de produto e de todas as
circunstâncias pertinentes à qualidade do produto final;
XX droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de
substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta, estabilização e/ou secagem,
podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada;
XXI embalagem: todas as operações, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a
granel deve passar, a fim de tornarse produto terminado. Normalmente, o envase de produtos estéreis
não é considerado parte do processo de embalagem, visto que esses em sua embalagem primária são
considerados produtos a granel;
XXII especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados
durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As especificações
servem como base para a avaliação da qualidade;
XXIII fabricação: todas as operações envolvidas no preparo de determinado medicamento,
incluindo a aquisição de materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem, expedição de
produtos terminados e os controles relacionados;
XXIV fabricante: detentor da Autorização de Funcionamento para fabricação de medicamentos,
expedida pelo órgão competente do Ministério da Saúde, conforme previsto na legislação sanitária
vigente;
XXV fórmulamestra/fórmulapadrão: documento ou grupo de documentos que especificam as
matériasprimas e os materiais de embalagem com as suas respectivas quantidades, juntamente com a
descrição dos procedimentos e precauções necessárias para a produção de determinada quantidade de
produto terminado. Além disso, fornece instruções sobre o processamento, inclusive sobre os controles
em processo;
XXVI insumo farmacêutico ativo: qualquer substância introduzida na formulação de uma forma
farmacêutica que, quando administrada em um paciente, atua como ingrediente ativo. Tais substâncias
podem exercer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, tratamento ou
prevenção de uma doença, podendo ainda afetar a estrutura e funcionamento do organismo humano;
XXVII instalação: espaço físico delimitado acrescido das máquinas, aparelhos, equipamentos e
sistemas auxiliares utilizados para executar os processos;
XXVIII lote: quantidade definida de matéria-prima, material de embalagem ou produto
processado em um ou mais processos, cuja característica essencial é a homogeneidade. Às vezes pode
ser necessário dividir um lote em sublotes, que serão depois agrupados para formar um lote final
homogêneo. Em fabricação contínua, o lote deve corresponder a uma fração definida da produção,
caracterizada pela homogeneidade;
XXIX marcador: composto ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides, flavonóides, ácidos
graxos etc.) presentes na matéria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito
terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade da matéria-prima vegetal e dos
medicamentos fitoterápicos;
XXX material de embalagem: qualquer material, incluindo material impresso, empregado na
embalagem de um medicamento. Excluise dessa definição outra embalagem utilizada para transporte ou
expedição. Os materiais de embalagem são classificados como primários ou secundários, de acordo com
o grau de contato com o produto;
XXXI matéria-prima: qualquer substância, seja ela ativa ou inativa, com especificação definida,
utilizada na produção de medicamentos. Excluise dessa definição os materiais de embalagem;
XXXII matéria-prima vegetal: planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivado de droga
vegetal;
XXXIII medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico;
XXXIV medicamento fitoterápico: medicamento obtido empregandose exclusivamente
matériasprimas ativas vegetais. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso,
assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Sua eficácia e segurança são validadas
por meio de levantamentos etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas ou
evidências clínicas. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua composição, inclua
substâncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associações destas com extratos vegetais;
XXXV nomenclatura botânica: gênero e espécie;
XXXVI nomenclatura botânica oficial completa: gênero, espécie, variedade, autor do binômio e
família;
XXXVII número de lote: combinação definida de números e/ ou letras que identifica de forma
única um lote em seus rótulos, documentação de lote, certificados de análise correspondentes, entre
outros;
XXXVIII operação crítica: operação no processo de fabricação que pode afetar a qualidade do
medicamento;
XXXIX ordem de produção: documento ou conjunto de documentos que servem como base para
a documentação do lote. Devem ser preenchidos com os dados obtidos durante a produção e que
contemple as informações da fórmula mestra/fórmula padrão;
 XL pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execução de uma
determinada atividade;
XLI pior caso: uma ou mais condições que apresentem as maiores possibilidades de defeito do
produto ou do processo, quando comparadas com as condições ideais. Tais condições não
necessariamente implicam em desvios no produto ou processo;
XLII Plano Mestre de Validação (PMV): documento geral que estabelece as estratégias e diretrizes
de validação adotadas pelo fabricante. Ele provê informação sobre o programa de trabalho de validação,
define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado;
XLIII padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos de degradação,
reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor é aceito sem
referência a outros padrões;
XLIV padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina laboratorial, cujo valor é
estabelecido por comparação a um padrão de referência;
XLV Procedimento Operacional Padrão (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece
instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou
material, mas de natureza geral (por exemplo, operação, manutenção e limpeza de equipamentos;
validação; limpeza de instalações e controle ambiental; amostragem e inspeção). Certos procedimentos
podem ser usados para suplementar a documentação mestre de produção de lote de um produto
específico;
XLVI produção: todas as operações envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde
o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a otenção
do produto terminado;
XLVII produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produção,
sem incluir o processo de embalagem. Os produtos estéreis em sua embalagem primária são
considerados produto a granel;
XLVIII produto devolvido: produto terminado, expedido e comercializado, devolvido ao
fabricante;
XLIX produto intermediário: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas
subseqüentes de fabricação antes de se tornar um produto a granel;
L produto terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produção, incluindo
rotulagem e embalagem final;
LI Protocolo (ou Plano) de Validação (PV): documento que descreve as atividades a serem
realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critérios
de aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza, método analítico,
sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina;
LII qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer
instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e
levam aos resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas
individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo;
LIII Qualificação de Desempenho (QD): verificação documentada que o equipamento ou sistema
apresenta desempenho consistente e reprodutível, de acordo com parâmetros e especificações definidas,
por períodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validação de processo" também pode ser
utilizado;
LIV Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para assegurar que as
instalações (tais como equipamentos, infraestrutura, instrumentos de medição, utilidades e áreas de
fabricação) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados estão selecionados
apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificações estabelecidas;
LV Qualificação de Operação (QO): conjunto de operações que estabelece, sob condições
especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais
consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e
calibrados antes de serem usados;
LVI Qualificação de Projeto (QP): evidência documentada que as instalações, sistemas de suporte,
utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF;
LVII quarentena: retenção temporária de matériasprimas, materiais de embalagem, produtos
intermediários, a granel ou terminados. Esses devem ser mantidos isolados fisicamente ou por outros
meios eficazes, enquanto aguardam uma decisão sobre sua liberação, rejeição ou reprocessamento;
LVIII reanálise: análise realizada em matéria-prima, previamente analisada e aprovada, para
confirmar a manutenção das especificações estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de
validade;
LIX reconciliação: comparação entre a quantidade teórica e real nas diferentes etapas de
produção de um lote de produto;
LX recuperação: incorporação total ou parcial de lotes anteriores de qualidade comprovada a
outro lote, em uma etapa definida da produção;
LXI Relatório de Validação (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliação de um
programa de validação são consolidados e sumarizados. Pode também conter propostas de melhorias;
LXII remessa ou entrega: a quantidade de um determinado material fornecida em resposta a uma
ordem de compra. Uma única remessa pode incluir um ou mais volumes e materiais pertencentes a mais
de um lote;
LXIII reprocesso: repetição de uma ou mais etapas que já fazem parte do processo de fabricação
estabelecido em um lote que não atende às especificações;
LXIV responsável técnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatória nacional como tendo
a responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e
aprovado para liberação em consonância com as leis e normas em vigor no país;
LXV revalidação: repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método
analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos;
LXVI sistemas computadorizados: ampla escala de sistemas incluindo, mas não limitados a
equipamento de fabricação automatizado, equipamento de laboratório automatizado, controle de
processo, processo analítico, execução de fabricação, gerenciamento das informações de laboratório,
planejamento dos recursos de fabricação e sistemas de gerenciamento de documentos e monitoramento.
Um sistema computadorizado é formado por hardware, software e componentes de rede, somados às
funções controladas e documentação relacionada;
LXVII Solução Parenteral de Grande Volume (SPGV): solução estéril e apirogênica, destinada à
aplicação parenteral em dose única, cujo volume é de 100mL ou superior. Estão incluídas nesta definição
as soluções para irrigação e soluções para diálise peritoneal;
LXVIII validação: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo,
equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados
esperados;
LXIX validação concorrente: validação realizada durante a rotina de produção de produtos
destinados à venda;
LXX validação de limpeza: evidência documentada que demonstre que os procedimentos de
limpeza removem resíduos a níveis prédeterminados de aceitação, levando em consideração fatores tais
como tamanho do lote, dosagem, dados toxicológicos, solubilidade e área de contato do equipamento
com o produto;
LXXI validação de processo (VP): evidência documentada que atesta com um alto grau de
segurança que um processo específico produzirá um produto de forma consistente, que cumpra com as
especificações prédefinidas e características de qualidade;
LXXII validação de sistemas computadorizados: evidência documentada que atesta com um alto
grau de segurança que uma análise de sistema computadorizado, controles e registros são realizados
corretamente e que o processamento dos dados cumpre com especificações prédeterminadas;
LXXIII validação prospectiva: validação realizada durante o estágio de desenvolvimento do
produto, com base em uma análise de risco do processo produtivo, o qual é detalhado em passos
individuais; estes por sua vez, são avaliados com base em experiências para determinar se podem
ocasionar situações críticas; e
LXXIV validação retrospectiva: envolve a avaliação da experiência passada de produção, sob a
condição de que a composição, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados.

TÍTULO II
GERENCIAMENTO DA QUALIDADE NA INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS: FILOSOFIA E
ELEMENTOS ESSENCIAIS

Art. 6º O gerenciamento da qualidade determina a implementação da "Política da Qualidade", ou seja, as

intenções e diretrizes globais relativas à qualidade, formalmente expressa e autorizada pela
administração superior da empresa.
Art. 7º Os elementos básicos do gerenciamento da qualidade devem ser:

I infraestrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando instalações, procedimentos,

processos e recursos organizacionais; e
II ações sistemáticas necessárias para assegurar com confiança adequada que um produto (ou
serviço) cumpre seus requisitos de qualidade. A totalidade dessas ações é chamada de "garantia da
qualidade".

Art. 8º Dentro de uma organização, a garantia da qualidade é utilizada como ferramenta de

gerenciamento. Em situações contratuais, a garantia da qualidade também serve para gerar confiança em
seus fornecedores.

Art. 9º Os conceitos de garantia da qualidade, BPF e controle de qualidade estão interrelacionados e

contemplados no gerenciamento da qualidade. Eles estão descritos nesta resolução de forma que sejam
enfatizadas as suas relações e sua importância para a fabricação de medicamentos.

CAPÍTULO I
GARANTIA DA QUALIDADE

Art. 10 A "Garantia da qualidade" é um conceito muito amplo e deve cobrir todos os aspectos que
influenciam individual ou coletivamente a qualidade de um produto.

§ 1º Abrange a totalidade das providências adotadas com o objetivo de garantir que os

medicamentos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os
fins propostos.
§ 2º A Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o
desenvolvimento de um produto, que não estão contemplados no objetivo desta resolução.

Art. 11. O sistema de garantia da qualidade apropriado à fabricação de medicamentos deve assegurar
que:

I os medicamentos sejam planejados e desenvolvidos de forma que sejam consideradas as

exigências de BPF e outros requisitos, tais como os de boas práticas de laboratório (BPL) e boas práticas
clínicas (BPC);
II as operações de produção e controle sejam claramente especificadas em documento
formalmente aprovado e as exigências de BPF cumpridas;
III as responsabilidades de gestão sejam claramente especificadas nas descrições dos cargos;
IV sejam tomadas providências para a fabricação, distribuição e uso correto de matériasprimas
e materiais de embalagem;
V sejam realizados todos os controles necessários nas matériasprimas, produtos intermediários e
produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibrações e validações;
VI o produto terminado seja corretamente processado e conferido em consonância com os
procedimentos definidos;
VII os medicamentos não sejam comercializados ou distribuídos antes que os responsáveis
tenham se certificado de que cada lote de produção tenha sido produzido e controlado de acordo com os
requisitos do registro e quaisquer outras normas relevantes à produção, ao controle e à liberação de
medicamentos;
VIII sejam fornecidas instruções e tomadas as providências necessárias para garantir que os
medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribuídos e subseqüentemente manuseados, de
forma que a qualidade seja mantida por todo o prazo de validade;
IX haja um procedimento de autoinspeção e/ ou auditoria interna de qualidade que avalie
regularmente a efetividade e aplicabilidade do sistema de garantia da qualidade;
X os desvios sejam relatados, investigados e registrados;
XI haja um sistema de controle de mudanças; e
XII sejam conduzidas avaliações regulares da qualidade de medicamentos, com o objetivo de
verificar a consistência do processo e assegurar sua melhoria contínua.
Art. 12. O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que
sejam adequados aos fins a que se destinam, cumpram com os requisitos estabelecidos em seu registro
e não coloquem os pacientes em risco por apresentarem segurança, qualidade ou eficácia inadequada.

§ 1º O cumprimento deste objetivo é responsabilidade da administração superior da empresa e

exige a participação e o compromisso dos funcionários em todos os níveis da organização, das empresas
fornecedoras e dos distribuidores.

§ 2º Para que o objetivo seja atingido de forma confiável, deve haver um sistema da Garantia da
Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF.
§ 3º O sistema da Garantia da Qualidade deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade
monitorada.
§ 4º Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem contar com pessoal competente
e habilitado, além de possuir espaço, equipamentos e instalações suficientes e adequadas.

CAPÍTULO II
BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO PARA MEDICAMENTOS (BPF)

Art. 13. Boas Práticas de Fabricação é a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos são
consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido
e requerido pelo registro.

§ 1º O cumprimento das BPF está orientado primeiramente à diminuição dos riscos inerentes a
qualquer produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados somente pela realização de ensaios
nos produtos terminados.
§ 2º Os riscos são constituídos essencialmente por contaminaçãocruzada, contaminação por
partículas, troca ou mistura de produto.
§ 3º As BPF determinam que:
I todos os processos de fabricação devam ser claramente definidos e sistematicamente revisados
em função da experiência adquirida. Além disso, devem ser capazes de fabricar medicamentos dentro dos
padrões de qualidade exigidos, atendendo às respectivas especificações;
II sejam realizadas as qualificações e validações necessárias;
III sejam fornecidos todos os recursos necessários, incluindo:
a) pessoal qualificado e devidamente treinado;
b) instalações e espaço adequados e identificados;
c) equipamentos, sistemas computadorizados e serviços adequados;
d) materiais, recipientes e rótulos apropriados;
e) procedimentos e instruções aprovados e vigentes;
f) armazenamento e transporte adequados; e
g) instalações, equipamentos e pessoal qualificado para controle em processo.
IV as instruções e os procedimentos devam ser escritos em linguagem clara, inequívoca e
serem aplicáveis de forma específica às instalações utilizadas;
V os funcionários devam ser treinados para desempenharem corretamente os
procedimentos;
VI devam ser feitos registros (manualmente e/ou por meio de instrumentos de registro)
durante a produção para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e
instruções foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido estejam em
conformidade com o esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e
investigados;
VII os registros referentes à fabricação e distribuição, que possibilitam o rastreamento
completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fácil acesso;
VIII o armazenamento seja adequado e a distribuição dos produtos minimize qualquer
risco à sua qualidade;
IX esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, após sua
comercialização ou distribuição; e
X as reclamações sobre produtos comercializados devam ser examinadas, registradas e as
causas dos desvios da qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com
 relação aos produtos com desvio da qualidade e adotadas as providências no sentido de prevenir
reincidências.

CAPÍTULO III
SANITIZAÇÃO E HIGIENE

Art. 14. A fabricação de medicamentos exige um alto nível de sanitização e higiene que devem ser
observados em todas as suas etapas.

§ 1º As atividades de sanitização e higiene devem abranger pessoal, instalações, equipamentos e

utensílios, materiais de produção e recipientes, produtos para limpeza e desinfecção e qualquer outro
aspecto que possa constituir fonte de contaminação para o produto.
§ 2º As fontes potenciais de contaminação devem ser eliminadas por meio de um amplo programa
de sanitização e higiene.

CAPÍTULO IV
QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO

Art. 15. Em consonância com as BPF, a empresa deve identificar quais os trabalhos de qualificação e
validação são necessários para comprovar que todos os aspectos críticos de operação estejam sob
controle.

Art. 16. Os elementos chave de um programa de qualificação e validação de uma empresa devem ser
claramente definidos e documentados em um plano mestre de validação.

Art. 17. A qualificação e a validação devem estabelecer e fornecer evidências documentadas de que:

I as instalações, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos foram

projetados em consonância com as exigências de BPF (qualificação de projeto ou QP);
II as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construídos e
instalados de acordo com as suas especificações de projeto (qualificação de instalação ou QI);
III as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com
suas especificações planejadas (qualificação de operação ou QO); e
IV um processo específico produzirá consistentemente um produto que atenda suas
especificações e atributos de qualidade (validação de processo ou VP, também chamada em alguns casos
de qualificação de desempenho ou QD).

Art. 18. Qualquer aspecto da operação, incluindo mudanças significativas nas instalações, local, sistemas
computadorizados, equipamentos ou processos, que possa afetar a qualidade do produto, direta ou
indiretamente, deve ser qualificado e/ou validado.

Art. 19. A qualificação e a validação não devem ser consideradas exercícios únicos. Após a aprovação do
relatório de qualificação e/ou validação deve haver um programa contínuo de monitoramento, o qual deve
ser embasado em uma revisão periódica.

Art. 20. O compromisso da manutenção da situação de qualificação/validação deve estar descrito nos
documentos relevantes da empresa, como o manual da qualidade ou plano mestre de validação.

Art. 21. A responsabilidade pela realização da validação deve ser claramente definida.

Art. 22. Os estudos de validação são uma parte essencial das BPF e devem ser conduzidos de acordo com
protocolos prédefinidos e aprovados.

Art. 23. Relatórios de qualificação e validação contendo resultados e conclusões devem ser preparados e
arquivados.

Art. 24. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos com base nos resultados da validação
realizada.

Art. 25. Devem ser validados também os procedimentos de limpeza, os métodos analíticos e os sistemas
computadorizados.

CAPÍTULO V
RECLAMAÇÕES

Art. 26. Todas as reclamações e demais informações referentes a produtos com possíveis desvios da
qualidade devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos.
Parágrafo único. Devem ser adotadas as ações preventivas e corretivas, quando o desvio de qualidade for
comprovado.

Art. 27. Deve ser designada pessoa responsável pelo recebimento das reclamações e pelas medidas a
serem adotadas.

§ 1º Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliála em sua função.
§ 2º Se a pessoa designada não for o responsável técnico, este deve estar ciente de qualquer
reclamação, investigação ou recolhimento.

Art. 28. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as ações a serem adotadas em caso de
reclamação relacionada a possíveis desvios de qualidade de um produto, incluindo a necessidade de
realizar um possível recolhimento.

Art. 29. Deve ser dada atenção especial a reclamações decorrentes de possíveis falsificações ou cargas
roubadas.
Parágrafo único. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as ações a serem adotadas, incluindo
a comunicação às autoridades sanitárias competentes.

Art. 30. Qualquer reclamação referente a desvio da qualidade deve ser registrada, conter os detalhes
originais fornecidos pelo reclamante e ser completamente investigada.
Parágrafo único. A pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ser envolvida na investigação do
desvio em questão.

Art. 31. Se for detectado um desvio da qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita de
desvio em determinado lote, deve ser levada em consideração a possibilidade de que outros lotes
apresentem o mesmo problema e, portanto, esses devem ser verificados.
Parágrafo único. Se outros lotes contiverem produto reincorporado do lote com desvio, esses devem ser
especialmente investigados.

Art. 32. Todas as decisões e medidas tomadas como resultado de determinada reclamação devem ser
registradas e referenciadas nos registros do lote correspondente.

Art. 33. Os registros de reclamações devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar
quaisquer indícios de problemas específicos ou recorrentes, que exijam maior atenção e possam justificar
o recolhimento dos produtos comercializados.

Art. 34. As autoridades sanitárias competentes devem ser informadas pelo fabricante ou detentor do
registro quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricação,
deterioração de produto, roubo de carga ou quando estiver sendo investigado qualquer outro problema
que tenha impacto na qualidade do produto.

CAPÍTULO VI
RECOLHIMENTO DE PRODUTOS

Art. 35. Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que
apresentem desvios da qualidade ou que estejam sob suspeita, de acordo com legislação sanitária
específica vigente.

Art. 36. Deve ser designada uma pessoa responsável pelas medidas a serem adotadas e pela coordenação
do recolhimento do produto no mercado.

§ 1º Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliála em todos os aspectos do
recolhimento e com o grau de urgência necessário.
§ 2º Normalmente, essa pessoa não deve pertencer ao departamento de vendas e, caso não seja
o responsável técnico, esse deve ser informado de qualquer ação efetuada.

Art. 37. Devem ser estabelecidos procedimentos para a organização de qualquer atividade de
recolhimento.
Parágrafo único. A empresa deve ser capaz de iniciar um recolhimento de forma imediata em toda a
cadeia de distribuição.

Art. 38. Deve existir procedimento escrito que descreva a armazenagem de produtos recolhidos em uma
área segura e separada, enquanto se decide sobre seu destino.

Art. 39. Todas as autoridades sanitárias competentes dos países para os quais o produto tenha sido
enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer intenção de recolhimento de produto que
apresente ou esteja sob suspeita de desvio da qualidade.

Art. 40. Os registros de distribuição de lotes devem estar prontamente disponíveis e devem conter
informações suficientes sobre distribuidores e clientes diretos, incluindo os produtos exportados, as
amostras para ensaios clínicos e as amostras médicas, de forma a permitir um recolhimento efetivo.

Art. 41. O progresso do processo de recolhimento deve ser monitorado e registrado.

§ 1º Os registros devem incluir a disposição do produto.
§ 2º Deve ser emitido um relatório final, incluindo uma reconciliação entre as quantidades
distribuídas e recolhidas dos produtos, de acordo com a legislação sanitária vigente.

Art. 42. A efetividade das providências de recolhimento deve ser testada e avaliada periodicamente.

CAPÍTULO VII
CONTRATO DE PRODUÇÃO E/OU ANÁLISE

Art. 43. Os contratos de produção e/ou análise devem ser claramente definidos, acordados e controlados,
de forma a evitar interpretações errôneas que possam resultar em um produto, processo ou análise de
qualidade insatisfatória.

Seção I
Geral

Art. 44. Todas as condições estabelecidas no contrato de produção e/ou análise, incluindo quaisquer
propostas de mudança em condições técnicas ou de outra natureza, devem estar de acordo com o registro
do produto.

Art. 45. O contrato deve permitir ao contratante auditar as instalações do contratado.

Art. 46. No caso de contrato de análise, a aprovação final para liberação do produto para comercialização
deve ser realizada pela pessoa designada da Garantia da Qualidade da empresa contratante.

Art. 47. As diretrizes relativas à terceirização de etapas de produção e de análises de controle de

qualidade contidas nesta resolução não excluem o cumprimento de determinações estabelecidas em
legislação específica vigente.
 Seção II
Do Contratante

Art. 48. O contratante é responsável por avaliar a competência do contratado em realizar corretamente os
processos ou testes contratados, pela aprovação das atividades do contrato, bem como por assegurar em
contrato que os princípios de BPF descritos nesta resolução sejam seguidos.

Art. 49. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações necessárias para a realização
das operações contratadas de forma correta, de acordo com o registro do produto e quaisquer outras
exigências legais. Parágrafo único. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de
quaisquer problemas associados ao produto, processo ou ensaios que possam colocar em risco as
instalações, os equipamentos, o pessoal, os materiais ou outros produtos.

Art. 50. O contratante deve assegurar que todos os produtos processados e materiais entregues pelo
contratado cumpram com suas especificações e que esses sejam liberados pela pessoa designada da
Garantia da Qualidade.

Seção III
Do Contratado

Art. 51. O contratado deve possuir instalações, equipamentos e conhecimentos adequados, além de
experiência e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelo
contratante.

§ 1º A contratação de fabricação somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham
Autorização de Funcionamento e Licença Sanitária para a atividade de fabricar.

§ 2º As partes devem cumprir as regras instituídas em legislação específica.

Art. 52. É vedado ao contratado terceirizar qualquer parte do trabalho confiado a ele no contrato.

