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    120 «0s dapaminérgicos (cap. 427), que deben sjustase con euidado; a to- lerabilidad mejor con el uso concomitant de un inhibider dela coi resterasn Enel capitulo 25 se presenta una estratega general para el tratamiento sintomstico de Ia demencia. lm LECTURAS ADICIONALES ‘GorcexM el: 100 years of Lewy pathology. Nat Rev Nesta 9:13, 2013, ‘McKerr IG eta: Diagnosis and management of dementia with Lewy bo- dies: Fourth consensus repor ofthe DLB Consortium. Neutology 5788, 2017 ‘Mots LE, DovovtexP) Clinical presentation and differentia diagnosis of dementia with Lewy bodies: A review: Int J Gerst Psychiatry 29:569, 2014 Sons ta: Clinical vaidty of presynaptic dopaminergic imaging with "23Voflupane and noradrenergic imaging with 231-MIBG in the dif rental diagnosis between Alzheimer’s disease and dementia with Lewy bodies in the context ofa structured 5 phase development framework [Neurobiol Aging 52:228, 2017 ‘Vicawonas Let al: Nev therapeutic steteyies for Lewy body dementias Curr Neurol Neuroset Rep 1768, 2017. ny 27% Enfermedad de Parkinso jarren Olanow, Christine Klein, fntony HY. Seapire ENFERMEDAD DE PARKINSON ¥ OTROS CUADROS SIMILARES a enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson's disease) acupa el segundo Iu gar entze ls enfermedades neurodegenerativas solo después de la enfer- esd de Alzheimer (AD, Aheimer’s disease), Sus signoscinicos peculn- res fueron deseritos por primera ver en 1817 por James Parkinson, médica Inglés. Un hecho destacable es que Parkinson era un meédico general que ‘capt Ia esencia de este tastorno €on base en Ta inspeceion visual de un ppuado de pacientes. Se calcula que el nimero de personas con PD en iss raciones mis pobladas del mundo era ~4 millones en 2005, y se espera {que esta ita creacs a mas del doble, hasta ~9 millones para el ano 2030, on base en el envejecimiento dela poblacion. La edad media de inicio de Ja PD es cereanaa ls 60 afosy el riesgo de por vida es ~2& para los varo- nesy 13% para las mujeres. La frecuencia de PD aumenta con el envejec: Imiento, pero se han registra casos en Is ercera dead de edad, inclaso nis ternprano, sobre todo en presencia de una mutacin pénic, Desde el punto de vista clinico, la PD se carateriza por temblor en reposo, gies, bradicnesa(lenttid) y teastorno de fa matcha ean ines- tabilidad postural, asgos conocidos como los “sinoseardinales" de la en- fecmedad Las manifestaciones slonalesincuyen congelaion de a mae- cha, dificultad para hablar, degiaion alterads,tastornossutonomicos ¥ luna serie de manifestacianes no motoras que incluyenaltraiones sensi tivas,trastornos del esta de dno, distancidi del sueRo,deteriro co nitivo y demencia (véanse el cuadro 427-1 ylaexpicacén més adelante). ‘Desde el punto de vista patloyico, los datos dstitivos de la PD son la degeneracién de Is neuzonas dopaminéngces en In parte compacta de Istustancia neg (SN), dopamina reduc en el evtiadoeinusiones proteinicens intraneuronalesconocidas come cuerpos de Lewy y neuritas ‘e Levy que contienen sobre todo la proteina a sinucleina (fig, 427-1). EL Jnteres de las investgaciones se ha centzado mis bien en el sistema do- paminérgco, pero In degenerscidn neuronal con formacion de cuerpos ‘be inlasin también abazea las neuronas colnézgiess del neleo basal de Meyrert (NEM, miles basis of Meyner}; neuronas noradrenérgicas de Toous eerileo (LC, locus coeralexs); neueonas serotoninérgcas en los nie cleos dorsal dl rae del ronco encefilicoy neuronas del sistema olatore, Ihemisferioscerebrales, medula espinal y sistema nervioso autnomo pe- ferico, Esta patologis “no dopaminézgca" posiblemente sea el punto de partida de ln génesis de Ine maniesacionesclnias no dopaminézgiss Incluidas en el euadro 427-1, Hay datos de qu ls signos patoligicos co- rienzan en cl sistema nervioso autonome perfrico,e] sistema ofatorio Pe ee en CEE suarestacions | maniestacionts HIDNAIES |""'woronss "| NAMFESTACIONES No MoroRAS Brdcness Mega [noma Teonren ees | faces demic |atercnes sents mod Roser (Meer) axonal aio ce esac | Deni clon | eso i pose Beaded set BD) Babe eracianes dt sistema autéoome Yozseeate ie: | pean onsen Ateraciones delta digest Distagia teraones de vas gentoure Biquec mote ease El (eect) Discs sean Deterracopntalsemencan 180, atore condi del suc REM, Yel nicleo motor dorsal del nero vago en la ona inferior del ronco det eneéfalo, para propayarse en forma serada y barca a pore superior de dicho tronco (SNe) y las hemisferios cerebraeslestadifiacion de Brash) En realidad, los estudios epidemioloycos sugeren que los sintomas que reflejn el compromise temprano de las neuronas dopaminérgies, como estrehimiento,anosmia, astorno del ompertamienta durante el suero de ‘movimientos ocularesrépidos (REM, rapid eye movement) y denervacion «ardaca, pueden precede al inicio de las manifestacones motorastipias {dela PD varios aoe, sino décadae. Con base en esto hallargos, se ral- ‘an esfuerzos para defiit con exactitud una etapa premotora dela PD. lB DIAGNOSTICO Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL las denominaciones parkinsonisno o sindrome parkinsonian son dein- dole general y se han acu para defini un sindrome manifestado por brtlicnesi con rigiez y/o temblor.Incorpora una larga lista de enferme= dads en el diagndsticodifeencil(cuadro 427-2) lo que reflea diferen- «ins ela localizaciny patologa en los diferentes componentes de los tango basals. Los pangs basses son un grupo de leas subcortcs- Jes que inclayen el cuerpo estriado (putamen y ncleo caudado),lrileo subtalimico (STN, subthalamic nuceus); Jobo palido extemno (Ge, ghus pallidus pars externa); globo pido interno (GP, globus plus pars inter a), y la SNe (fig 427-2). Ente as formas de parkinsonismo, Iams co- nines Ia enfermedad de Parkinson (en promedio, 5% de los casos). Des- ‘deel pant de vstahistérco, se hacia el diagnGstico dela enfermedad con Js presencia de dos de os tres componentes del sindrome parkinsoniano (temblor,rgidery bradicinesi). Sin embargo, en la necropsia se detects tun error del 24% en el diagndstico cuando se utizaban ls erterios men clonados. Mis adelante, los estudios de coreelacisn clinicopatooyiease- falaron que habia mayor posibildad de que el paskinsonismo que inelaia temblor de eposo, sintomas asimeteicos¥ una respuesta buen a La evo- dopa, anticipase un diagndstico patoloyco certero. Con los eriteriosante- sores revisades(conoeidos come los Bran Bank Criteria de Reino Unido), l dagnéstco clinica de PD se confirma en los proedimientos patoloyicos 99% de los casos. La Intemational Parkinson's Disease and Movement Disorder Society (MDS) suiri6 en fecha reciente citeros clinicosrevst- os pat la PD (conocidos come Criteros Clinicos Dayndstios de a MDS. parala enfermedad de Parkinson) que estén en proceso de validacin inter facional. Aunque el parkinsonisma motor se ha mantenido como la mani- festacén central de a enfermedad, el diagnéstco de PD comola causa del ptkinsonismo se bass en tes eategorias adicionales de ratgos digs fico: eriterios de apayo (manifestaciones que aumentan Ia congiaiza en cl disgnstico de PD}, crterios de exclsin absolutsy sgnos de alarma {que deben contrareestarse con citerios de apoyo para permit el diag- rstico de PD). Con base en estos erterios st delinearon dos nivees de cetera In PD clinica estalecia yl PD probable, Los eteros diagnést- ‘os clave de Ia PD basados en los enters MDS se muesran en el cusdro 972. Los estudios de imagenes del sista dopaminérgico cerebral en PD, con uso de CT por emis de positrones PET, postron emission tomo- {graphy} 0 CT por emisién de fon nico (SPECT, singe photon emission Compiled tomography) muestra wna menor captaciin de los mareadores dopaminérgics estritaes de forma asimética, partcularmente en la 20- ‘a posterior del putamen, preserva de forma relativa a eaptacin en el mci caudado (fig, 427-3). Estos hallzgos reflejan la degeneracion de FIGURA 4274 Pera: ptolgicas de un paciente con enfetmedsd de Ptknson PO} en comparacén con un testge sane ave demestan A dsmincén compari can estg ager 8} Dincin ene nero de celus SNe wn PD ereho| en comaracgn cone testo V2quere) ¥(C) She en PD (sce cuerpo de Lewy eco] dnt de las ners dopamine meanzadas en FO, Se, usta agra pats compat Ise neuronas dopaminérgicas del nigroestriado yl pérdida de terminacio- nes esratales, Los estudio de imagenes sn tes en personas en que no hay certera del dlagndstic (com las que tenen teriblorditnico, ese ‘tal opscigena) oeninvestigaciones, pero rara vez se necesita en a pric- tia daria, porque es posible define confirma el diagndstico slo con los eiteriosclinios. Esto puede cambiar en el futuro, cuando existan tr tamientos modificadores dela enfermedad: y sea esencial realizar el dig nésticolo antes posible. Las pruebas genticas pueden ayudar a establece® el diagnéstio, pero no son habituaes, ya que las formas monogénicas son raras yes probable que no expliquen mis del ¥ de os casos (ease la ex plicacin te