Águas Farmacêuticas

segunda-feira, 27 de fevereiro de 2023 20:08

Águas Farmacêuticas

A estrutura da água é peculiar, com um momento dipolo e grande facilidade em formar ligações de H, tais
propriedades a tornam um excelente meio para solubilizar, adsorver, absorver ou suspender diversos
compostos, inclusive para carrear contaminantes e substâncias indesejáveis, que podem alterar a pureza e
eficácia de um produto farmacêutico.
Assim, os requisitos de qualidade da água dependerão de sua finalidade e emprego e a escolha do sistema de
purificação destina atender ao grau de pureza estabelecido.

Água Potável
É a água utilizada em:
- Etapas iniciais dos processos de limpeza
- Fonte de obtenção de outras águas com maior grau de pureza
- Climatização térmica de alguns aparatos
- Síntese de ingredientes intermediários

O controle e a manutenção de conformidade dos parâmetros de potabilidade da água são fundamentais,

críticos e de responsabilidade do usuário do sistema de purificação que será alimentado. No entanto, a
maioria das aplicações requer tratamentos adicionais da água potável, seja por destilação, deionização, troca
iônica, osmose reversa, isolados ou acoplados ou outro processo adequado para produzir a água purificada,
livre de interferência de contaminantes que possam afetar a qualidade dos medicamentos produzidos.

Tipos de Contaminantes na Água

• Químico
Os contaminantes orgânicos e inorgânicos têm origens diversas da fonte de alimentação, da extração de
materiais com os quais a água entra em contato, da absorção de gases da atmosfera, de resíduos poluentes
ou resíduos de produtos utilizados na limpeza e sanitização de equipamentos.
-Incluem-se aqui as endotoxinas bacterianas, resultantes de microrganismo aquáticos Gram negativos,
contaminantes críticos que devem ser removidos adequadamente.

Esses contaminantes podem ser avaliados, principalmente por ensaios de carbono orgânico total (COT) e de
condutividade. Sendo que, a condutividade é recomendada para avaliar água com grande quantidade de íons
e a resistividade, é medida quando há baixa concentração de íons dissolvidos.

A maioria dos compostos orgânicos pode ser removida por osmose reversa, entretanto, aqueles com baixo
peso molecular demandam técnicas adicionais, como a resina de troca iônica, eletrodeionização, carvão
ativado ou oxidação por ultravioleta ou ozônio.

• Microbiológicos
Representados principalmente por bactérias, originários da própria microbiota da fonte de água e de alguns
equipamentos de purificação. Podem surgir também devido a procedimentos de limpeza e sanitização
inadequados que possibilitam a formação de biofilmes.
As bactérias podem afetar a qualidade da água por desativar reagentes ou alterar substratos por ação
enzimática, aumentar o conteúdo em COT, alterar a linha de base em análises espectrais e produzir
pirogênicos como as endotoxinas.

O padrão microbiológico é especificado, em paralelo aos contaminantes químicos e consiste na ausência de

coliformes totais e termotolerantes, além de enterovírus, cistos e oocistos de protozoários em amostra de
100 mL.

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100 mL.

• Contaminantes particulados
Constituídos por sílica, resíduos da tubulação ou coloides que além de ser um risco à qualidade da água
purificada, podem provocar entupimentos e prejudicar o processo de purificação por reduzir seu desempenho
ou causar danos irreversíveis aos equipamentos.

Água Purificada (AP)

A água purificada é produzida a partir da água potável e é obtida por uma combinação de sistemas de
purificação, como: múltipla destilação, troca iônica, osmose reversa, eletrodeionização, ultrafiltração ou
outros processos capazes de atender com eficiência aos limites especificados para os diversos contaminantes.

Pode ser empregada como:

- Excipientes na produção de formas farmacêuticas não parenterais e em formulações magistrais
- Na lavagem de material
- Preparo de soluções reagentes, meios de cultura, tampões, diluições, análises clinicas e aplicações
diversas na maioria dos laboratórios
- No preparo de algumas matérias primas farmacêuticas

Dependendo da aplicação, pode ser esterilizada, sem necessariamente atingir o limite de endotoxinas
bacterianas estabelecido para a Água para injetáveis.

Todo o processo envolvido em sua obtenção, armazenamento e distribuição deve ser devidamente validado e
monitorado quanto aos parâmetros de condutividade e contagem microbiana.