Art. 53. O contratado deve absterse de qualquer atividade que possa afetar de forma negativa a qualidade
do produto fabricado e/ ou analisado para o contratante.

Seção IV
Do Contrato

Art. 54. Deve haver um contrato escrito entre o contratante e o contratado que estabeleça claramente as
responsabilidades de cada parte.

Art. 55. O contrato deve estabelecer claramente como a pessoa designada da Garantia da Qualidade, ao
liberar cada lote do produto para venda ou emitir o certificado de análise, exerce sua plena
responsabilidade e assegura que cada lote tenha sido fabricado e verificado de acordo com as exigências
do registro.

Art. 56. Os aspectos técnicos do contrato devem ser estabelecidos por pessoas competentes, com
conhecimento adequado em tecnologia farmacêutica, controle de qualidade e BPF.

Art. 57. Todos os procedimentos de produção e controle de qualidade devem estar de acordo com o
registro do produto envolvido e devem ser acordados por ambas as partes.

Art. 58. O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisição, ensaios de controle e
liberação dos materiais, pela produção e pela realização dos controles de qualidade, incluindo os controles
em processo, assim como a responsabilidade pela amostragem.

Art. 59. Os registros de produção, de análise e de distribuição, bem como as amostras de referência,
devem ser mantidos pelo contratante ou estarem disponíveis.
Parágrafo único. Quaisquer registros relevantes para avaliação da qualidade de um produto objeto de
reclamações ou de suspeita de desvios devem estar acessíveis e especificados nos procedimentos sobre
desvios/recolhimento do contratante.

Art. 60. O contrato deve descrever o gerenciamento de matériasprimas, produtos intermediários, a granel
e terminados, caso sejam reprovados.
Parágrafo único. O contrato deve descrever também o procedimento a ser seguido caso a análise
contratada demonstre que o produto testado deva ser reprovado.

CAPÍTULO VIII
AUTO-INSPEÇÃO E AUDITORIAS DE QUALIDADE

Art. 61. A auto-inspeção deve avaliar o cumprimento das BPF por parte do fabricante em todos os seus
aspectos.

§ 1º O programa de auto-inspeção deve ser planejado para detectar qualquer desvio na

implementação das BPF e para recomendar as ações corretivas necessárias.
§ 2º As auto-inspeções devem ser realizadas de forma rotineira e, além disso, podem ser
realizadas em ocasiões especiais, como por exemplo, no caso de recolhimentos, rejeições repetidas de
produtos ou antes de uma inspeção a ser realizada por uma autoridade sanitária.
§ 3º O pessoal responsável pela auto-inspeção deve ser capaz de avaliar a implementação das BPF
de forma objetiva.
§ 4º Todas as recomendações de ações corretivas devem ser implementadas.
§ 5º O procedimento de auto-inspeção deve ser documentado e deve haver um programa eficaz
de acompanhamento.

Seção I
Itens para Auto-Inspeção

Art. 62. Deve ser estabelecido procedimento escrito para a auto-inspeção.

Parágrafo único. O procedimento pode incluir questionários sobre requisitos de BPF abrangendo pelo
menos os seguintes aspectos:

I pessoal;
II instalações, incluindo vestiários;
III manutenção de prédios e equipamentos;
IV armazenamento de matériasprimas, materiais de embalagem, produtos intermediários e
produtos terminados;
V equipamentos;
VI produção e controles em processo;
VII controle de qualidade;
VIII documentação;
IX sanitização e higiene;
X programas de validação e revalidação;
XI calibração de instrumentos ou sistemas de medição;
XII procedimentos de recolhimento;
XIII gerenciamento de reclamações;
XIV controle de rótulos;
XV resultados de autoinspeções anteriores e quaisquer medidas corretivas tomadas;
XVI sistemas computadorizados relevantes às Boas Práticas de Fabricação;
XVII transporte de medicamentos e intermediários; e
XVIII gerenciamento de resíduos.

Seção II
Equipe de Auto-inspeção

Art. 63. A Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspeção, formada por
profissionais qualificados, especialistas em suas próprias áreas de atuação e familiarizados com as BPF.
Parágrafo único. Os membros da equipe podem ser profissionais da própria empresa ou especialistas
externos.

Seção III
Freqüência da Auto-Inspeção

Art. 64. A freqüência com que as auto-inspeções são conduzidas deve estar estabelecida em
procedimento.
Parágrafo único. A freqüência pode depender das características da empresa, devendo ser
preferencialmente anual.

Seção IV
Relatório de Auto-Inspeção

Art. 65. Deve ser elaborado um relatório após o término de uma auto-inspeção, que deve incluir:

I resultados da auto-inspeção;
II avaliação e conclusões; e
III ações corretivas recomendadas.

Seção V
Ações de Acompanhamento

Art. 66. Deve haver um programa eficaz de acompanhamento das atividades de auto-inspeção pela
Garantia da Qualidade. Parágrafo único. A administração da empresa deve avaliar tanto os relatórios de
autoinspeção como as ações corretivas recomendadas, se necessárias.

Seção VI
Auditoria da Qualidade

Art. 67. A complementação da auto-inspeção com auditorias da qualidade pode ser necessária.

§ 1º A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliação de todo ou parte de determinado

sistema da qualidade, com o objetivo específico de aperfeiçoálo.
§ 2º Em geral, é realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada
pela gerência para tal finalidade.
§ 3º As auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados.

Seção VII
Auditorias e Qualificação dos Fornecedores

Art. 68. A pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ter responsabilidade conjunta com outros
departamentos relevantes para aprovar fornecedores confiáveis de matériasprimas e de materiais de
embalagem que cumpram as especificações estabelecidas.

Art. 69. Antes dos fornecedores serem incluídos na lista de fornecedores qualificados, esses devem ser
avaliados seguindo procedimento ou programa previamente definido.

§ 1º A avaliação deve incluir o atendimento aos requisitos legais, bem como considerar o histórico
do fornecedor e a natureza dos materiais a serem fornecidos.
§ 2º Quando necessária a realização de auditorias, essas devem comprovar a capacidade do
fornecedor em atender aos padrões das BPF.

CAPÍTULO IX
PESSOAL

Art. 70. O estabelecimento e a manutenção de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabricação de

medicamentos dependem das pessoas que os realizam.

§ 1º Deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as

atividades pelas quais o fabricante é responsável.
§ 2º Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em documentos
formalmente aprovados e devem ser claramente compreendidas por todos os envolvidos.

Seção I
Geral

Art. 71. O fabricante deve possuir um número adequado de funcionários com as qualificações necessárias
e experiência prática.
Parágrafo único. As responsabilidades atribuídas a qualquer funcionário não devem ser tão extensas a
ponto de apresentar riscos à qualidade do produto.

Art. 72. A empresa deve possuir um organograma.

§ 1º Todos os funcionários em cargos de responsabilidade devem ter suas atribuições específicas

escritas e autoridade suficiente para desempenhálas.
§ 2º Suas atribuições podem ser delegadas a substitutos designados, que possuam o nível de
qualificação satisfatório.
§ 3º Não deve haver faltas ou sobreposições não justificáveis nas responsabilidades do pessoal no
que se refere à aplicação das B P F.

Art. 73. Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF e receber treinamento inicial e contínuo,
incluindo instruções de higiene, de acordo com as necessidades.
Parágrafo único. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manutenção dos padrões de
qualidade.

Art. 74. Devem ser tomadas medidas para evitar que pessoas não autorizadas entrem nas áreas de
produção, armazenamento e controle de qualidade.
Parágrafo único. O pessoal que não trabalha nessas áreas não deve usálas como passagem para outras
áreas.

Seção II
Pessoal Chave

Art. 75. O pessoal chave inclui os responsáveis por produção, garantia da qualidade, controle de
qualidade e o responsável técnico.

§ 1º Os cargos chave devem ser ocupados por pessoas que trabalham em tempo integral.
§ 2º Os responsáveis pela produção e controle de qualidade devem ser independentes entre si.
§ 3º Em algumas empresas pode ser necessário delegar algumas das funções; no entanto, a
responsabilidade não pode ser delegada.

Art. 76. O pessoal chave responsável pela produção, garantia da qualidade e controle de qualidade de
medicamentos deve possuir experiência prática e a qualificação exigida pela legislação. Parágrafo único.
Seu nível de instrução deve incluir os estudos de uma combinação dos seguintes campos de
conhecimento:

I química (analítica ou orgânica) ou bioquímica;

II microbiologia;
III tecnologia e ciências farmacêuticas;
IV farmacologia e toxicologia;
V fisiologia; e
VI outras ciências afins.
Art. 77. Os responsáveis pela Produção, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto,
determinadas atividades relativas à qualidade, tais como:

I autorização dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizações;

II monitoramento e controle do ambiente de fabricação;
III estabelecimento e monitoramento das condições de higiene;
IV validação de processo e calibração de instrumentos analíticos;
V treinamento, incluindo a aplicação dos princípios de garantia da qualidade;
VI aprovação e monitoramento de fornecedores de materiais;
VII aprovação e monitoramento dos fabricantes contratados;
VIII especificações e monitoramento das condições de armazenamento de materiais e produtos;
IX controles em processo;
X arquivo de documentos/ registros;
XI monitoramento do cumprimento das BPF; e
XII inspeção, investigação e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a
qualidade do produto.

Art. 78. O responsável pela produção detém as seguintes responsabilidades:

I assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com procedimentos

apropriados, com o objetivo de alcançar a qualidade exigida;
II aprovar as instruções relativas às operações de produção, inclusive os controles em processo,
e assegurar a estrita implementação das mesmas;
III assegurar que os registros de produção sejam avaliados e assinados por uma pessoa
designada;
IV verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos;
V assegurar que as validações dos processos, as calibrações e controle dos equipamentos sejam
executados e registrados e que os relatórios estejam disponíveis; e
VI assegurar que seja realizado treinamento inicial e contínuo adequados às necessidades do
pessoal da área de produção.

Art. 79. O responsável pelo Controle de Qualidade detém as seguintes responsabilidades:

I aprovar ou rejeitar as matériasprimas, os materiais de embalagem e os produtos intermediários,

a granel e terminados em relação à sua especificação;
II avaliar os registros analíticos dos lotes;
III assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessários;
IV participar da elaboração das instruções para amostragem, as especificações, os métodos de
ensaio e os procedimentos de controle de qualidade;
V aprovar e monitorar as análises realizadas, sob contrato;
VI verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos do controle de qualidade;
VII assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos métodos
analíticos e calibração dos equipamentos de controle; e
VIII assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos do pessoal da área de
Controle de Qualidade, de acordo com as necessidades do setor.

Art. 80. O responsável pela Garantia da Qualidade detém as seguintes responsabilidades:

I revisar a documentação dos lotes produzidos;

II aprovar ou rejeitar os produtos terminados para comercialização;
III aprovar em caráter final todos os documentos relacionados às Boas Práticas de Fabricação;
IV assegurar o correto cumprimento das atividades de validação;
V coordenar as atividades relacionadas à investigação de desvios e adoção de medidas
preventivas e corretivas;
VI investigar apropriadamente as reclamações recebidas;
VII coordenar o sistema de controle de mudanças;
VIII coordenar e participar do programa de autoinspeções e auditorias;
 IX assegurar a execução de um programa contínuo de treinamento; e
X coordenar as ações de recolhimento.

Art. 81. A liberação de um lote ou produto terminado pode ser delegada a uma pessoa com qualificação
e experiência apropriadas, a qual irá liberar o produto de acordo com os procedimentos aprovados, por
meio da revisão da documentação do lote.

Art. 82. A pessoa designada para aprovação e liberação de um lote deve sempre assegurar que os
seguintes requisitos foram cumpridos:

I o lote foi fabricado de acordo com o registro do produto;

II os princípios e diretrizes de Boas Práticas de Fabricação foram seguidos;
III os processos de fabricação e controle foram validados;
IV todas as verificações e testes necessários foram realizados, consideradas as condições e
registros de fabricação;
V quaisquer mudanças planejadas, desvios na fabricação ou no controle de qualidade foram
notificados e investigados antes da liberação. Tais mudanças podem precisar de notificação e aprovação
da autoridade regulatória.
VI quaisquer medidas adicionais de amostragem, inspeção, testes e verificações foram realizadas
ou iniciadas, para atender às mudanças planejadas ou aos desvios encontrados;
VII toda documentação necessária de produção e controle de qualidade foi concluída e aprovada
pelos respectivos responsáveis;
VIII auditorias, autoinspeções e verificações pontuais apropriadas foram realizadas por equipes
experientes e treinadas;
IX que o controle de qualidade atestou o cumprimento integral das especificações; e
X todos os fatores relevantes foram considerados, incluindo quaisquer outros não especificamente
associados ao lote de produção sob revisão.

Art. 83. Se determinado lote não atender às especificações ou apresentar qualquer divergência, esse
deve ser investigado.

§ 1º Se necessário, a investigação deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de
outros produtos que possam ter vinculação com o desvio detectado.
§ 2º Deve haver registro da investigação, que deve conter a conclusão e as ações de
acompanhamento necessárias.

Art. 84. O Responsável Técnico deve assegurar o cumprimento das exigências técnicas e regulatórias
relativas à qualidade dos produtos terminados.

Art. 85. O Responsável Técnico deve ainda assegurar a realização de outras atividades, incluindo as
seguintes:

I implementação e estabelecimento do sistema da qualidade;

II desenvolvimento do manual de qualidade da empresa;
III autoinspeções;
IV auditorias externas (auditorias de fornecedores); e
V programas de validação.

CAPÍTULO X
TREINAMENTO

Art. 86. O fabricante deve treinar as pessoas envolvidas com as atividades de garantia da qualidade,
produção, controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade
do produto, mediante um programa escrito e definido.

Art. 87. O pessoal recém contratado deve receber treinamento específico à sua posição de trabalho, além
de treinamento básico sobre a teoria e prática de BPF.
 § 1º Também deve ser dado treinamento contínuo e a sua efetividade prática deve ser avaliada
periodicamente.
§ 2º Devem estar disponíveis os programas aprovados de treinamento e devem ser mantidos os
registros de treinamento.

Art. 88. O pessoal que trabalha em áreas limpas, em áreas onde há risco de contaminação e ainda áreas
de manipulação de materiais altamente ativos, tóxicos, infecciosos ou sensibilizantes, deve receber
treinamento específico.

Art. 89. O conceito de garantia da qualidade e todas as medidas que auxiliam seu entendimento e
implementação devem ser totalmente discutidos durante as sessões de treinamento.

Art. 90. Visitantes ou pessoal não treinado preferencialmente não devem adentrar as áreas de produção
e controle de qualidade.
Parágrafo único. Caso a entrada seja inevitável, os visitantes ou pessoal não treinado devem receber
informações relevantes previamente, em particular sobre higiene pessoal, bem como sobre a utilização
de vestimenta de proteção apropriada, devendo ser acompanhados por profissional designado.

Art. 91. As equipes de consultores e de contratados devem ser qualificadas para os serviços de
treinamento que prestam. Devem ser incluídas evidências da qualificação nos registros de treinamento.

CAPÍTULO XI
HIGIENE PESSOAL

Art. 92. Todo o pessoal deve ser submetido a exames periódicos de saúde, incluindo os de admissão e de
demissão. Parágrafo único. Os funcionários que conduzem inspeções visuais também devem ser
submetidos a exames de acuidade visual periodicamente.

Art. 93. Todo o pessoal deve ser treinado nas práticas de higiene pessoal.

§ 1º Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricação devem cumprir com as normas de
higiene e, particularmente, devem ser instruídas a lavarem suas mãos adequadamente antes de
entrarem nas áreas de produção.
§ 2º Devem ser afixados e observados sinais instrutivos para a lavagem de mãos.

Art. 94. As pessoas com suspeita ou confirmação de enfermidade ou lesão exposta que possa afetar de
forma adversa a qualidade dos produtos não devem manusear matériasprimas, materiais de embalagem,
produtos intermediários e a granel ou produtos terminados até que sua condição de saúde não represente
risco ao produto.

Art. 95. Todos os funcionários devem ser instruídos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato
quaisquer condições relativas à produção, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam
interferir adversamente nos produtos.

Art. 96. Deve ser evitado o contato direto entre as mãos do operador e as matériasprimas, materiais de
embalagem primária, produtos intermediários ou a granel.

Art. 97. Os funcionários devem usar vestimentas limpas e apropriadas a cada área de produção para que
seja assegurada a proteção do produto contra contaminação. Parágrafo único. Os uniformes, caso sejam
reutilizáveis, devem ser guardados em ambientes fechados até que sejam lavados e quando for o caso,
desinfetados ou esterilizados.

Art. 98. Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos.
Parágrafo único. A lavagem dos uniformes é de responsabilidade da empresa.

Art. 99. Para que seja assegurada a proteção dos funcionários, o fabricante deve disponibilizar
Equipamento de Proteção Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI) de acordo com as
atividades desenvolvidas.

Art. 100. É proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e
medicamentos pessoais no laboratório de controle de qualidade, nas áreas de produção e
armazenamento, ou em quaisquer outras áreas em que tais ações possam influir adversamente na
qualidade do produto.

Art. 101. Procedimentos de higiene pessoal, incluindo o uso das vestimentas apropriadas, devem ser
aplicados a todos que entrarem nas áreas de produção.

CAPÍTULO XII
INSTALAÇÕES

Art. 102. As instalações devem ser localizadas, planejadas, construídas, adaptadas e mantidas de forma
que sejam adequadas às operações a serem realizadas.

Seção I
Geral

Art. 103. O projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manutenção, de modo a
evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar
a qualidade dos produtos.

Art. 104. Devem ser tomadas medidas para evitar a contaminação cruzada e facilitar a limpeza quando
houver dispersão de pós, como durante as operações de amostragem, pesagem, mistura, processamento
e embalagem de pós.

Art. 105. As instalações devem estar situadas em um local que, quando considerado juntamente com as
medidas para proteger o processo de fabricação, apresente risco mínimo de causar qualquer
contaminação de materiais ou produtos.

Art. 106. As instalações utilizadas na fabricação de medicamentos devem ser projetadas e construídas de
forma a possibilitar a limpeza adequada.

Art. 107. As instalações devem ser mantidas em bom estado de conservação, higiene e limpeza.
Parágrafo único. Deve ser assegurado que as operações de manutenção e reparo não representem
qualquer risco à qualidade dos produtos.

Art. 108. As instalações devem ser limpas e, quando aplicável, desinfetadas de acordo com
procedimentos escritos detalhados.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros das limpezas.

Art. 109. O fornecimento de energia elétrica, a iluminação, a temperatura, a umidade e a ventilação das
instalações devem ser apropriados, de modo a não afetar direta ou indiretamente a qualidade dos
medicamentos durante os processos de fabricação ou o funcionamento adequado dos equipamentos.

Art. 110. As instalações devem ser planejadas e equipadas de forma a oferecer a máxima proteção contra
a entrada de insetos, pássaros ou outros animais.
Parágrafo único. Deve haver um procedimento para controle de pragas e roedores.

Art. 111. As instalações devem ser planejadas para garantir o fluxo lógico de materiais e pessoal.

Seção II
Áreas Auxiliares

Art. 112. As salas de descanso e refeitórios devem ser separados das áreas de fabricação e controle.
Art. 113. As instalações dos vestiários e sanitários devem ser facilmente acessíveis e apropriadas para o
número de usuários. Parágrafo único. Os sanitários não devem ter comunicação direta com as áreas de
produção ou armazenamento.

Art. 114. As áreas de manutenção devem estar situadas em locais separados das áreas de produção.
Parágrafo único. Se as ferramentas e peças de reposição forem mantidas nas áreas de produção, essas
devem estar em salas ou armários reservados para este fim.

Art. 115. O biotério deve ser isolado das demais áreas, possuir entrada separada e sistema de ventilação
exclusivo.

Seção III
Áreas de Armazenamento

Art. 116. As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque
ordenado de materiais e produtos: matériasprimas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a
granel e terminados, em sua condição de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido, com
a separação apropriada.

Art. 117. As áreas de armazenamento devem ser projetadas ou adaptadas para assegurar as condições
ideais de estocagem; devem ser limpas, secas, organizadas e mantidas dentro de limites de temperatura
compatíveis com os materiais armazenados.
Parágrafo único. Nos casos em que forem necessárias condições especiais de armazenamento, tais como
temperatura e umidade, essas devem ser providenciadas, controladas, monitoradas e registradas.

Art. 118. As áreas de recebimento e expedição devem ser separadas e devem proteger os materiais e
produtos das variações climáticas.

§ 1º Na impossibilidade de separação, procedimentos apropriados devem ser adotados para evitar

misturas.
§ 2º As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas para permitir que os recipientes
sejam limpos, se necessário, antes do armazenamento.

Art. 119. Os produtos em quarentena devem estar em área restrita e separada na área de
armazenamento.

§ 1º A área deve ser claramente demarcada e o acesso à mesma somente pode ser efetuado por
pessoas autorizadas.
§ 2º Qualquer outro sistema que substitua a quarentena física deve oferecer níveis de segurança
equivalentes.

Art. 120. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser
efetuado em área identificada e isolada fisicamente.

Art. 121. Materiais altamente ativos e radioativos, narcóticos, outros medicamentos perigosos e
substâncias que apresentam riscos especiais de abuso, incêndio ou explosão devem ser armazenados em
áreas seguras e protegidas, identificadas e quando apropriado devidamente segregadas, de acordo com
legislação específica vigente.

Art. 122. Deve ser dada atenção especial à amostragem e ao armazenamento seguro dos materiais de
embalagem impressos, por serem considerados críticos à qualidade dos medicamentos quanto a sua
rotulagem.

Art. 123. Deve haver uma área específica para amostragem de matériasprimas.
Parágrafo único. A amostragem deve ser conduzida de forma a evitar contaminação ou contaminação
cruzada.
 Seção IV
Área de Pesagem

Art. 124. As áreas destinadas à pesagem das matériasprimas podem estar localizadas no almoxarifado ou
na área de produção, devendo ser específicas e projetadas para esse fim, possuindo sistema de exaustão
independente e adequado que evite a ocorrência de contaminação cruzada.

Seção V
Áreas de Produção

Art. 125. Devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas para a produção de determinados
medicamentos, tais como certas preparações biológicas (ex. microorganismos vivos) e os materiais
altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e demais derivados
betalactâmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves à saúde devido à contaminação cruzada.

§ 1º Em alguns casos, tais como materiais altamente sensibilizantes, a segregação deve também
ocorrer entre eles.
§ 2º A produção de certos produtos altamente ativos como alguns antibióticos, certos hormônios,
substâncias citotóxicas deve ser realizada em áreas segregadas.
§ 3º Em casos excepcionais, como sinistros (incêndio, inundação etc.) ou situações de emergência
(guerra etc.) o princípio do trabalho em campanha nas mesmas instalações pode ser aceito, desde que
sejam tomadas precauções específicas e sejam feitas as validações necessárias (incluindo validação de
limpeza).

Art. 126. Quando forem produzidos medicamentos altamente ativos ou altamente sensibilizantes devem
ser utilizados sistemas adequados de tratamento do ar na exaustão.

Art. 127. As instalações físicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional contínuo, de forma a
permitir que a produção corresponda à seqüência das operações de produção e aos níveis exigidos de
limpeza.

Art. 128. As áreas de produção, incluindo as de armazenamento de materiais em processo, devem

permitir o posicionamento lógico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o
risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes, evitar a ocorrência de
contaminação cruzada e diminuir o risco de omissão ou aplicação errônea de qualquer etapa de fabricação
ou controle.

Art. 129. Nas áreas onde as matériasprimas, os materiais de embalagem primários, os produtos
intermediários ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfícies interiores (paredes, piso e teto)
devem ser revestidas de material liso, impermeável, lavável e resistente, livres de juntas e rachaduras,
de fácil limpeza, que permita a desinfecção e não libere partículas.

Art. 130. As tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetadas e
instaladas de modo a facilitar a limpeza.
Parágrafo único. Sempre que possível, o acesso para manutenção deve estar localizado externamente às
áreas de produção.

Art. 131. Os ralos devem ser de tamanho adequado, instalados de forma a evitar os refluxos de líquidos
ou gases e mantidos fechados quando não estiverem em uso.
Parágrafo único. Deve ser evitada a instalação de canaletas abertas; se necessárias, essas devem ser
rasas para facilitar a limpeza e a desinfecção.

