PIRVU LOREDANA

2022.04.12 10:29

Universitatea de Vest din Timișoara

Şcoala Doctorală de Chimie

TEZĂ DE DOCTORAT

FORMULĂRI PE BAZĂ DE BIOPOLIMERI

PENTRU ADMINISTRAREA UNOR COMPUȘI
FARMACEUTICI

Doctorand: Coordonator:
Bugnariu(Marioane) Cristina-Adela Prof. Dr. Hab. Gabriela Vlase

2022
 Universitatea de Vest din Timișoara
Şcoala Doctorală de Chimie

TEZĂ DE DOCTORAT

FORMULĂRI PE BAZĂ DE BIOPOLIMERI

PENTRU ADMINISTRAREA UNOR
COMPUȘI FARMACEUTICI

Doctorand: Coordonator:
Bugnariu (Marioane) Cristina-Adela Prof. Dr. Hab. Gabriela Vlase
 CUPRINS:
PARTEA I . CONSIDERAŢII TEORETICE. CERCETAREA DE LITERATURĂ…………….6
INTRODUCERE........................................................................................................................... 6
CAP.I. SUBSTANȚE BIOLOGIC ACTIVE- STADIUL ACTUAL AL CERCETĂRILOR
ÎN DOMENIU ............................................................................................................................. 13
• I.1. STABILITATEA SISTEMELOR BIOLOGIC ACTIVE ........................................... 13
• I.2. COMPATIBILITATEA SUBSTANȚELOR .............................................................. 16
CAP.II. SISTEME DE ELIBERARE A SUBSTANȚELOR BIOLOGIC ACTIVE ........... 18
• II.1. TIPURI DE MATERIALE UTILIZATE ÎN ELIBERARE TREPTATĂ ................. 18
▪ II.1.1. JELEURILE......................................................................................................... 18
▪ II.1.2. HIDROGELURILE ............................................................................................. 31
▪ II.1.3. PLASTURI TRANSDERMALI - MEMBRANE ............................................... 37
• II.2. SUBSTANȚE ACTIVE ............................................................................................. 40
▪ II.2.1. TOPIRAMAT ...................................................................................................... 40
▪ II.2.2. ACICLOVIR ....................................................................................................... 42
▪ II.2.3. LIDOCAINA ....................................................................................................... 44
▪ II.2.4. PROPIFENAZONA ............................................................................................ 46
▪ II.2.5. PERFENAZINA .................................................................................................. 46
CAP. III. TEHNICI DE ANALIZĂ .......................................................................................... 48
• III.1. CALORIMETRIE CU SCANARE DIFERENŢIALĂ (DSC) ................................. 49
• III.2. ANALIZA TERMOGRAVIMETRICĂ (TGA), TERMOGRAVIMETRIE (TG) ... 51
• III.3. TEHNICI SPECTROSCOPICE - SPECTROSCOPIA ÎN INFRAROŞU CU
TRANSFORMATĂ FOURIER (FT-IR) .................................................................................. 53
• III.4. ANALIZA GAZULUI DEGAJAT (EGA) .............................................................. 53
• III.5. MICROSCOPIA CU SCANARE DE ELECTRONI (SEM).................................... 55
PARTEA A II-A CONTRIBUȚII ORIGINALE. CERCETAREA EXPERIMENTALĂ ........... 56
CAP. IV. SCOPUL LUCRĂRII ............................................................................................... 56
CAP.V. STABILIREA PROTOCOLULUI EXPERIMENTAL ........................................... 58
CAP VI. OBȚINEREA ȘI CARACTERIZAREA UNOR PLASTURI PE BAZA DE
ALGINAT PENTRU ELIBERAREA TRANSMUCOZALĂ SAU TRANSDERMICĂ A
ACICLOVIRULUI ȘI A LIDOCAINEI ................................................................................... 64
• VI.1. MATERIALE ȘI METODE: .................................................................................... 67

