FARMACO – ANTIPARKINSONIANO

A doença de Parkinson é uma doença degenerativa que afeta lenta e progressivamente áreas
especificas do cérebro, ocorrendo redução da atividade dopaminérgica em nível estriado. É
caracterizado por tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão nos movimentos) e
anormalidade de postura e marcha.

Fenômeno liga-desliga: é quando oscila entre o controle da tremedeira e a presença dela,

durante o dia o individuo pode oscilar entre temer e não tremer

ETIOLOGIA

Não entendemos muito bem a causa, os cientistas entendem que o Parkinson quando é
manifesto as condições fisiopatológicas de ocorrência da doença iniciaram há anos atras, a
condição inicial e de base já se manifestou há anos atras. Os estudos se concentram na
tentativa de identificar quando e como começa os sintomas. Até hoje só conseguimos dizer
como ocorre, que é quando o neurônio dopaminérgico começa a ser detonado, a produção de
dopamina que não é muito boa..., mas porque isso acontece? Há fenômenos autoimune? Há
processos inflamatórios associados? Esse é o ponto.

Tem esse trabalho da escola de medicina de Londres onde eles pegaram e investigaram uma
serie de pacientes e acompanharam. Aqui é a neuroimagem do cérebro mostrando a
neurodegeneração que ocorreu em áreas de sinapse serotoninérgicas, antes praticamente 1
década dos sinais de Parkinson aparecerem na população. Tem aqui o individuo saudável, o
individuo no começo da investigação e aqui o indivíduo já apresentando os sintomas de
Parkinson. Demonstrando que esses distúrbios de neurotransmissores não são exclusivamente
dopaminérgicos. O Parkinson e o Alzheimer são doenças que a gente sabe o que são, mas não
sabe como ocorreu, e hoje estão descobrindo que não adianta acompanhar o paciente 6
meses, 1 ano, tem que voltar muito atras para identificar os desequilíbrios, e um dos
desequilíbrios identificado é nas vias serotoninérgicas. Isso vermelho e amarelo são áreas de
serotonina com função reduzida antes do desenvolvimento de sintomas motores. A diferença
do paciente com o Parkinson já estabelecido de um paciente saudável, é que a atividade
serotoninérgica é muito menor.

A etiologia é a degeneração de neurônios dopaminérgicos principalmente na substância negra

com consequente redução de dopamina no corpo estriado. Aqui nessa foto é o histopatológico
pós morte de um paciente com Parkinson, precisamos remover o cérebro para identificar o
defeito na substância negra, porque ainda não temos um marcador patognomônio (específico
para uma determinada doença) para identificar a doença. Aqui na foto temos um indivíduo
normal, na região do corpo estriado temos uma marcação escura que é onde ta havendo a
produção de dopamina. A dopamina tem como base um aminoácido que é a tirosina, a tirosina
também é o aminoácido que gera melanina, por isso a coloração dessa região é
escurecida/amarronzada, e quando você tem deterioração dos neurônios nessa região fica
esbranquiçada. Essa região é a responsável por estabelecer controle de musculo esquelético,
controle motor. Há uma atrofia também dessa região, mas no Alzheimer a atrofia é mais
significativa que no Parkinson, os espaços entre as circunvoluções da massa encefálica
aumentam, ou seja, não é o sulco que está aumentando é a espessura dos tecidos/giros que
está diminuindo.

SINTOMAS
Tem uma serie de sintomas, desde tremores musculares até rigidez, alteração de postura tudo
isso por conta da alteração na região nigroestriatal da produção de dopamina. Essa dopamina
sendo produzida em quantidade inadequada, ou pouco significativa vai ocorrer o desequilíbrio
de controle do sistema serotoninérgico e você vai ter o fenômeno de tremor.

ESTRATEGIAS DE TRATAMENTO

Se o problema é na dopamina, eu tenho que melhorar a oferta de dopamina de alguma forma.

O tratamento tem como objetivo reequilibrar a função desses neurônios dopaminérgicos com
o sistema colinérgico e serotoninérgicos, que é um dos elementos primordiais que vai se
estabelecer, no entanto, classicamente ainda não é alvo de tratamento. Os alvos na sua maioria
é reestabelecer a função dopaminérgica.