Art. 132. As áreas de produção devem possuir sistema de tratamento de ar adequado aos produtos
manipulados, às operações realizadas e ao ambiente externo.

§ 1º O sistema de tratamento deve incluir filtração de ar adequada para evitar contaminação e

contaminação cruzada, controle de temperatura e, quando necessário, de umidade e de diferenciais de
pressão.
§ 2º As áreas de produção devem ser regularmente monitoradas a fim de assegurar o
cumprimento das especificações.

Art. 133. As instalações para a embalagem de medicamentos devem ser especificamente planejadas e
construídas de forma a evitar misturas ou contaminação cruzada.

Art. 134. As áreas de produção devem ser bem iluminadas, particularmente onde se realizam controles
visuais.

Seção VI
Áreas de Controle de Qualidade

Art. 135. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser separados das áreas de produção.
Parágrafo único. As áreas em que são empregados ensaios biológicos, microbiológicos ou de
radioisótopos devem ser separadas umas das outras.

Art. 136. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser adequados às operações que se destinam.

§ 1º Deve existir espaço suficiente para evitar misturas e contaminação cruzada.

§ 2º Deve haver espaço para armazenamento adequado de amostras, padrões de referência (se
necessário, com refrigeração), solventes, reagentes e registros.

Art. 137. As áreas onde forem realizados os ensaios microbiológicos, biológicos ou com radioisótopos
devem ser independentes e separadas e contar com instalações independentes, especialmente o sistema
de ar.

Art. 138. Pode ser necessária a utilização de salas separadas para proteger determinados instrumentos
de interferências elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade e outros fatores externos.

CAPÍTULO XIII
EQUIPAMENTOS

Art. 139. Os equipamentos devem ser projetados, construídos, adaptados, instalados, localizados e
mantidos de forma que sejam compatíveis com as operações a serem realizadas.
Parágrafo único. O projeto e a localização dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros,
permitirem limpeza e manutenção adequadas, de maneira a evitar a contaminação cruzada, acúmulo de
poeira, sujeira e evitar efeito negativo na qualidade dos produtos.

Art. 140. Os equipamentos devem ser instalados de forma a minimizar qualquer risco de erro ou
contaminação.

Art. 141. A tubulação fixa deve ser claramente identificada, conforme legislação vigente, para indicar o
conteúdo e, quando aplicável, a direção do fluxo.

Art. 142. Todas as tubulações e dispositivos devem ser adequadamente identificados e devese dar
preferência ao uso de conexões ou adaptadores nãointercambiáveis para gases e líquidos perigosos.

Art. 143. As balanças e instrumentos de medida das áreas de produção e de controle de qualidade devem
possuir a faixa de trabalho e a precisão requeridas, devendo ser periodicamente calibrados.

Art. 144. Os equipamentos de produção devem ser limpos, conforme procedimentos de limpeza
aprovados e validados, quando c o u b e r.

Art. 145. Os equipamentos e instrumentos analíticos devem ser adequados aos métodos realizados.
Art. 146. Os equipamentos de lavagem, limpeza e secagem devem ser escolhidos e utilizados de forma a
não representar uma fonte de contaminação.

Art. 147. Os equipamentos utilizados na produção não devem apresentar quaisquer riscos para os
produtos. Parágrafo único. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto não devem
ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a interferir na qualidade do produto.

Art. 148. Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das áreas de produção e do
controle de qualidade.
Parágrafo único. Quando não for possível, o equipamento em desuso ou com defeito deve estar
devidamente identificado para evitar seu uso.

Art. 149. Equipamentos fechados devem ser utilizados sempre que apropriado.
Parágrafo único. Quando são utilizados equipamentos abertos, ou quando são abertos durante qualquer
operação, devem ser tomadas precauções para minimizar a contaminação.

Art. 150. Os equipamentos não dedicados devem ser limpos de acordo com procedimentos de limpeza
validados para evitar a contaminação cruzada.

Art. 151. No caso de equipamentos dedicados, devem ser utilizados procedimentos de limpeza validados,
considerando resíduos de agentes de limpeza, contaminação microbiológica e produtos de degradação,
quando aplicável.

Art. 152. Devem ser mantidos os desenhos atualizados dos equipamentos e dos sistemas de suporte
críticos.

CAPÍTULO XIV
MATERIAIS

Art. 153. Estão incluídos no conceito de materiais as matériasprimas, os materiais de embalagem, os

gases, os solventes, os materiais auxiliares ao processo, os reagentes e os materiais de rotulagem.

Seção I
Geral

Art. 154. Nenhum material utilizado em operações tais como limpeza, lubrificação de equipamentos e
controle de pragas deve entrar em contato direto com o produto.
Parágrafo único. Os materiais devem ser de qualidade apropriada a fim de minimizar os riscos à saúde.

Art. 155. Todos os materiais de entrada e os produtos terminados devem ser colocados em quarentena
imediatamente após o recebimento ou produção, até que sejam liberados para uso ou comercialização.

Art. 156. Todos os materiais e produtos devem ser armazenados nas condições apropriadas estabelecidas
pelo fabricante, de forma ordenada para permitir a segregação de lotes e rotação do estoque, obedecendo
à regra primeiro que expira, primeiro que sai.

Art. 157. A água utilizada na fabricação de produtos farmacêuticos deve ser adequada para o uso a que
se pretende.

Seção II
Matérias-Primas

Art. 158. A aquisição de matériasprimas deve ser realizada por uma equipe qualificada e treinada.

Art. 159. As matériasprimas devem ser adquiridas somente de fornecedores aprovados pela empresa,
preferencialmente, diretamente do produtor.
 § 1º As especificações estabelecidas pelo fabricante relativas às matériasprimas devem ser
discutidas com os fornecedores.
§ 2º Todos os aspectos da produção e do controle das matériasprimas, o processo de aquisição, o
manuseio, a rotulagem e as exigências referentes à embalagem, assim como os procedimentos de
reclamação e reprovação, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores.

Art. 160. Para cada entrega, os recipientes devem ser verificados no mínimo quanto à integridade da
embalagem e do lacre, bem como quanto à correspondência entre o pedido, a nota de entrega e os rótulos
dos fornecedores.

Art. 161. Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma que seja assegurado que a entrega
esteja em conformidade com o pedido.

§ 1º Os recipientes devem ser limpos e rotulados com as informações necessárias.

§ 2º Quando forem utilizados rótulos de identificação interna, esses devem ser anexados aos
recipientes de forma que as informações originais sejam mantidas.

Art. 162. As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da
matéria-prima devem ser registrados, relatados ao departamento de controle de qualidade e
investigados.

Art. 163. Se uma entrega de material contiver diferentes lotes, cada lote deve ser individualmente
amostrado, analisado e liberado.

Art. 164. As matériasprimas colocadas na área de armazenamento devem estar adequadamente

identificadas.

§ 1º Os rótulos devem conter, pelo menos, as seguintes informações:

I nome da matéria-prima e o respectivo código interno de referência, quando aplicável;
II nome do fabricante e respectivo número de lote;
III quando aplicável, número do lote atribuído pelo fornecedor e o número do lote dado
pela empresa no momento do recebimento;
IV situação da matéria-prima no armazenamento (em quarentena, em análise, aprovado,
reprovado, devolvido); e
V data de fabricação, data de reteste ou prazo de validade e quando aplicável, a data de
reanálise.
§ 2º É permitida a identificação por sistema eletrônico validado. Neste caso, não é necessário
constar no rótulo todas as informações acima descritas.

Art. 165. Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para assegurar a identidade do conteúdo de
cada recipiente de matéria-prima.
Parágrafo único. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras devem ser identificados.

Art. 166. Somente as matériasprimas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que
estejam dentro do prazo previsto para sua utilização devem ser utilizadas.

Art. 167. As matériasprimas devem ser manuseadas somente por funcionários designados, de acordo
com procedimentos escritos. Parágrafo único. As matériasprimas devem ser cuidadosamente pesadas ou
medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados.

Art. 168. As matériasprimas pesadas ou medidas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem
ser conferidas por outro funcionário ou sistema automatizado de conferência, devendo ser mantidos os
registros.

Art. 169. As matériasprimas pesadas ou medidas para cada lote de produção devem ser mantidas juntas
e visivelmente identificadas como tal.
 Seção III
Material de Embalagem

Art. 170. A aquisição, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primários,
secundários e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matériasprimas.

Art. 171. Os materiais de embalagem impressos devem ser armazenados em condições seguras de modo
a excluir a possibilidade de acesso não autorizado.

§ 1º Rótulos em bobinas devem ser utilizados sempre que possível.

§ 2º Rótulos fracionados e outros materiais impressos soltos devem ser armazenados e
transportados em recipientes fechados e separados de forma a evitar misturas.
§ 3º Os materiais de embalagem devem ser enviados para produção apenas por pessoal
designado, seguindo procedimento aprovado e documentado.

Art. 172. Cada lote de material de embalagem, incluindo material impresso, deve receber um número
específico de referência ou marca de identificação.

Art. 173. Os materiais impressos, embalagens primárias ou secundárias desatualizados e obsoletos

devem ser destruídos e esse procedimento deve ser registrado.

Art. 174. Todos os produtos e materiais de embalagem a serem utilizados devem ser verificados no ato da
entrega ao departamento de embalagem em relação à quantidade, identidade e conformidade com as
instruções de embalagem.

Seção IV
Produtos Intermediários e a Granel

Art. 175. Os produtos intermediários e os produtos a granel devem ser mantidos sob condições
especificas determinadas para cada produto.

Art. 176. Os produtos intermediários e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no
recebimento como se fossem matériasprimas.

Seção V
Produtos Terminados

Art. 177. Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena até sua liberação final.
Parágrafo único. Após a liberação, os produtos terminados devem ser armazenados como estoque
disponível, de acordo com as condições estabelecidas pelo fabricante.

Seção VI
Materiais Reprovados, Recuperados e Reprocessados

Art. 178. Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados
separadamente, em áreas restritas.
Parágrafo único. Tais materiais e produtos podem ser devolvidos aos fornecedores ou, quando aplicável,
reprocessados ou destruídos dentro de um prazo justificável e a ação adotada deve ser aprovada por
pessoa designada.

Art. 179. O reprocesso ou recuperação de produtos reprovados deve ser excepcional.

§ 1º O reprocesso ou recuperação é permitido apenas se a qualidade do produto final não for

afetada, as suas especificações forem atendidas e ainda se for realizado em consonância com um
procedimento definido e autorizado após avaliação dos riscos envolvidos.
§ 2º Deve ser mantido registro do reprocesso ou da recuperação.
§ 3º Um lote reprocessado ou recuperado deve receber um novo número de lote.
Art. 180. A introdução de lotes anteriores ou parte desses, em conformidade com a qualidade exigida, em
um lote do mesmo produto em uma etapa definida da fabricação deve ser autorizada previamente.

§ 1º Essa recuperação deve ser feita de acordo com um procedimento definido, após a avaliação
dos riscos envolvidos, incluindo qualquer efeito possível sobre o prazo de validade.
§ 2º A recuperação deve ser registrada.

Art. 181. A necessidade de testes adicionais de qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado,
ou que tenha sofrido incorporação, deve ser considerada pelo Controle de Qualidade.

Seção VII
Produtos Recolhidos

Art. 182. Os produtos recolhidos devem ser identificados e armazenados separadamente em uma área
segura até que haja uma decisão sobre seu destino.
Parágrafo único. A decisão deve ser tomada o mais rápido possível e em conformidade com a legislação
específica sobre recolhimento de medicamentos.

Seção VIII
Produtos Devolvidos

Art. 183. Os produtos devolvidos devem ser destruídos, a menos que seja possível assegurar que sua
qualidade continua satisfatória; nesses casos, podem ser considerados para revenda, nova rotulagem, ou
medidas alternativas somente após avaliação crítica realizada pela área da qualidade, conforme
procedimento escrito.

§ 1º Devem ser considerados na avaliação, a natureza do produto, quaisquer condições especiais

de armazenamento, sua condição e histórico, bem como o tempo decorrido desde sua expedição.
§ 2º Em caso de dúvida sobre a qualidade, os produtos devolvidos não devem ser considerados
adequados para nova expedição ou reutilização.
§ 3º Qualquer medida tomada deve ser registrada.

Seção IX
Reagentes e Meios de Cultura

Art. 184. Deve haver registros para o recebimento e a preparação de reagentes e meios de cultura.

Art. 185. Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos,
apropriadamente rotulados e mantidos os registros da preparação.

§ 1º O rótulo deve indicar a concentração, a data de preparo, o fator de padronização, o prazo de

validade, a data da próxima padronização e as condições de armazenamento.
§ 2º O rótulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente.

Art. 186. Devem ser feitos controles positivos, assim como negativos, para que seja verificada a
adequação dos meios de cultura.
Parágrafo único. O tamanho do inóculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado à
sensibilidade exigida.

Seção X
Padrões de Referência

Art. 187. Devem ser utilizados padrões de referência oficiais, sempre que existirem. Parágrafo único. Na
ausência desses, devem ser utilizados padrões de referência devidamente caracterizados.

Art. 188. Um padrão de referência não adquirido de uma farmacopéia reconhecida deve ser do mais
elevado grau de pureza possível de ser obtido e cuidadosamente caracterizado a fim de garantir sua
identidade, teor, qualidade, pureza e potência.

§ 1º Os procedimentos analíticos qualitativos e quantitativos empregados para caracterizar um

padrão de referência devem ser mais extensos do que os utilizados para controlar a identidade, teor,
qualidade, pureza e potência do fármaco ou medicamento.
§ 2º Os procedimentos analíticos utilizados para caracterizar um padrão de referência não devem
se basear apenas em testes de comparação a um padrão de referência anteriormente caracterizado.
§ 3º A documentação de caracterização deve estar disponível e ser mantida sob a
responsabilidade de uma pessoa designada.

Art. 189. Os padrões de referência oficiais devem ser utilizados somente para o propósito descrito na
respectiva monografia.

Art. 190. Os padrões de referência devem ser armazenados de acordo com as recomendações do
fabricante.
Parágrafo único. Devem ser seguidas as recomendações do fabricante quanto à correta utilização,
incluindo o prétratamento (dessecação, correção de teor etc.) dessas substâncias.

Art. 191. Todos os padrões secundários ou de trabalho devem ser padronizados em relação a um padrão
de referência.

Art. 192. Caso necessário, devem ser realizadas verificações apropriadas em intervalos regulares com a
finalidade de assegurar a padronização dos padrões secundários.

Art. 193. Todos os padrões de referência devem ser armazenados e utilizados de forma que não afetem
negativamente a sua qualidade.

Seção XI
Materiais Residuais

Art. 194. Devem ser tomadas providências quanto à guarda apropriada e segura dos materiais residuais
a serem eliminados.
Parágrafo único. As substâncias tóxicas e materiais inflamáveis devem ser guardados em locais de acesso
restrito, conforme exigido pela legislação vigente.

Art. 195. O material residual deve ser coletado em recipientes adequados, mantido em local especifico e
eliminado de forma segura em intervalos regulares e freqüentes, de acordo com as normas sanitárias.
Parágrafo único. O material residual não deve ser acumulado.

Seção XII
Materiais Diversos

Art. 196. Não deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e materiais
sanitizantes contaminem os equipamentos, as matériasprimas, os materiais de embalagem, os materiais
em processo ou os produtos terminados.

CAPÍTULO XV
DOCUMENTAÇÃO

Art. 197. A documentação constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e deve estar
relacionada com todos os aspectos das BPF.

§ 1º A documentação tem como objetivo definir as especificações de todos os materiais e os

métodos de fabricação e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricação saiba
decidir o que fazer e quando fazêlo.
§ 2º A documentação tem a finalidade de garantir que a pessoa designada tenha todas as
informações necessárias para decidir acerca da liberação de determinado lote de medicamento para
venda, possibilitar um rastreamento que permita a investigação da história de qualquer lote sob suspeita
de desvio da qualidade e assegurar a disponibilidade dos dados necessários para validação, revisão e
análise estatística.
§ 3º Todos os documentos devem estar facilmente disponíveis, reunidos em uma única pasta ou
separados.

Seção I
Geral

Art. 198. Os documentos devem ser redigidos, revisados, aprovados e distribuídos somente a pessoas
designadas.
Parágrafo único. Devem atender a todas as etapas de fabricação autorizadas pelo registro.

Art. 199. Os documentos devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada.
Parágrafo único. Nenhum documento deve ser modificado sem autorização e aprovação prévias.

Art. 200. O conteúdo dos documentos não pode ser ambíguo.

§ 1º O título, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e
correta.
§ 2º Deve ser disposto de forma ordenada e ser de fácil verificação.
§ 3º Os documentos reproduzidos devem ser legíveis e ter garantida a sua fidelidade em relação
ao original.

Art. 201. Os documentos devem ser regularmente revisados e atualizados.

§ 1º Quando determinado documento for revisado, deve haver um sistema que impeça o uso
inadvertido da versão obsoleto.
§ 2º Os documentos obsoletos devem ser mantidos por um período específico de tempo definido
em procedimento.

Art. 202. Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legíveis e
indeléveis. Parágrafo único. Deve ser deixado espaço suficiente para cada entrada de dados.

Art. 203. Toda alteração efetuada em qualquer documento deve ser assinada, datada e possibilitar a
leitura da informação original.
Parágrafo único. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alteração.

Art. 204. Deve ser mantido registro de todas as ações efetuadas de tal forma que todas as atividades
significativas referentes à fabricação de medicamentos possam ser rastreadas. Parágrafo único. Todos os
registros devem ser retidos por, pelo menos, um ano após o vencimento do prazo de validade do produto
terminado.

Art. 205. Os dados podem ser registrados por meio de sistema de processamento eletrônico, por meios
fotográficos ou outros meios confiáveis.

§ 1º As fórmulas mestras/fórmulas padrão e os Procedimentos Operacionais Padrão relativos ao

sistema em uso devem estar disponíveis e a exatidão dos dados registrados deve ser verificada.
§ 2º Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrônico, somente pessoas
designadas podem modificar os dados contidos nos computadores.
§ 3º Deve haver registro das alterações realizadas.
§ 4º O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios.
§ 5º A entrada de dados considerados críticos, quando inserida manualmente em um sistema,
deve ser conferida por outra pessoa designada.
§ 6º Os registros eletrônicos dos dados dos lotes devem ser protegidos por meio de cópias em fita
magnética, microfilme, impressão em papel ou outros meios.
 § 7º Durante o período de retenção, os dados devem estar prontamente disponíveis.

Seção II
Rótulos

Art. 206. A identificação afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalações e nos produtos deve
ser clara, sem ambigüidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necessários.
Parágrafo único. Podem ser utilizadas além do texto, cores diferenciadas que indiquem sua condição (em
quarentena, aprovado, reprovado, limpo, dentre outras).

Art. 207. Todos os produtos terminados devem ser identificados, conforme legislação vigente.

Art. 208. Os rótulos dos padrões de referência e documentos que os acompanham devem indicar a
concentração, a data de fabricação, a data em que o lacre foi aberto, as condições de armazenamento e,
quando aplicável, o prazo de validade e o número de controle.

Seção III
Especificações e Ensaios de Controle de Qualidade

Art. 209. Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na rotina,
levandose em consideração as instalações e os equipamentos disponíveis.
Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de sua
implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições
operacionais do laboratório.

Art. 210. Todas as especificações de matériasprimas, materiais de embalagem e produtos terminados

devem estar devidamente autorizadas, assinadas e datadas, bem como mantidas pelo Controle de
Qualidade ou Garantia da Qualidade.

Art. 211. Devem ser realizados ensaios nos produtos intermediários e no produto a granel, quando couber.
Parágrafo único. Devem também existir especificações relacionadas à água, aos solventes e aos
reagentes (ácidos e bases) utilizados na produção.

Art. 212. Devem ser realizadas revisões periódicas das especificações para que sejam atualizadas
conforme as novas edições da farmacopéia nacional ou outros compêndios oficiais.

Art. 213. As farmacopéias, os padrões de referência, as referências de espectrometria e outros materiais

de referência necessários devem estar à disposição no laboratório de controle de qualidade.

Seção IV
Especificações para MatériasPrimas e Materiais de Embalagem

Art. 214. As especificações das matériasprimas, dos materiais de embalagem primária e dos materiais
impressos devem possuir uma descrição, incluindo no mínimo:

I código interno de referência e nome conforme DCB, se houver;

II referência da monografia farmacopéica, se houver; e
III requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação.
§ 1º Dependendo da prática adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados às
especificações, tais como:
I identificação do fornecedor e do produtor original dos materiais;
II amostra do material impresso;
III orientações sobre a amostragem, os testes de qualidade e as referências utilizada nos
procedimentos de controle;
IV condições de armazenamento e as precauções; e
V período máximo de armazenamento antes que seja realizada nova análise.
§ 2º Os materiais de embalagem devem atender às especificações dando ênfase a sua
 compatibilidade com os medicamentos.
§ 3º O material deve ser examinado em relação à presença de defeitos e marcas de
identificação corretas.

Art. 215. Os documentos com a descrição dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a
freqüência de execução de ensaios de cada matéria-prima, conforme determinado por sua estabilidade.

Seção V
Especificações para Produtos Intermediários e a Granel

Art. 216. As especificações dos produtos intermediários e a granel devem estar disponíveis sempre que
estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermediários forem
utilizados na avaliação do produto final.
Parágrafo único. Essas especificações devem ser compatíveis com as especificações relativas às
matériasprimas ou aos produtos terminados.

Seção VI
Especificações para Produtos Terminados

Art. 217. As especificações para produtos terminados devem incluir:

I nome genérico do produto e marca ou denominação comercial, quando for o caso;

II nome(s) do(s) princípio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB;
III fórmula ou referência à mesma;
IV forma farmacêutica e detalhes de embalagem;
V referências utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle;
VI requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceitação;
VII condições e precauções a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso; e
VIII prazo de validade.

Seção VII
Fórmula Mestra/Padrão

Art. 218. Deve existir uma fórmula mestra/padrão autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser
fabricado.

Art. 219. A fórmula mestra/padrão deve incluir:

I o nome do produto com o código de referência relativo à sua especificação;

II descrição da forma farmacêutica, concentração do produto e tamanho do lote;
III lista de todas as matériasprimas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB); com a
quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genérico e referência que são exclusivos para cada
material. Deve ser feita menção a qualquer substância que possa desaparecer no decorrer do processo;
IV declaração do rendimento final esperado, com os limites aceitáveis, e dos rendimentos
intermediários, quando for o caso;
V indicação do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados;
VI os métodos (ou referência a eles) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos,
como limpeza (especialmente após mudança de produto), montagem, calibração e esterilização;
VII instruções detalhadas das etapas a serem seguidas na produção (verificação dos materiais,
prétratamentos, a seqüência da adição de materiais, tempos de mistura, temperaturas etc.);
VIII instruções relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitação;
IX exigências relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, a
rotulagem e quaisquer condições especiais de armazenamento; e
X quaisquer precauções especiais a serem observadas.
 Seção VIII
Instruções de Embalagem

Art. 220. Deve haver instruções autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto
e ao tamanho e tipo de embalagem.

§ 1º As instruções devem incluir os seguintes dados:

I nome do produto;
II descrição de sua forma farmacêutica, sua concentração e via de administração, quando
for o caso;
III tamanho da embalagem, expresso em número, peso ou volume do produto contido no
recipiente final;
IV listagem completa de todo material de embalagem necessário para um tamanho de lote
padrão, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o código ou número de referência
relativo às especificações de cada material;
V amostra ou reprodução dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o
local onde o número do lote do produto e sua data de vencimento devem ser impressos ou
gravados;
VI precauções especiais, tais como a verificação dos equipamentos e da área onde se
realizará a embalagem, a fim de garantir a ausência de materiais impressos de produtos
anteriores nas linhas de embalagem;
VII descrição das operações de embalagem e dos equipamentos a serem utilizados; e
VIII detalhes dos controles em processo, juntamente com as instruções para a
amostragem e os critérios de aceitação.

Seção IX
Registros de Produção de Lotes

Art. 221. Devem ser mantidos registros da produção de cada lote.

Parágrafo único. Os registros devem se basear na fórmula mestra/padrão aprovada e em uso, evitando
erros de transcrição.

Art. 222. Antes de iniciar um processo de produção, deve ser verificado se os equipamentos e o local de
trabalho estão livres de produtos anteriormente produzidos, assim como se os documentos e materiais
necessários para o processo planejado estão disponíveis.