adelante), Debe considerare una forma genética de PD en pacientes con historia familar posit, edad temprana de inicio (40 ahs), De oogen gndtico Parkinsonism aco tio ceeteoso SA parrsoriano NS) Fars sana proresa emancia con cuerasceLeny | oe! oti Induct faaclgiamente De tp vascult un cuadra clinic especitico o un antecedente étnico particular, y en es tulios de investigacin. Las mtaiones del gen LRRK2 han ated inte 1 particular, porque son Ta causa mas frecuente de PD family causan aproximadamente un 1% de los eases esporidicos tipcos dela enfermedad, {as mutaciones en LRRK2 son una causa muy fecuente (-25%) de PD en judios asquenarydrabes berebers del norte de Afeca, pero existe una ‘ariabldad considerable ena penetaneiay muchas portadores nunca de sarrollan manifestaciones clnteas de PD. Las pruebas gendtias impican ‘un interés particular en la investigcion Tambien existe ciettaevidencia de ‘quel diapndstico de PD, incluso de pre-PD, puede basere en la presencia de scumulacion de hit en el SNC mediante ecografis tanscranealo pro tocolos especiales de MRI Tastrnos nevodegeneratuos yas formas dept Enferm e Wison Entermedas de Huntington Neurodeyereacén con acum rknsoismo Hiroetli ormotensia cS OEE pore _axitembor-grtnsnie acid aX Since cocobesal Insutiencia hes Derr ortatenpotal WPTe, met te25earopriaa, Ten ak Toxinas coms mondxio de cabor, rmangoneso, WTP cana, hex, rmeano.eutvra de carbon) Ereredad pr prones Ostonapaninsoaismo tendo ax Enfermedad e Aleeimer on partnsoismo Distanin con espesta a dopa siz ynasles Seuceds) sm cuerpo estriado Globo pido, FIGURA 27-2 Nicieos delosgangos basses. Core croralesgumtico Aly post rem 8 que lustran os verses components delos gangs tases she pate rico, Formas atipicas, secundarias y otras formas de parkinsonismo ratvos que cas siempre se telacionan con una patlogia més disemnada aque a observada en la PD ( Iido, ceebeloy tronco del encéfalo,ademis dela SNe). sto inlyen a atofia multsstema (MSA, mail system alrophy), pardlisis supranuclear progresiva (PSP ysindrome cortcabasal (CBS, cvvzbasal syndrome). Co- ‘no grupo, su manifestacon iniial ese parkinonismo (igide y bred FIGURA 427-3 CT por emis de positones con (| shisoteabenaina iar «aor de VMAT2en un tesigo sano) yen na persona con entered Pt fees de opted! ardor por pte oa ‘le estraca, gue es ms abe ena tne poster de pataeny Lense set son 5 asinéic, Pr cores del. en Stes) COU Oo AO LL ‘on degeneracdn de etviao, globo ps capt de a sista negra: STN, nin 8 Fl parkinsonism atipico se refiere aun grupo de tastorosneurodegene- esis), pero presenta diferencas clinics con respect ala PD, reflejndo Aliferentesalteracionespatologcas subyacentes. Er comparacin con laPD, Jos parkinsonismos atipios suelen caractenzarse por ateracin precoz del habla ya marcha ausencia de temblar de repose, nhay asimetta mo ‘ora la respuesta Ta levodopa es deficient ono surge yun curs cliico sms agresivo, En ls etapa iiciales pueden mostrar un beneficio modes to conla levodopa y puede ser dif de distinguie de la PD, pero el diag- néstco se acaza con la evolucén dela enfermedad, En el examen patolo- ico se encuentra neuzadegeneraciin de la SNe fas siempre sin cuerpos ‘de Lewy) y la neurodegeneracin es mis extensa que la propia de la PD (wéanse ms adelante las trastoros individuaes). Los datos de newoim igen del sistema dopaminérgico por lo general no son stiles, porque se ob Serva deplecién dopamine tanto en PD como ene prkinsonisno at pio. A diferencia de ello, las estudio de imagenes metabicas yl red de fos ganglios basales/tlamo (con el empleo de 2-F-lesoxglucosa) pueden ser ules al mostar un peri de menor actividad en GPi, con mayor aeti- vided en llamo, situacion conteariaa a observada en Taenfermedad de Parkinson, La atvofia multisistema (MSA, multiple system ataphy) se manifies- ‘a con una combinacin de signos parkinsonianas, cerebeososy del sist ‘ma autdnomo, y divide en variant parkinsoniana (MSA‘p)ocerebelos (MSA). Desde el punta de vst clinic, cabe sospechar MSA cuando el ‘ado nicl ineluve parkinsonismo atipieo junto can signoscerebelosos © disfuncin notable de sistema atinomo (por lo comin hipotension = tostitica)o ambos tipos de manifestaciones (cap. 132). En la patologi, MSA se earacteriza por degeneraciin de la SNe, el everpo estriado, el ce rebeo y los ndcleosolivaresinferlores, junto con las caacteristicas inch ‘Sones citoplismieasglsles (GCI al cytoplasmic inclusions), que se tien pars e-sinucleina, En ta MRI se identifica acumulaci petoldgce de hie- ro en el nucleo estriado en las resonancias ponderadas en T2, un cambio importante de seRal en la rein de la superficie externa del putamen (re- borde putaminal) en MSA-po atrofiacerebelosa y del troneo encefico (el ‘igo protuberancial de ‘s eruz” [fig 432-2) en MSA, Po ahora no hay evidencia establecida de alguna mutacin génicafactor de riesgo genético para MSA. Estudios recientes sugieen la posbilidad de quela MSA sea un {rastomno por priones (ease la explicacion ms adelante), ‘a parlisis supranuclear progresive (PSP, progressive supronucear pal sy) es una forma de parkinsonism aipico que se caactriza por movi- rientossacidcoslenos, apraxia palpebral y restrccidn de los movimien- tos aculresvertiales con especial lmitacion pas a mitada hacia abso, as personas suelenpresentarhiperextersin del uelloconalteacin tem prana de la marcha y caidas, En fsesuteriores se manifesta a difiultad Sel habla yladeglacién, ademas de deterior cogntvo.Porlo general hay ca 0 ninguna respuesta ala levodopa. Se Ran identficado dos formas ‘linicas de PSP. tna forma tipo “Parkinson” que se parece mucho ala PD fe as etapa niles, inchayendo una respuesta postiva ala levodopa, ¥ Ja forma elsica tipo “Richardson” que se earacteriza por as manifstaio res descntas antes, Por medio de MRI se puede identifica la atrofia arac- ica del mesencéfalo con conservacincelativa dele protuberance *signo de coibr”en las imagenes sagas). Ena imagen histopatolge, seavierte que PS? se caracteriza por degeneracién dela SNe, ls mcleos fstrado, sbtalimico, akamices de Ia linea mes v paida, junto con ov Tos neurofirlarese incisiones que se tien pars a protein ta, En _gunos casos familiares se han detectado mutaciones en el gen MAPT, que ‘odie Ia protena ta 'EICBS eel menos frecuente de los tes parkinsonismosaipios y por lo general se presenta con contraciones dstonicasssimetrcasytorpeza dena mano, junto con tastornos sersitvoscortcaes que se manifistan con aprania, agnosia, miociono focal en una extremidad ofendmeno de ‘remidad sjena (en el que la extremided asume una posicon ene espacio sin que el suet estéconsciente de la postara nj econozca que la extem- dade pertenece). La demencia puede dessroliarse en cualgaer fase de In enfermedad. Para hacer el diagndstico, se deber presentarsintomas aribuibles a ambos, I cortezay Tos ganglio basales: A menudo lo MRI muestra atrofia cortical asimétries, pero debe busearse con cuidado, Los signos pateldgicos ince degeneracin neuronal scromstica con deps- ‘tos dea proteins tau Puede haber una superposicgn considerable, tx to clinica como patologica, entre CBS y PSP y pueden ser diflles de dis- tinguie sin una confrmacion patolgica ‘Los parkinsonismas secundarios son resultado de divers trastonos primaros, como firmacos,acidente vascular cerebral tumores infecio- hes o exposicion a toxinas como el mondido decarbona 0 el manganeso, ‘gue pueden daar regionesespecicas de los ganglios baales, Las mani festaciones clinics reflefan ia region de los yanglios baalesdafada. Por ‘ejemplo, los accidents vasculares cerebral o tumores que afectan Ie SNe pueden generar un cuadroclnioidéntico ala PD, mientras que as tox nas como el monéxido de cazbono o manganeso que dananel obo pido ‘simular mss el parkinanismo aipco, La causa mas comin de parkinso- nism secundario la constituyen los antagonistas dopaminérgicos, como Tos neurolepticos; és se uizan mucho en psigulatia, pero los medicos ‘eben percatrse de gu Tos férmacos come la metoclprarida, gu se usa ms ‘en par combat problemas del tubo digest, tamaen son nearalepins cae ‘sas fecuentes de parkinsonismo securdario asi como de discinesin arin (cap. 428), Otros trmacos que orginan parkinsonismo securario son te ‘rabenazina, antagonists de los canales del calcio (Munarizng, cnaezina) amiodaronay iio, El parkinsonismo también puede observars en a dston con respues- ta-a dopa, un tastorne causado por una mutacin en el gen GTP-ohi Jrolasa 1 que genera un defecto en un cofactor paa Ia irosinahidrolss ‘alter la sintesi de dopa y dopamina. Aunque casi siempre se manifesta ‘como distonia (cap. 428), puede marifestarse como una forma bioguimi- ‘es de parkinsonismo (debido a ia sintesis reduc de doparina) que se parece mucho ala PD y responde ala levodopa, pero no se acompata de Anormaldades en Ia tomografia por emision de positrones con fluoro- ‘dopa (FD-PET, fluoro dopa positon emission tomography nse acompafa de neurodeyeneracin. Este dlagndstico debe consierarse en personas meno res de 20 aos que se