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    Bases neurocientificas y aplicaciones practicas Cc = Edicion Especial para "By alumnos de la UNED SiG Lye ~__* fer) A Dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia 79 Descripcién clinica de la psicosis 79 Laesquizofrenia es algo més que una psicosis 80 Mas alla de los sintomas positives y negativos delaesquizofrenia 83 Los sintomas de la esquizofreniz no son necesariamente exclusivos de la esquizofrenia 85 Circuitos cerebrales y dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia 85 Resulta complicado definir el término psicosis y con frecuencia se usa de manera incorrecta, no solo en los medios de comunicaci6n, sino desafortunadamente tam- bin entre los profesionales de la salud mental, El concep- to de psicosis esta rodeado de estigma y miedo, ya veces incluso se llega a utilizar el término peyorativo “loco” para psicosis. Este capitulo no pretende enumerarlos cri- terios diagnésticos de cada uno de los trastornos menta- les en los que la psicosis es la caracteristica definitoria 0 una caracteristica asociada. Se recomienda al lector acu- dir a los textos habituales de referencia como el DSM (Manual Diagnéstico y Estadistico) de la Asociacién ‘Americana de Psiquiatria y la CIE (Clasiicacién Interna- cional de Enfermedades) para obtener esta informacién, ‘Aunque aqui nos centramos en la esquizofrenia, también trataremos la psicosis como sindrome asociado a una gran variedad de enfermedades, todas susceptibles de ser tratadas con fairmacos antipsicéticos. Dimensiones sintomaticas enla esquizofrenia Descripcidn clinica de la psicosis La psicosis es un sindrome —una mezc'a de sintomas que puede estar asociado a diferentes trastornos psiqui tricos, pero sin considerarse un trastomo especifico por si mismo en las clasificaciones actuales zomo el DSM ola CIE. Como minimo, la psicosis implica la presencia de Psicosis y esquizofrenia Neurotransmisores y circuitos enlaescuizofrenia 86 Dopamina 86 Glutamato 96 Neurodesarrollo y genética en la esquizofrenia 114 Neuroimagen de los circuitos en la esquizofrenia 120 Imagen dela genética ya epistasis 126 Resumen 128 delirios y alucinaciones. Generalmente también conlleva sintomas como la desorganizacién del discurso, conducta desorganizada y distorsiones evidentes de la realidad. ‘Ademis, la psicosis puede ser considerada como un grupo de sirtomas en los que la capacidad mental, la res- puesta afectiva y la capacidad para reconocer la realidad, comunicarse y relacionarse con otros estan limitadas. Los trastornos psicéticos tienen sintomas psicéticos como ca- racteristicas clave, pero hay otros trastornos en los que los sintomas psicéticos pueden estar presentes sin ser im- prescindibles para el diagnéstico. Los trastornos en los que se requiere la presencia de psicosis como caracteristica principal para Ia definicién del diagnéstico incluyen esquizofrenia, trastoro psicéti- co inducido por sustancias (por ej, por drogas),trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicético breve y trastornos psicdticos debidos a una enfermedad médica general (Tabla 4-1), Los trastornos que pueden o no cursar con sintomas psicéticos como caracteristicas asociadas incluyen ma- nia, depresiin y diversos trastornos cognitives como la demencia de Alzheimer (Tabla 4-2) La propia psicosis puede ser paranoide, desorganiza- da/excitada o depresiva. Las distorsiones perceotivas y las alteraciones psicomotoras pueden estar asociadas a cual- quier tipo de psicosis. Las distorsiones perceptivas inclu- ‘yen escuchar voces alucinatorias, escuchar vaces que acu- sen, culpen o amenacen con castigo; ver visiones; referir alucinaciones tactiles, gustativas u olfativas; o afirmar 79 © Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Tabla 4-1 Trastornos en los que la psicos defiitoria Esquizoftenia Trastornos psicéticos inducidos por sustancias Trastorno esauizofreniforme ic storno esquizoafectivo Trastorno delirante Trastorno psicético breve Trastorno psicético compartido Trastorno psicético debido a enfermedad médica general gue las cosas y personas conocidas parecen cambiadas. Las alteraciones psicomotoras pueden consistir en postu- ras peculiares, rigidas; signos claros de tensién; muecas inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar, mur- murar o farfullar para si mismo; 0 mirar alrededor como si se estuviese escuchando voces. En la psicosis paranoide, el paciente puede presentar proyecciones paranoides, una actitud beligerante y hostil © geandiosa y expansiva. Las proyecciones paranoides in- cluyen preocupacién por creencias delirantes; estar con- vencido de que la gente habla de uno; creer que uno esta siendo objeto de persecucién o conspiracién; o creer gue Ja gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones, propias. La actitud beligerante hostil consiste en la expre- sidn verbal de sentimientos de hostilidads expresién de una actitud de cesdén; manifestacién de hostilidad 0 ac- titud hosca; irritabilidad, con tendencia a culpar a otros de los problemas; expresién de resentimiento, quejas ¥ busqueda de ressonsabilidad en el otro, asi como la expre- sidn de desconfianza/sospecha. La grandiosidad expansiva consiste en la eahibicién de una actitud de superioridad; laescucha de voces de halago o alabanza; creencia de po- sesin de poderes inusuales o de ser una personalidad re- conocida o tener una misién divina. En la psicosis desorganizada/excitada, hay desorga- nizacién conceptual, desorientacién y excitacion. La des- organizacién conceptual se caracteriza por dar respuestas, gue son irrelevantes o incoherentes, por la pérdida del hilo argumental, el empleo de neologismos o la repeti- cidn de ciertas frases o palabras. La desorientacién es a0 saber dénde uno esté, la estacién del afo, el afio del ca- lendario o la propia edad. La excitacidn es expresar senti- mientos sin restriccién alguna; se puede manifestar por un discurso ace‘erado, la exhibicién de un estado animi- co elevado o una actitud de superioridad; mediante la dramatizacién de los sintomas que presenta uno mismo; con un discurso en tono elevado o vociferante; mediante 80 Tabla 4-2 Trastornos en los que la psicasis es una caracterstica Mania Depresion ‘Trastornos cognitivos Demencia de Alzheimer laexhibicién de inquietud o intranquilidad y por un dis- curso excesivo. La psicosis depresiva se caracteriza por retraso psi- comotor, apatia y por la presencia de autocastigo con an- siedad y culpa. El retraso psicomotor y la apatie se mani- fiestan por enlentecimiento del discurso, indiferencia acerca del futuro de uno mismo, hipomimia, enlenteci- miento de los movimientos, deficiencias de la memoria reciente, bloqueos del discurso, apatia hacia uno mismo, © los problemas propios, aspecto desalifiado; discurso en toro bajo o susurrante y falta de contestacién a pregun- tas El autocastigo ansioso y culpa consiste en la tendencia a culparse 0 condenarse a uno mismo, presentar ansiedad ante temas concretos, expectacién aprensiva de eventos faturos, actitud de menosprecio de uno misme manifes- tada como humor depresivo, expresién de culpe o remor- dimientos, preocupacién por ideas de suicidio, ideas no deseadas 0 miedos especificos y sentimientos ée insigni- ficancia 0 pecaminosos. Esta exposicién de agrupaciones de sintomas psicéti- cos no constituye los criterios diagnésticos para ningun trastorno psicético. Es tan solo una descripcién de varios tipas de sintomas que se pueden presentar en la psicosis, para dar al lector una visién global de la naturaleza de las alteraciones del comportamiento asociadas a varios tipos dettrastornos psicéticos. Laesquizofrenia es algo mas que una psicosis Aunque la esquizofrenia es el trastorno psicético mas comin y mejor conocido, no es sinénimo de psicosis, sino una de las muchas causas de psicosis. Le esquizo- frenia afecta a un 1% de la poblacién, yen Estados Uni- dos hay unos 300,000 episodios esquizofrénicos agudos al afio, Entre un 25% y un 50% de los pacientes con es- quizofrenia intentan suicidarse, y un 10% finalmente lo consigue; lo que contribuye a una tasa de mortalidad ‘ocho veces més alta que la de la poblacién general. La esperanza de vida de los pacientes con esquizafrenia es 20-30 aftos menor que la de la poblacidn general, no solo debido al suicidio, sino concretamente por enfermedad cardiovascular prematura. La mortalidad acelerada por ‘enfermedad cardiovascular prematura en pacientes es- quizofrénicos se deriva no solo de factores genéticos y de estilo de vida, como tabaquismo, dietas poco saluda- les y falta de ejercicio que da lugar a obesidad y diabe- tes, sino -muy a nuestro pesar~ del propio tratamiento con algunos antipsicéticos que provocan un aumento de la incidencia de obesidad y diabetes, y por tanto tam- bien de los riesgos cardiacos. En Estados Unidos cerca de un 20% de los fondos de la seguridad social se em- plean en el cuidado del paciente esquizofrénico. Se esti- ima que los costes directos e indirectos de la esquizofre- nia en Estados Unidos alcanzan varias decenas de miles de millones de délares anuales. La esquizofrenia, por definicién, es un trastorno que debe durar al menos seis meses o més, incluyendo por lo ‘menos un mes con delirios, alucinaciones, discurso des- organizado, comportamiento desorganizado 0 cataténi- co, o sintomas negativos. Generalmente, los sintomas de la esquizofrenia se clasifican ea sintomas pos Tabla 4-3 Sintomes postivos de a pslcosis y la esquizotre Delirios Alucinaciones Distorsiones o exageraciones