§ 1º Deve ser verificado se os equipamentos estão limpos e adequados para uso.

§ 2º Tais verificações devem ser registradas.

Art. 223. Durante o processo de produção, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas,
contemplando o tempo inicial e o final de execução de cada operação.

§ 1º Os registros da execução de tais etapas devem ser devidamente datados pelos executores,
claramente identificados por assinatura ou senha eletrônica e ratificados pelo supervisor da área.
§ 2º Os registros dos lotes de produção devem conter pelo menos as seguintes informações:
I nome do produto;
II número do lote que estiver sendo fabricado;
III datas e horários de início e término das principais etapas intermediárias de produção;
IV nome da pessoa responsável por cada etapa da produção;
V identificação do(s) operador(es) das diferentes etapas de produção e, quando
apropriado, da (s) pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas operações;
VI número dos lotes e/ou o número de controle analítico e a quantidade de cada
matéria-prima utilizada, incluindo o número de lote e a quantidade de qualquer material
recuperado ou reprocessado que tenha sido adicionado;
VII qualquer operação ou evento relevante observado na produção e os principais
equipamentos utilizados;
VIII controles em processo realizados, a identificação da (s) pessoa (s) que os tenha (m)
 executado e os resultados obtidos;
IX quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produção (rendimento),
juntamente com os comentários ou explicações sobre qualquer desvio significativo do rendimento
esperado; e
X observações sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autorização assinada
para cada alteração da fórmula de fabricação ou instruções de produção.

Seção X Registros de Embalagem de Lotes

Art. 224. Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo com as
instruções de embalagem.
Parágrafo único. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros de transcrição.

Art. 225. Antes do início de qualquer operação de embalagem, deve ser verificado se os equipamentos e
a estação de trabalho estão livres de produtos anteriores, documentos ou materiais não exigidos para as
operações de embalagem planejadas, e que o equipamento está limpo e adequado para uso.
Parágrafo único. Tais verificações devem ser registradas.

Art. 226. Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas,
contemplando o tempo inicial e o final de execução de cada operação.

§ 1º Os registros da execução de cada etapa devem ser datados pelos executores, claramente
identificados por assinatura ou senha eletrônica e ratificados pelo supervisor da área.
§ 2º Os registros dos lotes de produção devem conter pelo menos as seguintes informações:
I o nome do produto, o número do lote e a quantidade de produto a granel a ser embalado,
bem como o número do lote e a quantidade planejada de produto terminado que será obtida, a
quantidade realmente obtida e a reconciliação;
II a(s) data(s) e o(s) horário(s) das operações de embalagem;
III o nome da pessoa responsável pela realização da operação de embalagem;
IV a identificação dos operadores nas etapas principais;
V verificações feitas quanto à identificação e à conformidade com as instruções para
embalagem, incluindo os resultados dos controles em processo;
VI detalhes das operações de embalagem realizadas, incluindo referências aos
equipamentos, às linhas de embalagem utilizadas e, quando necessário, as instruções e registros
relativos ao armazenamento de produtos não embalados;
VII amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, incluindo amostras
contendo a aprovação para a impressão e verificação regular (quando apropriado), contendo o
número de lote, a data de fabricação, o prazo de validade e qualquer impressão adicional;
VIII observações sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de
qualquer desvio das instruções de embalagem, com autorização por escrito da pessoa designada;
IX as quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o número de
referência ou identificação, e produtos a granel entregues para serem embalados; e
X as quantidades de todos os materiais utilizados, destruídos ou devolvidos ao estoque e
a quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita uma reconciliação correta.

Seção XI Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) e Registros

Art. 227. Os Procedimentos Operacionais Padrão e os registros associados a possíveis ações adotadas,
quando apropriado, relacionadas aos resultados obtidos devem estar disponíveis quanto a:

I montagem e qualificação de equipamentos;

II aparato analítico e calibração;
III manutenção, limpeza e sanitização;
IV pessoal, incluindo qualificação, treinamento, uniformes e higiene;
V monitoramento ambiental;
VI controle de pragas;
VII reclamações;
 VIII recolhimentos; e
IX devoluções.

Art. 228. Deve haver Procedimentos Operacionais Padrão e registros para o recebimento de
matéria-prima e de materiais de embalagem primário e material impresso.

Art. 229. Os registros dos recebimentos devem incluir, no mínimo:

I nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes;

II denominação interna e/ou código do material;
III a data do recebimento;
IV o nome do fornecedor e do nome do fabricante;
V o lote ou número de referência do fabricante;
VI a quantidade total e o número de recipientes recebidos;
VII o número atribuído ao lote após o recebimento; e
VIII qualquer comentário relevante (por exemplo, o estado dos recipientes).

Art. 230. Deve haver Procedimento Operacional Padrão para a identificação interna dos produtos
armazenados em quarentena e liberados (matériasprimas, materiais de embalagem e outros materiais).

Art. 231. Os Procedimentos Operacionais Padrão devem estar disponíveis para cada instrumento e
equipamento (por exemplo, utilização, calibração, limpeza, manutenção) e colocados próximos aos
equipamentos.

Art. 232. Deve haver Procedimento Operacional Padrão para amostragem e ser definida a área
responsável e as pessoas designadas pela coleta de amostras.

Art. 233. As instruções de amostragem devem incluir:

I o método e o plano de amostragem;

II os equipamentos a serem utilizados;
III quaisquer precauções a serem observadas para evitar contaminação do material ou qualquer
comprometimento em sua qualidade;
IV a(s) quantidade(s) da(s) amostra(s) a ser (em) coletadas(s);
V instruções para qualquer subdivisão necessária da amostra;
VI tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, rotulagem, bem como se
o procedimento de amostragem deve ser realizado em condições assépticas ou não; e
VII quaisquer precauções a serem observadas, principalmente quanto à amostragem de material
estéril ou nocivo.

Art. 234. Deve haver um Procedimento Operacional Padrão descrevendo os detalhes do sistema de
numeração dos lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermediário, a granel ou
terminado seja identificado com um número de lote específico.

Art. 235. O Procedimento Operacional Padrão que trata da numeração de lotes deve assegurar a
rastreabilidade durante todas as etapas de produção, incluindo embalagem.

Art. 236. O Procedimento Operacional Padrão para numeração de lotes deve assegurar que os números
de lotes não serão usados de forma repetida, o que também se aplica ao reprocessamento.
Parágrafo único. A atribuição de um número de lote deve ser imediatamente registrada.

Art. 237. Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nos materiais e
nos produtos, nas diferentes etapas de fabricação, descrevendo os métodos e os equipamentos a serem
utilizados.
Parágrafo único. Os ensaios realizados devem ser registrados.

Art. 238. Os registros de análises devem incluir ao menos os seguintes dados:

 I o nome do material ou produto e, quando aplicável, a forma farmacêutica;
II o número do lote e, quando apropriado, o fabricante e/ ou fornecedor;
III referências às especificações relevantes e procedimentos de testes;
IV os resultados dos ensaios, incluindo observações e cálculos, bem como referência a quaisquer
especificações (limites);
V data(s) e número(s) de referência do(s) ensaio(s);
VI identificação das pessoas que tenham realizado os ensaios;
VII identificação das pessoas que tenham conferido os ensaios e os cálculos; e
VIII declaração de aprovação ou reprovação (ou outra decisão), datada e assinada por pessoa
designada.

Art. 239. Devem estar disponíveis procedimentos escritos quanto à aprovação ou reprovação de materiais
e produtos e, particularmente, quanto à liberação para venda do produto terminado por pessoa
designada.

Art. 240. Devem ser mantidos registros da distribuição de cada lote de um produto de forma a, por
exemplo, facilitar o recolhimento do lote, se necessário.

Art. 241. Devem ser mantidos registros para equipamentos principais e críticos, tais como qualificação,
calibração, manutenção, limpeza ou reparos, incluindo data e identificação das pessoas que realizaram
essas operações.

Art. 242. Os registros do uso dos equipamentos e das áreas onde os produtos estiverem sendo
processados devem ser feitos em ordem cronológica.

Art. 243. Deve haver procedimentos escritos atribuindo responsabilidade pela limpeza e pela sanitização,
e descrevendo em detalhes freqüência, métodos, equipamentos e materiais de limpeza a serem utilizados,
bem como instalações e equipamentos a serem limpos.

Art. 244. Devem estar disponíveis procedimentos para sistemas computadorizados definindo regras de
segurança (usuários/senhas), manutenção de sistemas e infraestrutura informática, gerenciamento de
desvios em tecnologia da informação, recuperação de dados e backup.

CAPÍTULO XVI
BOAS PRÁTICAS DE PRODUÇÃO

Art. 245. As operações de produção devem seguir Procedimentos Operacionais Padrão escritos,
claramente definidos, aprovados e em conformidade com o registro aprovado, com o objetivo de obter
produtos que estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos.

Seção I
Geral

Art. 246. Todo o manuseio de materiais e produtos, tais como recebimento e limpeza, quarentena,
amostragem, armazenagem, rotulagem, dispensação, processamento, embalagem e distribuição, deve
ser feito de acordo com procedimentos ou instruções escritas e, quando necessário, registrado.

Art. 247. Qualquer desvio das instruções ou dos procedimentos deve ser evitado.
Parágrafo único. Caso ocorram, os desvios devem ser autorizados e aprovados por escrito por pessoa
designada pela Garantia da Qualidade, com a participação do Controle de Qualidade, quando aplicável.

Art. 248. Devem ser realizadas verificações sobre rendimentos e reconciliação de quantidades para
assegurar que não haja discrepâncias fora dos limites aceitáveis.

Art. 249. As operações com produtos distintos não devem ser realizadas simultaneamente ou
consecutivamente na mesma sala ou área, a menos que não haja risco de mistura ou contaminação
cruzada.

Art. 250. Durante o processamento, todos os materiais, recipientes com granel, equipamentos e as salas
e linhas de embalagem utilizadas devem ser identificadas com a indicação do produto ou material
processado, sua concentração (quando aplicável) e o número do lote.

§ 1º A indicação deve mencionar a etapa de produção.

§ 2º Quando aplicável, deve ser registrado também o nome do produto processado anteriormente.

Art. 251. O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado.

Art. 252. Os produtos não farmacêuticos e os não sujeitos à vigilância sanitária não devem ser fabricados
em áreas ou com equipamentos destinados à fabricação de medicamentos.

§ 1º Excetuam-se do disposto no caput os produtos veterinários, que contenham exclusivamente insumos

cuja segurança para uso humano já tenha sido demonstrada e aprovada, os quais devem cumprir os
requisitos de BPF desta Resolução.

§ 2º Excetuam-se do disposto no caput a fabricação de produtos para saúde, produtos de higiene,

cosméticos e/ou alimentos em área e/ou equipamentos compartilhados com a fabricação de
medicamentos se houver comprovação técnica de que os materiais empregados possuem especificações
de qualidade compatíveis ou superiores aos demais materiais usados na fabricação de medicamentos e se
forem cumpridas as seguintes exigências:

I - a fabricação de tais produtos deve ser realizada de acordo com todos os requisitos de BPF referentes
a instalações, equipamentos, sistemas, utilidades, pessoal e materiais previstos nesta Resolução;

II - a fabricação de tais produtos deve ser precedida de uma análise de risco contemplando a identificação,
análise e avaliação dos riscos, a sua mitigação e a decisão quanto à aceitabilidade dos riscos
remanescentes. [1]

Art. 253. Os controles em processo não devem representar qualquer risco à qualidade do produto, nem
riscos de contaminação cruzada ou mistura.

Seção II
Prevenção de Contaminação Cruzada e Contaminação Microbiana durante a Produção

Art. 254. Quando são usados materiais e produtos em pó na produção, devem ser tomadas precauções
especiais para evitar a geração e disseminação de pós.
Parágrafo único. Devem ser tomadas providências para o controle apropriado do ar (por exemplo,
insuflamento e exaustão de ar dentro das especificações previamente estabelecidas).

Art. 255. A contaminação de uma matéria-prima ou de determinado produto por outro material ou
produto deve ser evitada.

§ 1º O risco de contaminação cruzada acidental decorre da liberação descontrolada de pós, gases,

vapores, aerossóis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de resíduos nos
equipamentos, da introdução de insetos, da roupa dos operadores, de sua pele etc.
§ 2º A significância do risco varia com o tipo de contaminante e com o produto que foi
contaminado.
§ 3º Dentre os contaminantes mais perigosos estão os materiais altamente sensibilizantes (ex. as
penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenêmicos e demais derivados betalactâmicos), os preparados
biológicos com organismos vivos, certos hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente
ativos.
 § 4º Atenção especial também deve ser dada a produtos cuja contaminação pode ocasionar
maiores danos aos usuários, como aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos
abertos, produtos administrados em grandes doses e/ou por longos períodos de tempo.

Art. 256. A ocorrência de contaminação cruzada deve ser evitada por meio de técnicas apropriadas ou de
medidas organizacionais, tais como:

I produção em áreas exclusivas e fechadas (ex. as penicilinas, as cefalosporinas, os

carbapenêmicos, os demais derivados betalactâmicos, os preparados biológicos com organismos vivos,
determinados hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente ativos);
II produção em campanha (separação por tempo) seguida por limpeza apropriada de acordo com
um procedimento validado. Para os produtos elencados na alínea(a), o princípio do trabalho em
campanha somente é aplicável em casos excepcionais como sinistros ou situações de emergência;
III utilização de antecâmaras, diferenciais de pressão e insuflamento de ar e sistemas de
exaustão;
IV redução do risco de contaminação causado pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou
tratado de forma insuficiente;
V uso de vestimentas de proteção onde os produtos ou materiais são manipulados;
VI utilização de procedimentos validados de limpeza e de descontaminação;
VII utilização de "sistema fechado" de produção;
VIII ensaios de resíduos; e
IX utilização de rótulos em equipamentos que indiquem o estado de limpeza.

Art. 257. Deve ser verificada periodicamente a eficácia das medidas adotadas para prevenir a
contaminação cruzada.
Parágrafo único. Essa verificação deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais
Padrão.

Art. 258. As áreas de produção onde estiverem sendo processados produtos susceptíveis à contaminação
por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente, por exemplo, monitoramento
microbiológico e de material particulado, quando apropriado.

Seção III
Operações de Produção

Art. 259. Antes do início de qualquer operação de produção devem ser adotadas as providências
necessárias para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer
matéria-prima, produtos, resíduos de produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários para
a nova operação a ser iniciada.

Art. 260. Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados.

Art. 261. Devem ser instituídos meios para indicar falhas nos equipamentos ou utilidades.
Parágrafo único. Os equipamentos com defeito devem ser retirados de uso até que sejam consertados.

Art. 262. Após o uso, os equipamentos de produção devem ser limpos dentro do prazo determinado, de
acordo com procedimentos detalhados.
Parágrafo único. Os equipamentos limpos devem ser armazenados em local limpo e seco de forma a evitar
contaminação.

Art. 263. Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamento e/ou recipiente pode
permanecer sujo antes de ser realizado o procedimento de limpeza e após a limpeza antes de novo uso.
Parágrafo único. Os limites de tempo devem ser baseados em dados de validação.

Art. 264. Os recipientes utilizados no envase devem ser limpos antes da operação.
Parágrafo único. Devese ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes, tais como,
fragmentos de vidro e partículas de metal.
Art. 265. Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado.

Art. 266. Deve ser assegurado que a tubulação ou outros equipamentos utilizados para o transporte de
produtos de uma área para outra estejam conectados de forma correta.

Art. 267. As tubulações utilizadas no transporte de água purificada ou água para injetáveis e, quando
apropriado, outros tipos de tubulação, devem ser sanitizadas e mantidas de acordo com procedimentos
escritos que determinem os limites de contaminação microbiana e as medidas a serem adotadas em caso
de contaminação.

Art. 268. Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medições, pesagens,

registros e controles devem ser submetidos à manutenção e à calibração a intervalos préestabelecidos e
os registros de tais operações devem ser mantidos.

§ 1º Para assegurar um funcionamento satisfatório, os instrumentos devem ser verificados

diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analíticos.
§ 2º As datas de calibração, manutenção e futuras calibrações devem estar claramente
estabelecidas e registradas, preferencialmente em uma etiqueta anexada ao instrumento ou
equipamento.

Art. 269. As operações de reparo e manutenção não devem apresentar qualquer risco à qualidade dos
produtos.

Seção IV
Operações de Embalagem

Art. 270. Na programação das operações de embalagem devem existir procedimentos que minimizem a
ocorrência de risco de contaminação cruzada, de misturas ou de substituições.
Parágrafo único. Produtos diferentes não devem ser embalados próximos uns aos outros, a menos que
haja separação física ou um sistema alternativo que forneça garantia equivalente.

Art. 271. Antes de iniciar as operações de embalagem, devem ser tomadas medidas para assegurar que
a área de trabalho, as linhas de embalagem, as máquinas de impressão e outros equipamentos estejam
limpos e livres de quaisquer produtos, materiais ou documentos utilizados anteriormente e que não sejam
necessários para a operação corrente.

§ 1º A liberação da linha deve ser realizada de acordo com procedimentos e lista de verificação.
§ 2º A verificação deve ser registrada.

Art. 272. O nome e o número de lote do produto em processo devem ser exibidos em cada etapa de
embalagem ou na linha de embalagem.

Art. 273. As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de
rotulagem.
Parágrafo único. Se o disposto no caput não for possível, devem ser aplicados procedimentos apropriados
para assegurar que não ocorram misturas ou erros de rotulagem.

Art. 274. Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operações de impressão realizadas
separadamente ou no decorrer do processo de embalagem.
Parágrafo único. Deve ser dada maior atenção às impressões manuais, as quais devem ser conferidas em
intervalos regulares.

Art. 275. A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial quando forem utilizados
rótulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impressão fora da linha de embalagem,
bem como quando forem adotadas operações de embalagem manual.
 § 1º Devese dar preferência a rótulos de alimentação por rolos a rótulos avulsos, para evitar
misturas.
§ 2º A verificação em linha de todos os rótulos por meios eletrônicos pode ser útil para evitar
misturas, mas devem ser feitas verificações para garantir que quaisquer leitores eletrônicos de códigos,
contadores de rótulos ou aparelhos similares estejam funcionando corretamente.
§ 3º Quando os rótulos são anexados manualmente, devem ser realizados controles em processo
com maior freqüência.

Art. 276. As informações impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser nítidas
e resistentes ao desgaste e adulteração.

Art. 277. A inspeção em linha do produto durante a embalagem deve incluir regularmente, pelo menos,
as seguintes verificações:

I aspecto geral das embalagens;

II se as embalagens estão completas;
III se estão sendo utilizados os produtos e os materiais de embalagem corretos;
IV se as impressões realizadas estão corretas; e
V o funcionamento correto dos monitores da linha de embalagem. Parágrafo único. As amostras
retiradas na linha de embalagem para inspeção em linha não devem retornar ao processo de embalagem
sem a devida avaliação.

Art. 278. Os produtos envolvidos em ocorrências anormais durante o procedimento de embalagem

somente devem ser reintroduzidos após serem submetidos à inspeção, investigação e aprovação por
pessoa designada.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros detalhados dessas operações.

Art. 279. Qualquer discrepância, significativa ou incomum, observada durante a reconciliação da

quantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e do número de unidades
embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes que o lote seja liberado.

Art. 280. Após a conclusão de cada operação, todos os materiais de embalagem codificados com o
número de lote não utilizados devem ser destruídos, devendo o processo de destruição ser registrado.
Parágrafo único. Para que os materiais impressos não codificados sejam devolvidos ao estoque, devem
ser seguidos procedimentos escritos.

CAPÍTULO XVII BOAS PRÁTICAS DE CONTROLE DE QUALIDADE

Art. 281. O Controle de Qualidade é responsável pelas atividades referentes à amostragem, às

especificações e aos ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de
liberação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos terminados
não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.
Parágrafo único. O Controle de Qualidade não deve resumirse às operações laboratoriais, deve participar
e ser envolvido em todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do produto.

Art. 282. A independência do controle de qualidade em relação à produção é fundamental.

Art. 283. Cada fabricante (detentor de uma autorização de fabricação) deve possuir um departamento de
Controle de Qualidade.

§ 1º O Departamento de Controle de Qualidade deve estar sob a responsabilidade de uma pessoa

com qualificação e experiência apropriadas, que tenha um ou vários laboratórios de controle à sua
disposição.
§ 2º Devem estar disponíveis recursos adequados para garantir que todas as atividades de
controle de qualidade sejam realizadas com eficácia e confiabilidade.
§ 3º As exigências básicas para o controle de qualidade são as seguintes:
I instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados devem estar
 disponíveis para amostragem, inspeção e análise de matériasprimas, materiais de embalagem,
produtos intermediários, a granel e terminados. Quando necessário, devem existir procedimentos
aprovados para o monitoramento ambiental;
II amostras de matériasprimas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a
granel e terminados devem ser coletadas por meio de procedimentos aprovados e por pessoal
qualificado pelo Controle de Qualidade;
III devem ser realizadas qualificações e validações necessárias relacionadas ao controle
de qualidade;
IV devem ser feitos registros (manual ou por meio eletrônico) demonstrando que todos os
procedimentos de amostragem, inspeção e testes foram de fato realizados e que quaisquer
desvios foram devidamente registrados e investigados;
V os produtos terminados devem possuir a composição qualitativa e quantitativa de
acordo com o descrito no registro; os componentes devem ter a pureza exigida, devem estar em
recipientes apropriados e devidamente rotulados;
VI devem ser registrados os resultados das análises realizadas nos materiais e produtos
intermediários, a granel e terminados;
VII nenhum lote de produto deve ser aprovado antes da avaliação da conformidade com as
especificações constantes no registro por pessoa(s) designada(s); e
VIII devem ser retidas amostras suficientes de matériasprimas e produtos para permitir
uma análise futura; o produto retido deve ser mantido em sua embalagem final, a menos que a
embalagem seja excepcionalmente grande.

Art. 284. O controle de qualidade tem como outras atribuições estabelecer, validar e implementar todos
os procedimentos de controle de qualidade, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência,
garantir a rotulagem correta dos reagentes, padrões e outros materiais de sua utilização, garantir que a
estabilidade dos ingredientes ativos e medicamentos seja monitorada, participar da investigação de
reclamações relativas à qualidade do produto e participar do monitoramento ambiental. Parágrafo único.
Todas essas operações devem ser realizadas em conformidade com procedimentos escritos e, quando
necessário, registradas.

Art. 285. O pessoal do controle de qualidade deve ter acesso às áreas de produção para amostragem e
investigação.

Seção I
Controle de MatériasPrimas e Produtos Intermediários, a Granel e Terminados

Art. 286. Todos os ensaios devem seguir procedimentos escritos e aprovados.

Parágrafo único. Os resultados devem ser verificados pelo responsável antes que os materiais ou
produtos sejam liberados ou reprovados.

Art. 287. As amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram retiradas, segundo
procedimentos escritos e aprovados.

Art. 288. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de contaminação ou outros
efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado. Parágrafo único. Os recipientes amostrados
devem ser identificados e cuidadosamente fechados após a amostragem.

Art. 289. Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminações ou misturas do
material que está sendo amostrado.

§ 1º Todos os equipamentos utilizados na amostragem e que entrarem em contato com os

materiais devem estar limpos.
§ 2º Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes requerem precauções especiais.

Art. 290. Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessário, esterilizados
e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.
Art. 291. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações:

I o nome do material amostrado;

II o número do lote;
III o número do recipiente do qual a amostra foi retirada;
IV o número da amostra;
V a assinatura da pessoa responsável pela coleta; e
VI a data da amostragem.

Art. 292. Os resultados fora de especificação obtidos durante os testes de materiais ou produtos devem
ser investigados de acordo com um procedimento aprovado. Parágrafo único. As investigações devem ser
concluídas, as medidas corretivas e preventivas adotadas e os registros mantidos.

Seção II
Ensaios Necessários MatériasPrimas e Materiais de Embalagem

Art. 293. Antes que as matériasprimas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o
responsável pelo Controle de Qualidade deve garantir que esses foram testados quanto à conformidade
com as especificações.

Art. 294. Devem ser realizados ensaios de identificação nas amostras retiradas de todos os recipientes de
matéria-prima.