presentan con un cuadtodlinico que simula PD. Por ultimo, eabe considera al parkinsonismo como una manilestacion {de ozo trastornosdegenerativos como las enfermedades de Wilson y His ‘ington (en paticular la forma juenil conocida como variante de West- pha), clertostipos de ataxia expinocerebeosay tastoros neuradegeners- tivos con acumslacin de hero en el encfal,comolaneutodegenerackin ‘ausada por la pantotenatocinasa(PANK, pantothenate kinase) antes cono- ‘ida como enfermedad de Hallervorden- Spat). “Algunas caractristicas que sugierenperkinsonismo pueieran depen- der de entidades diferentes de la enfermedad de Parkinson y se inclyen cenel euadro 4273. | ETIOLOGIA ¥ PATOGENIA Casi todos los casos de PD son de tipo esporidico (alrededor de 85a 90%) 1yse desconoce su causa. Las mutaconesgénicas(véase mas adelante) son Tastinicas causes conocidas de a PD, Los estos en gemelossugiren que «es posible que Ios fatores ambientalesintervengan en un grado mas i> pportante en personas mayores de 50 afs, en tanto que los factores pene ios son mas trascendentales en personas de menor edad. Sin embargo, Ja demostracin de variantes genética de inicio mis taro (pe, LRRK2 Y GBA) contarresta el énfassen los factors ambientals, incluso en pet Sonas>50 aos. La hipdtesis del factor ambiental recibié apayo con I de- mosttacidn en el decenio de 1980, de que la MPTP (-meti-4eni-1,2.5, ‘teteahidropriina, excipiente en la elaboracin ict de una droga s ilar heroina, ocasionaba un sindeome similar a PD en drogadictos del norte de Californie. La MPTP es tansportada al sstema nervioso cent, ‘donde se metaboliza hasta formar MPP", una toxina mitocondrilcaptada Selectivamente por las neuronas dopaminérgcas que las dane. Sin embat- 0, no ba sido posible acbuira MPTP oa compueston similares ela c&- Sos esporidicos de enfermedad de Parkinson. Lainformacion epidemiolS- tlc sugere que hay un mayor riesgo despucs de exposiion a plaguiidas, Vivir en zona rutalesy beber agua de pozos. Oteas dacenas de sociacio- eee Re CL SACO rare Breese ‘OTRO DIAGNESTICO POR CONSIDERAR inTomasisionos Detenaprecsr del abla a marcha (noha emsir i asmetria mate) Painsoismo atico Exposiodnareuoepcos annsonismo eo ormacallgce ‘Conenao aries doa a0 aon Forma ged de PD Enfermedac de Wiser, depeneacon hepatientalo rowisonana Demencia con cures de Lewy, Hepatopate ‘ucnainesprecocsyderenda con desnolo posever de sonos ce PD Dipopla utes de a iad aca ano ‘esgueia deter onulaa una pues | eecundeconevacere Demencacome primer signe omantes- | emencle concuepos de Lewy tae precor PP |Paninsantme apc osecandane Hipsters Gn ofostta sobresatente | WSR Sgnoscereelosos notables Msi “ovine acdieos eo, con Unit | PSP ian dea rida hale alo Terblr postal smdice dena re [Terr send uenla (6.1012 con un notabe capo sent cineca ‘Ws arta de ipo creel de mtpes sera. Sp, toad to parison nee ntpessstenss, PS prs sansa arena nes se han desrito en estos individules, pero os resultados an sido ‘nconsistentes y hasta ahora no se ha confiemado que un factor ambiental seal causa 0 que contebuya a causa Ia PD. También se han identifieado lgunos posiblesfactores protectores en estudhos epidemil6gics, como Ieafeing, tbaqusmo, uso de antinflamatoios no esteroideosy bloquea ores de fs canales del calcio. Tampoco se han confrmado la valid de ‘estos hallazgs ni del mecanismo que los exp, Se sabe que cerca de 5a 18% delos casos tiene oxigen familia y se han ‘dentifcado maliples mutaciones en genes de PD (csadro 427-4) Aungue est demos uc as mutans manogenicsson sats dP, también se identiiaton factors genéticos que elevan el riesgo de desa srollat PD, Grandes estudios de atociacin de genara completo (GWAS, {Senome wide association studies) identificaton 28 variants genicas indepen: lentes (polimorfismos de nuclestido nico) como factores de riesgo de PD, incuidasvaciantes en los genes SNCA, LRRK2, MAPT y GRA, ast co- smo en a repidn HLA del cromosoma 6 Se propuso que muchos casos de PD podran deberse un “doblegolpe”involucrando la interacién entre (0) una o més factores de riesgo yenticos que causan susceptiblidad, jun tocon (b exposiciina un factor ambiental tixico que puede indir alte- nes epigensticas 0 en el DNA somatico,o que tiene capacidad pars afar en forma directa el sistema dopaminergico. En tal situacin, se ne- ‘ests que partcipen los dos factors pate que surja PD, en tanto con Is presencia de uno ote solo no basta para que se produzca la enfermedad, Sin embargo, resulta notable que incluso sun facto denesgo genético 0 ambiental duplica el riesgo para desacrllar PD, slo supone un nesgo de 40 menosa lo largo de a vida, or la que no puede usase para conse sendtca individual, ‘Se han implicado varios fatore en In patogenia de Ia muerte celulae cen PD, ineluidas el estes exidativo,inflamacién,exctotoxcided, dis: funcién mitacondial y acumalacin de proteinas mal plegadas con el es ‘és protelitico consiguiente, Estudios ecienteshan demasiado que con clenwejecimiento las neuronas dopaminérgias exmbian de Ia estimuls- ‘i con sodio al estima con calcio através de canals del cleo: es to puede hacer que dichas neuzonas de alta energia sean vulnerable Ja nettatoxcidad mediads por cleo, Sea cul sea el mecanismo patdgena, i parecer surge la muerte cellar (cuando menos en parte) por medio de tun proceso apoptticao “suicida” mediado por seals, Cala uno de los smecanismos mencionados permite lentes una posible diana para que actien firmacos neuroprotectres. Sin embargo, no esté cao cul dees sas Zev O1na¥9 bieall CUADRO 427-4 Causas genéticas confirmadas dea enfermedad de Parkinson’ DESIGNACION® siMgoto PREVIO ‘RerERENCtA eFEnENciaD& GENEREVEWS ¥ O¥M moves cuncos venewoa_| *"oetiocus oo PARKSHCA | Geneve Ap ncn ngeNbokNOKT23/ | Muacons de amb ce anos cau [2D ass a Snpatsonsme ico. La mtacones ae per cpicacan tileaceneveste en {Gisa insenisme Seerpra consent pomete TARA | Goatees Ripa nnn gBSOINBRTADT | PD con caso cco to cs rae OM 507050 TARPS Gerakan TO connate w er plane cin gebokanBk223! com e202 es Mean Gera “amen se presenta con distri, a8 asx pwn edi gobokeNBKS! slenpeen neem ‘ou goons TPIT Geneve Trades pete con nantes aR aan plwnancini.ngolbooke N23) nes squats x 505909 TAROT Gena ra ar pine. goibooksNBZ231 cou osaze PAATPE2 | Geko Siprone se Kaka cn puso AR rsx plone. gobooksNek223) ie yas: mantestacnes acne eee te pra spruce eames, tspmnedacgns poms some: ‘Gaimin mcr aca fucer gal Siiapa, dso, tins ators PRRCFEIO? —_|Goekovens Parknsonsno dene temrana nag aR ram pone. goboksN8K223) rs pramiales oxi 260200 FAREOWAICE | Greens a ede psetowe conretasomenaly AR Pam oun 15528 ‘onwisones TARSTITT | Genehevane ra ued abe cowalsone deen ca) AR asia ced ne nore oars os "eos car ar aconendacores Gla eaten Pron rd Novem Dare Scey e Mara Wor Dear 5 20) 10, aes sma, atoamc cee nr zp tos factzes es primi, ssn ls isms en todos ls casos oespeficos ous dle un sugrupo de pacientes genio), satan a aves de una rd de {al forma gue se requeran mihiplesateraciones para product neirode seneracion 0 silos halls cancids hasta ahora slo representan un eosin onda epifenémeno no relacionado con la ausa eal dela muerte celular que ain ro se conoce (ig. 427. “ungue las mutacones gna slo causen une minora de todos los a + «casos de PD, pueden sr ules pata sale las vis ¥ mecaismos pate penos ymoleculaesespeifios que son fundamentals e el proceso de euredegeneraiony que poo ser importantes en todas as formas ela Inamacién Ke —» regain Se potinas <—» ™ Exctotoxiad tnfermedad. Hay en da, gran parte del interes se ha eed a isi fleas por las mutaciones en asinine (SNCA), GBA LRRK2 y PINKS Parte. “Ainge as mataciones en SNCA son ina causa extemadamente ra de PD, SNCA fie el primer gen vincalado con i enfermedad ye mas in < ‘estgado con respect a mataciones cousles, variants de igo, 98 <0- oe zo Is inlndelgeny de a prtein que codific. Las maniestocones ones ‘linieas compartidas dels pacientes con motacones en SNCA ielyen teal mis temprana de nics des enfermedd queen Ia FD no gene, ropresién mss ipa de ls sntomas matores qu ens mayors respon oa fen a levodopa, presencia temprana de flictuaciones motor y presencia prominent de manifestaciones no motors, Un hecho inrigante esque NCA es un componente sstancal de los cuerpos de Ley en pacientes tanto con las formas monogénica como esporsdica de PD (fig. 427-1). La ddupicaisn o tpicacén del gen SNCA nativo también emsa PD; los por- ‘adores de la tripicacin teen un compromiso mis grave que los ports One eee FiGURA 427-4 Representacién esquemiia de émolnteratian os acres pa- togéicos mpliados ena enfermedad de Parkinson amanera de, lo que a f- raleorduce ala mete celular sta mol inerterenca con cake ‘ade esos factrs no necesaanent itemurpe a cascaca dla muerte cal, {Can owonracén ee CW Olonow Movement Dios, 253957007) ores de duplicaiones. Estos hllazgs indian que el mero aumento en Ia sitesis de protena normal puede catsar a enfermedad en una forma dependiente de dsis. Recientement, se identified que la ptologa tipo ‘Lewy habia