2
 • VI.2. REZULTATE ȘI DISCUŢII..................................................................................... 73
▪ VI.2.1. STUDIUL FTIR-UATR ..................................................................................... 73
▪ VI.2.2. ANALIZA TERMOGRAVIMETRICĂ ............................................................ 82
▪ VI.2.3. ANALIZA SEM ................................................................................................. 93
▪ VI.2.4. ANALIZA UV-VIS ........................................................................................... 95
• VI.3. CONCLUZII ............................................................................................................. 96
CAP VII. OBȚINEREA ȘI CARACTERIZAREA UNOR NOI FORMULĂRI
FARMACEUTICE DE TIP JELEU PENTRU ADMINISTRAREA TOPIRAMATULUI 98
• VII.1. MATERIALE SI METODE .................................................................................... 99
• VII.2. REZULTATE ȘI DISCUȚII ................................................................................. 102
▪ VII.2.1. STUDIUL FTIR-UATR ................................................................................. 102
▪ VII.2.2. ANALIZA TERMICĂ.................................................................................... 114
▪ VII.2.3. ANALIZA UV-VIS ....................................................................................... 130
• VII.3. CONCLUZII ......................................................................................................... 131
CAP VIII. OBŢINEREA, CARACTERIZAREA ŞI VALIDAREA JELEURILOR CU
PROPIFENAZONĂ .................................................................................................................. 133
• VIII. 1. MATERIALE ŞI METODE ............................................................................... 133
• VIII. 2. REZULTATE ŞI DISCUŢII ............................................................................... 133
▪ VIII.2.1. STUDIUL FTIR ............................................................................................ 134
▪ VIII.2.2 ANALIZA TERMICĂ – PROPIFENAZONĂ .............................................. 144
• VIII. 3. CONCLUZII ....................................................................................................... 156
CAP IX. OBŢINEREA, CARACTERIZAREA ŞI VALIDAREA UNOR JELEURI PE
BAZĂ DE PERFENAZINĂ ..................................................................................................... 157
• IX. 1. MATERIALE SI METODE .................................................................................. 158
• IX.2. REZULTATE SI DISCUȚII................................................................................... 158
▪ IX.2.1 ANALIZA PRIN STUDIUL FTIR ................................................................... 158
▪ IX.2.2. ANALIZA TERMICĂ ..................................................................................... 169
▪ IX.2.3. ANALIZA UV-VIS ......................................................................................... 180
• IX. 3. CONCLUZII .......................................................................................................... 182
CAP X. CONCLUZII FINALE ............................................................................................... 183
BIBLIOGRAFIE ....................................................................................................................... 190
ANEXE…………………………………………………………………………………………208

3
CUVINTE CHEIE ŞI LISTA PRESCURTĂRILOR

Cuvinte cheie: substanţe biologic active, FT-IR, analiza TG/DTG/HF, DSC, jeleuri medicamentoase, membrane transdermice, aciclovir,
lidocaină, topiramat, perfenazină, propifenazonă

FDA- Administraţia pentru Alimente şi Medicamente

S-Span
OMJ- Jeleuri Medicamentoase Orale
Av- Aciclovir
TG- Analiza termogravimetrică
AG- Alginat: Glycerol;
DTG- Analiză termică derivată
AS – Alginat :Span;
HF- Flux termic
AGAv- Alginat: Glycerol:Acivlovir;
TMA- Analiza Termomecanică
ASAv– Alginat:Span:Aciclovir;
FT-IR- Spectroscopie în infraroşu cu transformată Fourier
AGL-Alginat:Glycerol:Lidocaine;
DTA- Analiză termică diferenţiată
ASL- Alginat:Span:Lidocaine;
DSC- Calorimerie cu scanare diferenţială
AGLAv-Alginat:Glycerol:Lidocaine:Acivlovir;
MDSC- Calorimerie cu scanare diferenţială cu modulaţie
ASLAv-Alginat:Span:Lidocaine:Aciclovir;
EGA- Analiza gazelor degajate
AGP-Alginat:Glycerol:PVP;
SEM- Microscopie de scanare cu electroni
ASP-Alginat:Span:PVP;
UV-VIS- Spectroscopie în ultraviolet-vizibil
AGPAv - Alginat:Glycerol:PVP:Aciclovir;
FR- Metoda cinetică Friedman
ASPAv-Alginat:Span:PVP:Aciclovir;
KAS- Metoda cinetică Kissinger-Akahira-Sunose
AGPL-Alginat:Glycerol:PVP:Lidocaine;
FWO- Metoda cinetică Flynn-Wall- Ozawa
ASPL-Alginat:Span:PVP:Lidocaine;
NPK- Metoda neparametrică
AGPLAv-Alginat:Glycerol:PVP:Lidocaine:Aciclovir;
HPLC-Cromatografie lichidă de înaltă performanţă
ASPLAv-Alginat:Span:PVP:Lidocaine:Aciclovir;
SA- substanţe active
AGPV-Alginat:Glycerol:PVA;
L-Lidocaină
ASPV-Alginat:Span:PVA;
Top- Topiramat
AGPVAv-Alginat:Glycerol:PVA:Aciclovir;
PVP- Polivinilpirolidonă
ASPVAv-Alginat:Span:PVA:Aciclovir;
PVA-Alcool polivinilic
AGPVL-Alginat:Glycerol:PVA:Lidocaine;
Alg - Alginat
ASPVL-Alginat:Span:PVA:Lidocaine;
Gly- Glicerol
AGPVLAv Alginat:Span:PVA:Aciclovir:Lidocaine;
Gel- Gelatină
ASPVLAv- Alginat:Span:PVA:Lidocaine:Aciclovir
Pec-Pectină