Art. 295. É permitido amostrar somente uma parte dos volumes quando um procedimento de qualificação
de fornecedores tenha sido estabelecido para garantir que nenhum volume de matéria-prima tenha sido
incorretamente rotulado.

§ 1º A qualificação deve levar em consideração ao menos os seguintes aspectos:

I a natureza e a classificação do fabricante e do fornecedor e o seu grau de conformidade
com os requisitos de Boas Práticas de Fabricação;
II o sistema de garantia da qualidade do fabricante da matéria-prima;
III as condições sob as quais as matériasprimas são produzidas e controladas; e
IV a natureza da matéria-prima e do medicamento no qual será utilizada.
§ 2º Com tal qualificação, é possível a isenção do teste de identificação em amostras retiradas de
cada recipiente de matéria-prima nos seguintes casos:
I matériasprimas oriundas de uma planta mono produtora; ou
II matériasprimas adquiridas diretamente do fabricante, ou em recipientes lacrados no
fabricante, no qual haja um histórico confiável e sejam realizadas auditorias regulares da
qualidade no sistema de garantia da qualidade do fabricante.
§ 3º A isenção prevista no parágrafo anterior não se aplica para os seguintes casos:
I matériasprimas fornecidas por intermediários, tais como importadores e distribuidores,
quando o fabricante é desconhecido ou não auditado pelo fabricante do medicamento;
II matériasprimas fracionadas; e
III matériasprimas utilizadas para produtos parenterais.

Art. 296. Cada lote de material de embalagem impresso deve

ser examinado antes do uso.

Art. 297. Em substituição à realização de testes de controle de qualidade, o fabricante pode aceitar o
certificado de análise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida por meio
de avaliação periódica dos resultados apresentados e de auditorias às suas instalações, o que não exclui
a necessidade da realização do teste de identificação.

§ 1º Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e ter sua autenticidade
assegurada.
§ 2º Os certificados devem conter as seguintes informações:
I identificação do fornecedor, assinatura do funcionário responsável;
 II nome e número de lote do material testado;
III descrição das especificações e dos métodos utilizados; e
IV descrição dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados.

Seção III
Controle em Processo

Art. 298. Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte da
documentação do lote.

Seção IV
Produtos Terminados

Art. 299. Para a liberação dos lotes deve ser assegurada a conformidade com as especificações
estabelecidas mediante ensaios laboratoriais.

Art. 300. Os produtos que não atenderem às especificações estabelecidas devem ser reprovados.

Seção V
Amostras de Referência

Art. 301. As amostras retidas de cada lote de produto terminado devem ser mantidas por, pelo menos, 12
(doze) meses após o vencimento, exceto para Soluções Parenterais de Grande Volume (SPGV), que
devem ser conservadas por, no mínimo, 30 (trinta) dias após o vencimento.

§ 1º Os produtos terminados devem ser mantidos em suas embalagens finais e armazenados sob
as condições recomendadas.
§ 2º Se o produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem
ser guardadas em recipientes menores com as mesmas características e armazenadas sob as condições
recomendadas.
§ 3º As amostras de substâncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano após o
vencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem.
§ 4º Amostras de outras matériasprimas (excipientes), exceto solventes, gases e água, devem ser
retidas pelo período mínimo de dois anos após seu respectivo prazo de validade, se assim permitirem os
respectivos estudos de estabilidade efetuados pelo fabricante da matéria-prima.
§ 5º As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para
possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas análises completas.

Seção VI
Estudos de Estabilidade

Art. 302. O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e,
quando necessário, das matériasprimas, dos produtos intermediários e a granel.

Art. 303. Devem ser estabelecidas datas e especificações de validade com base nos testes de estabilidade
relativos a condições de armazenamento.

Art. 304. Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade,
incluindo os seguintes elementos:

I descrição completa do produto envolvido no estudo;

II todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos
ensaios de potência, pureza, características físicas, testes microbiológicos (quando aplicável), bem como
as evidências documentadas de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade do produto;
III previsão quanto à inclusão de um número suficiente de lotes;
IV cronograma de ensaio para cada produto;
V instruções sobre condições especiais de armazenamento;
 VI instruções quanto à retenção adequada de amostras; e
VII um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.

Art. 305. A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercialização e deve ser
repetida após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de
embalagem e outras que possam influir na estabilidade do produto.

TÍTULO III
PRODUTOS ESTÉREIS

Art. 306. As diretrizes aqui apresentadas não substituem nenhuma seção anterior, mas reforçam pontos
específicos sobre a fabricação de preparados estéreis, a fim de minimizar os riscos de contaminação por
substâncias pirogênicas, partículas viáveis ou não viáveis.

CAPÍTULO I
CONSIDERAÇÕES GERAIS

Art. 307. A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada de pessoal
e de materiais deve ser feita através de antecâmaras.
Parágrafo único. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem conter
sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiência comprovada.

Art. 308. As diversas operações envolvidas no preparo dos materiais (por ex.: recipientes e tampas), no
preparo do produto, no envase e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da
área limpa.

Art. 309. As operações de fabricação são divididas em duas categorias: a primeira, onde os produtos são
esterilizados terminalmente e a segunda, onde parte ou todas as etapas do processo são conduzidas
assepticamente.

CAPÍTULO II
CONTROLE DE QUALIDADE

Art. 310. As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do
lote e/ou sublote, devendo ser dada atenção especial às partes do lote que representem maior risco de
contaminação, como por exemplo:

I produtos que tenham passado por processo de envase asséptico as amostras devem incluir os
recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho; e
II produtos que tenham sido esterilizados por calor em sua embalagem final as amostras devem
incluir recipientes das zonas potencialmente mais frias de cada carga.

Art. 311. O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como uma das
últimas medidas de controle utilizadas para assegurar a esterilidade do produto.

Art. 312. A esterilidade dos produtos terminados é assegurada por validação do ciclo de esterilização, no
caso de produtos esterilizados terminalmente e por meio de simulação com meios de cultura para
produtos fabricados assepticamente.

§ 1º A documentação do lote e os registros de monitoramento ambiental devem ser examinados

em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade.
§ 2º O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto.
§ 3º Os métodos farmacopéicos devem ser utilizados para a validação e desempenho do teste de
esterilidade.
Art. 313. Para produtos injetáveis, a água para injetáveis, os produtos intermediários e os produtos
terminados devem ser monitorados para endotoxinas, utilizando um método farmacopéico que tenha sido
validado para cada produto.
 § 1º Para soluções parenterais de grande volume, tal monitoramento de água ou intermediários
também deve ser feito, além dos testes requeridos pela monografia aprovada do produto terminado.
§ 2º Quando uma amostra é reprovada em um teste, a causa da reprovação deve ser investigada
e ações corretivas adotadas, quando necessário.

Art. 314. Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de esterilidade não podem ser aprovados com
base em um segundo teste, salvo se for realizada uma investigação e o resultado demonstrar claramente
que o teste inicial não era válido.
Parágrafo único. A investigação deve contemplar, entre outros aspectos, o tipo de microrganismo
encontrado, os registros sobre as condições ambientais e sobre o processamento dos lotes, bem como os
registros e procedimentos laboratoriais utilizados no teste inicial.

CAPÍTULO III
SANITIZAÇÃO

Art. 315. A sanitização das áreas limpas é um aspecto particularmente importante na fabricação de
produtos estéreis.

§ 1º Essas áreas devem ser limpas e sanitizadas freqüentemente, de acordo com um programa
específico aprovado pela Garantia da Qualidade.
§ 2º As áreas devem ser monitoradas regularmente para a detecção do surgimento de
microorganismos resistentes.
§ 3º Tendo em vista a limitada eficácia da radiação ultravioleta, esta não deve ser utilizada como
substituta nas operações de desinfecção química.

Art. 316. Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possível contaminação
microbiana; sua eficácia deve ser comprovada; as diluições devem ser mantidas em recipientes
previamente limpos e não devem ser guardadas por longos períodos de tempo, a menos que sejam
esterilizadas.

§ 1º Os recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados.

§ 2º Os desinfetantes e detergentes utilizados nas áreas grau A e B devem ser esterilizados antes
do uso ou ter sua esterilidade comprovada.

Art. 317. Deve ser realizado um controle microbiológico das diferentes classes das áreas limpas durante
a operação.

§ 1º Quando forem realizadas operações assépticas, o monitoramento deve ser freqüente e os

métodos, tais como placas de sedimentação, amostragem volumétrica de ar e de superfícies (ex. swab e
placas de contato) devem ser utilizados.
§ 2º As áreas não devem ser contaminadas pelos métodos de amostragem utilizados.
§ 3º Os resultados de monitoramento devem ser revisados para fins de liberação do produto
terminado.
§ 4º Superfícies e pessoal devem ser monitorados após a realização de operações críticas.

Art. 318. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para a detecção de contaminação
microbiológica, e para o monitoramento de tendência da qualidade do ar nas instalações.
Parágrafo único. Os limites expressos em unidades formadoras de colônia (UFC) para o monitoramento
microbiológico das áreas limpas em operação encontramse descritos na Tabela 1 disposta no ANEXO.

CAPÍTULO IV
FABRICAÇÃO DE PREPARAÇÕES ESTÉREIS

Art. 319. As áreas limpas para a fabricação de produtos estéreis são classificadas de acordo com as suas
condições ambientais.
 § 1º Cada etapa de fabricação requer uma condição ambiental apropriada "em operação", para
minimizar o risco de contaminação microbiológica e por partículas do produto ou dos materiais utilizados.
§ 2º Para alcançar as condições "em operação", as áreas devem ser desenhadas para atingir
certos níveis especificados de pureza do ar na condição "em repouso". A condição "em repouso" é definida
como aquela onde a instalação está finalizada, os equipamentos de produção instalados e em
funcionamento, mas não existem pessoas presentes. A condição "em operação" é definida como aquela
em que a área está em funcionamento para uma operação definida e com um número especificado de
pessoas presentes.
§ 3º As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas em quatro
diferentes graus, sendo eles:
I grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e conexões assépticas.
Normalmente estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidirecional. Os sistemas de fluxo
unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar homogênea de aproximadamente 0.45m/s ±
20% na posição de trabalho;
II grau B: em áreas circundantes às de grau A para preparações e envase assépticos; e
III grau C e D: áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas na fabricação de
produtos estéreis.
§ 4º A classificação do ar para os quatro graus é dada na Tabela 2 disposta no ANEXO.
§ 5º Para alcançar os graus B, C e D, o número de trocas de ar deve ser apropriado ao tamanho da
sala, aos equipamentos nela existentes e ao número de pessoas que nela trabalhem.
§ 6º O número de trocas totais do ar da área deve ser no mínimo de 20 trocas/hora em uma sala
com padrão de fluxo de ar adequado e com filtros de alta eficiência de retenção de partículas apropriados
(filtros HEPA high efficiency particule air).
§ 7º Os diferentes sistemas de classificação de partículas para áreas limpas estão apresentados na
Tabela 3 disposta no ANEXO.

Art. 320. A condição "em repouso" descrita na Tabela 2 deve ser alcançada após a conclusão das
operações, na ausência de pessoal e após um curto período de recuperação.

§ 1º A condição "em operação" para o grau A deve ser mantida nos arredores imediatos do
produto sempre que ele estiver exposto ao ambiente.
§ 2º Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de
envase, durante esta operação, devido à formação de partículas/gotículas provenientes do próprio
produto.

Art. 321. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para o monitoramento microbiológico e de
partículas.
Parágrafo único. Caso os limites sejam excedidos, ações corretivas devem ser tomadas, de acordo com o
descrito nos procedimentos operacionais.

Art. 322. Os graus de cada área de produção são especificados nos itens a seguir e devem ser
selecionados pelo fabricante com base na natureza do processo e nas validações correspondentes.

Seção I
Produtos Esterilizados Terminalmente

Art. 323. Os materiais e a maioria dos produtos devem ser preparados em um ambiente no mínimo grau
D para serem alcançadas baixas contagens microbianas e de partículas, adequadas para filtração e
esterilização.
Parágrafo único. Quando o produto está sujeito a um alto risco de contaminação microbiana (ex. por ser
altamente suscetível a crescimento microbiano, necessita ser mantido por um longo período de tempo
antes da esterilização, ou não é processado em recipientes fechados), a preparação deve ser feita em
ambiente grau C.

Art. 324. O envase dos produtos esterilizados terminalmente deve ser feito em um ambiente, no mínimo,
grau C.
Parágrafo único. Quando o produto está sujeito a um risco de contaminação pelo ambiente (ex. processo
de envase lento, recipientes com uma grande abertura ou exposição destes por mais de alguns segundos
antes do fechamento), o envase deve ser realizado em ambiente grau A, circundado por uma área, no
mínimo, grau C.

Art. 325. O preparo de outros produtos estéreis, isto é, pomadas, cremes, suspensões e emulsões, assim
como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau
C, antes da esterilização final.

Seção II
Preparação Asséptica

Art. 326. Os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mínimo grau D após a lavagem.

Art. 327 O manuseio de matériasprimas estéreis e materiais, a não ser que sujeitos a esterilização ou
filtração esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B.

Art. 328. A preparação de soluções que são esterilizadas por filtração durante o processo deve ser
realizada em uma área no mínimo grau C.
Parágrafo único. Se as soluções não forem esterilizadas por filtração, a preparação dos materiais e
produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B.

Art. 329. O manuseio e envase de produtos preparados assepticamente, assim como o manuseio de
equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um
ambiente grau B.

Art. 330. A transferência de recipientes parcialmente fechados, tais como os utilizados em liofilização,
deve ser realizada em ambiente grau A circundado por ambiente grau B antes de completamente
fechados, ou a transferência deve ocorrer em bandejas fechadas, em um ambiente grau B.

Art. 331. A preparação e envase de pomadas, cremes, suspensões e emulsões estéreis deve ser feita em
ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto é exposto e não é posteriormente
filtrado.

Seção III
Produção

Art. 332. Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a contaminação durante todas as
etapas de produção, incluindo as etapas anteriores à esterilização.

Art. 333. Preparações contendo microorganismos vivos não podem ser produzidas ou envasadas nas
áreas utilizadas para a produção de outros medicamentos.
Parágrafo único. Vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser
envasadas, após sua inativação, nas mesmas instalações de outros medicamentos, desde que os
procedimentos de inativação e limpeza sejam validados.

Art. 334. A validação dos processos assépticos deve incluir a simulação desses, utilizando meios de
cultura.

§ 1º A forma do meio de cultura utilizado deve geralmente ser equivalente à forma farmacêutica
do produto.
§ 2º O processo de simulação deve imitar da forma mais fiel possível as operações de rotina,
incluindo todas as etapas críticas subseqüentes.
§ 3º As condições de pior caso devem ser consideradas na simulação.
§ 4º A simulação deve ser repetida em intervalos regulares e sempre que houver alteração
significativa nos equipamentos e processos.
§ 5º O número de recipientes utilizados em uma simulação com meio de cultura deve ser suficiente
para assegurar a confiabilidade da avaliação.
 § 6º Para pequenos lotes, o número de recipientes utilizados na simulação deve ser no mínimo
igual ao tamanho do lote do produto.

Art. 335. Deve ser tomado cuidado para que os processos de validação não influam negativamente nos
processos de produção.

Art. 336. As fontes de provisão de água, os equipamentos de tratamento de água e a água tratada devem
ser monitorados regularmente quanto à presença de contaminantes químicos e biológicos e, quando for
o caso, deve também ser feito o controle para endotoxinas, a fim de que a água atenda às especificações
apropriadas para seu uso.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas
em caso de desvio.

Art. 337. As atividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as mínimas possíveis, especialmente
quando estiverem sendo realizadas operações assépticas.

§ 1º O movimento das pessoas deve ser metódico e controlado, com a finalidade de evitar um
desprendimento excessivo de partículas e de microrganismos.
§ 2º A temperatura e a umidade do ambiente não devem ser desconfortavelmente altas devido à
natureza dos uniformes utilizados.

Art. 338. A presença de recipientes e materiais que gerem partículas nas áreas limpas deve ser reduzida
ao mínimo e evitada completamente quando estiver sendo realizado um processo asséptico.

Art. 339. Após o processo final de limpeza ou de esterilização, o manuseio de componentes, recipientes de
produtos a granel e equipamentos deve ser efetuado de tal modo que esses não sejam contaminados
novamente.
Parágrafo único. Cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e
equipamentos deve ser identificada adequadamente.

Art. 340. O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilização de componentes, recipientes de

produtos a granel e equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilização e o uso, deve ser o menor
possível e estar submetido a um limite de tempo apropriado às condições de armazenamento validadas.

Art. 341. O tempo entre o início do preparo de uma determinada solução e sua esterilização deve ser o
menor possível.
Parágrafo único. Deve ser estabelecido um tempo máximo permitido para cada produto, que leve em
consideração sua composição e o método de armazenamento recomendado.

Art. 342. Todo gás que entre em contato direto com produto, como os destinados a auxiliar no processo
de filtração ou envase de soluções, deve ser submetido à filtração esterilizante. Parágrafo único. A
integridade dos filtros críticos de gases e de ar deve ser confirmada após o uso.

Art. 343. A biocarga dos produtos deve ser monitorada antes da esterilização.
Parágrafo único. Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação antes da esterilização, que
esteja relacionado com a eficiência do método utilizado e com o risco de contaminação por substâncias
pirogênicas.

Art. 344. Todas as soluções, especialmente as soluções parenterais de grande volume devem ser
submetidas à filtração para redução de biocarga, se possível imediatamente antes do seu processo de
enchimento.

Art. 345. Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifícios compensadores
de pressão devem estar protegidos, por exemplo, com filtros hidrofóbicos que impeçam a passagem de
microrganismos.

Art. 346. Os componentes, recipientes de produtos a granel, equipamentos e/ou quaisquer outros artigos
necessários na área limpa onde estiverem sendo desenvolvidas atividades assépticas devem ser
esterilizados e, sempre que possível, transferidos para as áreas limpas através de esterilizadores de dupla
porta embutidos na parede.
Parágrafo único. Outros procedimentos utilizados com o fim de não introdução de contaminantes na área
limpa podem ser aceitos em algumas circunstâncias (por exemplo, invólucro triplo).

Art. 347. Qualquer procedimento novo de fabricação deve ser validado para comprovação de sua eficácia.
Parágrafo único. A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificações
significativas no processo ou nos equipamentos.

CAPÍTULO V
ESTERILIZAÇÃO

Art. 348. Quando possível, os produtos devem preferencialmente ser esterilizados por calor em seu
recipiente final.
Parágrafo único. Quando a utilização do método de esterilização por calor não for possível devido à
instabilidade da formulação, um método alternativo deve ser utilizado precedido de filtração e/ou
processo asséptico.

Art. 349. A esterilização pode ser feita mediante a aplicação de calor seco ou úmido, por irradiação com
radiação ionizante, por outros agentes esterilizantes gasosos ou por filtração esterilizante com
subseqüente enchimento asséptico dos recipientes finais estéreis.
Parágrafo único. Cada método tem suas aplicações e limitações particulares. Quando for possível e
praticável, a escolha do método deve ser a esterilização por calor.

Art. 350. A contaminação microbiológica das matériasprimas deve ser mínima e sua biocarga deve ser
monitorada quando a necessidade para tal tenha sido indicada.

Art. 351. Todos os processos de esterilização devem ser validados, considerando as diferentes cargas.

§ 1º O processo de esterilização deve corresponder ao declarado no relatório técnico do Registro

do Produto.
§ 2º Deve ser dada atenção especial quando forem utilizados métodos de esterilização que não
estejam de acordo com aqueles descritos nas farmacopéias ou outros compêndios oficiais, bem como
quando forem utilizados para a esterilização de produtos que não sejam soluções aquosas ou oleosas
simples.

Art. 352. Antes da adoção de qualquer processo de esterilização, a sua eficácia e sua adequabilidade
devem ser comprovadas por meio de testes físicos (inclusive testes de distribuição e penetração de calor)
e pelo uso de indicadores biológicos, no sentido de que sejam atingidas as condições de esterilização
desejadas em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada.

§ 1º O processo deve ser submetido à revalidação periódica, pelo menos anualmente, e sempre
que tiverem sido realizadas mudanças significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento.
§ 2º Os resultados devem ser registrados.

Art. 353. Para uma esterilização efetiva, todo o material deve ser submetido ao tratamento requerido e o
processo deve ser planejado de forma a assegurar a efetiva esterilização.

Art. 354. Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas como um método adicional de
monitoramento dos processos de esterilização. Eles devem ser estocados e utilizados de acordo com as
instruções do fabricante e sua qualidade verificada por controles positivos. Se forem utilizados, devem ser
tomadas precauções rigorosas para evitar a contaminação microbiana a partir deles.

Art. 355. Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciação dos produtos e materiais que tenham
sido esterilizados daqueles que não o foram.
 § 1º Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser
visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu número de lote e a indicação se foi
ou não esterilizado.
§ 2º Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fitas de autoclave, para
indicar se determinado lote (ou sublote) foi ou não submetido ao processo de esterilização, porém, esses
indicadores não fornecem informações confiáveis que comprovem que o lote foi de fato esterilizado.

Art. 356. Devem ser mantidos os registros de cada ciclo de esterilização.

Parágrafo único. Os registros devem ser aprovados como parte do procedimento de liberação do lote.

Seção I
Esterilização Terminal

Subseção I
Esterilização por Calor

Art. 357. Cada ciclo de esterilização por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com
exatidão e precisão adequadas, (por exemplo: um gráfico de tempo/temperatura com escala
suficientemente ampla).

§ 1º A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da
câmara de esterilização, ponto esse determinado durante o processo de qualificação.
§ 2º A temperatura deve ser conferida, preferencialmente contra um segundo sensor de
temperatura independente, localizado na mesma posição.
§ 3º Os registros do ciclo de esterilização devem fazer parte da documentação do lote.
§ 4º Podem também ser utilizados indicadores químicos e biológicos, não devendo esses substituir
os controles físicos.

Art. 358. Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessária,
antes que sejam iniciadas as medições do tempo de esterilização.
Parágrafo único. O tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada.

Art. 359. Após a fase de temperatura máxima do ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas as
precauções necessárias para impedir a contaminação da carga esterilizada durante a fase de resfriamento.
Parágrafo único. Qualquer fluído ou gás utilizado na fase de resfriamento que entre em contato direto com
o produto ou material não deve ser fonte de contaminação microbiológica.

Subseção II
Esterilização por Calor Úmido

Art. 360. A esterilização por calor úmido é indicada somente no caso de materiais permeáveis ao vapor e
de soluções aquosas.

§ 1º A temperatura e a pressão devem ser utilizadas para monitorar o processo.

§ 2º A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo
controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de
esterilização deve ser rotineiramente verificada por comparação com os valores obtidos no gráfico.
§ 3º No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da câmara de
esterilização, também é necessário registrar a temperatura nessa posição durante todo o processo de
esterilização.
§ 4º Quando uma fase de vácuo faz parte do ciclo de esterilização devem ser feitos controles
periódicos da hermeticidade da câmara.

Art. 361. Os materiais a serem esterilizados (quando não são produtos contidos em recipientes selados)
devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoção de ar e a penetração de vapor, mas que
evitem a recontaminação após a esterilização.
Parágrafo único. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou
com a água, à temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado.

Art. 362. Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização seja de qualidade adequada ao
processo e que não contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminação do produto ou do
equipamento.

Subseção III
Esterilização por Calor Seco

Art. 363. A esterilização por calor seco pode ser adequada para líquidos não aquosos ou produtos em pó.

§ 1º O processo de esterilização por calor seco deve incluir a circulação forçada de ar dentro da
câmara de esterilização e a manutenção de pressão positiva, a fim de evitar a entrada de ar não estéril.
§ 2º Se for inserido ar dentro da câmara, este deve ser filtrado através de filtro de retenção
microbiológica.
§ 3º Quando o processo de esterilização por calor seco for também utilizado para remoção de
pirogênios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validação.

Subseção IV
Esterilização por Radiação

Art. 364. A esterilização por radiação é utilizada principalmente em materiais e produtos sensíveis ao
calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem são sensíveis à radiação.

§ 1º Esse método somente deve ser aplicado quando não há efeitos nocivos ao produto,
comprovados experimentalmente.
§ 2º A radiação ultravioleta não é um método aceitável de esterilização.

Art. 365. Se a esterilização por radiação for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a
responsabilidade de garantir que as exigências previstas no artigo anterior sejam cumpridas e que o
processo de esterilização seja validado.
Parágrafo único. As responsabilidades do operador da planta de radiação (ex. uso da dose correta) devem
ser especificadas.