surgido en newronas dopaminéngicas de embriones sans que aban sido implantada en el eerpo estrada de pacientes con PD, local sui que a protein andmala se habia transferido de as edu afecta- dss alas nearomas dopaminergcas sana. Bassndose en los datos mento rados, ¢ ha planteado que lacsinuelena es un prion y PD es un trastar- no basado en priones (caps. 417 y 430), A semejanaa de PPS, proeina de priones la wsinucleina se puede plegar deforma errénea par formar ho- Jos seas en fi units para generar olgémerosticos y agregads, pal rerizarse hasta format pleas amioideas (es decir cuerpos de Lew, oc sionar neurodegeneraciiny extenders hasta abarcar neuronassanas. En realidad, la inyeecion de fibrillas de SNCA en elestriada de roedores tanto Aransgenicos como salvaje induce el desarrollo de patolgia de Lewy enlas nneuronas hospedadoras, neurodegeneracion, alteraciones conductuales, on dseminacion de a patalogia de SNCA aston con conexién anatomi- 2, Otro data afar de esta hiptesis es lx demostracin de gue a ino lacidn de asinuceina derivada de cuerpos de Lewy humanos induce Ix dlegeneracén de las cals dopaminérgca ypatologs ipo Lewy extenst ‘en tatones y primates. En conjunto, estas evidencss resp la pos dad del desarrollo de tratamientos neuroprotectres para PD con base en Ia inhibin de la acumulaciéno en la acleracign de la eliminacién de los agregados de SNCA, con reduccin de nveles de SNCA en elhospedador «con blogueo de fendmene de “plant” en el que I SNCA mal plegada favorece el pegamiento anémalo de a protein native en une reaecion en cadena semeante aun prion ‘Las mutaciones en € gen de la glucocerebrosidasa (GBA) son efector de riesgo més importante en teminos del tamano del efecto para ef des rrollode PD y existe un vinelofisiopatoldgco experimental directo entre las concentraconeselevadas de SNCA yl disminuida de GBA. GBA co difes la encima placocerebrosidasa (GCs), que favorece la funcion lis Ssémic enterica Ia eiminacin de las proteinas mal plegadas. La iden tilfesciin de GBA como un gen de riesgo para PD surg de la abservscion clinica de que los pacientes eon enfermedad de Gaucher (GD, Gaucher’ disease) y sts famiares a menudo tienen signos de parkinsonismo, Esta bservacién clinica de un vineulo entze la GD y la PD Hev6 al descubri- -miento de que Vaiss mutaciones en GBA, que eausan la GD con patrén dutosdmicorecesiv,confieren un riesgo para desarrolit PD, tambien en un estado heterocgoto. Ademis a actividad baja de GC.asadebida a as mutaciones en GBA afect a funcin lisosice Toque permite la cui lacion de SNCA. Esta acumulacin tambien inhibe a func lisosdimica y reduce aun mas la GBA nativa, ya que interfiere con el trsnsita entre el re tieuloendoplssmicoy elaparato de Gol A saver, esto reduce la actividad de GBA aumenta miss acumilaciin de SNCA. Alrespecto, hay que se Fala que la fac isosémica ests aerada a eantidad de GC-asa ets disminuida en pacientes con PD esporsdiea. Estos hallazgos sugieren que ‘sta via molecular podria aplicarseno blo a personas con GD o'con rt tid en GBA, sno tambien pacientes con PD esporéicaw otras sinucle- nopatias que tienen dos aleles GBA natives, Estas efectos bidirecronales de'SNCA'Y GBA forman un cielo de retroaimentacion postva que des pues de rebasar un umbral trio, podria conduct ala enfermedad auto- propagada Hay estudio en curso con farmacos que intensfian la ati fad de GCs, ‘Ya hay siete mutaciones diferentes en LRRK2 que tienen una elackin claea con PD, p.G2019S esa mis frecuente debido aun efecto fundador ‘en as poblacionesjudiaasquenezty arabe del norte de Aric. Las muta- clones en LRRK? epresentan 3 a 41% de os casos de PD fala (Seguin la poblacin espeefica}y también se encuentran en casos que parecenespo- rédicos, aunque con una menor tasa. BI ferotipa de la mutacin LRRK2 1.620198 es indistinguble del dela PD esporsica, aunque el terblor pa rece ms frecuente yeltemblor de la pier puede ser un inicio dag tic, Se desconace el mecanisma que ocationaria la mete celular com tal mutacin, pero se piensa que partcipan cambios en la actividad ce asa, con alteracin dela fosonlaci de proteinas objetivo (autostart lacién)y posiblemente disuncién lisosémica. Los inkibidores de cinasi pueden bloquear la toxicdad asocida con mataciones de LRRK2 en mo dels de Iaboratorio,y ha surgdo enorme interés en la sintesis de os dirgids a este blanco, Sin embargo, es posible que ls inibidores de cinasa sean tGxicos y Ia mayoria de los pacientes de PD no tene una mutacin de LRRK2, ‘Las mitaciones de los genes Parkin y PINK] tambign sean identifi do come casa de la PD. Las mutacones en Parkin son ls mis frecuentes {ya principal causs de PD autossmicareesiva y de iniciotemprano, caus hasta 77% de los casos de PD juverl, con ead de nico menor alos 20 SACO oe aos, y de 10 2 208 dele PD de inicio temprano en general. La enferme ‘no a menudo se complica por distonia, aunque rara vez por demencia, Enel examen patligico, la neurodegeneracia tiene a mitarse ala SNe yy LC en pacientes eon mutaciones en Parkin; casi nunca hay cuerpos de Lewy. Se desconoce la raz de ests diferencias con la PD tipia, pero es posible que se relacione con laalteracin de la ubiqutinizaci de ls ro {einas dafiadas (ha parkina es tua ligasa de Is ubiquiina). Los fenotipos clinicos de la PD reacionada con Pariny con PINKI son slaves, Est ‘ioe recientes sugieren a patcipacin de las proteinns pazkina y PINKL ‘enel eeambio ydlepuracign de ss mitacondris danades (mito), Tas smutacones en Parkin y PINKT eausan disfuneign mitoconrial en anima: Jes transgnicos que puede corregirse con la sobreexpresi de parkina 0 on firmacos que actian en a cadena de ransferenea electric mtocor rial como la vtaminaK;, La mejoraen la func dels mitocondrias es tun Blanco potencial terapéuticn especialmente atractivo porque os est dios post mre en pacientes con PD muestra an defeeto ene complejo I dela cadena respirataria en las newronas ce la SNe, Por tanto, se han acumulado pruebas de que a genetics interviene de manera importante en las formas familiar y“esporiia” de PD. Cabe pre ‘er que ls mejores conocimienos de as vias que patcipan en la mueste Celular causada por dchas mutaciones permiin la ereaién de modelos animales mis relevantes de PD y blancos para el desarrollo de firmacos neutoprotectoresgen-espeiics. 15 FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON En a figura 427-5 se incluye el modelo clisco de la organizacinfuncio- ral de los ganghos basales en stuacién normal yen Ia PD. Una serie de ‘rcaitos neuronates Vinca los ganlios basses con las regiones cot ‘ales correspondientes, en una forma somatotépica,regulando la funcion smotora. Elnceo estriado constitaye la principal egiin de entrada de los ‘gangiosbasles,en tanto que las principales regiones de slida son ol CPi JylaSNr. Las regtones de entrada de sala estan unidas por wns directs fe indircts, que eercen efectos refpracos en la via de salida de ase dad de los ganglios basales, La slide de los ganglos basaes transite to- ‘no inkbidor a las neuronas alsmicas (GABAtrgica) y del troncoenesfalo, qe as vee conectan com los sistemas motores de a corteza cerebral ya _mesula espinal pare regular la funcén motora, Un aumento en la actividad neuronal en ls regiones de sada de los gangs bales (GPV/SNE) se re Jaciona con pobreza de movimiento parkinsonism, mientras que la ds: rinucién de la sla facta el movimiento los movimientos involun tarios, Las proyecciones dopaminérgicas de neuronas de la SNe modulan Jn actvacion neuronal y establizan a red de ganghosbasales or tat, Ik inervacin dopaminézgca normal facta la selec del movimiento de. sea y rechaza los movimientos indeseables. Los circuits cortical, se ign planteamientos actuate, también intervienen de manera importante ‘ara regular las fencionesconductual,emocional ycognitivas normals. TEn la PD, la denervacin dopaminézgica con a disminuciin del tono dopaminergico intensifies la descarga de impulos de las neuronas en ef SIN ye GPi, con fo cual se produce iainhibieibnexceiva del alamo, dis -minuye Ia activacin dels sistemas motores corticalesy surgen las mani {estacionesparkinsonianas (fg 427-5). Laimportanca ctl de la ciragia ‘nel tratamiento de PD se basa en el modelo comentado, el eval antiips que as lesiones ola estimulcin de alta frecuencia del STN y el GP po. drfan dsminuis dcha hiperactividad neuronal mejorar las eazacterstas| dela enfermedad de Parkinson Erne) Enfermedad de Parkinson Levoo0eA La levodopa, dese que se intro finales de 1960, ha sido a base del Lustamiento de PD, Los experimentos que Cacsson hizo a finales de 1950 demostraron que el Blagueo de Ta zecaptacin de la doparina, con el uso de reserpina, indicia un cuadro parkinsoniana en los cone jos, staan que podria ser revertda con la levodopa, precursors de Jn dopamina. Mis adelante, Horykiewicr demostré una defciencia de dopamia en e ncieo estriado de sujetos con PD y sug el pos: ble benefit del tratamiento de sustitacion dela dopamina. La dopa ‘mina no eruza la bacrera hematoencefilica (BBB, Beod Iran bari, por ello las investgaciones en humanos se comenvaron con el uso de levodopa, un precursor de la doparina. Las investigacones en la dé «aca siguiente confirmaron la ulldad de I levodopa yrevaucionaron ellratamiento de la enfermesdad de Parkinson suas ‘seeunavr rence ED 126 ( a F1GURA 427-5 o1ganizaion de os ganglos basses, Modelo isin de organza de ls gangs asales en condones normals), entered de Psion PD) (fh yeniadscnesis auc sre 30) .as conesones ihidoas estan marca ain! extuctura de ena de ls impulss,recbe poyeclones guanatercas rovenentes dea crea, Gy Nr eons Yestblecanproyeccones con eines cattalmea ym Imode presice que parkinsonism es consecue fenestas roles anaticas concept ate con fecha aul: oa, con Rechas eas. Enis estado esa rigs ralonas ae envia de impulses race ronceencetaiceE cuerpo eta yGpISN stn conecades por vis erectas einasecas. ste ca de interes deseargas neuronal Seni las bases pao paneanlet aie a Impuss esc as eines de sada queresutaen un acivacié cari exces por parece tame. Econ en STM Spy que tanto pacer ser benerosa latin © 08S. ‘rtaments quigicos en PD El masala ambien peace ae las {ererdel modelo nes teat cero, peru lat stones de Gp mejeran a dstnesiaenPD aol intensiean yl supere quel ecuenca de emin depute es sinpiemert ute dees no; PPR, nile peaurlopeth ‘utonzacin de 14 Obese et: lends Neuro 28, 2000) La levodopa se administra sistemticamente en combinaciin con tun inhbidor de I descarhoxiasa periica para evita su metaboliza ci perifica dopamina, lo cual evita el desarrollo de nduseas wm tos ehipotensin otostitca por ln activacion de reeptores dopami- rérgicos en el érea postrema, que no esin protegidos por In BBB, En Estados Unidos, la levodopa se combina con la carbidopa (Sinemet), mientras que en otts pases e combina con benserazka (MadoparB). {ea Tevodopa sun intibidor del descarboxilass también est dispo- ribleen una formulaciin met, una forulacin de Hberacin con teoladay en combinacin con un inibidor de la eatecokO-meitrans ferasa (COMT}-En fecha recente se aprobo ademas una formulacion de levodopa de acciin prolongads, En este momento hay una forms inkalada de levodopa gue se absorbe de maners rapa y Hable en et pa avanzada de investigacin como tratamiento de escate para epso- dios “off individustes (ase mas adelante. [levodopa sigue siendo el tratamiento sintomatico més eficaz en PD y el ftmaco de referencia con el eusl se comparan Tos nuewos ta tamientos. Ning tratamiento médicooquirirgeosetal proves un beneficio antiparkinsoniano mayor que los que obtiene Ia levodopa, {ea levodopa mejors las manifestaciones motorascisices de la enfer. smedad;prolonga la independencia la capacidad de trabajo remune- ado, increment I calidad de vids y tambien prolongs Ia esperanza de vida. Préticamnente todos ls enfermos de PD experimentantelo- riay el hecho de no lograriadesputs de un lapso de pruebs adecuado debe hacer que se cuestione el diagnsstico, A pesar de lo comentado, Ia acion del levodopa tiene importan tes imitaciones, Los efectos secundariosagudos de tipo dopaminérg co incluyen nue, wimito ¢ hipotensin ortostitiea, Por lo pened Son transitoriosy pueden evitarse ise nila con dsis bas yun sh te gradual, 5i persisten, pueden tratarse con dosis adicionales de unt indubidor dela desearbonlsa perio (pc, eatbidop), const adm ristracin junto eon alimentos 0 con la adicion de un Bloqueant per férico de 1s dopamina, como domperidons (eo disponible en Estados Unidos) De mayor importancia son las complicsciones motoras(vease adelante) que se presenta en la mayor parte de los pacientes que re ben levodopa por tempo prolongado. Ademis, a progzesiin de Is en fermedad contin, y pueden surgir manfestaciones como problemas europsigldtrios, cass, freezing, disfancion autonémica, tas nos del sueRo y demenela, que no se contrlan bien con I levodopa. ACO oe Peres que caning en presencia descinesia OBS, estmulcin cerebral protuna; Ge, be pli exter; GP. te plo intr. SNe parte campac de asistencia neg; SM, sustancla negra pats recut STN, mee swtlinco Vaan ventoatera (Can Portal aan, ls manifestaciones no dopaminérgeas mencionadss en ‘speci as eda ya demencs)constitayen el onigen principal de dis ‘apacida y Iss razones principales para la insitucionalizacion de st jetoscon PD avanzada, {as compliaciones motorasinducidas por la levodopa conssten| ‘en flactuaciones dela respuesta motor episodios “on” cuando el ft- aco eerce su ace terapéatica y epiodios “of” cuando las aracte Fiticas del parkinsonism vuelvea) y presencia de movimientos ino Tuntarios conocidos como discinesas ig. 427-6). Cuando os pacientes ‘omienzan a recibir levodopa los beneficios duran muchas horas a pe- Sar de que el frmaco tne una semivia relativamente corta (60 #90 ri). Sin embargo, a continua el tratamiento, se tornan cada vez mas breve os lapsos de beneficio después de recibir dosisindviduses, has ta que se acerca ala semivida del frmaco; esta desaparicon del bene fico seconoce como efecto “wearing off 0 deterioro defn de dosis. En ‘casos mas graves, el paciente puede presentar un retraso en aleanzar tuna respuesta farmacoligica (retraso del “on”) 0 ninguna respuesta ‘una dose particular (ausencia dela fase de activaion o no Tespues. ta“on’). Las dicinesasienden a presentarse en el momento del mi ximo benefiio clinic y de Ia concenteacién plasmética maxima del farmaco (diseinesias de pica de desis) Pr lo comin tienen natraleza coreiforme, pero pueden manifestarse en la forma de distonis, mov Iientos mioclinios y ottostrsstornos del movimiento. Si son poco intensos, esi no eausan molestas, pero pueden ser incapacitantes en «aso contrarioy limita a eapacidad de wtiizarplenamente Is levodo pa para controlar las manifestaiones de Ie PD. En foes mis avanes tas, se puede defini un ciclo del fiemaco de periodos “actives (on, complicados por dscinesis incapacitantes, inactivos (ff, en que Se presentan las manifestaciones le parkinsonsmo intenso ¥ posturas clsténicasdolorosas, Ls enfermos también presentan la “sinesns * que se producen cuando la dosis de levodopa comics 4 actuary tal situacin se repite cuando la acc est en fase de dese paricidn, De manera tpic, las dscinesias difsscas consisten en mo- ‘iments trasitorios,estereotipados,rtmicos que abarcan predom nantemente lasextremidadesinferioresy que a menudo se acomparian de as manifestaiones parkinsonianas en otasregones corporates. Es posible alisiris porincremento dela dass del armaco, aunque desis ‘ada vez mayores psn incisdscinesis de pio de dosis cada Ww? mis intensas, Estudios doble clog a larg plazo muestran que las com: Fase temprana de PO Pt nora para Efect erica Efex efica 3D moderada PD avanzada bral para Geren mca para respuesta Unera de yi Ect erica {__,_,_,_ slewiena 24 sleviopa 24 uewaepa 246 emp thy Tiempo ih) Tempo ih) + Respuesta mata de orga ‘lurresn + Inedenee pequena te discinesias “Respuesta mtora breve “+B laps de “actiacén (on” ‘se scompors de dscnesas + Respuesta motor ewe + El prde “on” sempre se FIGURA 427-6 Cambios en la respuestamotoacon la adminisracin dea levedopa deforma cdc. Complcaconesaterasincia3s por evodop.Esquema ‘caramienogracual dea crac de una respuesta mtara benefice aia evosop weBing of” 0 deter de tn de des} presencia de dscns ave comp ‘ane! peredo “on PD, ertermedsa ce Parison, plicaciones motorss se relacionan con Ia desis y gue pueden minim: 2ase sise usa dsis mis bs de levodopa que produzea un beneficio fatisfactorio y con el so de poifarmacia para evitae el aumento en In Aosis de levodopa, [Nose conoce en dete el rigen de las complieactones motors in ducdas por levodopa, Muestran mayor posibilidad de presentarse en mujeres, Sujets ovenes con enfermedad intense y con desis mas ats de levodopa. EI modelo lisco de os gangios basales ha sido Wel p onoce el orien de las manfestaiones motorss en la PD, pero no ha ‘sido tan provechoso para entender lo referente alas diseinesas indue as por levodopa (fg. 4275) El modelo anticipa que la sustituciin de ‘dopamina podris inhibir de manera excesiva el sistema de impulsos se slid del globo pido y con ello hacer que aumente la actividad tslamocortca, hays una mayor esimulaeion de [as regiones motorss cortiales y presentarsedisinesa Sin embargo, las lesiones de lobo pilido que snulan totalmente ss generac de impralss, se acompa: fan de mejoria dela dscnesiay node induecin de I misma, talc malo suger el modo clic. En a sctslidad se piensa que adie nesiaesconseeuenei de Is lteraciones (inducidss por levodopa} en el pated de descarga neuronal del GPVSNE (pausa, bros, sineronia y otros mis), y no simplemente por el cambio en Ia frecuencia de des: arg. Esto prowoes a tansmisién de informacion errnea desde el lo bo pido tlamo/corteza yom ello sungediscinesis, Las lesions qu riegeas ola estimlacin de aa frecuencia ene GPio el STNaminoran Ja dscinesia por interfreneia(loquean o enmascaran) de esta activ dad neuronal anormal lo que prevene Is ransfereneia de informacién ndmala aos sistemas motores. También ha surgido