del lenguaje y dela comunicacién Discurso desorganizado Comportamiento desorganizado Comportamienta catatonico Agitacién Esquizotrenia: el fenotipo deconstruccion del sindrome. ™ sintomas “Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia gativos (Figura 4-1). Los sintomas positivos se enumeran en la Tabla 4-3. A menudo se ha enfatizado en estos sin- tomas de la esquizofrenia en la medida en que pueden re- sultar mas llamativos, pueden aflorar bruscamente cuan- do un paciente se descompensa con un episodio psicético (frecuentemente se dice que se ka producido una “ruptu- 1a” psicbtica, ya que suele conllevar una ruptura con lare- alidad) y son sintomas que responden con més eficacia a los tratamientos antipsicsticos. Los delirios son un t po de sintomas positivos; habitualmente conllevan errores en la interpretacién de percepciones o experiencias. El contenido delirante mis frecuente en la esquizofrenie es elde tipo persecutorio, pero pueden existir otras varieda- des teméticas, incluidas la referencial (es decir, es pensar erréneamente que algo hace referencia a uno mismo), so- mitica, religiosa o grandiosa. Las alucinaciones son tam- bien un tipo de sintoma positivo (Tabla 4-3) y pueden producirse en cualquier canal sensorial (es decir, en el au- Aitivo, visual, olfativo, gustativo o téetil), aunque las alu- cinaciones auditivas son, con mucho, las mds frecuertes y caracteristicas de la esquizofrenia, Los sintomas positi- ‘vos generalmente reflejan un exceso de una funcién nor- mal y, ademés de delirios y alucinaciones, puede incluir distorsiones 0 exageraciones del lenguaje y de la comuni- cacién (desorganizacién del discurso) asi como del com- portamiento (extremadamente desorganizado, cataténi: €o 0 agitado). Los sintonzas posttivos son bien conocidos porque resultan dramaticos, suelen ser el motivo paralle- var a un paciente a atencién médica profesional y tem- bien dan lugar a intervenciones legales; ademas, son el objetivo principal de los tratamientos farmacolégicos an- tipsicéticos. Los sintomas negativos se enumeran en las Tablas 4- 4y 4-5. Cldsicamente, se distinguen cinco tipos de sirto- Figura 4-1. Sintomas positives y necativos de la esquizofrenta, singrome de la esquizoftenia consisteen tuna mezclade sintomas que normalmerte se dividen en dos etegorias mayores: positives y negatives. Sienomas positivos, como los deliriosy as alucinaciones, que reflejan el desarrollo {e los sintomas de psicosisy que pueden legar a ser tan dramaticos como para dar lugar a una pérdida de contacto con la lidad. Los sintomas negatives reflejan uns pérdide de funcionesy sentimientos nor ales, como la pérdida de interés 2n 81 "Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia mas negativos, y todos comienzan con la letra “A” (Ta- bla + Alogia: disfuncién dela comunicacién restriccién en la fluidez y productividad del peasamiento y del discurso. + Afecto aplanado o embotado: restriccién en el rango ¢ intensidad de la expresién emocional. + Aislamiento social: reduccin del impulso social e interactivo, = Anhedonia: reduccién de la habilidad para experi- mentar placer. + Abulia: reduccién del deseo, motivacién o persisten- cia restricciones en la iniciacién de conductas orien- tadas a un objetivo. Tabla 4-4 Sintomas negatlvos ce ls esquizotrenia ‘Afecto aplanado Retraimientoafectivo Dificltd para asrelaciones Pasvidad Retraimiento social apéticn Dificultades en pensamiento abstract Folta de espontansided Pensamiento estereaipado Alogi: restriccin de a fuidez y producivided del pensamiento discurso -Abula:resticcionen lainklacin de conductas digidas aun objetivo ‘Anhedoni:incapacidad para experimenta lacer Incapacidad para mantener la atencion Tabla 45 ;Qué son los sintomas negativos? Area ‘Termino descriptive Disfuncién de le yunicacién Traduecién Pobreza de dis Alogia Disfuncién del afecto ‘Afecto aplarado malas 0 buenas Disfuncion dele Alsiamiento social socialzacién Disfunciéndele —Anhedoria cepacidad para experimentar placer Disfunc Abulia ia motivacién Disminucién del impulso social y de las interacciones; ej, poco inte sexual, pocos amigos, poco interés en pasar tiempo (0 pasar 20c0 tiempo) con amigos Los sintomas negativos en la esquizofrenia, como la existencia de afecto aplanado, de retraimiento afectivo, una pobre capacidad de empatia, actitud pasiva, ten- dencia al aislamiento social, dificultades en el pensa- miento abstracto, pensamiento estereotipado y caren- cia de espontaneidad, son considerados habitualmente como una limitacién de funciones normales y suelen estar asociados a hospitalizaciones prolongadas y pobre funcionamiento social. Aunque esta reduccién de les funciones normales puede no ser tan Ilamativa como los sintomas positivos, es interesante apreciar que los sintomas negativos de la esquizofrenia son los que de- terminan en dltima instancia si un paciente va a pr sentar una buena o mala evolucién. Evidentemente, cuando los sintomas positivos estan fuera de control, los pacientes presentarén una disrupeién en su capa: dad para relacionarse con otras personas, pero serd el grado de sintomas negativos el que determine a largo plazo si pueden vivir independientemente, mantener relaciones sociales estables 0 reincorporarse a la vida laboral. ‘Aunque se pueden emplear escalas formales para la medicién de sintomas negativos en estudios de investi gacid, en la préctica clinica puede ser mas itil ident ficar y monitorizar los sintomas negativos rpidamente mediante simple observacién (Figura 4-2) 0 mediante preguntas simples (Figure 4-3). Los sintomas negativos en la esquizofrenia pueden ser primarios 0 secund: trios. Los sintomas negativos no solo son parte del drome de la esquizofrenia ~también pueden constituir un prédromo que comierza con sintomas subsindré- micos que no cumplen criterios diagnésticos de esqui- zofrenia y que ocurren antes del inicio del sindrome completo. Los sintomas negatives prodrémicos son im- portantes para detectar y monitorizar a tiempo pacien- tes de alto riesgo e iniciar el tratamiento al primer sig- uso), habla poco, emplea pocas palabras Rango de emaciones reducido (percepcion, experiencia y expresion); ¢], sentitse adormecida 0 vacio, ecordar pocas exper encias 2 socionales Capacided reducida para experimentar placer, e), encuentra aficiones intereses previos poco placenteros Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia_ igura 4-2. Sintomas negativos jentificados por la observacion. Algunos sintomas negativos de le Sintomas negativos principales identificados exclusivamente mediante observacién Discurso reducido: Ei pacionte tiene restringido cuantitativamente su discurso, emplea pocas palabras y respuestas no verbales. Puede ademas presentar un contenido de discuso empobrecido, cor palabras A ‘que expresan poco signiticado™ de! 02 Aspecto descuidado: I paciente lione poca higiene, las ropas estan sucias 0 manchasas, 0 el sujeto tiene mal olor" Contacto ocular limitado: El paciente raramente busca el contacto ocular con 6! entrevistador” “Los sintomas se descriver para los pacientes situacos en el extremo mas grave del espectro Figura 4-3. Sintomas negativos identificados mediante preguntas. (Otros sintomas negatives de ls den identifi ‘Sintomas negatives clave identificados a partir de cuestionario .| Respuesta emocional reducida: El pacionte exhibe pocas emociones cambios en la expresién facial; cuando se le interroga, puede referir pocas situaciones de experiencias emocionales* A lar el grado de respuesta afectva, el nivel de interés en aficoneso en la de metas yel deseo de / Reducoién en el interés: Reduccién en el interés por afciones: poco 7 CO nada estimula el interés del paciente; proyectos vitales limitados os © incapacidad para conseguirlos* Impulso social reducido: E! paciente tiene un deseo para iniciar Contactos sociales reducdo y tiene pocos 0 ningén amigo o relaciones cercanas* c *Los sintomas se deseriben para los pacientes situados en el extemo mas crave cel espacio no de psicosis. Los sintomas negativos pueden, ademas, persistir entre los episodios psicéticos una vez que la esquizofrenia ha comenzado y limitan el funciona- Mas alld de los sintomas positivos y negativos de la esquizofrenia miento social y ocupacional en ausencia de sintomas positivos. ‘Aunque los actuales antipsicéticos tienen un efecto ‘muy limitado para tratar los sintomes negativos, las in- tervenciones psicosociales junto a los antipsicéticos pueden ser titiles en la reduccién de los sintomas nega- tivos, Incluso la posibilidad de instaurar tratamiento para los sintomas negativos en la fase prodrémica de la esquizofrenia puede retrasar 0 prevenir el inicio de la enfermedad, pero esto es todavia materia de investiga- cién. Aunque no se reconoce formalmente como parte de los criterios diagndsticos de la esquizofrenia, numerosos es- tudios subcategorizan los sintomas de la enfermedad en cinco dimensiones: no solo sintomas positivos y negati- ‘os, sino ademés sintomas cognitivos, sintomas agresivos y sintomas afectivos (Figura 4-4), Esta es quizd una ma. nova més complicada y sofisticada de definir Ios sintomas dela esquizofrenia. Los sintomas de agresividad como la hostilidad, los comportamientos verbales abusivos y la violencia explicita pueden ocurrir como reflejo de la presencia de sintomas 83 Correspondencia de cada sintoma con circuitos cerebrales con un posible mal funcionamiento cértex masocortcal/ prefrontal cortex prefrontal ventromedial cortex orbitofrontal amigdala Figura 4-4. Localiza regulados por regiones ies