Art. 366. Durante o processo de esterilização as doses de radiação utilizadas devem ser medidas.

§ 1º Devem ser utilizados dosímetros que sejam independentes da dose aplicada e que indiquem
a quantidade real das doses de radiação recebidas pelo produto.
§ 2º Os dosímetros devem ser incluídos na carga em número suficiente e tão próximos uns dos
outros que permitam assegurar que há sempre um dosímetro na câmara de radiação.
§ 3º Quando forem utilizados dosímetros plásticos, esses também devem ser utilizados dentro do
limite de tempo estabelecido por suas calibrações.
§ 4º As leituras dos valores de absorção dos dosímetros devem ser feitas logo após a exposição à
radiação.
§ 5º Os indicadores biológicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional.
§ 6º Discos coloridos sensíveis à radiação podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que
foram submetidas à radiação daquelas que não foram; esses não podem ser considerados como
indicadores de garantia da esterilidade.
§ 7º Toda a informação obtida durante o processo deve ser registrada na documentação do lote.

Art. 367. Os efeitos de variações da densidade do material a ser esterilizado devem ser considerados na
validação do processo de esterilização.

Art. 368. Os procedimentos para a manipulação dos materiais devem assegurar que não há possibilidade
de mistura entre os produtos irradiados e os não irradiados.
Parágrafo único. Cada embalagem deve ter um indicador sensível às radiações que identifique aquelas
que foram irradiadas.
Art. 369. A dose de radiação total deve ser aplicada por um período de tempo pré estabelecido.

Subseção V
Esterilização por Gases e Fumigantes

Art. 370. Os métodos de esterilização por gases ou fumigantes somente devem ser usados quando não
houver nenhum outro método disponível.

Art. 371. Vários gases e fumigantes podem ser usados para esterilização (ex. óxido de etileno, vapores de
peróxido de hidrogênio).
Parágrafo único. O óxido de etileno deve ser utilizado somente quando nenhum outro método for
aplicável.

Art. 372. Durante a validação do processo, deve ser comprovado que não há efeitos nocivos para o
produto e que o tempo de ventilação é suficiente para que os resíduos do gás e dos produtos reativos
estejam abaixo do limite definido como aceitável para o produto. Estes limites devem ser incorporados às
especificações.

Art. 373. Deve ser assegurado o contato direto entre o gás e os microorganismos.

§ 1º Precauções devem ser adotadas para evitar a presença de organismos que possam estar
contidos em materiais tais como cristais ou proteínas secas.
§ 2º A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o
processo.

Art. 374. Antes de serem submetidos à ação do gás, os materiais devem alcançar e manter o equilíbrio
com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo.
Parágrafo único. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo
anterior à esterilização.

Art. 375. Cada ciclo de esterilização deve ser monitorado com indicadores biológicos adequados, em
número apropriado, distribuídos por toda a carga.
Parágrafo único. Os registros devem fazer parte da documentação do lote.

Art. 376. Os indicadores biológicos devem ser conservados e utilizados conforme as instruções do
fabricante e seu desempenho deve ser conferido por meio de controles positivos.

Art. 377. Para cada ciclo de esterilização devem ser mantidos registros de duração do ciclo de
esterilização, da pressão, da temperatura e da umidade dentro da câmara durante o processo e da
concentração do gás utilizado.

§ 1º A pressão e a temperatura devem ser registradas em gráfico durante todo o ciclo.

§ 2º Os registros devem fazer parte da documentação do lote.

Art. 378. Após a esterilização, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condições de
ventilação, para que o gás residual e os produtos reativos presentes decaiam a níveis aceitáveis.
Parágrafo único. Este processo deve ser validado.

Seção II
Processo Asséptico e Esterilização por Filtração

Art. 379. O processo asséptico deve manter a esterilidade de um produto que é preparado a partir de
componentes, os quais foram esterilizados por um dos métodos anteriormente mencionados.
Parágrafo único. As condições de operação devem prevenir a contaminação microbiana.

Art. 380. Durante o processo asséptico deve ser dada atenção especial aos seguintes itens, de forma a
manter a esterilidade dos componentes e produtos:

I o ambiente;
II o pessoal;
III as superfícies críticas;
IV os procedimentos de esterilização e de transferência de recipientes/tampas;
V o período máximo de armazenamento do produto antes do envase; e
VI o filtro esterilizante.

Art. 381. Determinadas soluções e líquidos, que não podem ser esterilizados em seus recipientes finais,
podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, através de filtros previamente
esterilizados (de acordo com recomendações do fabricante), com especificação de tamanho de poro de
0,2 µm (ou menor), sendo fundamental que esse possua documentação comprovando que foi
adequadamente submetido a desafio bacteriológico.
Parágrafo único. Os filtros podem remover bactérias e fungos, mas podem permitir a passagem de certos
organismos diminutos (ex. micoplasmas). O filtro deve ser validado para comprovar que efetivamente
esteriliza o produto nas condições reais de processo, sem causar alterações prejudiciais em sua
composição.

Art. 382. Devido aos potenciais riscos adicionais do método de filtração quando comparado com outros
processos de esterilização, é recomendável a utilização de filtros esterilizantes redundantes (dois filtros
em série) ou um filtro esterilizante adicional imediatamente antes do envase.
Parágrafo único. Os filtros esterilizantes podem ser de camada simples ou dupla.

Art. 383. A filtração esterilizante final deve ser realizada o mais próximo possível do ponto de enchimento.

Art. 384. Não devem ser utilizados filtros que soltem fibras. Parágrafo único. A utilização de filtros de
amianto deve ser absolutamente excluída.

Art. 385. A integridade do filtro deve ser conferida por um método apropriado, tais como o ensaio de
ponto de bolha, fluxo difusivo ou teste de retenção/declínio de pressão, imediatamente após o uso.
Recomendase também a realização do teste de integridade do filtro antes do uso.

§ 1º Os parâmetros para o teste de integridade (líquido molhante, gás teste, pressão de teste,
temperatura do teste, critério de aprovação etc.) para cada filtro esterilizante específico devem ser
descritos em procedimento. Estes parâmetros devem estar correlacionados com o teste de desafio
bacteriológico realizado previamente e essa correlação deve estar documentada.
§ 2º Caso seja utilizado o próprio produto como líquido molhante, o estudo de desenvolvimento
dos parâmetros de teste de integridade deve estar documentado.

Art. 386. A integridade dos filtros críticos deve ser confirmada após o uso. São considerados filtros críticos
todos aqueles destinados a filtrar fluído que entram em contato direto com o produto (por exemplo, filtros
de gases, de ar, filtros de respiro de tanques). Recomendase também a realização do teste de integridade
desses filtros antes do uso.

§ 1º A integridade dos outros filtros esterilizantes deve ser confirmada em intervalos apropriados.
§ 2º Devese considerar um maior rigor no monitoramento da integridade dos filtros nos processos
que envolvem condições drásticas, como por exemplo, a circulação de ar em alta temperatura.

Art. 387. O tempo de filtração bem como todas as outras condições operacionais tais como temperatura,
diferenciais de pressão, volume de lote, características físicoquímicas do produto etc. devem ter sido
considerados na validação da filtração esterilizante.

§ 1º Quaisquer diferenças significativas no processo em relação aos parâmetros considerados na

validação devem ser registradas e investigadas.
§ 2º Os resultados destas verificações devem ser anotados na documentação do lote.
Art. 388. O mesmo filtro não deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal uso
tenha sido validado.

Art. 389. O filtro não deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ou acrescentando outras
substâncias.

Seção III
Pessoal

Art. 390. Somente o número mínimo requerido de pessoas deve estar presente nas áreas limpas; isto é
particularmente importante durante os processos assépticos. Se possível, as inspeções e os controles
devem ser realizados do lado de fora dessas áreas.

Art. 391. Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manutenção) que desenvolva atividades nessas áreas
deve receber treinamento inicial e regular em disciplinas relevantes à produção de produtos estéreis,
incluindo referência a questões de higiene pessoal, conceitos básicos de microbiologia e procedimentos
para a correta paramentação em áreas limpas.
Parágrafo único. Caso seja necessário o ingresso nessas áreas de pessoas que não tenham recebido
treinamento, devem ser tomados cuidados específicos quanto à supervisão das mesmas.

Art. 392. Os funcionários que estiverem participando de atividades relacionadas à produção de produtos
em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no
processo de fabricação em curso, não devem entrar nas áreas de produção de produtos estéreis, a menos
que sejam aplicados procedimentos de descontaminação previamente estabelecidos.

Art. 393. A adoção de altos padrões de higiene pessoal e de limpeza é essencial. As pessoas envolvidas na
fabricação de medicamentos devem ser instruídas para comunicar a seu superior qualquer alteração de
sua condição de saúde, que possa contribuir na disseminação de contaminantes.

§ 1º É recomendável a realização de exames periódicos de saúde.

§ 2º As ações a serem tomadas com relação às pessoas que possam estar introduzindo riscos
microbiológicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal.

Art. 394. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro das áreas limpas.

§ 1º As pessoas que entrarem nos vestiários destas áreas já devem estar com os uniformes padrão
da fábrica.
§ 2º Os processos de troca de roupa e de higienização devem seguir procedimentos escritos,
elaborados para minimizar a contaminação da área limpa de paramentação ou a introdução de
contaminantes nas áreas limpas.

Art. 395. Os relógios de pulso e as jóias não devem ser usados nas áreas limpas, bem como produtos
cosméticos que possam desprender partículas.

Art. 396. As roupas utilizadas devem ser apropriadas ao processo e à classificação da área limpa onde o
pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:

I grau D: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas
protetoras e sapatos fechados próprios para a área ou protetores de calçados. Medidas apropriadas
devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas;
II grau C: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas
apropriadas, amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso,
devem ser usados sapatos fechados próprios para a área ou protetores de calçados; e
III graus A/B: deve ser utilizado capuz que cubra totalmente o cabelo, a barba e o bigode; sua
borda inferior deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser utilizada máscara de rosto, a fim de
evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas de borracha, sem pó,
além de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para dentro das
botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora não deve soltar
nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.

Art. 397. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para as áreas de paramentação que dão
acesso às áreas de graus B e C.

Art. 398. Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas de grau A e B devem receber roupas
limpas e esterilizadas a cada sessão de trabalho.

Art. 399. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operações, assim como as máscaras
e luvas trocadas a cada sessão de trabalho.

Art. 400. As roupas utilizadas nas áreas limpas devem ser lavadas ou limpas, de forma a evitar a liberação
de contaminantes nas áreas onde vão ser utilizadas.
§ 1º É recomendável contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de
roupa.
§ 2º Roupas danificadas pelo uso podem aumentar o risco de liberação de partículas.
§ 3º As operações de limpeza e esterilização das roupas devem seguir os Procedimentos
Operacionais Padrão POPs.
§ 4º O uso de vestimentas descartáveis pode ser necessário.

Seção IV
Instalações

Art. 401. Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projetadas de modo a evitar a entrada
desnecessária do pessoal de supervisão e de controle.
Parágrafo único. As áreas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operações possam
ser observadas do lado de fora.

Art. 402. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de
minimizar o acúmulo ou a liberação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de
agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso.

Art. 403. Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir
superfícies que não possam ser limpas.

§ 1º As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos.

§ 2º As portas devem ser projetadas de forma a evitar a existência de superfícies que não possam
ser limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas.

Art. 404. Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminação proveniente do espaço
acima deles.

Art. 405. As tubulações, dutos e outras utilidades devem ser instalados de forma que não criem espaços
de difícil limpeza.

Art. 406. As pias e os ralos, sempre que possível, devem ser evitados e não devem existir nas áreas A/B
onde estiverem sendo realizadas operações assépticas.

§ 1º Quando precisarem ser instalados, devem ser projetados, localizados e mantidos de modo a
minimizarem os riscos de contaminação microbiana, devem conter sifões eficientes, fáceis de serem
limpos e que sejam adequados para evitar refluxo de ar e líquidos.
§ 2º As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fácil limpeza e estar conectadas
a ralos externos, de modo que a introdução de contaminantes microbianos seja evitada.

Art. 407. Os vestiários das áreas limpas devem ser projetados sob a forma de antecâmaras fechadas e
utilizados de modo a permitir a separação de diferentes estágios de troca de roupa, minimizando assim,
a contaminação microbiana e de partículas oriundas das roupas protetoras.

§ 1º Os vestiários devem ser insuflados de modo efetivo, com ar filtrado.

§ 2º A utilização de vestiários separados de entrada e de saída das áreas limpas pode ser
necessária em algumas ocasiões.
§ 3º As instalações destinadas à higienização das mãos devem ser localizadas somente nos
vestiários, nunca nos lugares onde se efetuam operações assépticas.

Art. 408. As duas portas de antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um
sistema que impeça que tal fato ocorra.
Parágrafo único. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou visual que alerte para a situação
indicada.
Art. 409. As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma
pressão positiva das áreas em relação às zonas circundantes.

§ 1º A ventilação deve ser eficiente e adequada às condições exigidas.

§ 2º As salas adjacentes de diferentes graus devem possuir uma pressão diferencial de
aproximadamente 10 15 pascais (valor de referência).
§ 3º Especial atenção deve ser dada às zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato
com os produtos e os componentes limpos.
§ 4º Pode ser necessário que as diversas recomendações relativas ao suprimento de ar e aos
diferenciais de pressão sejam modificadas no caso de ser necessária a contenção de materiais
patogênicos, altamente tóxicos, radioativos ou materiais com vírus vivos ou bacterianos.
§ 5º Em algumas operações, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas à
descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa.

Art. 410. Deve ser demonstrado que o sistema de ar não constitui risco de contaminação.
Parágrafo único. Deve ser assegurado que o sistema de ar não permita a disseminação de partículas
originadas das pessoas, equipamentos ou operações, para as zonas de produção de maior risco.

Art. 411. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrência de falhas no sistema de
ventilação.

§ 1º Deve ser colocado um indicador de diferencial de pressão entre as áreas onde tal diferença for
importante.
§ 2º As diferenças de pressão devem ser registradas regularmente.

Art. 412. Deve ser evitado o acesso desnecessário de materiais e pessoas às áreas críticas.
Parágrafo único. Quando necessário, o acesso deve ser realizado através de barreiras físicas.

Seção V
Equipamentos

Art. 413. Não devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem áreas limpas de grau A ou B
às áreas que apresentem grau de classificação de ar inferior, a menos que a própria esteira
transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um túnel esterilizador).

Art. 414. Quando possível, os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis devem ser
escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método.

Art. 415. Sempre que for possível, a disposição dos equipamentos e das utilidades deve ser projetada e
instalada de modo que as operações de manutenção e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das
áreas limpas.
Parágrafo único. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manutenção devem ser novamente
esterilizados depois de ser remontados, sempre que possível.

Art. 416. Quando a manutenção dos equipamentos for feita dentro de áreas limpas, devem ser utilizados
instrumentos e ferramentas também limpos/desinfetados.
Parágrafo único. Se os padrões de limpeza exigidos e/ou de assepsia das áreas não tiverem sido mantidos
durante o serviço de manutenção, as áreas devem ser limpas e desinfetadas para que a produção seja
reiniciada.

Art. 417. Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtração de ar e os sistemas

de produção de água, devem ser submetidos a um plano de manutenção periódica, validação e
monitoramento.
Parágrafo único. Deve ser documentada a aprovação do uso dos equipamentos após o serviço de
manutenção.

Art. 418. As instalações de tratamento e de distribuição de água devem ser projetadas, construídas e
mantidas de forma a assegurar a produção confiável de água de qualidade apropriada.

§ 1º O sistema não deve ser operado além de sua capacidade instalada.

§ 2º Deve ser considerada a previsão de um programa de monitoramento e de manutenção do
sistema de água.
§ 3º A água para injetáveis deve ser produzida, estocada e distribuída de maneira a prevenir o
crescimento de microorganismos.

Seção VI
Finalização das Etapas de Fabricação

Art. 419. Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados.

§ 1º Amostras devem ser controladas em relação a sua integridade, segundo procedimentos

estabelecidos.
§ 2º No caso de recipientes fechados a vácuo, as amostras devem ser controladas para verificar a
manutenção do vácuo conforme período de tempo prédeterminado.

Art. 420. Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados
individualmente.

§ 1º Se a inspeção for visual, deve ser feita sob condições adequadas e controladas de luz e de
contraste.
§ 2º Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual
periódicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso, e ter intervalos de descanso freqüentes no
período de trabalho.
§ 3º Se forem utilizados outros métodos de inspeção, o processo deve ser validado e o
desempenho do equipamento deve ser verificado periodicamente. Os resultados devem ser registrados.

Seção VII
Tecnologia de Isoladores

Art. 421. A utilização da tecnologia de isoladores para minimizar as intervenções humanas nas áreas de
produção pode resultar em um significativo decréscimo do risco de contaminação microbiológica
proveniente do ambiente em produtos preparados assepticamente.
Parágrafo único. Para atingir este objetivo, o isolador deve ser desenhado, projetado e instalado de forma
que o ar em seu interior possua a qualidade requerida para o processo.

Art. 422. A entrada e a retirada de materiais do isolador são algumas das principais fontes de
contaminação. Portanto, devem existir procedimentos para a realização dessas operações.

Art. 423. A classificação do ar requerida para o ambiente circundante ao isolador depende do seu desenho
e da sua aplicação.
Parágrafo único. O ambiente circundante deve ser controlado e para processos assépticos deve haver
uma classificação de no mínimo grau D.
Art. 424. Os isoladores somente devem ser utilizados após validação. A validação deve considerar todos
os fatores críticos da tecnologia de isoladores como, por exemplo, a qualidade interna e externa do
isolador, sanitização, processo de transferência de materiais e integridade do isolador.

Art. 425. O monitoramento deve ser realizado rotineiramente e deve incluir testes de vazamento do
isolador e das luvas/mangas.

Seção VIII
Tecnologia de Sopro/Envase/Selagem (Blow/fill/seal technology)

Art. 426. As unidades de sopro/envase/selagem são equipamentos desenhados para, em operação

contínua, formar recipientes a partir de granulados termoplásticos, envasar e selar.

§ 1º Equipamentos de sopro/envase/selagem usados para operações assépticas, os quais sejam

dotados de um sistema de insuflamento de ar grau A, podem ser instalados em ambiente no mínimo grau
C, desde que sejam utilizadas vestimentas para grau A/B.
§ 2º O ambiente deve cumprir com os limites de partículas viáveis e não viáveis.
§ 3º Os equipamentos de sopro/envase/selagem usados na produção de produtos esterilizados
terminalmente devem ser instalados em ambiente no mínimo grau D.

Art. 427. Devem ser atendidos no mínimo os seguintes requisitos:

I desenho e qualificação de equipamentos;

II validação e reprodutibilidade da limpeza no local, bem como sua esterilização no local;
III classificação de limpeza da área onde o equipamento está instalado;
IV treinamento e vestimenta dos operadores; e
V intervenções nas zonas críticas do equipamento, incluindo qualquer montagem asséptica
anterior ao início do envase.

TÍTULO IV
PRODUTOS BIOLÓGICOS

CAPÍTULO I
ABRANGÊNCIA

Art. 428. O objetivo deste Título é complementar as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos",
reforçando os pontos específicos sobre a fabricação de produtos biológicos.

Art. 429. Os procedimentos regulamentares necessários para o controle de produtos biológicos são, em
grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricação utilizadas.
Parágrafo único. Os procedimentos de fabricação contidos nesta resolução incluem medicamentos cujos
ativos foram obtidos por meio de:

I crescimento de cepas de microrganismos e de células eucarióticas;

II extração de substâncias a partir de tecidos ou fluidos biológicos de origem humana, animal ou
vegetal (alergênicos);
III técnica de DNA recombinante (rDNA);
IV técnica de hibridoma; e
V multiplicação de microrganismos em embriões ou em animais.

Art. 430. Os produtos biológicos fabricados com estas tecnologias incluem alergênicos, antígenos, vacinas,
hormônios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterólogos),
imunoglobulinas (incluindo anticorpos monoclonais), produtos de fermentação (incluindo produtos
derivados de rDNA).

CAPÍTULO II
 CONSIDERAÇÕES GERAIS

Art. 431. A fabricação de produtos biológicos deve ser feita de acordo com os princípios básicos das Boas
Práticas de Fabricação (BPF). Em conseqüência, os pontos tratados neste Título são considerados
complementares às normas gerais estabelecidas nas "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos"
e relacionamse especificamente com a produção e controle de qualidade de medicamentos biológicos.

Art. 432. A forma como os produtos biológicos são produzidos, controlados e administrados tornam certas
precauções especiais necessárias. Ao contrário dos produtos farmacêuticos convencionais, que
normalmente são fabricados e controlados por técnicas químicas e físicas reprodutíveis, os produtos
biológicos são fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biológicos passíveis de
variabilidade.

Art. 433. Os processos de produção de biológicos têm uma variabilidade intrínseca e, portanto, a natureza
dos subprodutos não é constante. Por esta razão, na fabricação de produtos biológicos é ainda mais crítico
o cumprimento das recomendações estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produção.

Art. 434. O controle de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de técnicas
biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físicoquímicas. O controle durante o
processo adquire grande importância na produção dos produtos biológicos, porque certos desvios da
qualidade podem não ser detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto
terminado.

CAPÍTULO III
PESSOAL

Art. 435. Durante a jornada de trabalho, o pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam
microrganismos ou animais vivos para instalações onde se trabalha com outros produtos ou organismos,
a menos que se apliquem medidas de descontaminação claramente definidas, incluindo a troca de
uniforme e calçados.

Art. 436. O pessoal designado para a produção deve ser distinto do pessoal responsável pelo cuidado dos
animais.

Art. 437. Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produção, manutenção, controle e biotérios
deve ser imunizado com vacinas específicas e, quando necessário, submetido a provas periódicas para
detecção de sinais de doenças infectocontagiosas.

Art. 438. Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao pessoal
cuidadosamente monitorado por exames médicos periódicos.

Art. 439. No caso da fabricação de derivados de sangue ou de plasma humano, devese imunizar o pessoal
com a vacina contra a hepatite B.

CAPÍTULO IV
INSTALAÇÕES E EQUIPAMENTOS

Art. 440. Devese evitar a disseminação pelo ar dos microrganismos patógenos manipulados na produção.

Art. 441. As áreas utilizadas para processamento de tecidos animais e microrganismos não utilizados no
processo de produção, assim como as destinadas aos ensaios com animais ou microrganismos, devem ser
separadas das instalações utilizadas para a produção de produtos biológicos estéreis, com sistemas de
ventilação independentes e pessoal distinto.

Art. 442. Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, o desenho e a disposição das
instalações e equipamentos devem permitir limpeza e sanitização efetivas após a produção e, quando
necessário, descontaminação por meio de esterilização e/ou fumigação. Todos os processos utilizados
devem ser validados.

Art. 443. Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que
assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, protejam o operador da contaminação com
o referido microrganismo.

Art. 444. Produtos biológicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxóides, extratos de bactérias,
inclusive os preparados pelas técnicas de DNA recombinante podem, uma vez inativados, ser envasados
nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos, desde que se tomem medidas adequadas de
descontaminação após o envase, incluindo limpeza e esterilização.

Art. 445. Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em
instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inativação.

§ 1º Quando em uma instalação ou conjunto de instalações são realizadas preparações de

microrganismos esporulados, deve ser produzido somente um produto de cada vez.
§ 2º Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, em todas
as etapas devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas exclusivamente para cada um desses
produtos.

Art. 446. As etapas até a inativação viral da fabricação de produtos derivados do sangue ou plasma
humanos devem ser realizadas em instalações e equipamentos destinados exclusivamente para esse
propósito.

§ 1º Após a inativação viral, podem ser envasados nas mesmas instalações utilizadas para outros
produtos estéreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o envase,
incluindo limpeza e esterilização.
§ 2º Todos os processos utilizados devem ser validados e o risco deve ser avaliado.

Art. 447. A contaminação cruzada deve ser evitada por meio da adoção das seguintes medidas, quando
aplicável:

I realizar a produção e o envase em áreas segregadas;

II evitar a produção de diferentes produtos ao mesmo tempo, a menos que estejam em áreas
fisicamente segregadas;
III transferir os materiais biológicos com segurança;
IV trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes;
V limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;
VI tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no
ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;
VII utilizar "sistemas fechados" na produção;
VIII tomar precauções para prevenir a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação
e misturas);
IX proibir a entrada de amostras de espécimes patológicas não utilizadas no processo de produção
nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas; e
X utilizar recipientes esterilizados e, quando apropriado, recipientes com carga microbiana
documentadamente baixa.