Água ultra purificada (AUP)

A água ultra purificada possui baixa concentração iônica, baixa carga microbiana e baixo nível de COT. Essa
modalidade de água é requerida em aplicações mais exigentes, principalmente em laboratórios de ensaios,
para diluição de substâncias de referência em controle de qualidade e na limpeza final de equipamentos e
utensílios utilizados em processos que entrem em contato direto com a amostra que requeira água com esse
nível de pureza. É ideal para métodos de análise que exijam mínima interferência e máxima precisão e
exatidão.

Água para Injetáveis (API)

Água utilizada como excipientes na preparação de produtos farmacêuticos parenterais, na fabricação de
princípios ativos de uso parenteral, produtos estéreis e demais produtos que requeiram o controle de
endotoxinas e não são submetidos a posterior remoção. Também é utilizada na limpeza e preparação de
processos, equipamentos e componentes que entram em contato com fármacos e medicamentos estéreis
durante a sua produção.

O processo de purificação de primeira escolha é a destilação e alternativamente pode ser obtida por processo
equivalente ou superior à destilação para remoção de contaminantes químicos e microrganismos. A água de
alimentação deve ser no mínimo, potável e em geral, necessitará ser pré-tratada para alimentar os
equipamentos.

A ultrafiltração colocada em uma sequência após outras tecnologias de purificação de contaminantes

químicos pode ser adequada para a produção de água para injetáveis, se demonstrar a mesma eficácia e
confiabilidade da destilação na validação.

Obs.: é requerido o teste de endotoxinas bacterianas

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ETAPAS DE PURIFICAÇÃO

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PRÉ-TRATAMENTO

Filtração em profundidade ou filtração inicial: Destina-se a remover contaminantes particulados na faixa de

tamanho entre 5 e 10 μm, essencialmente para proteger as tecnologias subsequentes, utilizando filtros de
areia ou combinação de filtros.

Filtro multimédia (filtro de leito poroso): remoção mecânica de partículas até 15-30 µm

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Tratamento com abrandadores: Utilizado no caso em que a água de alimentação é dura.
Faz uso de resinas de troca iônica que capturam os íons de cálcio e magnésio e liberam íons sódio na água.
O abrandamento é utilizado na proteção de tecnologias sensíveis à incrustação, como a osmose reversa.

Obs.: Quando ocorre exaustão da resina deve-se fazer a regeneração.

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Filtro de carvão ativado: Essa tecnologia emprega a capacidade de adsorção do carvão vegetal ativado em
contato com compostos orgânicos ou contaminantes como as cloraminas. Assim, remove agentes oxidantes
por redução química, em especial o cloro livre.

A retirada de agentes sanitizantes propicia o crescimento bacteriano e a formação de biofilme,

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Lâmpada de Ultravioleta: A radiação UV é utilizada em sistemas de purificação de água em dois comprimentos
de onda: 185 nm e 254 nm, que promovem dois efeitos:
• 185 nm e 254 nm – Oxidação de compostos orgânicos e consequente redução de sua concentração,
para atender aos limites da AP, AUP e API;
• 254 nm – Ação germicida nos diversos pontos da sequência de purificação, para reduzir a contagem
microbiana

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Para a oxidação de orgânicos a água deve estar no estágio final da purificação, e essa remoção será mais
efetiva quanto menor for a carga de contaminantes. Deve-se monitorar a intensidade da lâmpada e
considerar a profundidade/espessura do leito e o fluxo de água no local da radiação.

TRATAMENTO

Deionização(troca iônica): Produzem água purificada de uso rotineiro, por meio de resinas de troca iônica
especificas para remover cátions ou ânions. São polímeros orgânicos, geralmente sulfonados, na forma de
pequenas partículas. As resinas catiônicas capturam os íons liberando o íon H+ na água e as aniônicas liberam
OH-, são regeneráveis com ácidos e bases, respectivamente.
Esse processo isolado não produz água de alta pureza, por haver fuga de pequenos fragmentos da resina,
facilidade de crescimento microbiano e por haver baixa remoção de orgânicos.

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Eletrodeionização: Os sistemas de eletrodeionização contínua combinam resinas catiônicas e aniônicas com
membranas semipermeáveis e a aplicação de um campo elétrico, promovendo a remoção de íons de forma
contínua, isto é, sem necessidade de parada para regeneração.

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Microfiltração: Essa tecnologia utiliza membranas microporosas, com uma especificação de tamanho de poro
de 0,2 ou 0,22 μm.
Mecanismo de ação: exclusão

Ultrafiltração: A ultrafiltração é frequentemente utilizada em sistemas de água para uso farmacêutico para a
remoção de endotoxinas. Além disso, é realizada utilizando-se uma membrana especial com a propriedade de
reter moléculas conforme o seu peso molecular e estereoquímica. Na remoção de endotoxinas são utilizados
filtros na faixa de 10 000 Da, que retêm moléculas com massa molecular, maior ou igual a 10 000 Da.