ein peronn papel TH 5 observado en pacientes con esquizof ventromedial ents que los sintomas agresivos relaclonados: informacion en el cértex orbitofrontal y la amfadala los informacion en el cortex prefrontal dorsolateral. Aunque hay solapet ccomprension de qué regiones puer espectfico para cade perfil a de sustar positivos, como delirios y alucinactones y pueden confun- dirse con sintomas positivos, Las intervenciones condue- tuales pueden ser especialmente tiles en la prevencidn de violencia ligada a una pobre impulsividad mediante la re- duccién de las provocaciones del propio entorno, Algunos antipsicéticos como la clozapina,o dosis muy altas de los an- tipsicdticos estandar, o incluso el uso de dos antipsicéticos simultineamente, también pueden ser titles para tratar los sintomas de agresividad y violencia en algunos pacientes. A veces, puede ser dificil delimitar exactamente en ‘qué medida los sintomas proceden de una disfuncién cog- nitiva formal o se derivan, en cambio, de una disfuncién afectiva o de los sintomas negativos, pero la investigacién std intentando localizar las areas especificas de disfuncién cerebral para cada campo sintomitico en esquizofrenia con la esperanza de poder desarrollar mejores tratamien- tos para los sintemas negtivos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia, que frecuentemente no se tienen en cuenta. En concreto, se estan desarrollando baterias de evaluaci6n neuropsicolégica para cuantificar los sintomas cognitivos y asi detectar la mejoria de los mismos tras el tratamiento con novedosos psicotrépicos que en Ia actua- lidad estan en fase de ensayo. Los sintomas cognitivos de 84 Hon delas campos sntomdtcas Scie ge ot vaci6n. El nucleus @ ia. Los sintomas afectivos estén relacionados tomas cognitivos ierto de n desarroliar una funcién especi intornatico de cada paciente particular con esquizotenia, cxcuitos de recompensa el nucleus accumbens obrtex prefrontal dorsolateral squizofrenis e una disfuncién de los parte del circuito de ervenir en el mayor indice prefrontal =moers tambien poo n con problemas en el procesamiento dela Inciones entre la diferentes regiones cerebrales a de forma predominante puede petmitir un tratamiento mas la esquizofrenia son la limitacién de la atencién y la imi- tacién para el procesamiento de informacién, manifesta- do como alteraciones de la fluidez verbal (capacidad para producir lenguaje esponténeo), dificultades en el apren zajede series (de una lista de elementos 0 de una secuen- cia de eventos) y limitacién en la funcién ejecutiva (pro- blemas que requieren fijar la atencién de una manera mantenida, concentracién, priorizacién y modulacién del comportamiento en funcién de normas sociales). Las alteraciones cognitivas més relevantes se enume- ran en la Tabla 4-6. No se incluyen sintomas de demencia y de alteraciones de la memoria més caracteristicas de la enfermedad de Alzheimer, sino que los sintomas cogniti- vos de la esquizofrenia se centran sobre todo en la “dis- funcién ejecutiva’, como dificultades en la representacion y mantenimiento de los objetivos, distribucién de los cursos de atencién, evaluacidn y monitorizacién del ren miento y utilizacién de estas capacidades en la resolucién de problemas. Es importante reconocer y monitorizar los sintomas cognitivos de la esquizofrenia porque por si mismos estan fuertemente correlacionados con la verda- dera funcionalidad en el mundo real, incluso més que los sintomas negativos. Tabla 4-6 Sintoras cognitivs de la esquizofrenia Dificultad en le representacién y mantenimiento de los objetivos Difcultad en la distribucién de los recursos de la atencién Problemas para focalizar la atencién Problemas para mantener la atencién Dificutad en la evaluacién de funciones Dificultad en la monitorizacién del “endimiento Dificutad en la asignacion de prioridades Dificultad en la modulacién del comportamiento en funcién de las normas sociales Problemas para el aprendizaje de series Deficit de fluidez verbal Dificultad en la resolucion de problemas Los sintomas de la esquizofrenia no son necesariamente exclusivos de la esquizoftenia Es importante tener en cuenta que otras enfermedades ademés de la esquizofrenia pueden compartir alguaas de las cinco dimensiones sintométicas descritas aqui para la esquizofrenia y representadas en la figura 4-4. Asf, algunos de los trastornos ademas de la esquizofrenia que cursan con sintomas positivas son el trastorno bipolar; el trastorno esquizoafectivo, la depresién psicética, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias orgénicas, los trastornos psicéticos de la infancia, las psicosis inducidas por sus- tancias, y otras. Los sintomas negarivos también pueden presentarse en otros trastornos y pueden solaparse con intomas cognitivos y afectivos, Sin embargo, como esta- do primario deficitario, los sintomas negativos soa bas- tante exclusivos de la esquizofrenia. Ciertamente, la esquizofrenia no es el tinico trastorno con sfntomes cog- nitivas. El antismo, la demencia posictus (vascular 0 mul- tiinfarto), la enfermedad de Alzheimer y otras muchas demencias orgénicas (demencia por cuerpos de Lewy! parkinsoniana), demencia frontotemporal/de Pick, etc.) también pueden estar asociadas a disfunciones cogaitivas similares a las observadas en la esquizofrenia, Los sintomas afectivos estan frecuentemente relacio- nados con la esquizofrenia, pero esto no significa necesa- riamente que cumplan los criterios de diagndstico para una ansiedad comérbida o un trastorno afectivo. Sin em- bargo, el humor deprimido, el humor ansioso, la cumpla, la tension, la irritabilidad y la preocupacién acompaitan frecuentemente a la esquizofrenia, Estos distintos sinto- Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia mas también son caracteristicas prominentes de trastor- no depresivo mayor, depresidn psicética, trastorne bipo- lar; trastorno esquizoatectivo, demencias orginicas tras- tornos psicéticos infantiles y casos de depresion resistentes al tratamiento, trastorno bipolar y esquizofre- nia entre otros. Finalmente, la hostilidad y los sirtomas agresivos se presentan en numerosos trastornos, especial- ‘mente en aquellos que conllevan problemas de control de impulsos. Los sintomas incluyen hostilidad explicita, tan- to verbal como de abuso fisico o incluso agresiones; com- portamientos de autolesiér, incluyendo el suicidio; tam- bién incendios provocados u otros dafios a la progiedad. Otros tipos de impulsividad, como la conducta sexual in- apropiada, también se encuentran dentro de la categoria de sintomas, Estos mismos sintomas estn con frecuencia, asociados al trastorno bipolar, las psicosis infantiles, el trastorno limite dela personalidad, el trastorno de perso- nalidad antisocial, el abuso de sustancias, el Alzheimer y otras demencias, el trastorno por déficit de atencién e hi- peractividad, los trastornos conductuales de la infancia y ‘otros muchos. Circuitos cerebrales y dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia ‘Como en otros trastornos psiquidtricos, se han intentado relacionar los diferentes sintomas de la esquizofreria con regiones cerebrales espect‘icas (Figura 4-4). Concreta- mente, los sintomas positivos de la esquizofrenia se han relacionado durante mucho tiempo con el mal funciona- miento de los circuitos mesolimbicos, involucrando es- pecialmente al nucleus accumbens. El nucleus accumbens se considera parte del circuito cerebral de recompensa,, por lo que no es sorprendente que en la esquizalrenia haya problemas de recompensa y motivacién -sintomas «que se pueden solapa: con los sintomas negativos y con- ducen al consumo de tabaco, drogas y alcohol- que pue- dan estar relacionados con esta érea del cerebro también. El c6rtex prefrontal se considera un centro clave en el, nexo de los circuitos cerebrales con mal funcionamiento responsables de cada uno de los restantes sintomas de es- quizofrenia: asi, se relaciona al cértex prefrontal ventro- medial y mesocortical con ios sintomas negativos ¥ afec- tivos, al cértex prefrontal dorsolateral con los sintomas cognitivos y al c6rtex orbitofrontal y sus conexiones con, a amigdala con Ta agresividad y los sintomas impulsivos, (Figura 4-4). Este modelo es obviamente simplista y reduccionista, porque cada érea de! cerebro tiene varias funciones y cada funcién se distribuye en més de un drea cerebcal. En cualquier caso, la atribucién de dimensiones sintométicas, especificas a dreas cerebralas tinicas no solo es de ayuda en las investigaciones sino que tiene un valor tanto heu- ristico como clinico. Concretamente, cada paciente tiene 85 ulo 4: Psicosis y esquizofrenia tunes sintomas tinicos y una respuesta especifica ala me- dicacién. Con el objetivo de optimizar y de individualizar eltratamiento, puede ser ttil considerar qué sintomas es pecificos de un paciente concreto se estan expresando y por tanto qué areas del cerebro del paciente estén teéri- camente funcionendo mal (Figura 4-4). Cada area cere- bral tiene neurotransmisores, receptores, enzimas y genes reguladores caracterfsticos, con cierto solapamiento entre ‘unas y otras, pero también con peculliaridades tinicas en cada regidn; conocer esto puede ser de ayuda al clinico 2 la hora de elegir las medicaciones y monitorizar la efecti- vidad del tratamiento, Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia Dopamina La hipétesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina, Para comprender el papel potencial de la dopamina en la esquizofrenia, repasare- mos primero cémo se sintetiza, cémo