Art. 448. A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva de ar.
Parágrafo único. Todos os organismos considerados patógenos devem ser manipulados com pressão
negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de
isolamento para o produto em questão.

Art. 449. As áreas onde se manipulam microorganismos patógenos devem ter sistema exclusivo de
circulação do ar e este não deve ser recirculado.

§ 1º O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficiência

devem ser verificados periodicamente.
§ 2º Os filtros utilizados devem ser incinerados após o descarte.

Art. 450. Quando forem utilizados microorganismos patógenos na produção, devem existir sistemas
específicos de descontaminação de efluentes.

Art. 451. As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos equipamentos devem ser projetados de forma
a facilitar sua limpeza e esterilização.

CAPÍTULO V
INSTALAÇÕES PARA OS ANIMAIS

Art. 452. Os animais empregados na produção e no controle de qualidade devem ser alojados em
instalações independentes das demais áreas da empresa, que possuam sistemas independentes de
ventilação.

Art. 453. O projeto das instalações e os materiais de construção utilizados devem permitir a manutenção
das áreas em condições higiênicas e possuir proteção contra entrada de insetos e de outros animais.

Art. 454. O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da área.

Art. 455. As instalações para o cuidado dos animais devem incluir área de isolamento para a quarentena
de animais que ingressam e área adequada para armazenar os alimentos.

Art. 456. Devem existir instalações adequadas para inoculação de animais.

Parágrafo único. Esta atividade deve ser realizada em área separada daquelas onde há animais mortos.

Art. 457. Deve existir instalação para a desinfecção das gaiolas, se possível, com esterilização por vapor.

Art. 458. É necessário controlar e registrar o estado de saúde dos animais utilizados.

Art. 459. São necessárias precauções especiais quando se utilizam macacos na produção ou no controle
de qualidade.

Art. 460. O acondicionamento, armazenamento, transporte, tratamento e disposição final de resíduos

gerados por animais, inclusive dejetos e cadáveres, devem ser realizados de forma segura e seguir a
regulamentação específica.

TÍTULO V
VALIDAÇÃO

CAPÍTULO I
INTRODUÇÃO

Art. 461. A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabricação (BPF), sendo um elemento da
garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular.

§ 1º Os princípios básicos da garantia da qualidade têm como objetivo a produção de produtos

adequados ao uso pretendido. Estes princípios são:
I a qualidade, a segurança e a eficácia devem ser projetadas e definidas para o produto;
II a qualidade não pode ser inspecionada ou testada no produto; e
III cada etapa crítica do processo de fabricação deve ser validada. Outras etapas do
processo devem estar sob controle para que os produtos sejam consistentemente produzidos e
que atendam a todas as especificações definidas e requisitos de qualidade.
§ 2º A validação de processos e sistemas é fundamental para se atingir os objetivos. É por meio do
projeto e validação que um fabricante pode estabelecer com confiança que os produtos fabricados irão
consistentemente atender as suas especificações.
 § 3º A documentação associada à validação deve incluir:
I Procedimentos Operacionais Padrão (POP);
II especificações;
III Plano Mestre de Validação (PMV);
IV protocolos e relatórios de qualificação; e
V protocolos e relatórios de validação.

CAPÍTULO II
RELAÇÃO ENTRE VALIDAÇÃO E QUALIFICAÇÃO

Art. 462. A validação e a qualificação são essencialmente componentes de mesmo conceito.

§ 1º O termo qualificação é normalmente utilizado para equipamentos, utilidades e sistemas,

enquanto validação aplicada a processos.
§ 2º A qualificação constituise uma parte da validação.

CAPÍTULO III
VALIDAÇÃO

Seção I
Abordagens para Validação

Art. 463. Existem duas abordagens básicas para a validação uma baseada em evidências obtidas por meio
de testes (validação concorrente e prospectiva) e uma baseada na análise de dados históricos (validação
retrospectiva).
§ 1º Sempre que possível, a validação prospectiva é preferível.
§ 2º A validação retrospectiva não é mais encorajada e não é aplicável à fabricação de produtos
estéreis.

Art. 464. A validação concorrente e a validação prospectiva podem incluir:

I testes exaustivos do produto, o qual pode envolver amostragem abrangente (com a estimativa
dos limites de confiança para os resultados individuais) e a demonstração da homogeneidade intra e entre
lotes;
II simulação das condições do processo;
III testes de desafio/pior caso, os quais determinam a robustez do processo; e
IV controle dos parâmetros do processo monitorados durante as corridas normais de produção
para se obter informações adicionais sobre a confiabilidade do processo.

Seção II
Escopo da Validação

Art. 465. Deve haver um sistema eficiente e apropriado, incluindo estrutura organizacional e da
documentação, pessoal suficiente e recursos financeiros para a realização da validação no prazo previsto.
Parágrafo único. A Gerência e as pessoas responsáveis pela Garantia da Qualidade devem estar
envolvidas.

Art. 466. Os responsáveis pela realização da validação devem possuir experiência e qualificação
apropriadas e representar diferentes departamentos dependendo do trabalho de validação a ser
realizado.

Art. 467. Deve haver um programa específico para as atividades de validação.

Art. 468. A validação deve ser realizada de um modo estruturado, de acordo com procedimentos e
protocolos documentados.

Art. 469. A validação deve ser realizada:

 I para instalações, equipamentos, utilidades (ex: água, ar, ar comprimido, vapor), sistemas,
processos e procedimentos;
II em intervalos periódicos; e
III quando mudanças maiores forem introduzidas.
Parágrafo único. Requalificações ou revalidações periódicas podem ser substituídas, quando
apropriado, pela avaliação periódica dos dados e informações.

Art. 470. A validação deve ser realizada de acordo com protocolos escritos.
Parágrafo único. Ao final, deve ser elaborado um relatório da validação.

Art. 471. A validação deve ser conduzida durante um período de tempo, por exemplo, até que sejam
avaliados no mínimo três lotes consecutivos (escala industrial) para demonstrar a consistência do
processo. Situações de "pior caso" devem ser consideradas.

Art. 472. Deve haver uma clara distinção entre controle em processo e validação.
Parágrafo único. O controle em processo abrange testes realizados durante a produção de cada lote de
acordo com especificações e métodos estabelecidos na fase de desenvolvimento, com o objetivo de
monitorar o processo continuamente.

Art. 473. Quando uma nova fórmula ou método de fabricação é adotado, devem ser tomadas medidas
para demonstrar a sua adequabilidade ao processo de rotina.
Parágrafo único. O processo definido, utilizando materiais e equipamentos especificados, deve resultar
em rendimento consistente de um produto de qualidade requerida.

Art. 474. Os fabricantes devem identificar o que é necessário validar para provar que os aspectos críticos
de suas operações estão sob controle.

§ 1º Mudanças significativas nas instalações, equipamentos, sistemas e processos que possam

afetar a qualidade do produto devem ser validadas.
§ 2º Uma avaliação de risco deve ser utilizada para determinar o escopo e a extensão da validação.

CAPÍTULO IV
QUALIFICAÇÃO

Art. 475. A qualificação deve estar completa antes da validação ser conduzida. Parágrafo único. O
processo de qualificação deve constituirse em processo sistemático e lógico, bem como ser iniciado pelas
fases de projeto das instalações, equipamentos e utilidades.

Art. 476. Dependendo da função e operação do equipamento, utilidade ou sistema, em determinadas

situações, somente se fazem necessárias a qualificação de instalação (QI) e a qualificação de operação
(QO), assim como a operação correta do equipamento, utilidades ou sistemas pode ser considerada um
indicador suficiente de seu desempenho (QD). Parágrafo único. Os equipamentos, utilidades e sistemas
devem ser periodicamente monitorados e calibrados, além de ser submetidos à manutenção preventiva.

Art. 477. Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas críticos, necessitam da
qualificação de instalação (QI), de operação (QO) e de desempenho (QD).

CAPÍTULO V
CALIBRAÇÃO E VERIFICAÇÃO

Art. 478. A calibração e verificação de equipamentos, instrumentos e outros aparelhos, utilizados na

produção e controle de qualidade, devem ser realizadas em intervalos regulares.

Art. 479. O pessoal responsável pela realização da calibração e manutenção preventiva deve possuir
treinamento e qualificação apropriados.
Art. 480. Um programa de calibração deve estar disponível e deve fornecer informações tais como
padrões de calibração e limites, pessoas designadas, intervalos de calibração, registros e ações a serem
adotadas quando forem identificados problemas.

Art. 481. Os padrões utilizados em calibração devem ser rastreáveis à Rede Brasileira de Calibração.

Art. 482. Os equipamentos, instrumentos e outros aparelhos calibrados devem ser etiquetados,
codificados ou de alguma forma identificados para indicar o status de calibração e a data da próxima
recalibração.

Art. 483. Quando o equipamento, o instrumento ou outro aparelho não for utilizado por certo período de
tempo, seu estado de funcionamento e calibração devem ser verificados antes do uso com intuito de
demonstrar satisfatoriedade.

CAPÍTULO VI
PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO

Art. 484. O PMV deve conter os elementos chave do programa de validação. Deve ser conciso e claro, bem
como conter, no mínimo:

I uma política de validação;

II estrutura organizacional das atividades de validação;
III sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram
validados e dos que ainda deverão ser validados (situação atual e programação);
IV modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatório) ou referência a eles;
V planejamento e cronograma;
VI controle de mudanças; e
VII referências a outros documentos existentes.

CAPÍTULO VII
PROTOCOLOS DE QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO

Art. 485. Devem existir protocolos de qualificação e validação que descrevam os estudos a serem
conduzidos.

Art. 486. Os protocolos devem incluir, no mínimo, as seguintes informações:

I objetivos do estudo;
II local/planta onde será conduzido o estudo;
III responsabilidades;
IV descrição dos procedimentos a serem seguidos;
V equipamentos a serem usados, padrões e critérios para produtos e processos relevantes;
VI tipo de validação;
VII processos e/ou parâmetros;
VIII amostragem, testes e requisitos de monitoramento; e
IX critérios de aceitação.

Art. 487. Deve haver uma descrição de como os resultados dos estudos de qualificação e validação serão
analisados.

Art. 488. O protocolo deve estar aprovado antes do início da validação propriamente dita. Qualquer
mudança no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada.

CAPÍTULO VIII
RELATÓRIOS DE QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO

Art. 489. Devem ser elaborados relatórios das qualificações e validações realizadas.
Art. 490. Os relatórios devem refletir os protocolos seguidos e contemplar, no mínimo, o título, o objetivo
do estudo, bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de materiais, equipamentos, programas e
ciclos utilizados e ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados.

Art. 491. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação
previamente estabelecidos.
§ 1º Os resultados devem atender aos critérios de aceitação.
§ 2º Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa.
§ 3º Se os desvios forem aceitos, devem ser justificados.
§ 4º Quando necessário, devem ser conduzidos estudos adicionais.

Art. 492. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de qualificação e validação devem aprovar o
relatório completo.

Art. 493. A conclusão do relatório deve expressar de forma clara se a qualificação e/ou validação foi
considerada bem sucedida.

Art. 494. A Garantia da Qualidade deve aprovar o relatório depois da revisão final. O critério de aprovação
deve estar de acordo com o sistema de garantia da qualidade da empresa.

Art. 495. Quaisquer desvios encontrados durante o processo de validação devem ser investigados e
documentados. Podem ser necessárias ações corretivas.

CAPÍTULO IX
ESTÁGIOS DA QUALIFICAÇÃO

Art. 496. Existem quatro estágios de qualificação:

I qualificação de projeto (QP);

II qualificação de instalação (QI);
III qualificação de operação (QO); e
IV qualificação de desempenho (QD).

Art. 497. Todos os procedimentos para operação, manutenção e calibração devem ser preparados
durante a qualificação.

Art. 498. Devem ser realizados treinamentos dos operadores e os registros devem ser mantidos.

Seção I
Qualificação de Projeto

Art. 499. A qualificação de projeto deve fornecer evidências documentadas de que as especificações do
projeto foram atendidas de acordo com os requerimentos do usuário e as Boas Práticas de Fabricação.

Seção II Qualificação de Instalação

Art. 500. A qualificação de instalação deve fornecer evidências documentadas de que a instalação foi
finalizada de forma satisfatória.

Art. 501. Especificações de compra, desenhos, manuais, listas de partes dos equipamentos e detalhes do
fornecedor devem ser verificados durante a qualificação de instalação.

Art. 502. Instrumentos de controle e medidas devem ser calibrados.

Seção III
Qualificação de Operação
Art. 503. A qualificação operacional deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades,
sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes operam de acordo com as especificações
operacionais.

Art. 504. Os testes devem ser desenhados para demonstrar operação satisfatória nas faixas normais de
operação, bem como nos limites de suas condições operacionais (incluindo condições de pior caso).

Art. 505. Os controles de operação, alarmes, interruptores, painéis e outros componentes operacionais
devem ser testados.

Art. 506. As medidas realizadas de acordo com uma abordagem estatística devem ser minuciosamente
descritas.

Seção IV
Qualificação de Desempenho

Art. 507. A qualificação de desempenho deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades,
sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes demonstrem desempenho consistente de acordo
com as especificações de uso em rotina.

Art. 508. Os resultados dos testes devem ser coletados durante um período de tempo para demonstrar
consistência.

Seção V
Requalificação

Art. 509. A requalificação deve ser realizada de acordo com um cronograma definido. Parágrafo único. A
freqüência de requalificação pode ser determinada com base em fatores como a análise de resultados
relacionados com a calibração, verificação e manutenção.

Art. 510. Deve haver requalificação periódica, bem como requalificação após mudanças (tais como
mudanças em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manutenção e deslocamentos).
Parágrafo único. Pode haver um programa de revisão periódica para os equipamentos que forneça
suporte para a avaliação da periodicidade da requalificação.

Art. 511. A necessidade de requalificação após mudanças deve ser considerada pelo procedimento de
controle de mudanças.

Seção VI
Revalidação

Art. 512. Processos e procedimentos devem ser submetidos à revalidação para garantir que se
mantenham capazes de atingir os resultados esperados.

Art. 513. A necessidade de revalidação após mudanças deve ser considerada pelo procedimento de
controle de mudanças.

Art. 514. A revalidação deve ser feita de acordo com um cronograma definido.

Art. 515. A freqüência e a extensão da revalidação periódica devem ser determinadas com base em uma
avaliação de risco e na revisão de dados históricos (programa de revisão periódica).

Seção VII
Revalidação Periódica

Art. 516. Devem ser realizadas revalidações periódicas, para verificar mudanças no processo que podem
ocorrer gradualmente ao longo de um período de tempo, ou pelo desgaste dos equipamentos.

Art. 517. Quando uma revalidação periódica for realizada, os seguintes documentos devem ser
considerados:

I fórmula mestra e especificações;

II procedimentos operacionais;
III registros (ex., registros de calibração, manutenção e limpeza); e
IV métodos analíticos.

Seção VIII
Revalidação após Mudanças

Art. 518. A revalidação após mudança deve ser realizada quando a mudança puder afetar o processo,
procedimento, qualidade do produto e/ou as características do produto.
Parágrafo único. A revalidação deve ser considerada como parte do procedimento de controle de
mudança.

Art. 519. A extensão da revalidação depende da natureza e da significância da mudança.

Art. 520. As mudanças não devem afetar adversamente a qualidade do produto ou as características do
processo.

Art. 521. As mudanças que requeiram revalidação devem ser definidas no plano de validação e podem
incluir:

I alteração de materiais de partida (incluindo propriedades físicas como densidade, viscosidade ou

distribuição de tamanho de partículas, que afetem o processo ou produto);
II alteração do fabricante de matériasprimas;
III transferência de processo para outra planta (incluindo mudança de instalações que influenciem
o processo);
IV alterações do material de embalagem primária (ex: substituição de plástico por vidro);
V alterações no processo de fabricação (ex: tempos de mistura, temperaturas de secagem);
VI alterações no equipamento (ex: adição de sistemas de detecção automática, instalação de
novo equipamento, revisões maiores do maquinário ou dos aparatos e avarias);
VII alterações na área de produção e sistemas de suporte (ex: rearranjo de áreas, novo método
de tratamento de água);
VIII aparecimento de tendências de qualidade negativas;
IX aparecimento de novas descobertas baseadas no conhecimento corrente (ex: novas
tecnologias); e
X alterações em sistemas de suporte; Parágrafo único. Alterações de equipamentos que envolvam
a substituição do equipamento por um equivalente normalmente não requerem revalidação. Por exemplo,
uma bomba centrífuga nova que esteja substituindo um modelo mais antigo não necessariamente implica
revalidação.

CAPÍTULO X
CONTROLE DE MUDANÇAS

Art. 522. A empresa deve estabelecer um sistema de gerenciamento de mudanças com o objetivo de
manter sob controle as alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados,
bem como sobre processos e procedimentos já validados, podendo ou não ter influência na qualidade dos
produtos fabricados.

Art. 523. O procedimento deve descrever as ações a serem adotadas, incluindo a necessidade e a
extensão da qualificação ou validação a serem realizadas.

Art. 524. As mudanças devem ser formalmente requisitadas, documentadas e aprovadas antes da
implementação. Os registros devem ser mantidos.

CAPÍTULO XI
PESSOAL

Art. 525. Deve ser demonstrado que o pessoal possui qualificação apropriada, quando relevante.

Art. 526. O pessoal que requer qualificação inclui, por exemplo:

I analistas de laboratório;
II pessoal responsável pela execução de procedimentos críticos;
III pessoal responsável por realizar entrada de dados em sistemas computadorizados; e
IV avaliadores de risco.

TÍTULO VI
ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO

CAPÍTULO I
EXIGÊNCIAS GERAIS PARA SISTEMAS DE ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO

Art. 527. Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico devem
ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de qualidade
apropriada.

§ 1º Os sistemas não devem ser operados além de sua capacidade planejada.

§ 2º A água deve ser produzida, armazenada e distribuída de forma a evitar contaminação
microbiológica, química ou física.

Art. 528. Qualquer manutenção ou modificação não planejada deve ser aprovada pela Garantia da
Qualidade.

Art. 529. As fontes de água e a água tratada devem ser monitoradas regularmente quanto à qualidade
química e microbiológica.

§ 1º O desempenho dos sistemas de purificação, armazenamento e distribuição deve ser

monitorado.
§ 2º Os registros dos resultados do monitoramento e das ações tomadas devem ser mantidos por
um período definido de tempo.

Art. 530. O grau de tratamento da água deve considerar a natureza e o uso pretendido do intermediário
ou produto terminado, bem como a etapa no processo de produção na qual a água é utilizada.

Art. 531. Quando a sanitização química dos sistemas de água fizer parte do programa de controle de
biocontaminação, deve ser utilizado um procedimento para garantir que o agente sanitizante foi retirado
com eficácia.

CAPÍTULO II
ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA ÁGUA

Seção I
Água Potável

Art. 532. A água potável deve ser fornecida sob pressão positiva contínua em um sistema de
encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar à contaminação de qualquer produto.

Art. 533. Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a água atende aos padrões
exigidos para água potável.
 Seção II
Água Purificada

Art. 534. A água purificada deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA.

Art. 535. O sistema de purificação de água deve ser projetado de forma a evitar a contaminação e
proliferação microbiológicas.

Seção III
Água para Injetáveis

Art. 536. A água para injetáveis deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela
ANVISA.

Art. 537. A água para injetáveis deve ser utilizada em preparações de produtos estéreis.
arágrafo único. A água para injetáveis também deve ser utilizada no enxágüe final após limpeza de
equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estéreis.

Art. 538. O vapor, quando entrar em contato com um produto estéril em seu recipiente final ou em
equipamentos para preparação de produtos estéreis, deve atender às especificações para água para
injetáveis, quando condensado.

CAPÍTULO III
MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DA ÁGUA

Seção I
Considerações Gerais

Art. 539. O método escolhido de purificação da água, ou seqüência de etapas de purificação, deve ser
apropriado à aplicação em questão.
Parágrafo único. Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o método de tratamento da
água:

I a especificação da qualidade da água;

II o rendimento ou eficiência do sistema de purificação;
III a qualidade da água de alimentação e as alterações sazonais; e
IV a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de água em funcionamento.

Art. 540. As especificações para os equipamentos de purificação da água, sistemas de armazenamento e

distribuição devem considerar os seguintes itens:

I risco de contaminação a partir de lixívias de materiais de contato;

II impacto adverso de materiais de contato adsorvíveis;
III projeto que permita a sanitização do sistema, quando exigido;
IV resistência à corrosão;
V ser livre de vazamentos;
VI configuração para evitar a proliferação microbiológica;
VII tolerância a agentes de limpeza e sanitização (térmicos e/ou químicos);
VIII capacidade do sistema e exigências de produção; e
IX instalação de todos os instrumentos, pontos de amostragem necessários para permitir que
todos os parâmetros críticos do sistema sejam monitorados.

Art. 541. O projeto, a configuração e o desenho dos equipamentos de purificação da água e dos sistemas
de armazenamento e distribuição também devem considerar as seguintes variáveis físicas:

I espaço disponível para a instalação;

 II cargas estruturais sobre os prédios;
III possibilidade de acesso adequado para manutenção; e
IV capacidade de manusear produtos químicos de regeneração e sanitização química com
segurança.

Seção II
Produção de Água Potável

Art. 542. A qualidade da água potável deve ser monitorada de forma rotineira.

§ 1º Devem ser realizados testes adicionais, caso haja qualquer alteração na fonte da água bruta,
nas técnicas de tratamento ou na configuração do sistema.
§ 2º Se a qualidade da água potável mudar significativamente, o uso direto dessa água em
processos farmacêuticos, ou como água de alimentação para etapas posteriores de tratamento, deve ser
revisto e o resultado da revisão deve ser documentado.

Art. 543. Nos casos em que a água potável for derivada de um sistema próprio para o tratamento de água
bruta, as etapas de tratamento da água utilizadas e a configuração do sistema devem ser documentadas.
Parágrafo único. As alterações no sistema ou em seu funcionamento não devem ser realizadas até que se
conclua a revisão e a alteração seja aprovada pela Garantia da Qualidade.

Art. 544. Nos casos em que a água potável é armazenada e distribuída, os sistemas de armazenamento
devem permitir a manutenção da qualidade da água antes do seu uso.

§ 1º Após qualquer armazenamento, devem ser realizados testes de acordo com uma metodologia
definida.
§ 2º Quando a água é armazenada, o seu uso deve garantir uma renovação suficiente para
prevenir estagnação.

Art. 545. O equipamento e os sistemas utilizados para produzir água potável devem permitir a drenagem
e sanitização.
Parágrafo único. Os tanques de armazenamento devem ser fechados com respiradores protegidos
adequadamente e devem permitir a inspeção visual, drenagem e sanitização.

Seção III
Produção de Água Purificada

Art. 546. Os seguintes itens devem ser considerados ao configurar um sistema de purificação de água:

I a qualidade da água de alimentação e sua variação sazonal;

II a especificação exigida de qualidade da água;
III a seqüência exigida de etapas de purificação;
IV a extensão exigida do prétratamento para proteger os passos finais de purificação;
V a otimização do desempenho, incluindo rendimento e eficiência da unidade de tratamento;
VI a localização adequada dos pontos de amostragem, de forma a evitar contaminação; e
VII a adoção de instrumentos para medida de alguns parâmetros do sistema, por exemplo: fluxo,
pressão, temperatura, condutividade, pH e carbono orgânico total.

Art. 547. Deve ser feita a avaliação periódica de possíveis contaminações microbiológicas de filtros de
areia, filtros multimeios, leitos de carvão ativado e abrandadores, no caso da existência destes.

§ 1º Devem ser adotadas medidas para o controle de contaminação, como retrolavagem,

sanitização química ou térmica e regeneração freqüente, de forma a evitar a contaminação do sistema e
formação de biofilmes.
§ 2º Devese considerar a possibilidade de todos os componentes de tratamento da água serem
mantidos com fluxo contínuo para inibir o crescimento de microorganismos.
Art. 548. Devem ser adotados mecanismos de controle microbiológico e sanitização para os sistemas de
água purificada mantidos em temperatura ambiente, pois esses são particularmente suscetíveis à
contaminação microbiológica, principalmente quando os equipamentos ficarem estáticos durante
períodos de pouca ou nenhuma demanda de água.