un interés recien teen el uso deultrasoido para dana ests eyiones especies de ma nera eativament no nasi ‘Los datos actualessugiren que la alteracin de os patrones de des carga de las neuronas y las cormplicaciones motoras depend de Ia ‘susttucion no fisloyica de levodopa, En cicunstaneias normals, Iss ‘oncentraciones de dopamina del cuerpo estriado se mantenen defor ‘ma relativamente constante. Fn el easo de a PD, mestan degene- racidn las neurones dopaninéeeas la generacion de dopsrnina del ‘erpa estriado depende dela disponibldad perféries de levodopa as doss intermitentes de levodopa de accin cort originanfhutus ‘ones de las concentraconesplasmatins, dadalavarabidad del tri sito del faemaco del estomage al duodeno, sito en que se absorbe, también por Ia semiida corts del medicamento, Tal varsblidad or tina Iaexposici de los receptores epaminérgcos a concentraciones Inregularmente altasy bajas de dopamina. Se ha plateadolahipdtess dd que porte mis continuo de levodopa evtri Is aparicién decom: plicaciones motoras. En realidad, un estudio reciente doble ciego, on Able placebo ydable sjuste de dosisdemoste que Ia infusiin intest zal conti de levodopa/carbidopa se relaciona con mejors signifi tivaen el empo “of” y el tempo “on” sin dscinesia en pacientes con DD avanzada, en comparacon con la levodopa oral estar optimiza da, Estos benefiios son superires a Tos abseruados en estdiosconto- Indos dable ciego con otros farmacos dopamrnérgicos est tratamiento ys est sprobatl en Estados Unidos y Europa, Sin embargo, el tats ‘miento se complica por os posibes eventos adversos graves rlaciona: dos con el procedimiente quirirgico y In colocacin de una sonda, ® @ Para més contenido ira Aa aulems de In inconveniencia del sistema de infusin, Hay nuevas ex teategias en evaluacon en las que a levodopa se administra de manera contin por nfs subcutéren o en formelaciones de levodopa ort Tes de acein prolongada en un esfuerza por evita Is necesidad de un procedimiento quitungico. Una formulacin inhslada de levodopa se fencuentra en etapa avanzada de desarolio como tratamiento de resca te agudo para episodis “off individles En sujetostratados con levodopa se cbservan a veces alteraciones el comportamiento, Se deseito un sindeome de desegulacin do- ppaminérges en individuos que necesitan avidamente levodopa y que reciben dosis frecuentes e iniesesarias dl famaco, cai como tna sic ‘in, Los enfermos de PD que reiben dosis alta de levodopa también pueden mostrar comportamientos ausentes de proposite ivolunts Fios como ensambla y desensamblar obetosoacumslaris y repartin Jos. Lo anterior se cote como actos compulsvos, tnino tomado de Ia leseripein sees para los comportaientos incoherent de os con sumidores de anfetaminas por tempo prolongado. Con la levodopa 4 ‘ects surge hiperseialida y otros trastornos del contol de impos, sunque mas ben se observan ean los agonistas dopaminéngios. AGONISTAS DOPAMINERGICOS “ales érmacosntegran un grupo heterogéneo de sustancias que actian dirctamente en los receptores dopaminergicos. A diferencia de ale vyodopa, no necesitan metabolizarse hasta obtener un producto activo ¥ytampoco son objeto de metabolismo oxidatvo. Los primeros agonis- tas dopaminérgeos fueron los derivados del comnezuclo de centeno 0 lexgotaminicos (como la bromocriptina, a pergolda la eabergoina)y ‘easionaron lo efectos secundarios propio deta sustancia,ineluigos {anos en vilvalas del corazén yfbosis pulmonat. Han sido sustituidos fen gran medida po la segunda generacion de agonstas dopaminer- leas no provenientes del corezuelo ono ergotaminicos (como r= Iipexol, ropinialo rotigotina). En términos generals, los agonistas ddopaminézyicosno tienen una eficaca similar ala de levodopa. Se in- teodujeron de forma inicil en la prctca clinic como complementos de a levodopa para mejorar la funeidn motorayacortareltompo de “ipactvided uff dal farmaco en situaciones de fluctuacién de las dosis. Mis tarde, se demosté que los agonstas dopaminergics, a 10 ‘mejor por tener una ace relativamente larg, inden mens die resias que Is levodopa, Por esta azn, muchos médieos comienzan el tratamiento con un agonist dopaminérgico, en particular en pacentes venes,sunque final se necesita en tds les easoscomplementos fe levodopa. Esta perspectva se ha moderado por el reconocimien- to de que los agorstas dela dopamina tienen efectos adversos que pe den se graves, como los episoias de sueho no deseados y ls teastor- nos en el contro de impuisos (véase més adelante), En Estados Unidos se dstribuyen el ropinitol ye pramipexo, en presentaciones rales de lberacisn Inmedita (tes veces a ds) 0 prolongada (una vez a da). [Earotgotina se administra coma parche transdérmico apieado una ve al diay puede ser itl para tata ls pacientes quirurgeos que per- rmanecen en ayuno, La apororfina es un agonista dela dopamina con eficacia comparable al levodops, pero debe administrase por via enteral, ya qu se metaboliza de manera rapa yextensa ss toma por ‘VO. Su semivida y su actividad son breves (15 mi). Por lo comin, se a7 wosupgzeg 9 Pepstazapieg PTT ITNT) size ‘so>qbojommsu sowoyeeay, le aplica por va subcutines como firmaco de reseate para tatar los episodiosintensos de “of” dela levodopa, a apomorfina también se puede administrar por goteo endovenoso continuo ¥,segin estos, Aisminaye el empo de “off” la dscinesia en enfermos en fase avar ‘zd, Esta ima estrategia no ests aprobada en Estados Unidos. Una wlacin sublingual en bicapa de apomorfna esti en etapa avanza- da de desarolo coma tratamiento ripido y Rable para periods “off” indviduales que evita la necesidad de una inyeccin subeutinea (SC). El uso de agonistas dopaminérgicos ocasiona muy diversas rete clones secundaria, Las de tipo agua son de manera predominant do paminérgicas incluyen nities, wmito e hipotensisn ortantstica, Co ‘mo can la levodopa, pseden evtase si se incia con dosis baja con juste lento, Los efectos secundaios que surgen con el uso por tempo prolongado comprenden aucinaciones y deteriorocognitvo. Se han hotifcado situaclones de sedacin, con evsis epentinase involunta- rias de somnolencia mientras la persona condice un vehiculo motor ado, Fs importante indcar alos pacientes todo lo eferente a est po sible problem, y que si estin cansados no conduzean vehiculs, Los agonistas dopaminérpicos se acompanan de trstornos de contol de impultos coma srian el juego patolgic, la hipersexaldad y el com sumo de alimentas yl compra de objeto, ambos de tipo compulsvo. ‘También debe advertise alos pacientes sobre estos resgosy preg tacal especto en las evalaciones de seuimiento La causa precisa de estos problemas y la azn por la que aparecen masa mero con los Agonists de a dopamine que con levodopa ain se desconoce, pero se han implicado ls sistemas de gratifiacion vinewladas con la dopa na y Is alteraiones en el estriado ventral yas regiones orbitotronts les. En términos generales los efectos secusaris cénicos dependen de la dosis es posible evitalos 0 redceas al into con dosis me- notes, Las inyeeciones de apamorfina pueden compliarse por eso eseutsneas en el sito de aplicacin, pero esto no ha sido problema con Ia formulacign en bieapa sublingual. IHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA DE TIPO B Los compuestos de esta categoria (MAO-B, monoaninoamine oxidase fype 8) hive la degradacion de la dopamsina a nivel central, provo- ando que aumenten ls concenteaciones sindptieas de dicho neuro teansmisor. La selena ylarasagilina consttuyen inhibidores relat= ‘vamente electivos dela enzima MAO-B. En la esfera clinica, dichos inkbidores generan beneficios antparkinsonians insgnificantescuan- do se utlizan solos en las etapasiniciales de la enfermeda, pero acor tan el tiempo de “off” dela levodopa cuando se usan como comple ‘ments de éta en sujetos con luctuacones motors. Los inhibigoces dde MAO- por lo comin son sezuros y bien tolerados. Peden intensi- ficarladiscinesiaen sujetos que reciben levodopa stuacisn que pue de cntroarse ali disminuyendo la dosed levodopa La inhibicion de Ia isoforma de MAO.A impide el metaboismo de fa ramina en e in testno lo cual propcia ura eaccidn de hipertensidn que puede ser le tal, conocida como “hipertension arterial traminica", que llega 2 Ser deencadenada por alimentos con abundante taming, como algunos esos, earns curadas ¥ vino tnto. La selena y la rasgilina no in- hiben fancionalmente a MAO-A y no acasionan crisis traminia, con las dosistipicamenteublizadas en la prictca clinica. Exste un riesgo tedrico de reecionserotoninéngica en individuos que ecben de mane- ra concomitanteinhibidores slectivo dela eeeaptacin de seroton= na (SSRI, selective serotonin reuptake inhtors, peso muy pocas veces focurre asi en la prdtica, La safinamida es un inhibidor reversible de Ii MAO-B que se aprobs en fecha reciente como complementa dela levodopa en pacientes con PD avanzada yfactuaciones motors, Ef. rmaco trnbien bloquea los conducts dei soo ativadose inhib lh beracin de glutamato; por hora estéen estudio