se metaboliza y cémo se regula la dopamina, y también el papel de los re- ceptores de dopamina y la localizaci6n en el cerebro de las principales vias dopaminérgicas. Neuronas dopaminérgicas Las neuronas dopaminérgicas utilizan la dopamina (DA) como neurotransmisor. Esta es sintetizada en los termi- nales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminodcido tirosina, que es absorbido en la neurona desde el espacio extracelular y desde el torrente sanguineo mediante una bomba de tirosina, o transportador (Figura 4-5). La tiro- sina es convertide en DA primero por la enzima tirosina hidroxilasa (TOF), que limita el caudal, y después por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC) (Figura 4-5), La DA es entonces transportada al interior de las vesiculas si- ndpticas por un transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) yalmacenada alli hasta que es usada en la neu rotransmisién. La neurona dopaminérgica tiene un transportador presinéptico (bornba de recaptacién) denominado DAT, que es especifico para la DA y que finaliza la accién si- nptica de la DA devolviéndoia al terminal nervioso pre- sinaptico; ali es realmacenado en las vesiculas sinapticas para su reutilizacién en otra neurotransmisién (Figura 4- 6). Los DATs no se encuentran en alta densidad en los ter ‘minales axénicos de todas las neuronas dopaminérgicas. Por ejemplo, en al cértex prefrontal, las DATs son relati- vamente escasos, y la DA es inactivada por otros meca~ nismos. El exceso de DA que escapa al almacenamiento cen las vesiculas sindpticas puede ser destruido dentro de Ja neurona mediante la enzima monoaminoxidasa (MAO) 86 Produccién de dopamina transportador de tirosina ertida en jasa (TOH), La OO Ao B 0 fuera de la neurona por la enzima catecol-O- metiltransferasa (COMT) (Figura 4-6). La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada por los transportadores de noradrenalina (NETs) como un “falso” sustrato, poniendo asi fin a a accién dela DA. Los receptores de dopamina ademas regulaa la neu- rotransmision dopaminérgica (Figura 4-7). El transpor- tador de DA (DAT) y el transportador vesicular VMAT2 son ambos tipos de receptores. Existe toda una tateria de receptores dopaminérgicos adicionales, incluidos al me- ‘nos cinco subtipos farmacolégicos y varias isoformas moleculares més. Quizd el receptor de dopamina més ex- tensamente investigado sea el receptor de dopamina 2 (D2), ya que es estimulado por los agonistas dopaminér- sicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y bloqueado por los antipsicdticos antagonistas dopami- nérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Como se comentard en el Capitulo 5 sobre antipsicéticos, los re- ceptores 1, 2,3 y 4 son todos bloqueados por algunos an- tipsicéticos atipicos, pero no esta claro qué papel se les transportador de dopamina (DAT) transportador oe i fe dopamina | (DAT) Finalizacién de la accién dela dopamina Receptores de dopamina MAO AoB destruye DA MAO A0B destruye DA * comT destruye DA ‘~ autorreceptor presinaptico D2 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-6. Finalizacién de la accién dela dopamira. 3 2cc.6n fe la dopamina puede ser fnalizeds 3 través de multiples mecanismos La dopamina puede ser trensportada fuera de is hendidure 13a para un futuro uso dopamina puede ser destruida er el espacio extracelular por la enzina cateco O-metitransferase (COWT), Otras enzimas que pueden cestrurla dopamina son la monoaminoxidasa ‘A(MAQ-A)y la monoaminoxidasa (MAO-B), que estén presentes en la mitocondria dentro dela neurona presindpiica yen otras julas coma las dels Figura 4-7. Receptores de dopamina. Aqui se muest’an receptores de dopamina que regulan su neurotransmision. €1 transportador de dopamina (DAT) encuentra en la oresinapsis y sponsabie de eliminar el exces0 cde dopamina en la sinapsis. | transportador vesicular de ‘menoaminas (VMAT2) bombea dopamina al interior de is vesiculas Sindpticas oare fururas eurotransmisiones. Hay un receptor de dopamine de! subtipo 2 en la presinagsis que funciona como autorreceptor, regulando i liberaciér de dopamina de la neurona presingptica, También hay vario tipos de receptores poitsingpticos. Estos incluyen los receotores de dopamina de los subtipos 1, 2.3,4 5. Las furciones del receptor de dopamina-2 son las mejor estudiadas, porque es & zona principal de union de précticamente todos los agentes antipsicéticos asi como a agonistas dopaminéra cos usados en el tratamiento de laenfermedad de Parkinson. ras, 87 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia autorreceptor presinaptico D2 “porters” abierto dopemina ‘autorreceptor presinaptico D2 “portero’ - cerrado puede atribuir a os receptores 1,3 y 4 en las propiedades clinicas de estos farmacos. ‘Los receptores de dopamina 2 pueden ser presinap: ticos, donde funcionan como autorreceptores (Figura 4- 7). Los receptores D2 presinpticos actian de esta mane- 88 Figura 4-8. Autorreceptores presinapticos de dopamina 2(D,).|0s ceptores presingpsticos D mano), cierran la barrera molecular e laliveracion de dopamina (8) ra como “porteros’, permitiendo la liberacién de DA ‘cuando no estan ocupados por DA (Figura 4-84) 0 inhi- biendo la liberacién de DA cuando la DA se acumula en Ia sinapsis y ocupa el autorreceptor presindptico (Figura 4-88). Estos receptores estn también localizados en el, terminal axénico (Figura 4-9) 0 en el otro extremo dela neurona en el érea somatodendritica (Figura 4-10). En ambos casos, la ocupacién de los receptores D2 propor- ciona un fenémeno de retroalimentacién negativo, o de freno, en la liberacién de dopamina desde la neurona presinaptica. Principales vias dopaminérgicas del cerebro En la Figura 4-11 se muestran las cinco vias dopaminér- gicas: via dopaminérgica mesolimbica, via mesocortical, ‘via nigroestriatal, via tuberoinfundibu‘ar y una quinta via que inerva el télamo. Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-9. Autorreceptores presinépticos de dopai autoneceptores D; pu autorreceptor presinaptico D2 Hipotesis dopaminérgica de la esquizofrenia: la via dopaminérgica mesolimbica y los sintomas positivos en a esquizofrenia La via dopaminérgica mesolfmbica se proyecta desde cuerpos celulares localizados en el drea ventral tegmental troncoencefélico a los terminales axénicos de ciertas reas limbicas del cerebro, como es el nucleus accumbens en el estriado ventral (Figura 4-11). Se cree que esta via tiene tun importante papel en diversos comportamientos emo- cionales y en la produccidn de algunos sintomas positivos, caracteristicos dela psicoss tales como los deliriosylesalu- cinaciones (Figura 4-12). La via dopaminérgica mesolim- 89 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Autorreceptor somatodendritco D2 - "5 bica es ademés importante para la motivacién, el placer y la recompensa. Durante mds de 40 aftos, se ha observado que las en- fermedades o sustancias que aumentan la dopamina po- tenciaran o produciran sintomas psicéticos positivos, mientras que las sustancias que disminuyen la dopamina atenuardn 0 eliminardn ‘os sintomas positivos. Por ejem- plo, as drogas estimulantes como las anfetaminas ola co- caina liberan dopamina y, si se consumen repetidamente, pueden causar psicosis paranoides virtualmente indistin- guibles de los sintomas positivos presentes en la esqui frenia. Las drogas estimulantes son comentadas con de- talle en los capitulos comespondientes al tratamiento del trastorno por deficit de atenci6n e hiperactividad y del abuso de sustancias. ‘Todos los farmacos antipsicéticos conocidos capaces de tratar los sintomas positivos de las psicosis son blo- queadores del receptor D> de dopamina, Los faérmacos 90 Figura 4-10. Autorreceptores somatodendriticos de dopamina2. eptores de fen también estar lo 5). Cuando la dopamine seune al receptoren este sea, se atenda el luo de impulsos en la rneurona (véase la pérdida de impulbos elécricas en la neurona en B),y esto deciene la liberacién de mas do antipsicéticos se exponen en el Capitulo 5. Estas observa- hiperectividad de las neuronas dopa amente de lugar ostivos dela psicoss tales deliosy alucinaciones. Esta va, sintomas postivos: dad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales al cértex prefrontal ventromedial (Figura 4-15). Hl estado de déficit conductual que sugieren los sin- tomas negativos implica ciertamente una hipoactividad 0 falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones, mesccorticales de dopamina que podria ser consecuencia de anomalias del neurodesarrollo en el sistema glutama- térgico N-metil-p-aspartato (NMDA), descrito en la si- guiente seccién. Cualquiera que sea la causa, un corolario, a la Lipétesis dopaminérgica de la esquizofrenia original ahora incorporaria teorias para los sintomas cognitivos, negativos y afectivos, y que podrian ser denominadas de una forma mds precisa como “hipétesis dopaminérgica ‘mesccortical de los sintomas cognitivos, negativos y afec- tivos de la esquizofrenia’, ya que se relaciona especifica- mente la hipoactividad en las proyecciones mesocortica- les al cértex prefrontal con los sintomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia (Figura 4-16). En teorfa, el incremento de dopamina en la via dopa- minérgica mesocortical podria mejorar los sintomas ne- gativos, cognitivos y afectivos de la esquizofire bargo, un hipotético exceso de dopamina en otras éreas del cerebro, como la via mesolimbica, har‘a que empeo- rasen los sintomas positivos. Este estado de cosas para la actividad dopaminérgica en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos plantea un dilema terapéutico. ;c6mo aumentar la dopamina en la via mesocortical mientras, a Via mesocortical al CPFDL. orm sintomas _sintomas. negatives —_afectivos Figura 4-14. Via mesocortical al cértex prefrontal dorsolateral. ia via dopaminéraice erincioal esi vis dopamindigice mesocortcal, que se proyecta desde el area vernal tegmental al cortex prefrontal (A), Se cree que ls proyecciones que van especticamente a cértex preftontal Grsoisteral (CPFOL) est vinculadas can la prodtuccion de sintomas negatios y cognitivos en la exquizofenia. En este caso, a expresién de ests sitomas esariaasociada con hipoactvdad de esta vi ). Ba 10 Via mesocortical al CPFVM sintomas _sintomas negativos —_afectivos Figura 4-15. Via mesocortical al cértex prefrontal ventromedial. 