4
 LISTA PUBLICAȚIILOR DIN PERIOADA DOCTORALĂ

1. Cristina-Adela Marioane, Mădălin Bunoiu, Mădălina Mateescu, Paula

Sfîrloagă, Gabriela Vlase and Titus Vlase. Preliminary Study for the Preparation of
Transmucosal or Transdermal Patches with Acyclovir and Lidocaine, Polymers
2021, 13(20), 3596; https://doi.org/10.3390/polym13203596, Fi(5 ani)= 4,493; Fi
(2021)= 4,329, Q1.
2. Liviana Popescu, Mădălina Mateescu, Dorothea Bajas, Cristina Bugnariu,
Gabriela Vlase, Daniela Jumanca, Titus Vlase. Study of thermally induced
interactions between theobromine and various sweeteners, Journal of Thermal
Analysis and Calorimetry, 2019, 138(3); Fi(5 ani)= 3,458, Fi(2021)= 4,626, Q1 . (se
imparte la doi deoarece sunt 2 doctoranzi coautori impartind rezultatele)

3. Mihaela Maria Budiul, Cristina Adela Marioane, Ionela-Amalia Bradu, Gabriela

Vlase, Titus Vlase. FTIR and thermal studies of medicated jellies with Topiramate,
Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2022 (trimis spre publicare).
Fi (Cumulat)= 4,493+ 4,626/2= 4,493+ 2,313= 6,806

LISTA CONFERINȚELOR DIN PERIOADA DOCTORALĂ

1. Cristina Bugnariu, Gabriela Vlase, Titus Vlase. Thermally induced interaction

by models of commercial meat products, Book of Abstracts CATCAR28 &
MoldTAC2, 9-10 May 2019, Timişoara, Romania, p. 73.

2. Mădălina Mateescu, Cristina Bugnariu, Daniela Jumanca, Gabriela Vlase, Titus

Vlase. Preliminary study for preparation of buccal patch with lidocaine and
acyclovir. Book of Abstract XLII National Conference on Calorimetry, Thermal
Analysis and Applied Thermodynamics, January 2021, Udine, Italy, p.141

3. Mihaela Budiul, Gabriela Vlase, Titus Vlase, Cristina Bugnariu. FTIR and
thermal studies of medicated jellies with Topiramate. 30th Symposium on Thermal
Analysis and Calorimetry "Eugen Segal" of the Commission for Thermal Analysis
and Calorimetry of the Romanian Academy CATCAR30 15-16 October 2021,
Bucharest – Romania.
5
 PARTEA I . CONSIDERAŢII TEORETICE. CERCETAREA DE
LITERATURĂ

INTRODUCERE
Fiecare medicament are unele proprietăți farmacologice care pot produce efecte biologice
asupra corpului uman; aceste efecte sunt generate de interacțiunile dintre medicament și receptorii
specifici la locul de acțiune al medicamentului. Intensitatea interacțiunilor este determinată de
capacitatea medicamentului de a ajunge la locul său de acțiune. Cu alte cuvinte, chiar dacă
medicamentul ar trebui să fie intrinsec și biologic capabil să vindece o boală, există și alți factori
importanți care afectează performanța medicamentelor. Acești factori se bazează pe modurile în
care se află medicamentele livrate la locul acțiunilor (plasarea spațială), în plus față de rata în care
medicamentul este eliberat (livrare temporală) [1, 2].