como posible firme: cocontea a disinesi, Er interés en los inhibidores de MAO-B también se ha centrado en sucapacidad de mostrar un efecto modificador dela enfermedad. La toxicidad de MPTP puede preveniese de manera experimental con administracién concurrente de un inhibidr dela MAO-B que bloguea Su conversin al on priiniotxico MPP-= que causa dana seletivo 2 las neuronas dopannérgeas, Los ihibidores de MAO-B tambign i= nen lacapacidad de inhbirel metablismo oxidatvo de la dopamina y ‘ita el estes oxidativo, Ademds, I seegiina y la rasgilina incorpo fan un anillo de proparsil dentro de su estructura molecular ello Tes onfiere efectos antiapaptiticas en modelos de Laboratorio. Los datos fel estudio DATATOP indicaron quel elena retra6 deforma sig. nifiatva el lapso hasta que debido a Ia ineapacidad fue necesaria la introduccisn de levodopa en suetos con PD no tratada, Sin embargo, ACO oe posible ilucidar seo provino de un efecto neuroprotector que retraé el tempo de evolcién dea enfermedad 0 fue un efecto sito iti que simplemente dsimalé la neurodegeneracién en marcha En fecha mis reciente, el estudio ADAGIO con diseRo de inicio rela. dado y contrelada con placebo demostr6 que el tratamiento nial con 1 mg de asailng/ia pero no con 2 mg/dia conseguia beneficios que no se aleanzaron en el grupo de inicio tard con el mismo firma Este benefci es congruente con la teoria de un efecto modificador de Inenfermedad; no obstant, se desconoce la importa de lo datos anteriores largo plazo, INHI.]OORES DE LA CATECOL ORTO METILTRANSFERASA Cuando se adminis levodopa con un inhibitor dela desarboxia Sa se metabola de forma predominate en a perf por econ de Unateco-O-metrarseras COMT, catch Ormetglransers) Las inks de dich ena prcangan a seria Se climinactn de levodopa'y mejoran 5 bsisprad en el cerebro a combine ‘in de lerogopa con nor de CONE acot el ero de “ol $ prolonged eon en sjtos on uados tutes, metres que ‘ejra ns puntuaciones otra. En fsados Unidos sc ha apotado in dsibucon de dos inhbores de COME tkapona y entacapona En fecha mo evient, I opinpona an inhibit de a COMT de a ‘sn preongade dint una vera is spot en Europa Te bien oe eens con un comprii que embinn levodopa ubidopa * ‘Los efectos secundarios de los inhibidores de COMT son més bien dopatrngrgies (nase, wt, menaifaion de a dcnesa ys ie puede contol con ‘cisminsion de a dos de evedopa de 20 50% Con I lespona se hs dest presencia de dare inten omplicacion que se observ en menor gra con in entcapon, yen SOM de Io patentee clgn arterampirel uso dela amavos, Con a tlaporn shan sel ass defects tno Iles ee Ngo, Todrvinse usa porge es ema efectv de shires de In COM: pro es necesarisaviplancia perc den functn hep tca Este pablem noe ha verado co Inentarapoa, Cone bidores ce COMT norma asureun clo escure bi ala acum lain de un metabolt, petal echo no tne inter cline. Se ha propo que tomenzare! so de levedops en combinacién con un nico de COME par moras seman de eininaion per. tri obtener un spore mis cami de levodopa en os sos eee thes yaminorard el esgodecompleachnes otras se adminis tnincrnlo Fecaents: Mientras quel resltadoaneioe sha de frostadoen un medi presinco ce MPT en el qu ainsi om {hun acra el ompo de “off yl dscinsa en sujets en aes tar talus de PD, nose detec bev alguno ise nab el so ieoopajuniocon un nhbider de COME en comparacon eon ave. dopa sun en paventsen ass nkiles de FD, eel esto STRIDE PD Esposle questo sede a ula combinaion no se amin Con eevee sufcete prague se dspuiers en forma continna de Istevadopa. EI acu, wtidad prinipal de os nnbitones dela COM sigue overvndoge en pacletes qu pesentn ctu ‘OTROS TRATAMIENTOS MEDICOS En ls historia del tratamiento de la PD se wtiizaron anticlinérgicos ‘con acc central como el tihesfeniilo ya benatropina, pera 30 se abandond desde que se introdujeron los agonists dopaminergicos, E principal efecto cinico se localiza en el temblr, aangue no ay cer. teza de que sea mayor el efecto que se obtiene con estos farmacos que on la levodopa y los agonistasdopaminérpcos.A pesar de todo, pu de seri en alguns pacientes con temblorintenso. Su uso debe ser limitado particularmenteen el anciano, propensiin a induce efectos secundarioe que incluyen disfuncion de urna, gaa yen pacar deterred anions og [La amantadina seus como un antiviral y se advirtis que también posela efectos antiparkinsonianos que, en opinidn de algunos experts, provenian dl antagonism del receptor de dcido N-meti-o-aspartato INMDA, N-methylo-aspartic ai). Algunos médicosuson la amantad 1a en indivduos con la forma inicial de In enfermedad por sus efectos intomaticos poco intensos, pera se uta més ben com érmaco com tea a discinesi en pacientes con la forma avanzada de PD. De hee fesel nico uatamiento oral que en estudios controlados ha demostr2 do amsinorae las discinesias sin empeora los signos parkinsonianos, duungue sus benefcioe pueden ser eelativamente tansitoros. El dete rior cognitive una preccupciin rnp Ents efecto aver forest la vo retclrs nreents ponder. Su interapetn Ide se deforma gal, porque oe pares pucden presenta Tifstacioes de abvinnca En fecha feats prob una ol i de livreckin prolangada en Etados Uden. Tl anticonvlio contami tmbin tiene eects antiprkinss iano ys net probado en Jpn. Se esconoe su means deacon xm en ase de ivestigcn cases ques de irae en un in texto de mejor ls cece antpeskinsninos, isin tempo troy tater imped ia draein. Estos incaen snogonisas de Itadenatina Ayy agonists nicolas, antagonists de getamato agonist de St. Elantagonia de A satin et aprobad esha Enel cadre 427-5 ineoyenlos principales frmacos yl pote: cia dedi congue secueta NEUROPROTECCION ‘A pesar de que se cuenta con muchos firmacosterapéuticos para com- batt la PD, los enfermos continian progresando y desarollan una in capacidad intolerable. La principal necesided terapéutica no lograda auinen PD es contarcon un tratamiento neuroproteetor que lentifigue ‘interrampa la evolucion de Ia enfermedad. Como se indics en ptra- fos anteriores, con los estudios de algunos firmacos (como selena, rasaglina, premipexoly ropinirol se han obtendo resultados postvos Congruentes con un efecto mdificador dela enfermedad, Sin embar Dostricacion rhmaco Dosis irnesentaciones) | Tica Tevodopat Cabidpatevedopa | n00,25/00,25750m3 | 20010009 ‘levopalia Berserandaevdopa | 2570, $0200 9 Ccarbdopaevedopa | 200, 50/2009 cs Bensraidalevodone | 257200, 25250 m0 wos Pacopa ‘00, 200, 28/250, Fytan?™ (aids | 237585, 3625745, verse tales de levodopa se 75795, 6.26285 snes Carvidopatevadopal | 12 /501200, 187878700, centacapona 257007200, 31251257200, '575050/200, 200/200 ma “asain doparinggeos Pamper 0125,025,05,10,159 |azs10m@ves Prariporl 0375,075,15.30.45m9 |13 malta Rerlovo: 025,05,10,3.0m9, 526 mga Pino, 2.48.89 s2t mala Rerigotna(parcne) | Paces 2,¢5,8mq | 424 gia Aponortna SC 233 2ang Tides de CONT Eracapona 20009 200 mg con cada do. Saelewodone Tolapena 29,2009 100200.mg 8m ricapone som Somos innbisres de W208 Selegina smo Smpanzn asegina 05,10mg rg QAM Satna 00m 00 m9 oR “haatamsento cab aapiane aaa pene Erno genes, weminsbacin se estas se camera co dos pues ue se urs hss tga 9 os Suma Nor: mpocat orerumpr defn repetna lus de ws macs sro gu se ‘Einar pac poco dos Selman sega comega. COM atecoLo-netivaaterses MRO-, monoainaois dep OA pela ma faa: a bers ee #88 ona, eee Re CL SACO 0, oy en dia noes posible saber silos resultados postvns provinie Fon dela neuroproteeidn con lentificacin de la evaucin dela enter: smedad,o fueron efectos de confusiin sintomiticos 0 farmacoldgicos ‘que dsimalaron la progresion dela enfermedad, Exist na oleada de Actividad clinica para valoar Ins intervenciones dnigidas a factores ‘tiopatogénics,Ineluyen bloqucadores del eanicto del cali, uratoy féemacos que incementan la glucocerebrosidasa (GC-ass) 0 que inter- fieren con SNCA 0 LRRK2 con Ia esperanza de que podran tener efee tos modifiadores de I enfermedad. Una limita sustancal es la sncercumbze acerca de un plan de desarrollo clinica especfioy el ai ‘eho del ensayo clnico que lo pueda probaraceptablemente tanto para Tos medieos como para as autoridades reguadras ‘TRATAMIENTO QUIRURGICO Desde hace més de 100 ahs se han utlizadotratamientos quirrgieos ena PD. Las lesiones se colocatonincialmente en a cortea motoraY rejararon el temblo, pero se acompanaron de deficits motores, asin por le cul se dej6 de usar tl enfoque, Mis adelante se aprecio que as lesionesen el cleo ventral intermedio (VIM) del tlamo disminuian | temblor en Ia mitad contralateral del cuerpo sin induce hemipare- ‘ero las lesiones en cuestion no produjeron mejariasigifcativa fen otras manifestacionesineapactantes de PD. Ela déeada de 1990, Sse demostré que las lesionesrealizadas en la zona posteroventeal del GPi(territorio motoe) mejraban la rigid, la bradcinesiay también 1 temblor. Como dato importante, la palidotomia tambien Se tesco ‘né con mejoria notable dela dscinesia contralateral sta tence gand ceptacin eon la amplaciin de los conocimientos sobre a