2 cree que las aroyecclonees depaminesgicas mesocorticales especialmente al cortex prefrontal ventromedial (CPFVM), median los sintomas negatives y afectivos 2soclados a le esquizofrene (A). Secree ‘Que estos sintomas son producides por hipoactividad en esta via 93 ‘Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Hipétesis dopaminérgica mesocortical de los sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia G us sintomas cognitivos Sintomias negatvos sintomas afectivos hipoactividad mesocortcal = sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizotrenia Figura 4-16, Hipdtesis dopaminérgica mesocortical de los sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia.. neuronas d mismo tiempo, se disminuye la actividad dopaminérgica ena via mesolimbica? En el Capitulo 5 se analizaré hasta donde las medicaciones antipsicéticas atipicas han pro- porcionado una solucién a este dilema terapéutico, Via dopaminérgica mesolimbica, recompensa ysintomas negativos Cuando un paciente con esquizofrenia pierde moti- ‘vacion e interés y tiene anhedonia y dificultad para expe~ rimentar placer, tales sintomas podrian también implicar un funcionamiento deficiente en la via dopaminérgica mesolimbica, no solo en la via dopaminérgica mesocor- tical. Esta idea esti también sustentada en las observacio nes de pacientes tratados con antipsicéticos, sobre todo con antipsicéticos convencionales, que empeoran en sus, sintomas negatives y presentan un estado de “neurolep- 94 ninérgica mesocontical medias sinton 3 Cognitives, negatives sis” casi idéntico a los sintomas negativos de la esquizo- frenia, El hecho de que el cértex prefrontal no tenga una alta densidad de receptores D> podria implicar que exista un funcionamiento deficiente en el seno del sistema do- paminérgico mesolimbico que provocarfa mecanismos de recompensa inadecuados, exhibidos con comporta- miertos tales como la anhedonia y el abuso de sustancias, asi como sintomas negativos como pérdida de la recom- pens# en las interacciones sociales y disminuciéa global del interés y de la motivacién. La incidencia de abuso de sustencias es mucho més elevada en individuos con es- quizofrenia que en la poblacién adulta normal, especial- mence de nicotina pero también de estimulantes y otras, sustancias de abuso; esto podria explicarse en parte como, un intento de potenciar una funcién deficitaria de los, centros del placer mesolimbicos, posiblemente a pesar del coste de activar sintomas pos Via nigroestriada nara Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Via tuberoinfundibular roma imientos. Ci hiperquinésic tratada, se consi Via dopaminérgice nigroestriada Otra via dopaminérgica clave en el cerebro es la via dopa- minérgica nigroestriada, que se proyecta desde los cuer- pos de células dopaminérgicas localizados en la sustancia negra del tallo cerebral a través de axones con terminacién en los ganglios basales o estriado (Figura 4-17). La via do- paminérgica nigrcestriada es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla los movimientos motores. El dé- ficit de dopamina en esta via provocs trastornos del movi- miento como la enfermedad de Parkinson, caracterizada por rigidez, aquinesia/bradiquinesia (disminucién de mo- vimientos o enlentecimiento de los mismos) y temblores. La deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede provocar también zcatisia (un tipo de inquietud) y distonia (movimientos retorcidos, especialmente en la cara y cue~ Uo). Como se expondré brevemente en el Capitulo 5, estos trastornos del movimiento pueden ser reproducidos por firmacos que bloqaean los receptores D> en esta via Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la via nigroestriada subyace en varios trastornos hiperquinésicos como el corea, as disquinesias ylos tics. El bloqueo eréinico Figura 4-18. Via dopaminérgica tuberoinfundibular.\2 via, dopa uberoinfundibular, del hipotélamo a ls hipdfisis ante rolactina ala crculacion. La nia no corel raviees de los receptores D3 en esta via puede provocar un trastor- no del movimiento hiperquinésico conocido como disqui- nesia tardia inducida por neurolépticos, que se expondra brevemente en el Capitulo 5. En la esquizoftenia, la via do- paminérgica nigroestriada en pacientes no tratados puede estar relativamente bien preservada (Figura 4-17) Via dopaminérgica tuberoinfundibular Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el hipotélamo a la hipéfisis anterior forman pate de la via dopaminérgica tuberoinfundibular (Figura 4-18). Normalmente estas neuronas estan activas e inhiber Ta li- beracién de prolactina. En el posparto, sin embargo, la actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye, Los niveles de prolactina se elevan de esta manera duran- te Ia lactancia permitiendo que esta pueda desarrollarse. Siel funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas tu- beroinfundibulares es interrumpido por lesioneso por la accién de farmacos, los niveles de prolactina también pueden aumentar. La elevacién de los niveles de prolacti- na se asocia a galactorrea (secrecién mamaria), ameno- rea (pérdida de la ovulacién y de la menstruacién) y po- siblemente a otros problemas, como disfuncién sexual. Estos problemas también pueden ocurrir al recibir trata- miento con los numerosos farmacos antipsicét'cos que 95 Capitulo 4: Psicosis y esquizofreni: bloquean los receptores D., como veremos en el Capitu- lo 5. Ena esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de la via tuberoinfundibular puede estar relativamente bien preservada (Figura 4-18). Via dopaminérgica talémica Recientemente, ha sido descrita una via Copaminérgica que inerva el talamo en primates. Se origina en multiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el me- sencéfalo ventral, diversos nticleos hipotalimicos y el ni- cleo parabraquial lateral (Figura 4-11). S. funcién esta todavia en investigacién pero puede estar relacionada con el suefio y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia, distribuyendo informacién a través del talamo al cortex y otras estructuras cerebrales. Actualmente, no hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta via do- paminérgica en la esquizofrenia. Glutamato En los iiltimos aftos, el neurotransmisor glutamato ha alcanzado un importante papel a nivel te6rico en la fi- siopatologfa de la esquizofrenia. Ahora, ademis, es uno de los objetivos en la creacién de nuevos agentes psico- farmacolégicos para futuros tratamientos de la esquizo- frenia. Para comprender las teorias acerca del papel del glutamato en la esquizofrenia y cémo el sistema gluta- matérgico podria aportar importantes objetivos de nue- vos tratamientos farmacolégicos para la esquizofrenia, es necesario revisar la regulaci6n de la neurotransmi- sin glutamatérgica. El glutamato es el neurotransmisor excitador més importante del sistema nervioso central, consideréndose a veces el “interruptor general” del ce~ rebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmen- te todas las neuronas del SNC. Ast, la sintesis, metabo. lismo, regulacién de receptores y las vias clave del glutamato son criticas pare el correcto funcionamiento del cerebro y seran revisadas aqui. Sintesis del glutamato El glutamato o dcido glutamico es un neurotransmisor que ¢s un aminoacido. Su prineipal uso no es como neu- rotransmisor sino como aminoacido para la biosintesis de proteinas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por las células de la glia, que ademds ayudan al reciclaje y regeneracién de mis glutamato tras la liberacidn del mismo durante la neurotransmisién, Cuando el glutamato es liberado des- de las vesiculas sinapticas almacenadas en les neuronas glutamatérgicas, interactia con los receptores de la si- napsis y después es bombeado al interior de las células gliales circundantes mediante una bomba de recaptacién Hamada transportador de aminodcidos excitadores (TAAE) (Figura 4-19A). Ta neurona glutamatérgica pre 96 indptica y los lugares postsinapticos de la neurotrans. misi6n glutamatérgica pueden tener también TAAEs (no mostrados en las figuras), pero estcs TAEEs no parecen jugar un papel tan importante en el reciclaje y regenera. cidn del glutamato comos los TAAEs de las células glia- les (Figura 4-19). A continuacién, el glutamato es convertido en gluta. ina cn cl interior de la célula de la glia mediante una en zima conocida como glutamina sintetasa (flecha 3 en le Figura 4-19B). Es posible que el glutamato no sea reutili- zado, sino convertido en glutamina, como reserva para st. uso por el neurotransmisor, en lugar de perderse en la re- serva para la sintesis de proteinas. La glutamina es libe- rada desde las células gliales por transporte inverso hacia fuera mediante una bombs o transportador conocido como transportador especifico de aminodcidos neutros (TSAN, flecha 4 en la Figura 4-19C). La glutamina puede ser transportada también fuera de las células gliales por un segundo transportador conocido como transportador glial de alanina-serina-cisteina 0 T-ASC (no mostrado). Cuando los TSAN y T-ASCs gliales ‘uncionan hacia den- tro, transportan la glutamina y otros aminodcidos al in- terior de la célula glial. Aqui, son invertidos, por lo que la glutamina puede salir de la célula glial y saltar al interior de la neurona por medio de un tipo diferente de TSAN neuronal, operando hacia el interior a modo de recapta- cidn (flecha 5 en la Figura 4-19C). Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es convertida en glutamato mediante una enzima en la mi- tocondria llamada glutaminasa (flecha 6 en la Figura 4 19D). El glutamato es entor.ces transportado al interior de as vesiculas sindpticas por medio del transportador vesicular de glutamato (vGluT, fecha 7 en la figura 4- 19D), donde es almacenado para ser liberado durante la neurotransmisién. Una vez liberadc, las acciones del glu: tamato son detenidas, no por la accién de una enzima como en el caso de otros sistemas neurotransmisores, sino mediante la extraccién por medio de TAAEs locali zados en las neuronas o en la glia, yel ciclo completo co- mienza de nuevo (Figura 4-19 aD). Sintesis de cotransmisores del glutemato glicina y D-serina Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiari- dad de que uno de los receptores clave para el glutama- to requiere de un cotransmisor, acemés del glutamate, para funcionar. Ese receptor es el receptor NMDA (N- metil-p-aspartato), descrito a continuacién, y el co- transmisor es el aminodcido glicina (Figura 4-20), 0 bien otro aminodcido cercano a la glicina, la p-serina (Figura 4-21), La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatér- agicas, asi que las neuronas glutamatérgicas deben obtener Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia El glutamato es reciclado y regenerado, parte 1 ee yaseneaee pals Desputs de lliberacion de glutaato desde a neurona e es bombeedo alin jos excadores célula glial ra4-198, El glutamaioes lado y regenerado, parte 2.Uns vezen el interior dela céula gla el glutemato es convertido en glutamina Porla enaima glutamina sincera (3) El glutamato es reciclado y tegenerado, parte 2 a célula glial glutamina sintetasa 7 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-19C. El glutamatoes El glutamato es reciclado y regenerado, parte 3 reciclado y regenerado, pare 3.12 obtamina célula gia Figura 4-19D. El glutamate es reciclado y regenerado, parte 4 gluterina €5 convert jentro Ge la neurons pr lutamatérgica mediante la encima lutarinasa (6) y bombeads a interior Jas sinpicas mediante el célula glial 98 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA Neuron de glutamato Neurona de glicina userina giicina T Tver coon AD susan sys teeeea (recaptacién) por un transpe 5 producida tant transportador especiico de aminodcidos n células gliles. Li ronas productoras de glicina aporta glutamaté:gicas, porque la mayor parte dela glicina libereda por después recap interior dela presinapsis de la neurona prt que se puede difundir mucha glcina a las sinapsis glutamatérg transport la glicina que necesitan para sus receptores NMDA delas _nas vecinas que la producen porque es recaptada por es- neuronas productoras de glicina o de las células gliales tas neuronas mediante un tipo de bomba recaptadora de (Figura 4-20). La glicina liberada por las neuronas pro- _glicina conocida como transportador de glicina tipo 2, 0 ductoras de glicina constituye solo une pequeiia cantidad —Gly-T2 (Figura 4-20). de la glicina presente en la sinapsis glutamatérgica, y esta Por tanto, se cree que son las células gliales circun- glicina no es capaz de difundirse muy lejos de las neuro- antes las que aportan la mayor parte de glicina dispo- 99 “Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA neurona de glutamato AB glutamato ® vseine @ -serina ®P aiicina [ oseRr-siat inverso AP (iiveracion) we ®D Lo LA aco (recaptacion) Figura 4-21. Se produce el cotransmisor o-serina del receptor NMDA. £|glutamato requ! Enlas- to (NMDA) para ej ered nible en las sinapsis glutamatérgicas. La glicina puede proceder del espacio extracelular o del torrente sangui- neo gracias al empleo del transportador de glicina tipo 1,0 Gly-TI (Figura 4-20). La glicina puede ser también transportada al interior de la célula glial mediante el TSAN glial. No se tiene constancia de que ls glicina sea almacenada en las vesiculas sinapticas de la glia sino que, como veremos mas adelante, el neurotransmisor compaiiero D-serina, posiblemente sea almacenado en. algain tipo de vesfcula sinaptica en la glia. La glicina en el citoplasma de las eélulas gliales esté disponible para 100 icina en seria, gracas ala enzima seria céula glial mediante dlestruido por la enzima p-amnin la presencia de glicina o ser glial, la enzia serina racemasa transforma la - via transporte inverso g x lial al transporte mediado por una Bomba denominada O-5 0), que ido oxidasa (0 ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inver- soa través del transportador Gly-T1 (Figura 4-20). Una vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la glia mediante transporte directo a través del transportador Gly-T1, que funciona como una bomba de recaptacion. y €s el principal mecanismo responsable de la termina- cién de la accién de la glicina en la sinapsis (Figura 4- 20). Los transportadores de Gly-T1 probablemente es- tén también localizados en la neurona de glutamato, pero atin no se ha podido caracterizar bien cualquer Ii beracién o almacenamiento desde esta neurona. En el Capitulo 5 se expondran nuevos tratamientos para la es- quizofrenia que potencian la accién de la glicina y de esta manera la accién del glutamato en los receptores NMDA: estén atin en ensayo, y un ejemplo son los inhi- bidores del transportador principal de glicina Gly-T1, denominados inhibidores selectivos de la recaptacién, de glicina (SGRIs). 1a glicina se puede sintetizar también a partir del aminoacido L-serina obtenido del espacio extracelular, del torrente sanguineo y de la dieta; es transportada al interior de la célula glial por el transportador de t-seri- na (L-SER-T); y transformada de t-secina 2 glicina me- diante la enzima glial serin hidroximetil transferasa (SHMT) (Figura 4-20), Esta enzima trabaja en dos direc- ciones, convirtiendo le L-serina en glicina la glicina en Leserina. Como se produce el cotransmisor D-serina? La -serina es poco comiin ya que se trata de tn D-aminod- cido, mientras que los veinte aminodcidos esenciales co- nocidos son todos 1-aminodcidos, incluyendo la t-seri- na, imagen especular de la p-serina. La D-serina tiene alta afinidad por los lugares de unién de la glicina en los receptores NMDA y por ello la célula glial esta equipada con una enzima capaz de transforma: la t-serina en el neurotransmisor aminodcido p-serina, as{ como conver- tir esta de nuevo en L-serina; es denominada serina ra- cemasa (Figura 4-21). De esta manera, la D-serina puede derivarse de 1-serina o de glicina, que son transportadas, al interior de la célula glial por sus propios transporta- dores. La glicina es convertida en L-serine mediante la accin dela enzima SHMT y la L-serina es convertida en p-serina por la serina racemasa (Figura 4-21). La p-seri- na asi producida puede ser almacenada en algiin tipo de vesiculas en la célula glial para ser desoués liberada me- diante transporte inverso, gracias al transportador glial de D-serina (0 D-SER-T), y ser titi durante la neuro- transmision en sinapsis glutamatérgicas que contengan receptores NMDA. Las acciones de la -serina son con- cluidas no solo mediante su recaptacion sinptica, facili- tada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la neurona, sino también por medio de la enzima D-amino- 4cido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en hidro- xipiruvato (Figura 4-21). Més adelante, se menciona un activador de la DAO producido por el cerebro conocido como activador de la D-aminodcido oxidasa (DAOA). Los genes que codifican al DAA pueden ser unos de los genes reguladores mAs importantes de la base genética de la esquizofrenia, como se explica mas adelante en la seccién de hipétesis del neurodesarrollo de la esquizo- frenia, Receptores de glutamato Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos (Figura 4- 22 y Tabla 4-7), incluyendo la bomba de recaptacién pre- Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia sinaptica neuronal (transportador de aminoacides exci- tadores, 0 TAAE) y el transportador de glutamato en las vesiculas sinipticas (vGluT). Las propiedades de los dis- tintos transportadores se explican en el Capitulo 2. Los lamados receptores de glutamato metabotrépicos estan presentes tanto en las neuronas presindpticas como en las postsinapticas y estan acoplados a proteina G (Figura 4- 22). Los receptores acoplados a proteina G se han expues- to en el Capitulo2. Hay al menos ocho subtipos de receptores de gluta- mato metabotr6picos, que se organizan en tres grupos se~ parados (Tabla 4-7). Las investigaciones apuntan a que los receptores metabotrépicos de los grupos 11 y III se lo- calizan presinépticamente, donde tienen una funcién como autorreceptores para bloquear la liberacién de glu- tamato (Figura 4-23). Las sustancias que estimulan estos autorreceptores presindpticos como agonistas reducen