Temos vários fármacos que faz esse tipo de tratamento, no entanto você não vai produzir cura
do indivíduo, você vai retardar o estabelecimento da doença e fazer com que ele tenha uma
melhora da qualidade de vida e inserção social mais digna, porque a questão do tremor
muscular impede o individuo de desempenhar as atividades diárias sendo uma problemática
emocional.

LEVODOPA: pode ser usada sozinha, mas já está claro que ela funciona melhor em associação
com a CARBIDOPA. A LEVODOPA você usa para tratar, mas quando se usa com a CARBIDOPA há
uma melhora na eficácia no tratamento porque a CARBIDOPA é responsável pela inibição das
enzimas que degradam a dopamina melhorando a disponibilidade da dopamina no SNC.
Quando você usa só a LEVO ela vai passar centralmente e perifericamente por esse
metabolismo da descarboxilase.

VIA DE SINTESE E LIBERAÇÃO DA DOPAMINA: tanto dopa como dopamina pronta e tirosina eu
posso olhar como alvo terapêutico, porque se meu problema é na liberação eu posso melhorar
a produção. Então eu posso ofertar substrato para fabricar a dopamina, um desses substratos é
esse cara que é um metabolito intermediário. No entanto isso aqui é SNC mas também ocorre
no sistema nervoso periférico, em tecidos como um todo. Não adianta eu tentar ofertar mais
substrato para minha reação difusamente, porque meu problema não é difuso, é central. Então
se eu só ofertar DOPA para o sistema de forma não endereçada, difusamente eu tenho uma
perda da eficácia, porque parte dessa dopa que eu estou ofertando por meio da LEVODOPA vai
ser sequestrada e descarboxilada perifericamente pela dopaminadescarboxilase, então eu
tenho uma perda de eficácia. Só que se eu junto da LEVODOPA dou um inibidor periférico
dessa enzima eu vou preservar esse substrato e entregar mais substrato para o SNC fabricar a
dopamina e eu preciso que seja liberado. A MAO e a COMT também são vias passivas de ser
bloqueadas. Dessa forma você vai estimular a produção.

USOS TERAPEUTICOS

- Redução da rigidez e tremor muscular

- Reduzir a gravidade dos sintomas nos primeiros anos

FARMACOCINETICA: absorção e biotransformação

LEVODOPA vai ser absorvida a nível de intestino delgado, pode ter flutuações motoras
associadas ao fenômeno liga-desliga. Essas flutuações vão ocorrer em decorrência inicialmente
de um estabelecimento dessa produção de dopamina, nos primeiros ciclos de semanas de
administração desses medicamentos não vamos ter um estabelecimento cíclico da produção
de dopamina e ela oscila muito, por isso tem a instabilidade motora representada pelo
fenômeno .... Só depois de um tempo, algumas semanas, que vai haver a estabilidade da
produção e diminuição da ocorrência do fenômeno, ainda assim pode ocorrer alguns tremores.

INTERAÇÕES

- Esses fármacos podem interagir com outras substâncias como a vitamina B6 (piridoxina) que
vai diminuir a eficácia do tratamento porque vai aumentar a queda da LEVODOPA, ou seja, eu
vou quebrar ... antes de entrar na rota, vou diminuir a oferta do substrato para melhorar a
produção.

- Outra interação que pode produzir efeitos deletérios é com a fenelzina que é inibidor da
MAO, podendo produzir crise hipertensiva.

- Pacientes que possuem distúrbios cardiovasculares precisam ser monitorados por conta da
ocorrência de arritmia por conta da oferta dopaminérgica (o mecanismo de compensação,
outros neurotransmissores tendem a ser reorganizados e você pode ter efeitos vasculares
ocorrendo).

SELEGILINA E RASAGILINA

Outros fármacos como selegilina ou rasagilina vão trabalhar inibindo a MAO B, que vai diminuir
a atuação da enzima na conversão da dopamina em outros tipos de metabolitos que não sejam
nessa rota. Ex: A tirosina também serve para fabricar melanina, mas o passo da rota bioquímica
que é incomum para diversos tipos de ação é o passo limitante: TIROSINA E DOPA. A dopa pode
ir para a dopamina, mas pode ir para a melanina e outra série de rotas bioquímicas... O passo
limitante é tirosina e dopa, se você não conseguir controlar a MAO a dopamina pode ir para
outras rotas produzir outros tipos de metabolitos que não a dopamina, ou seja, você também
tem perda de eficácia. A utilização de um fármaco que iniba seletivamente a MAO B pode ser
benéfica para esses pacientes.