-Interessante na obtenção de água para injetáveis.

Osmose Reversa: tecnologia de purificação baseada em membranas semipermeáveis e com propriedades

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Osmose Reversa: tecnologia de purificação baseada em membranas semipermeáveis e com propriedades
especiais de remoção de íons, microrganismos e endotoxinas bacterianas. Remove 90 a 99% da maioria dos
contaminantes. Entretanto, fatores como pH, pressão diferencial ao longo da membrana, temperatura, tipo
de polímero da membrana e a própria construção dos cartuchos de osmose reversa podem afetar
significativamente essa separação.
As membranas de osmose reversa devem ser devidamente controladas quanto à formação de incrustações
provenientes de sais de cálcio, magnésio e outros, e de biofilme, fonte crítica de contaminação microbiana e
de endotoxinas. Por isso, é fundamental instalar um sistema de pré tratamento antes da osmose reversa, que
remova partículas e agentes oxidantes.

Destilação: Padrão para remoção de endotoxinas bacterianas.

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 EXEMPLO DE UM SISTEMA DE OBTENÇÃO DE ÁGUA FARMACÊUTICA

ESTOCAGEM E DISTRIBUIÇÃO
As condições de estocagem devem ser adequadas a qualidade da água. A água ultrapurificada não deve ser
armazenada por período superior a 24 horas. A diretriz fundamental para o armazenamento da água
purificada, da água ultrapurificada ou da água para injetáveis é ponderar que, quanto maior o grau de
purificação da água, mais rapidamente ela tende a se recontaminar. Sendo assim, a água deve ser mantida em
recirculação constante, por meio de seu sistema de distribuição, sempre que aplicável.

Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição devem ser bem planejados, instalados validados e
mantidos de forma a:

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mantidos de forma a:
- Garantir água de qualidade
- Evitar contaminação microbiológica, química ou física
- Construção e acabamento sanitários
- Processo de obtenção e distribuição validável

ARMAZENAGEM
Deve ser considerado como uma parte crítica do sistema!
A capacidade do tanque de armazenamento deve ser suficiente para oferecer reserva de curto prazo em caso
de falhas dos equipamentos ou incapacidade de produção devido à sanitização ou regeneração.

Observações gerais:

• Quanto maior o grau de pureza maior o risco de recontaminação

• Deve ser mantida em recirculação constante, fluxo turbulento (água parada é mais susceptível a
contaminação microbiológica)
• Os reservatórios devem ser protegidos de fontes de luz e calor impróprios e a geometria deve permitir
seu esgotamento total pelo fundo, sem volumes mortos
• Em particular, reservatórios de água para injetáveis devem ser encamisados para manter a água
circulante em temperatura superior a 80 ºC, o que restringe significativamente o crescimento
bacteriano.

QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO
A qualificação é o conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações,
sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e ou funcionam corretamente e levam aos
resultados esperados. A qualificação é frequentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de
qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo.

Qualificação e validação - FASE I

Objetivos:
- Verificar se o sistema é robusto e possui capacidade de produzir, armazenar e distribuir água de forma
confiável;
- Monitorar intensivamente todos os pontos amostrais do sistema para todos os parâmetros
especificados para água
- Ajustar os POP conforma a tecnologia e realidade
Realiza no início ou após mudanças significativas; a utilização da água é proibida, duração de no mínimo duas
semanas (todos os dias consecutivos)

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FASE II
Objetivos: monitorar intensivamente a implementação de todos os procedimentos aprimorados na fase I,
investigar e considerar eventuais desvios, demonstrar a operação consistente dentro das especificações
estabelecidas e de acordo com os POP.
A utilização da água é permitida desde que se obtenha resultados satisfatórios na fase I e haja aprovação da
garantia de qualidade, a duração é de duas semanas (diariamente) e o plano de amostragem é o mesmo da
fase I.

FASE III
Objetivos:
• Demonstrar desempenho confiável durante um ano;
• Assegurar que as variações sazonais sejam avaliadas;
• Revisar, ajustar e implementar POP
A duração é de um ano após a conclusão satisfatória da fase II, a utilização da água é permitida e o plano de
amostragem é reduzido para o padrão de rotina estabelecido nos procedimentos elaborados e revisados
durante as fases I e II.

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