la liberacién de glutamato y son potencialmente ttiles como anticonvulsivantes y estabilizadores del humor y ademés protegen contra la excitotoxicidad del glutamato, como se explica mas adelante. Los receptores glutamatér- gicos metabotrépicos del grupo I se localizan predomi- nantemente en la postsinapsis donde pueden interactuar con otros receptores postsinapticos de glutamato, como los receptores de canal iénico regulado por ligando, faci- Iitando y potenciando asi la neurotransmisi6n exctatoria glutamatérgica (Figura 4-22) Los receptores de glutamato NMDA, AMPA (cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiénico) y de kainato, denominados por el agonista que se une selec tivamente a ellos, son todos miembros de la familia de receptores de canal iénico regulado por ligando (Figura 4-22 y Tabla 4-7), Estos canales iénicos regulados por gando son también conocidos como receptores icnotrs- picos o receptores acoplados a canal iénico (expuestos, en el Capitulo 3). Todos ellos tienden a presentar una localizacién postsindptica y trabajan juntos para modu~ Jarla neurotransmision postsinaptica excitatoria desen- cadenada por el glutamato. Especificamente, los recep- tores AMPA y kainato se encargan de la llamada neurotransmisién excitatoria rapida, ya que permiten que el sodio penetre en la neurona y la despolarice (Fi- guras 4-24). Los receptores de NMDA en estado de re~ oso estan normalmente bloqueados por magnesio, que obtura su canal de calcio (Figura 4-25). Los receptores de NMDA son un interesante tipo de “detector de coin- cidencias” que puede abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la neurona, dando lugar asi a las acciones postsinpticas de la neurotransmisién glutamatérgica, nicamente cuando tres cosas ocurren al mismo tiem- po: que el glutamato ocupe sus lugares de unida en el receptor NMDA, que la glicina o p-serina ocupen su lu- gar correspondiente en el receptor NMDA y que ocurra una despolarizacién, permitiendo que el tapén de mag- 101 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia TARE Receptores de glutamato receptor metabotropico presindptico ransportador de arinodcidos ex localzaen la nesio sea retirado (Figuras 4-25 y 4-26). Algunas de las numerosas sefales relevantes de los receptores de NMDA que son activadas cuando se abren los canales de calcio incluyen potenciacién a largo plazo y facilita- cién de la plasticidad sinaptica, coma se explica mis adelante en este capitulo. Principales vias glutamatérgicas del cerebro El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona 102 . NY receptor reoecton eee ars eee de NMDA metabotrpi postsinaptica Figura 4.22, Receptores de glutamate. Agu se muestanlo rae! gluta regulansu del cerebro; por este motivo, en algunas ocasiones, se lo denomina “interruptor general”, Ademés, hay una media docena de vias glutamatérgicas especificas que tienen es- pecial relevancia en psicofarmacologia y especialmente para la fisiopatologia de ‘a esquizofrenia (Figura 4-27) Estas son: a) Cértico-troncoencefilica, b) Cértico-estriatal ©) Hiipocampal-estriata 4) Talamo-cortical. Tabla 4-7 Receptores de glutamato ‘Metabotrépicos Grupo! mGluR mGluRS Grupo I mGluR2 mGluR3 Grupo I mGluk4 mGluR mGluR? mGluRS Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia lonotrépicos (canales iénicos regulados por ligando; receptores acoplados a canal iénico) Clase funcional Familia genética Agonistas AMPA luk Glutamato Gluk2 AMPA Gluk3 Kainato GluR4 Ksinato GluRs: Glutamate GluR6 Kainato Glu? KAI kaa NMDA NRI Glutamate NR2A Aspartato NROB NMDA RIC NRQD e) Cértico-talamica, ) Cértico-cortical (directa). g) Cértico-cortical (indirecta). a) Vias glutamatérgicas cértico-troncoencefilicas Una via glutamatérgica descendente muy importante se proyecta desde las neuronas cértico piramidales, a centros de neurotransmisién del b) troncoencefalo, incluyendo los micleos del rate encargados de la neurotransmisién serotoninérgica, el rea tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra, de la dopaminérgica, ¥el locus coeruleus, de In noradrenérgica (via A en la Figura 4-27). Esta via es la proyeccién glutamatérgica cértico- troncoencefilica y es clave en la regulaci6n de la liberacién de neurotransmisores. Sobre todo, esta ‘via glutamatérgica descendente cértico troncoencefilica actiia como un freno en la via dopaminérgica mesolimbica. La inervacién de neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por estas neuronas glutamatérgicas cértico- Antagonistas MKBO1 Quetamina PCP (fenciclidina) troncoencefélicas estimula la liberacién del neurotransmisor, mientras que la inervacién de neuronas monoaminérgicas por estas neuronas cértico-glutamatérgicas excitatorias por medio de interneuronas gabaérgicas en el tallo cerebral bloquea la liberacién de neurotransmisores. Vias glutamatérgicas corticoestriadas Una segunda eferencia glutamatérgica descendente de las neuronas piramidales es la que se proyecta al estriado (via B en la Figura 4-27). Esta via es conocida como la via glutamatérgica corticoestriada, cuando se proyecta al estriado dorsal, o via glutamatérgica cortico-accumbens, cuando se proyecta a un area especifica del estriado ventral conocida como nucleus accumbens, En ambos casos, estas vias glutamatérgicas descendentes terminan en las neuronas GABA destinadas a una estacién de relé en otra arte del complejo estriatal denominada globus pallidus. 103 Figura 4-23. Autorreceptores 4glutamatergicos metabotrdpicos. Los receptores glutamatérgicos metabotropicos de las Grupos Iy il pueden exist presingpricamente como autorreceptores para regular la liberacién de glutamate. Cuando late el gutamato en la sinansis (A), esté disponble pare unirse al auterteceptor, elcual entonces inhibela lberacion de glutarnato @). ‘ 6 6 \ autorreceptor presindptico | MGIUR tipo It autorreceptor presinaptico MGIUR tipo tll Capitulo sicosis y esquizofrenia Na Ke «* cerrado *#* y desensibilizado ee glutamato SF aoorista provongado AMPA, raceptores ‘agonist Gesensibiizado de kainato fon food ag oy \s® bi yf bespolarzadow" « neurotransmision excitatoria répida Jura 4-24. Glutamato en AMPA y receptores de kainato. A diferencia de ios receptores NMDA los ecep na neurotransmisién excitatorla nsiblizacion del receptor, hi ta glutamat ta al agonista @ lutamato ligina Receptores a NMDA —" ‘coagonistas despolarizacién yootros mecansmos. en reposo pero bloquead por Mg++ los coagonistas abren el canal, fo, pero este esta bloqueado por Mo++ ey’ “no despolarizaco #8 one Oy potenciacion a largo plazo plasticidad sinaptica magnesio es un medulador alosterico negative (NAM) en los receptores s NMDA re ia presencia de glutamato y glcina, uniéndose cada Figura 4-25. Magnesio como modulador alostérico negati lutamatérgicos NMDA La apertura de los re uno de ellos 8 une zone diferente del receptor. Cuando el magnesia tamibién est unid ls efectos de glutamato y glicine y no se permite la aperture del canal ionico, Para qu ‘magnesio mientras que glutamato y gicina es:8n unido: ‘union en el ©) Via glutamatérgica hipocampal-cccumbens. proyeccidn glutamatéigica hipocampal al nucleus Otra via glutamatérgica principal se proyecta desde ‘accumbens también termina en las neuronas GABA el hipocampo al nucleus accumbens que, por su parte, se proyectan a una estacién de yse la conoce como via glutamatérgica relé en el globus pallidus. hipocampal-accumbens (C en la Figura 4-27) Existen teorias especificas que relacionan estavia -—-d)__Via glutamatérgica talamo-cortical concreta con la esquizofrenia (ver a continuacién), Esta via (via D en la Figura 4-27) lleva informacion Como las vias glutamatérgicas cércico-estriatal y de vuelta desde el tilamo hasta el cértex, a menudo Cértico-accumbens (B en la Figura 4-27), la para procesar informacién sensorial 105 signa ‘en ep080 pero a biogueado por Mg++ ghtamato vat 2 surat zeN i aeer eG crocs : ; rn ‘ton Figura 4-26. Propagacién de sefal via receptores glutamatérgicos. (4) 2 canal de sodio len estado de reposa, lo que permite la entrada de una minima cantid Ala laquierda hay Ln receptor NMDA con magnesio que bloquea el canal de calcio y glcina unida a su a el glutamato,se tne al receptor AMPA, haciendo que el canal de sodio se abra, aum ast flujo de sodio hacia dentro de la dendita y de potasio hacia fuera. Esto hace que la membrana se despolarice y activa un impulso ni Ibmerbvar revel magresogl earl eclea Ea. unde 38 faceauese or elrecepoy peel infujode cio ) Via glutamatérgica cértico-talimica piramidales pueden excitarse entre si en el cortex ‘Una quinta via glutamatérgica, conocida como via cerebral por medio de las entradas sinapticas cértico-taldmica, se proyecta directamente al directas desde su propio neurotransmisor talamo (via E en la Figura 4-27), donde podria glutamato (fen la Figura 4-27), ratesta a forma en gue is neuronas resecona 4g) Vig stutamatérgica cértico-cortcalindirecta Por otro lado, una neurona piramidal £) Via glutamatérgica cértico-cortical directa puede inhibir a otra por medio de entradas Finalmente, existe un complejo de muchas vias indirectas, concretamente por medio de glutamatérgicas presentes en el cértex (vias fy gen interneuronas que liberan GABA (g en la Ja Figura 4-27). Por un lado, las neuronas Figura 4-27). 