Todos esses fármacos terão eventos adversos e praticamente todos relacionados ao musculo
estriado esquelético.

INIBIDORES DA COMT

Entacapona e tolcapona que vão estar relacionado ao aumento da captação da levodopa, aqui
já estamos falando da utilização de um fármaco em associação, esses vão melhorar a captação
da levodopa, já é uma associação que pode ser benéfica. Outra associação desses inibidores
com a dupla levodopa e carbidopa vão estar associados a redução de sintomas de
desvanecimento (tem a ver com a discinesia, como se o individuo fosse apagando a capacidade
de se contrair e ficar hígido). Esses fármacos não sofrem influência da alimentação, ou seja,
podem ser administrados por via oral. Vão ser extensamente ligados a proteínas plasmáticas,
então o volume de distribuição vai ser muito pequeno, a administração desses fármacos bem
como outros do SNC você vai ter as vezes a atuação do fármaco na ordem de 0,01% ou 0,1%,
da dose que você administra a quantidade de dose efetiva é praticamente nada, ou seja, as
vezes você so vai ter efeito terapêutico depois daquelas semanas, porque vai demorar muito a
chegar numa dose cumulativa para ter efeito terapêutico.

Temos alguns efeitos colaterais dessa associação: diarreia, náusea, discinesia, hipotensão
postural, alucinação... alguns desses associados a distúrbios com outros neurotransmissores,
como a acetilcolina (efeitos hipotensores) e serotonina.
A tolcapona está associada também com necrose hepática

MECANISMO: temos o mecanismo da levodopa sendo administrado junto com a carbidopa e ai

você tem uma oferta X de dopa no SNC que vai nutrir aquela rota metabólica para fazer a
dopamina. Com a utilização da Entacapona junto com a carbidopa você vai impedir que a
levodopa seja metabolizada pelas duas vias, tanto pela hidroxilação quanto pela clivagem da
COMT. A molécula é protegida de ser metabolizada nessas rotas, chegando uma maior
quantidade dela no SNC. Aqui você tem uma molécula que vai impedir uma reação de
acontecer sobre a droga. Hoje temos um mecanismo de Grandelivery que é um meio de
proteger a molécula com algum tipo de capa protetora (carboidrato, proteína...) impedindo a
sua perda no decorrer da rota. Então eu posso melhorar a oferta de dopamina, eu posso
bloquear quem quebra a dopamina, e posso também melhorar a ação da pouca dopamina que
eu tenho.

AGONISTA DE RECEPTOR DE DOPAMINA

- BROMOCRIPTINA: fármaco derivado do centeio, ergot (substância encontrada no centeio e

faz efeito colinérgico), ele pode ter como efeito adverso distúrbios vasculares, musculares...
Pode ser usado também na diabetes tipo 2, hiperprolactinemia, síndrome neuroléptica...

- ROPINIROL

- PRAMIPEXOL

- ROTIGOTINA

- APOMORFINA: é utilizada em pacientes em estágios mais avançados da doença.

Tem algumas características como a chance menor de desenvolver discinesia tardias, além
disso são fármacos eficazes nos pacientes que são refratários a levodopa (não responde diante
do tratamento).

Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina: não são derivados ergot, tem menos efeitos
vasculares, estão disponíveis em via injetável e sistema transdérmicos (melhor forma de
instituir terapêutica a esses pacientes porque fica liberando durante semanas)

Todos esses medicamentos (com exceção da levodopa e carbidopa) possuem chance de causar
alucinação, distúrbios do sono semelhante a psicose.

AMANTADINA: associada ao bloqueio nos receptores colinérgicos e de glutamato. Menos

eficaz que a levodopa no desenvolvimento de tolerância consequentemente de perda de
efeito, no entanto ela tem menos efeitos adversos.

O gráfico mostra o percentual de pacientes após 4/5 anos com complicações motoras, com
efeitos de toxicidade comparando a levodopa com os mais novos, ou seja, há realmente uma
melhora na questão motora e no fenômeno de toxicidade do medicamento da levodopa em
comparação com esses mais modernos.

EFEITOS ADVERSOS, PERIFÉRICOS E NO SNC

Dos efeitos do último grupo: efeitos motores, movimentos involuntários, depressão, psicose,
ansiedade, alucinações...