De exemplu, atunci când un pacient ia o pastilă, cantitatea de medicament din sânge crește
dramatic până la punctul său maxim, care este posibil să fie un nivel nociv și apoi coboară rapid
la un nivel care nu este adecvat pentru a ajuta corpul să depășească boala. Pentru o eficiență
maximă, este important ca acestă concentrație a medicamentului să fie menținută între două
concentrații limită: cea superioară, cea maximă, care este concentrația toxică (MTC) și cea mai
mică care este concentrația minimă efectivă (MEC). Concentrațiile medicamentelor sub MEC și /
sau peste MTC nu ar permite sistemului de administrare a medicamentelor să fie eficient și să aibă
o aplicare fiabilă pacientului. Mai mult, poate pune în pericol viabilitatea celorlalte țesuturi sau
poate răni un organ vizat [3, 4]. Trebuie realizat în acest sens un sistem ideal de administrare a
medicamentelor.

Pentru a obține beneficiul dorit trebuie îndeplinite două sarcini:

- în primul rând trebuie oferită cantitatea minimă de medicament la locul de acțiune pentru
a produce răspunsul terapeutic dorit (plasarea spațială a medicamentului);

6
 - a doua sarcină o reprezintă livrarea medicamentului cu cinetica cea mai avantajoasă pentru
a-și amplifica răspunsurile benefice și pentru a retrograda reacțiile adverse nedorite
(administrarea temporală a medicamentului) [2, 5].

Din punct de vedere istoric, modalitățile primitive dezvoltate de oameni pentru a introduce
medicamente în corp au fost după cum urmează:

● mestecarea frunzelor și rădăcinilor plantelor medicinale;

● inhalarea materialelor medicinale arse (fum);
● realizarea de sucuri rudimentare din plante și animale. Deși aceste metode au fost de ajutor,
acele maniere de administrare de medicamente nu au ținut cont de stabilitate, uniformitate
și particularitate [5].

Eliberarea controlată poate fi urmărită în urmă cu peste 1000 de ani, atunci când
medicamentele au fost administrate prin pastile acoperite. Pentru prima dată, doi persani alchimiști
celebri, Rhazes (865-925) și Avicenna (980-1037), recomandau acoperirea pilulelor cu mucilagiu
prin aplicarea unui extract de psyllium și argint și folosirea “pastilelor de aur”.

Deși scopul lor era să mascheze gustul amar cu agenți de degustare, acoperirea a modificat
însă ratele de eliberare ale medicamentelor acoperite. În secolele al XIX-lea și al XX-lea,
„acoperirea cu perle” a fost o altă tehnică aplicată. Pastilele se acopereau cu o compoziție de talc-
mucilagiu care le transformau în pilule asemănătoare perlelor. Primele așa-numite produse cu
„lansare susținută” au fost proiectate la sfârșitul anilor 1940 și începutul anilor 1950 sub formă de
tablete acoperite în care se afla și medicamentul stratificat alternativ astfel încât să producă
capacitatea de a elibera periodic medicamentul [6].

Până în 1950, majoritatea încercărilor de a controla eliberarea de medicamente nu au avut

success. În 1952, SmithKline Beecham a dezvoltat prima formulare comercială cu eliberare
predeterminată orală, capsula, care a avut capacitatea de a susține cinetica de eliberare a sulfatului
de dextroamfetamină până la 12 ore. Prin introducerea acestui prim produs comercial, termenul
„eliberare controlată” a depășit un concept simplu care se referea doar la acoperirea comprimatelor.
Din acel moment, istoria evolutivă a sistemelor controlate de livrare a medicamentelor s-a distins
în trei perioade de timp (trei generații distincte). Prima generație, cea mai importantă a fost

7
începută prin introducerea capsulelor, care conțineau sute de micro-pelete acoperite cu o ceară
solubilă în apă, la diferite grosimi, care au fost individuale pentru fiecare micro-peletă.