Seção IV
Produção de Água para Injetáveis

Art. 549. Os seguintes itens devem ser considerados no planejamento de um sistema de produção de
água para injetáveis:
I a qualidade da água de alimentação;
II a especificação exigida de qualidade da água;
III a otimização do tamanho do gerador de água, a fim de evitar freqüentes inícios/paradas do
sistema; e
IV as funções de descarga e esvaziamento.

CAPÍTULO IV
SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO, ARMAZENAMENTO E DISTRIBUIÇÃO DE ÁGUA

Seção I
Geral

Art. 550. O sistema de armazenamento e distribuição deve ser configurado para evitar a recontaminação
da água após o tratamento e deve ser submetido a uma combinação de monitoramento online e offline
para garantir que a especificação apropriada da água seja mantida.

Seção II
Materiais que Entram em Contato com Sistemas de Água para Uso Farmacêutico

Art. 551. Os materiais que entram em contato com a água para uso farmacêutico, incluindo a tubulação,
válvulas e armações, lacres, diafragmas e instrumentos devem ser selecionados para satisfazer os
seguintes objetivos:

I compatibilidade: todos os materiais usados devem ser compatíveis com a temperatura e as

substâncias químicas utilizadas pelo sistema ou dentro dele;
II prevenção de vazamento: todos os materiais que entram em contato com a água para uso
farmacêutico não podem apresentar vazamentos dentro da faixa de temperatura de trabalho;
III resistência à corrosão: a água purificada e a água para injetáveis são altamente corrosivas.
Para evitar falha do sistema e contaminação da água, os materiais selecionados devem ser apropriados,
o processo de soldagem deve ser controlado cuidadosamente, e todos os vedantes e componentes devem
ser compatíveis com a tubulação utilizada. O sistema deve ser submetido à passivação após a instalação
inicial ou após modificação. Quando a passivação é realizada, o sistema deve ser totalmente limpo antes
do uso, e o processo de passivação deve ser realizado em consonância com um procedimento
documentado claramente definido;
IV acabamento interno liso: devem ser utilizadas superfícies internas lisas que ajudam a eviter
aspereza e fissuras no sistema de água para uso farmacêutico;
V soldagem: os materiais selecionados do sistema devem ser facilmente soldados, de forma
controlada;
VI desenho de flanges ou juntas: quando são utilizadas flanges ou juntas, devem ter desenho
higiênico ou sanitário. Devem ser realizadas verificações para garantir que os lacres corretos são usados
e que estão encaixados e ajustados corretamente;
VII documentação: todos os componentes do sistema devem ser plenamente documentados; e
VIII materiais: devem ser utilizados materiais adequados que possam ser considerados como
elementos sanitários do sistema.

Seção III
Sanitização do Sistema e Controle da Carga Microbiológica
Art. 552. Os equipamentos de tratamento de água e os sistemas de armazenamento e distribuição
utilizados para água purificada e água para injetáveis devem ser projetados a fim de evitar a
contaminação microbiológica durante o uso e proporcionar o emprego de técnicas de sanitização ou
esterilização do sistema após intervenções para manutenção ou modificação.
Parágrafo único. As técnicas de sanitização ou esterilização empregadas devem ser consideradas durante
o planejamento do projeto do sistema e seu desempenho deve ser comprovado durante as atividades de
qualificação.

Art. 553. Sistemas que funcionam e são mantidos em temperaturas elevadas, na faixa de 7080ºC, em
geral, são menos suscetíveis à contaminação microbiológica do que sistemas mantidos em temperaturas
mais baixas.
Parágrafo único. Quando se exigem temperaturas mais baixas, devido aos processos de tratamento de
água empregados ou às exigências de temperatura para a água em uso, devem ser tomadas precauções
especiais pra evitar o ingresso e a proliferação de contaminantes microbiológicos.

Seção IV
Capacidade de Recipientes para Armazenamento

Art. 554. A capacidade do recipiente de armazenamento deve ser determinada com base nos seguintes
requisitos:

I é necessário estabelecer uma capacidade intermediária entre a capacidade de geração do

sistema de água e o consumo nos diferentes pontos de uso;
II o equipamento de tratamento da água deve funcionar continuamente por períodos
significativos de tempo para evitar ineficiência e desgaste, o que ocorre quando o equipamento é ligado
e desligado com freqüência; e
III a capacidade deve ser suficiente para oferecer reserva de curto prazo em caso de falha do
equipamento de tratamento da água ou de incapacidade de produção devido à sanitização ou ciclo de
regeneração.

Seção V
Controle de Contaminação de Recipientes para Armazenamento

Art. 555. Os seguintes itens devem ser considerados para o controle eficiente de contaminação:

I o espaço entre a superfície da água e a tampa do reservatório é uma área de risco em que gotas
de água e ar podem entrar em contato em temperaturas que incentivam a proliferação de m i c r o o rg
anismos;
II os reservatórios devem ser configurados para evitar zonas mortas em que possa haver
contaminação microbiológica;
III filtros de ventilação são colocados em reservatórios para permitir que o nível interno de líquido
flutue. Os filtros devem reter bactérias, devem ser hidrofóbicos e devem ser configurados idealmente
para permitir teste de integridade no local. Testes offline também são aceitáveis; e
IV quando são utilizadas válvulas de alívio de pressão e discos de ruptura em reservatórios para
protegêlos contra pressurização excessiva, tais componentes devem ter desenho sanitário.

Seção VI
Exigências para a Tubulação de Distribuição de Água

Art. 556. A distribuição de água purificada e de água para injetáveis deve ser realizada utilizando
preferencialmente um anel de circulação contínua.
Parágrafo único. A proliferação de contaminantes dentro do tanque de armazenamento e do anel de
distribuição deve ser controlada.

Art. 557. A filtração não deve ser utilizada nos anéis de distribuição ou em pontos de uso para controlar
a biocontaminação. Tais filtros podem mascarar a contaminação do sistema.
Art. 558. Quando trocadores de calor são empregados para aquecer ou resfriar água para uso
farmacêutico dentro de um sistema, devem ser tomadas precauções para evitar que o equipamento de
aquecimento ou resfriamento contamine a água.

Art. 559. As bombas de circulação devem ter desenho sanitário que evitem a contaminação do sistema.

Art. 560. A utilização de técnicas de controle de biocontaminação deve ser considerada isoladamente ou
em conjunto, a fim de evitar a utilização de água fora das especificações estabelecidas.

CAPÍTULO V
CONSIDERAÇÕES OPERACIONAIS

Seção I
Qualificação

Art. 561. Todos os sistemas de água para uso farmacêutico são considerados sistemas críticos de
qualidade e de impacto direto, portanto devem ser qualificados.

Art. 562. O processo de qualificação deve seguir procedimentos previamente escritos e aprovados. Os
dados obtidos devem ser devidamente registrados e revisados para aprovação.

Art. 563. Devem ser consideradas no processo de qualificação possíveis variações sazonais que venham
a afetar a qualidade da água para uso farmacêutico.

Seção II
Monitoramento Contínuo do Sistema

Art. 564. Após a conclusão da qualificação do sistema de água, deve ser realizada revisão dos dados
obtidos, adotadas ações corretivas e adequação dos procedimentos operacionais, caso necessário. Após
a revisão, deve ser estabelecido um plano de monitoramento de rotina.

Art. 565. O monitoramento deve incluir uma combinação de monitoramento online de parâmetros de
processo, bem como testes offline para verificação do atendimento às especificações químicas e
microbiológicas.

§ 1º As amostras offline devem ser coletadas de pontos de uso e pontos específicos de

amostragem.
§ 2º As amostras dos pontos de uso devem ser coletadas de forma similar à adotada quando a
água está sendo utilizada.

Art. 566. Devem ser realizados testes para garantir o cumprimento da especificação farmacopéica.

Art. 567. Deve ser realizada análise de tendência dos dados de monitoramento.

CAPÍTULO VI
MANUTENÇÃO DE SISTEMAS DE ÁGUA

Art. 568. Deve ser estabelecido um programa de manutenção do sistema de água, que considere os
seguintes itens:

I freqüência definida para equipamentos e instrumentos do sistema;

II programa de calibração;
III procedimentos para tarefas específicas;
IV controle das peças a serem utilizadas;
V cronograma e instruções de manutenção;
VI registro, revisão e aprovação do serviço executado; e
 VII registro e revisão de problemas e falhas durante a manutenção.

CAPÍTULO VII
REVISÕES DO SISTEMA

Art. 569. Os sistemas de água (água purificada e água para injetáveis) devem ser revisados em intervalos
regulares adequados.

§ 1º A equipe de revisão deve incluir representantes das áreas de engenharia, garantia da

qualidade, operações e manutenção.
§ 2º A revisão deve considerar tópicos tais como:
I mudanças realizadas desde a última revisão;
II desempenho do sistema;
III confiabilidade;
IV tendências de qualidade;
V falhas;
VI investigações;
VII resultados fora de especificação obtidos durante monitoramento;
VIII alterações na instalação;
IX atualização da documentação de instalação;
X livros de registros; e
XI situação da lista atual de procedimentos operacionais.

TÍTULO VII
SISTEMAS DE INFORMAÇÃO COMPUTADORIZADOS

Art. 570. A introdução de um sistema de informação computadorizado na cadeia produtiva, incluindo

armazenagem, distribuição e controle de qualidade não exime a necessidade de atender a outros itens da
norma.

§ 1º Quando sistemas computadorizados substituirem operações manuais, não pode haver

impacto na qualidade do produto.
§ 2º Devese considerar o risco de perder aspectos de qualidade do sistema anterior pela redução
do envolvimento dos operadores.

Art. 571. Deve existir cooperação entre o pessoal chave e as pessoas responsáveis pelo sistema
computadorizado.

§ 1º As pessoas que ocupam posições de responsabilidade devem possuir treinamento para o

gerenciamento e utilização dos sistemas que se encontram sob sua responsabilidade.
§ 2º Devese assegurar que pessoas com conhecimento necessário estejam disponíveis para
assessorar nos aspectos de projeto, desenvolvimento, validação e operação do sistema computadorizado.

Art. 572. A extensão da validação depende de uma série de fatores, incluindo o uso pretendido do sistema,
o tipo de validação a ser realizada (retrospectiva, concorrente e prospectiva) e inserção de novos
elementos.

Art. 573. A validação deve ser considerada parte do ciclo de vida de um sistema computadorizado, que
compreende as etapas de planejamento, especificação, programação, teste, documentação, operação,
monitoramento, manutenção e mudança.

Art. 574. Os sistemas computadorizados devem ser instalados em locais onde fatores externos não
interfiram em seu funcionamento.

Art. 575. Deve existir uma documentação detalhada do sistema e essa deve ser mantida atualizada. Esta
descrição pode incluir diagramas do sistema e sua infraestrutura tecnológica (hardware, software etc.).
Parágrafo único. Devem estar descritos os princípios, objetivos, itens de segurança, alcance do sistema e
suas principais características de uso, interface com outros sistemas e procedimentos.

Art. 576. O software é um componente crítico do sistema informatizado. O usuário do sistema

computadorizado deve garantir que todos os passos de construção do software foram realizados de
acordo com o sistema de garantia da qualidade.

Art. 577. O sistema deve incluir, quando aplicável, a verificação da entrada de dados e seu
processamento.

Art. 578. Antes de iniciar a utilização de um sistema informatizado, devese testar e confirmar a
capacidade do sistema em armazenar os dados desejados, assegurando infraestrutura tecnológica
necessária ao seu pleno funcionamento.
Parágrafo único. Quando houver substituição de um sistema manual por um informatizado, os dois devem
funcionar em paralelo como parte dos testes e validação.

Art. 579. As entradas e modificações de dados somente podem ser realizadas por pessoas autorizadas.

§ 1º Devem ser tomadas medidas que não permitam que pessoas não autorizadas incluam,
excluam ou alterem dados no sistema, podendo ser utilizadas medidas de segurança, tais como utilização
de senhas, código pessoal, perfis de acesso, chaves ou acesso restrito aos terminais do sistema.
§ 2º Deve ser estabelecido um procedimento de gerenciamento de acesso, definindo como emitir,
alterar e cancelar as senhas das pessoas que não são mais autorizadas a entrar ou alterar dados no
sistema, incluindo a alteração da senha pessoal.
§ 3º Deve ser dada preferência a sistemas que permitam registrar a tentativa de acesso de
pessoas não autorizadas.

Art. 580. Quando dados críticos são inseridos manualmente (exemplo: valor pesado, número de lote de
um insumo pesado) deve haver uma conferência adicional assegurando a precisão dos dados inseridos.
Parágrafo único. A conferência pode ser realizada por um segundo operador ou por meios eletrônicos
validados.

Art. 581. O sistema deve registrar a identificação dos operadores que entrem ou confirmem dados críticos.
A autorização para alteração de dados deve ser restrita.

§ 1º Qualquer alteração de dados críticos deve ser documentada, descrevendo a razão da

alteração.
§ 2º Quando houver alteração de dados, devem ser mantidos os registros de todas as entradas,
alterações, usuários e datas.

Art. 582. As alterações em sistemas ou programas devem ser realizadas de acordo com procedimentos e
metodologias de desenvolvimento de sistemas.

§ 1º Os procedimentos devem definir a validação, verificação, aprovação e implementação da

mudança.
§ 2º Qualquer alteração deve ser registrada e implementada somente com a concordância da
pessoa responsável pela parte envolvida do sistema.
§ 3º Qualquer alteração significativa deve ser validada.

Art. 583. Nos casos de auditorias de qualidade deve ser possível a obtenção de cópias impressas dos
dados armazenados eletronicamente.

Art. 584. Os dados devem ser armazenados de forma segura, por meios físicos ou eletrônicos contra
danos acidentais ou intencionais.

§ 1º Os dados armazenados devem ser verificados quanto à acessibilidade, durabilidade e

exatidão.
§ 2º Caso seja proposta mudança nos equipamentos ou softwares, as verificações mencionadas
devem ser realizadas em uma freqüência apropriada para o meio de armazenamento em uso.

Art. 585. Os dados devem ser protegidos por meio da realização de cópias de segurança (backup) em
intervalos regulares.

§ 1º Os dados de backup devem ser armazenados por um tempo definido e em local separado e
seguro.
§ 2º Devem existir procedimentos que assegurem o processo de restauração e manutenção dos
dados da cópia de segurança.
§ 3º Dados perdidos devem ser tratados como desvios.

Art. 586. Devem existir alternativas para os sistemas que estejam em operação, no caso de incidentes em
seu funcionamento.

§ 1º O tempo necessário para implementar o uso destas alternativas deve estar relacionado com
a possível urgência da necessidade em utilizálos.
§ 2º A informação necessária para efetuar um recolhimento deve estar disponível em um curto
espaço de tempo.

Art. 587. Os procedimentos a serem seguidos no caso de falhas ou interrupção do funcionamento do

sistema devem ser definidos e validados. Parágrafo único. Quaisquer falhas e medidas corretivas
adotadas devem ser registradas.

Art. 588. Devem ser estabelecidos procedimentos para registrar e analisar os erros do sistema e permitir
que sejam adotadas as medidas corretivas.

Art. 589. No caso da contratação de serviços de desenvolvimento e manutenção de sistemas

computadorizados deve haver um contrato formal incluindo as responsabilidades do contratado.

Art. 590. Quando a liberação de lotes para a venda é realizada utilizando sistema computadorizado, o
sistema deve reconhecer que somente a(s) pessoa(s) designada(s) pode(m) liberar os lotes e que seja
registrado o responsável por efetuar esta operação.

TÍTULO VIII
BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃODE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS

Art. 591. Este Título complementa as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos, considerando a
necessidade de direcionamento específico do controle de medicamentos fitoterápicos.
Parágrafo único. Este Título trata exclusivamente de medicamentos fitoterápicos e não abrange a
combinação de materiais de origem vegetal com os de origens animal e mineral, substâncias ativas
isoladas, entre outras.

CAPÍTULO I
CONSIDERAÇÕES GERAIS

Art. 592. Devido à complexidade inerente às plantas medicinais, a produção e o processamento exercem
influência direta sobre a qualidade dos medicamentos fitoterápicos.
Parágrafo único. A aplicação das Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos Fitoterápicos é uma
ferramenta essencial para garantir a qualidade do produto.

CAPÍTULO II
GARANTIA DE QUALIDADE

Art. 593. Além do uso de adequadas técnicas analíticas para caracterizar os medicamentos fitoterápicos,
a garantia de qualidade também exige o controle das matériasprimas vegetais bem como processos e
metodologias analíticas validadas.
Parágrafo único. Um sistema apropriado de garantia de qualidade deve ser aplicado na fabricação de
medicamentos fitoterápicos.

CAPÍTULO III
SANITIZAÇÃO E HIGIENE

Art. 594. Devido à sua origem, os materiais vegetais podem conter contaminantes microbiológicos.
Parágrafo único. Para evitar alterações e reduzir qualquer tipo de contaminação, é necessário um nível
adequado de sanitização e higiene em todas as etapas do processo de fabricação.

CAPÍTULO IV
VALIDAÇO

Art. 595. A empresa deve apresentar justificativa técnica para a determinação dos testes a serem
utilizados durante a validação de limpeza e de processo.

CAPÍTULO V
AUTO-INSPEÇÃO

Art. 596. Ao menos um membro da equipe de auto-inspeção deve ter experiência e /ou qualificação
técnica na área de medicamentos fitoterápicos.

CAPÍTULO VI
PESSOAL

Art. 597. A liberação de medicamentos fitoterápicos para o mercado deve ser autorizada por pessoa que
tenha experiência e qualificação técnica nos aspectos específicos do processamento e do controle de
qualidade de medicamento fitoterápicos.

CAPÍTULO VII
TREINAMENTO

Art. 598. Todo pessoal envolvido na fabricação deve ter treinamento adequado e periódico em Boas
Práticas de Fabricação e em áreas de conhecimento específico, apropriadas a medicamentos fitoterápicos
e plantas medicinais.

CAPÍTULO VIII
HIGIENE PESSOAL

Art. 599. Todo pessoal envolvido na fabricação deve ser treinado em Boas Práticas de higiene pessoal,
bem como ser protegido do contato com matériasprimas vegetais potencialmente alergênicas, por meio
de roupa e equipamento de proteção individual adequados.

CAPÍTULO IX
EQUIPAMENTOS

Art. 600. Os equipamentos devem ser higienizados por meio de procedimentos específicos de limpeza
adequados ao processo e devidamente validados, a fim de evitar contaminação.

CAPÍTULO X
AMOSTRAS E PADRÕES DE REFERÊNCIA

Seção I
Padrão de Referência para Identificação de Droga Vegetal

Art. 601. Na inexistência de monografia contendo descrição da droga vegetal em farmacopéias

reconhecidas pela ANVISA, pode ser utilizado como referência, o laudo de identificação emitido por
profissional habilitado ou a descrição em publicação técnicocientífica indexada e perfil cromatográfico ou
prospecção fitoquímica.

Seção II

Padrão de Referência para Controle de Qualidade da Matéria-prima Ativa e do Medicamento

Fitoterápico

Art. 602. O padrão de referência pode ser uma substância definida quimicamente (por exemplo, um
componente ativo conhecido ou uma substância marcadora ou uma classe de compostos químicos
presentes na matéria-prima vegetal) ou um extrato padrão.

§ 1º Devese utilizar padrões de referência oficializados pela Farmacopéia Brasileira ou outros

códigos autorizados pela legislação vigente, ou ainda padrões de referência devidamente caracterizados.
§ 2º O padrão de referência deve ter qualidade apropriada para este fim.
§ 3º Todos os padrões de referência devem ser armazenados em condições apropriadas para
evitar a degradação.
§ 4º Para os padrões de referência caracterizados devese apresentar laudo de análise completo,
incluindo ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas (alta resolução), infravermelho,
ponto de fusão e/ou HPLC (pureza com base na área relativa do pico).
§ 5º O extrato padrão deve ser referenciado em relação a um padrão primário, para comprovação
da identidade e do teor de marcador.

CAPÍTULO XI
DOCUMENTAÇÃO

Seção I
Especificações

Art. 603. As especificações para matériasprima vegetais e medicamentos fitoterápicos têm o objetivo de
definir a qualidade, e garantir a segurança e eficácia. As especificações devem incluir, ao menos, as
seguintes informações, quando aplicável:

I matéria-prima vegetal:
a) Nomenclatura botânica oficial;
b) parte da planta utilizada;
c) testes de identificação para princípios ativos ou marcadores conhecidos. Uma amostra
de padrão deve ser disponibilizada para fins de identificação;
d) descrição com base em exame visual (macroscópico) e/ou microscópico;
e) testes de pureza e integridade, incluindo: cinzas totais e/ou cinzas insolúveis em ácido
clorídrico, umidade, perda por secagem, pesquisa de matérias estranhas e metais pesados;
f) testes para determinação de contaminação microbiológica, resíduos de pesticidas e
fumigantes, radioatividade e micotoxinas, se aplicável;
g) outros testes apropriados, incluindo solventes residuais utilizados na extração do
derivado; e
h) análises qualitativas e quantitativas sobre os princípios ativos e/ou marcadores quando
conhecidos, ou classes de compostos químicos característicos da espécie.
II medicamentos fitoterápicos:
a) Testes para determinação de contaminação microbiológica;
b) uniformidade de peso, tempo de desintegração, dureza e friabilidade, viscosidade,
consistência e tempo de dissolução, quando aplicável;
c) aparência física tais como, cor, odor, forma, tamanho e textura;
d) perda por secagem ou conteúdo de água;
e) testes de identificação, determinação qualitativa de substâncias relevantes das plantas
(por exemplo, cromatogramas fingerprint);
f) quantificação dos marcadores, e métodos analíticos disponíveis; e
g) testes limite para solventes residuais.
Art. 604. As matériasprimas vegetais derivadas que contenham organismos geneticamente modificados
devem cumprir as normas específicas vigentes.

Art. 605. Os testes de controle de qualidade e especificações para medicamentos fitoterápicos devem
contemplar a determinação qualitativa e quantitativa dos principais componentes ativos.

§ 1º Se a atividade terapêutica dos constituintes for conhecida, esta informação deve constar da
documentação.
§ 2º Nos casos em que a atividade terapêutica dos constituintes não puder ser determinada
quantitativamente, as especificações devem ser baseadas na determinação de marcadores.
§ 3º Em ambos os casos a especificação de teor deve estar definida.

Art. 606. Quando o medicamento fitoterápico possuir associações de espécies vegetais em que a
determinação quantitativa de um marcador por espécie não for possível, poderá ser apresentado o perfil
cromatográfico que contemple a presença de ao menos uma substância característica de cada espécie do
medicamento, complementado pelo doseamento de pelo menos um marcador, desde que seja
devidamente justificado.

CAPÍTULO XII
CONTROLE DE QUALIDADE

Art. 607. Todo pessoal do controle de qualidade deve ter o conhecimento, experiência, qualificação
técnica e ser treinado para realização de análises em droga vegetal, derivado de droga vegetal e
medicamentos fitoterápicos.

TÍTULO IX
DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS

Art. 608. Fica concedido o prazo de um ano para elaboração de todos os protocolos e outros documentos
necessários para a validação dos sistemas computadorizados que já se encontrem instalados, devendo a
conclusão dos estudos de validação ocorrer no prazo máximo de 3 (três) anos a partir da data de
publicação dessa resolução.
Parágrafo único. Para os sistemas adquiridos a partir da data de publicação desta resolução, a validação
deverá ser realizada antes do seu uso na rotina em que é aplicado.

Art. 609. A Diretoria Colegiada publicará atualizações desta resolução, com vistas ao acompanhamento
do desenvolvimento de novas tecnologias do setor farmacêutico.

Art. 610. A inobservância ao disposto na presente resolução configura infração de natureza sanitária, na
forma da Lei n ° 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator às penalidades previstas nesse
diploma legal.

Art. 611. Ficam revogadas a Portaria SVS/MS n° 500, de 09 de outubro de 1997 e a Resolução RDC nº 210,
de 04 de agosto de 2003.

Art. 612. Esta resolução entra em vigor na data de sua publicação.

DIRCEU BRÁS APARECIDO BARBANO

ANEXO