fisiopato- logia de PD (vdase antes) A pesar de ello la tenica no es dptima para personas cn afectacién bilateral porque la lesiones en ambos ladosse Bcompanan de efectos secundarios como distal, disartiaydetrioro de funciones cogntias. Las lesiones del STN se acompahan de ws be- ‘eficio antiparkinsniane ydisminucidn en ls necesidades de dosis de levodopa, pero hay preacupacion respecto al riesgo de hemibalismo, razon po a cual esta téenca nose reliza muy a menudo. Casi todas ls tcnicas qurizpicas conta PD que se pactcan hoy en dia ulizan estimulacion cerebral profunda (DBS, deep bam stimu lation En este caso, se coloca un eletzodo en a diana quirgia y se conecta 2 un estimtlador inserado en plano subeutaneo en la pated {el trax La DBS remeda los efectos de una lesin sin necesidad de efectuat una les en el enesflo. Nose ha dilucidado del todo el me- ‘anismo por el cual actia DBS, pero pues actuae al anula a seal ‘neuofisioldgie anormal vineulada con PD y las complieaciones moto- ‘as. Las variables de estimulacion pueden ajusarse en aspectos como la configuracign de electrodos, voltae, frecuencia la anchura de pul- 0 para llevar al miximo los benefiies yal minim los efectos secun- aris. El método tiene la ventaja de que no necesita que se practique ‘una lesin en el encealo azén por la cuales iddneo para practicario ‘en ambos lados con inocuidad relativa, En caso de que Estos sean into- lerables, se puede interrumpir la estimulacién yexracr el sistema [La BS en caso de PD tiene como principales dianas quinirgicase! STN o el GPi La DBS logra resultados impresionantes en particular «on respeco al temblor y en la reduccién del peiodo “off” y las disei- esis, pero no supers la mejria ni controla las manifestaciones que ro responden af levodopa tales com el freezing”, caidas y demen- {la Por todo lo anterior, el método estdindicado mas bien para pacien- tes que padecen discapacidad como consecuencia de temblorintenso ‘de as complcaclones motors induidas pr la evodops que no pu den controlar satisactoriamentecon la terepa frmacolopic. En los pacientes de ese tipo, se ha demostrado que la DBS mejora la calidad ‘de vida, en comparacin con el mejor tratamiento médico. Hay efectos secundaros del método quirdrgco(hemorragia,infrto, ifecci6n) del sistema de DBS (infeccn,rotura 0 desplazamiento de un eletrodo, “eras de a piel) ode Ia estimulacion ateraciones oculseesy del ha- bia, calambres muscular, parestesies, depresin yen rerasocasiones, suid), Datos de estudios recientes indican que los beneficios des. pués de DBS en STN y GPi son similares, perolaestimulacion de GPi Seasocia can una menor freeueneia de depresién. Aungue no todas os sujetos con PD son eandidatos, el procedimiento puede ser benefcio- S50 para muchos. Estudios a larg plazo demostearon beneicos conti ‘huss en rlacéin con as earacterstiss motoras lsiess de PD, pero con DBS no evto que surpieran las alteracones no dopaminéeieas que si- fen siendo una causa de discapacad. Los estos han seguido a- Jorandola form Optima de utilizar DBS fen comparaiin dea estimu lacie con baja frecuencia yla que se hace con at frecuencis; sistema, cerrado, etc), Estudios de DBS en pacientes con PD temprana mues> siz Para) 130 ‘so>tbpyommau souroysez1, tean beneficios en comparacidn con el tratamiento méiic, pero esto ‘debe sopesatse conta el costo del procedimient ye esgo de efectos ‘oaterales en pacientes que de otta manera podian controlase bien ‘on medicaments. No existen etudios con grupo testigo que compo ren DBS con ots trafamientosorientados a mejorar la fnciin moto- ra sin oeasionar discinesia como carbidope/levodopa enteral infusio nes de spomorfina, La utilidad dela DBS tambien puede reducese en los afos futuro si se desarolian nuevos tratamientos medicos que produzcan los beneficos de Is levodopa sin Is eomplicaciones moto: de nuevos objetivs para ln DBS que cha, depres yl deteriora disfuneion de Eognitiv leap. 477), El ultrsonido guiado por MRI también se usa ahora como wn me dio para dafarregiones blanco extca, como ef GP en pacientes can PD y compliaciones motors, de una forma no nvasiva que evita la necesidad de un procedimientoquirirgco. Los resultados prlimins res sugeren una localizacin del abjetvo y Seguridad adecus TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES PARA A ENFERMEDAD 3 PARKINSON Hi surgido enorme interés de cientfcos hacia nuevos tatamientos co ‘mo posbles meds de liviat PD. Incleyen terapa ella (como el ras te deculas dopaminérgcas de la nigra fetal o neuronas dopami rgjcasdervadss de clulas madre), trapia gna, actores teicosy tralamientos diigidos contra Blancos genicos especfcas. Las esta ‘tegas de trasplante se basan en el implant decelulss dopamine nel cuerpo estriado para sustitur las neueonas dopaminérgicss de Is SSNeen fase de degencracion. Se a demostrado que as clulas mesen cefilicas dela sustanela negra fetal sobreviven al implant, reinervan tleuerpo estriado en forma organotipcayrstauran la funeign motora tent modelos de PD. Sin embargo, en dos investigaiones dobe ciego no $e obtuvieron benefcios importantes del tasplante de clus del us tania negra del eto en comparacign con intervenciones quinigicas sin implante, en Jo referente alos objetivo finales primarios. Como aspectoadiciona, el injerto de celulas dela sustancia negra del fo se acompafa de una forma de dscinesianoientificada con anterioridad ‘que pesiste después de dsm o incluso interrumpir la adminste {hon de levodopa, Se sugiis que esto se elacionacon la iberacinsub- fptima de dopamina de las elas tasplantadas, lo que causa una forma sostenida de discinesadifsica. Adem, hay datos de que des pues de muchos aos ls neuronas embrionaris sanas trasplantadas, 4e tipo dopaminérgio, de donantes no vineulados familarmente, te. ‘minan por mostar alteracione propas e PD ye wuelven distunciona- Tes, lo cual suger transferenca de u-sinuclena de las neurons afe tadas a as indemnes, por un mecanismo similar al que se observa con priones (nse antes) Quis de mayor importancia sea que no hay cer teza de cémo slo la susttuci de neuronas dopaminergicas mejors ‘las caracteristcas no dopaminétgies como caidas y demencia, que ‘onstituyen las causes principales de discpacided en personas con er fermedad avanzada. Aungue las clulas madre, yen particular ase lulas madre pluripotentes con induccién especfiea provenientes del receptor, pueden resolver problemas relatos al inmnidad,eltipoy numero de clulas, yl integraci solos, muchas de estas predeu- pciones ain son pertinentes, Hasta ahors, It elas madre nose han probado de forma adecuada en pacientes con PD conllevan la preocs pacidn adicional de tumoresy ottos efectos coaterales inesperados ‘Aunque persist la necesidad de estudio centificos que intenten evs Tuar el papel potencal de los tatamientos celulares en la PD, no hay base cienifiea que justfigue el tratamiento habitual de los pacientes con PD con edluas made, a como se comercializan en algunos pales Los factorestrficos constituyen una serie de proteinas que i dducen ef crecimiento neuronal y recuperan fa funeion de neuronas ‘dahadss Se conoeen algunas fctorestrficos que, sein estes, han ‘demostrado efectos berefciosos en Ins nesronas dopaminergicas en tstudios de laboratorio. El factor neurotnifica derivado de las cul plisle (GDNF, gal derived neutotopli factor) y la neurtsna han ata do una particular atenci como posbles formas de tratamiento de PD. Sin embargo, investgaciones dole ciego de infusionesintaventricw lare intaputaminal de GDNF no han demostrado benefiios en com ppracion con el placebo en pacientes con PD, posiblemente por ung Hiberacisn pobre de In molecu toca la regin donde eercers ss efectos La terapia génicaconlevs fa posiilidad dela expresin a largo ple ap de wna protein terapéatica con un slo procediiento; entra Is ‘olocacin de DNA de na proteins ferapéuticaen tn vector viral que SACO oe ppuedallegar e incorporaseen el genoma dels células huésped sine eando yiberando posterioemente de forma continslaproteina ter sta, El virus AAV2 se a wtiizado mis 2 menislo como vector en “ensayo cliicos, porque no induce una respuesta iflamatori, nose incorpora en ef genom de ls célulns hudsped y ecasiona una expre sin transgénica duradera. Los ensayes cinicos de sumiisto del fac tor rico neurtarina mediante AAV? tuvieron resultados alentadores en studios abierts, pero fallazon en los estudios dable ego, neiuso ‘cuando se inyeetaron en ef putamen yen I SNe. Es probable que eto reflee la reglacién por disminucion de los receptores Nurr] y RET smediada por la esinucleina lo que limita la posiildad det factor to fico de interact con ss receptor eindcirelneremento delos genes reparadores El suministr de genes también se explora como un me ‘io pars Tlevar In descarboxlse de aminoscdos aromstics, con os tirosnahidrolasa al estriado para fait pa oral en dopamina, Los etiios en animes supieren que estate hice puede tener beneficios antiparkinsonianos con menos compl

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