106 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Principales vias glutamatérgicas centros eurotransmisores e) troncoencéialo oi gica cértica-accumbens},y consttuye la po glutamatérgicas talamocerticales son vias que ascienden desde omunican ent cértico-corti Hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina Una de las hipétesis actuales mas importantes sobre la causa de la esquizofrenia propone que a actividad del glu- tamato en NMDA es hiofuncional debido a anomalias en Ja formacién de las sinapsis de NMDA glutamatérgicos durante el neurodesarrollo, La denominada “hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA en esquizofrenia” surge, en parte, de las observaciones de que cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales porla accién del antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP) 0 quetamina (Figura 4-2€), se produce un estado psieético en individuos normales muy similar a los sintomas de la esquizofrenia. Hipotéticamente, las anomalias genéticas ‘también producen hipofuncionalidad en los receptores NMDA y sus sinapsis originando la propia esquizofrenia. La anfetamina, que libera dopamina, también produce un estado psicético de delirios y alucinaciones en perso- nas normales similar al de los sintomas positivos de la es- quizofrenia. ia esquizoftenia. a) ales del cortex pref io via glutamatergic corticoestriada) y 3\ ruc! | tdlame e in den desde el cértex prefrontal al tla 2s vias son conccidas como las vias glutamate ote cualquier neurona del cerebre, rarateigica c6rtico-troncoencefalica eurotransmisores del eurotransmisores, (0) Ota via ssaccumt a" de los haces cbrticoestriade talémicos.(c) Las vlas fan las neuranas pie regula aI ales del cértex.(d) (2 Las neuronas piranidalesintraco Lo que hace tan atractive la hipdtesis de la hipofuncién de los receptores NMDA en la esquizofrenia es que, z di- ferencia de las anfetaminas que provocan solo sintomas positivos, la PCP ademas mimetiza los sintomas cogaiti- vos, negativos y afectivos de la esquizoftenia como aisla- miento social y disfuncién ejecutiva. Otro aspecto atrac- tivo de esta hipétesis es que también puede explicar la hipétesis de la dopamina en esquizofrenia, concretamen- te, como consecuencia de la hipofuncién de los recepto- res NMDA. Hipétesis de la hipofuncién de NMDA en a esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA dentro del cortex prefrontal ‘Aunque los receptores NMDA y sinapsis estén presentes por todo el cerebro y PCP 0 quetamina los bloquean, existe una teoria actual bien asentada sobre la esquizo- frenia que sugiere que la esquizofrenia podria estar cau- sada por anomalias del neurodesarrollo en la formacin 107 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia zona POP lonico) A (enel canal Zona de accién de PCP y quetamina: unién a canal abierto en la zona PCP para bloquear el receptor NMDA quetamina oPCP B Figura 4-28. Zona de accion de PCP y quetamina. 2 N-metilo-aspartato (NMDA). Cor porque es también don de las sinapsis glutamatérgicas en una zona especifica concretamente, en ciertas interneuronas GABA del cér- tex cerebral (ver G en la Figura 4-27 y también cuadro 1 en la Figura 4-29 y Figura 4-29B). Pareceria que algo esté mal en la programaciin genética de aquellas inter- neuronas GABA especificas que pueden ser identificadas en el cértex prefrontal como contenedoras de una pro- teina de unidn de calcio denominada parvalbimina (Fi- gura 4-29B). Estas interneuronas GABA que contienen parvalbiimina serian socios postsindpticos defectuosos de la entrada del glutamato desde neuronas piramidales en el cértex prefrontal y formarian un receptor NMDA defectuoso que contiene conexiones sinapticas con neu- ronas piramidales entrantes (Figura 4-298, cuadro 1; comparar con Figura 4-29A, cuadro 1). Asi, presentan receptores NMDA con hipofuncién en sts dendritas, si- napsis defectuosas entre los axones neuscnales glutama- térgicos y las dendritas interneuronales GABA, y por 108 ine ala conformacién del canal abierto del receptor el canal de calcio de este receptor, que suele denominarse zona PCP res NMDA podria evita las acciones exclatorias del glutamato, tanto, una informacién glutamatérgica defectuosa de en- trada a la interneurona GABA (Figura 4-29B, cuadro 1). Esta llamada “desconectividad” podria estar genética~ mente programada desde una variedad de genes defec- tuosos que convergen en la formacién de esta particular sinapsis NMDA. Las interneuronas GABA que contienen parvalbtimi- na en el cértex prefrontal de pacientes con esquizofrenia tienen otros problemas como consecuencia de esta des- conectividad, como que también presentan déficit en la enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA (concretamente, disminucién de la actividad de GAD67- acido glutémico decarboxilasa), provocando un aumento compensatorio en la cantidad postsindptica de receptores GABA, que contienen la subunidad a; en el segmento inicial del axdn postsindptico de las neuronas piramidales que inervan (Figura 4-29B, cuadro 2; comparar con Figu- ra 4-29A, cuadro 2). Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia receptor NMDA jlramidales corticales que se comunican por mediode interneuronas GABAgraicas, (1) Se libea desde una neurona pirarridal intracortical se une a un receptor NMDA en una inzerneurone GABArgica (2) Entonces se lbera GABA desde la ntemeurona y se une 3 receptores GABA del subtipo a. que estén ubicadosen el axén de otre neurona piramidal gluramatéraica. (3) Esto Inhibe la neurona piremidal reducienco asl iberacion posterier de lutamnat 109 Capitulo 4: Psicosis y esquizcfrenia Figura 4-298, Zona hipotética de dlsfuncién glutamatérgica en esquizofrenia, parte 2. guise muestrs un detalle NMDA hip nipofunciona, lo que impide nde GABA desde lainterreurone ast, a estimulacion stamstérgica no tiene lugar (3) Cuando GABA no se une 2 lo 3 desinhibids y hiperactva, oerando ant dad ex 110 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenis NMDA hipo tuncioral shapsis Guiamatéryca [Hl sobreactivacion ‘sintomas pcsitivos Figura 4-30. Hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA y los sintomas positivos de la esquizofrenia, parte 1.(2) l=: cortico-troncoencefalicas gular la liperacion de dopemina ales, a via cércco-troncoencefalica le ar lugar a une estimulac lav ela base bial proyecciones glutamatergica egmental ventral (VTA) pare en las interneuronas G 9 enlaVTAE: opamina en el nvc con los sintomas postivos dela psicoss ‘accumbens. st {Cusles son las consecuencias de la hipotética desco- nectividad del glutamato con estas interneuronas GABA en particular? Cuando las interneuronas GABA que con- tienen parvalbyimina dejan de funcionar adecuadamente, no inhiben correctamente las principales neuronas pira- midales glutamatérgicas en el cértex pref-ontal, haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperacti- vas (Figura 4-29B cuadro 3; comparar Figura 4-29 cua- dro 3). Esto interrumpe hipotéticamente el funciona- miento de las neuronas posteriores, especialmente dopa- mina neuronas (Figuras 4-308, 4-31B y4-32B, explicadas a continuacién), De este modo, una sinapsis enferma en un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circui- to, desde la interneurona GABA y las neuronas de gluta- mato que inerva, hasta las neuronas de dopamina poste- riores y més alld. Relacién de la hipétesis de la hipofuncién NMDA en esquizofrenia con la hipétesis dopaminéigica en esquizofrenia: sintomas positivos ‘Un complejo conjunto de interacciones permite al gluta- mato determinar la liberacién de dopamina. Las vias glu- tamatérgicas que regulan las vias dopaminérgicas meso- limbicas y mesocorticales mostradas desde la Figura 4-11 ala 4-16 son fundamentales en la esquizofrenia, Las vias comunican directamente con la via dopaminérgica ms nucleus at (e6rica para la hiperactivided de do ortical ene! ens. (8) Sl existe hiooactvidad de los recent (TA estaré hipe'ectivede, dando lugar 2 una liberacion excesiva oe paminérgica mesolimbica,y ina mesolimbica glutamatérgicas cértico-troncoenceflicas regulan la pro- duccién de glutamato desde el cortex al cent-o neuro- transmisor del tallo cerebral conocido como érea ventral ‘tegmental (AVT) tanto para la proyeccién de dopamina mesolimbica (via A en Figura 4-27 y en Figura 4-30A) y para las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales (via A en Figura 4-27 y en Figura 4-324) Primero, trataremos la regulaciGn glutamatérgica de las neuronas de dopamina mesolimbicas (Figura 4-30) Al parecer, las neuronas de glutamato cértico-trocoen- cefalicas que inervan solo las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el AVT al nucleus accumbens “es decir, la via dopaminérgica mesolimbica- inervan directamente esas neuronas de dopamina en particular (Figura 4-30) y asi, las estimulan, Podemos imaginar lo ‘que ocurriria si estas neuronas glutamatérgicas anterio- res estuvieran demasiado activas (Figuras 4-29B y 4-308): causaria una hiperactividad en las neuronas do- paminérgices mesolimbicas posteriores (Figura 4-30B), Esto es exactamente la hipétesis de lo que ocurre en la esquizofrenia. La hiperactividad dopaminérgica de estas neuronas dopaminérgicas mesolimbicas posteriores est asociada con los sintomas positivos de esquizofrenia, pero en realidad es hipotéticamente provocada por una desconectividad en las neuronas glutamatérgicas ante- riores, concretamente una inervacién glutamatérgica m1 hipocampo ventral NMDA hipotuncional mae sinapsis gutamatérgica B Figura 4-31. Hipofuncién del receptor NMDA y sintomas positivos de esquizofrenia, parte Lo: eczotare: NMDA higofuncionales ten las sinapsis glutematergicas del hipacampo ventral también pueden contribuir ala hiperactividad de dopamina mesolimbica, (A) EL

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