Acest design a creat un model susținut de eliberare treptată a unui medicament de până la
12 ore (pacienții trebuiau să ia capsule doar de două ori pe zi). A fost o descoperire care a
îmbunătățit concepția oamenilor de știință despre eliberarea controlată a medicamentului, care
ulterior a fost avansată prin introducerea diferitelor mecanisme de eliberări ale medicamentelor
(controlat prin dizolvare, controlat prin difuzie, controlat prin osmoză și mecanisme controlate prin
schimbul de ioni). De atunci, au fost dezvoltate alte tehnici pentru a obține eliberarea prelungită a
unui medicament în organism; de exemplu, multe medicamente au înlocuit învelișurile cerate ale
capsulelor cu alți polimeri sintetici stabili și reproductibili care au putut fi dizolvați treptat [1, 7].

Lucrarea de doctorat intitulată „Formulări pe bază de biopolimeri pentru

administrarea unor compuşi farmaceutici” a fost concepută în urma unei cercetări științifice
riguroase, constând în studiul sistematic și aprofundat al literaturii de specialitate privind stadiul
actual al obținerii și caracterizării materialelor utilizate în eliberarea controlată a diferitelor
substanţe active. O atenție deosebită am acordat individualizării și urmăririi celor mai recente
contribuții în dezvoltarea şi argumentarea unor formulări farmaceutice. În acest sens, sunt
prezentate sistemele de eliberare ale substanţelor active, tipurile, modurile de eliberare,
constructive precum și principalele tipuri de materiale de tip polimeric utilizate în cadrul sintezelor
de material cu rolul eliberării controlate a substanţelor active.

De asemenea, s-a acordat o importanţă deosebită rolului pe care îl au studiile de interacţie

între substanţele active şi materialele utilizate la obținerea formulărilor farmaceutice atȃt în
varianta tabletată, cȃt şi în forma de membrane sau jeleuri.

Problema pe care o rezolvă partea experimentală a tezei constă în alegerea celor mai
bune variante de formulare a unor medicamente pentru utilizarea lor în tratarea unor boli. S-au ales
în cadrul tezei mai multe tipuri de substanţe active cu roluri diferite, pentru a acoperi o plajă cȃt
mai largă de moduri şi tipuri de amestecuri, ce conduc la o administrare cât mai eficientă a
principiilor active, care să țină cont în primul rȃnd de proprietăţile fizico-chimice și farmacologie
ale acestora.

8
 Alegerea temei este justificată, pe de o parte de dorinţa observată în literatura de
specialitate de a se găsi formulări farmaceutice care să asigure o administrare cȃt mai eficientă a
principiilor active, să faciliteze administrarea unor medicamente la pacienți cu vârste și afecțiuni
care acceptă mai greu tratamente medicamentoase şi pe de altă parte justificată de necesitatea
stabilizării unor substanţe active sau a facilitării administrării locale a unor medicamente.

Importanța științifică și practică a domeniului abordat reiese dintr-o multitudine de

elemente cu grad de noutate și originalitate, dintre care amintim:

➢ selectarea unor substanţe active des utilizate în cadrul tratamentelor pacienților;

➢ alegerea unor amestecuri care să crească eficienţa tratamentelor;

➢ realizarea unor protocoale eficiente de investigare științifică, folosind metode moderne, prin
tehnici instrumentale de cercetare a caracteristicilor de suprafață și de interior care să permită
rezolvarea obiectivelor expertizelor de specialitate, în vederea evaluării stării de stabilizare, a unor
caracteristici morfostructurale şi de eficiență;

➢ diferențierea între substanţe active, grupări funcţionale importante, tipul de boală, ținta de
pacienţi vizată precum şi calea de administrare pentru roluri diferite ale pricipiilor active;
➢ identificarea naturii și a provenienței interacţiilor ce pot să apară între substanţele active și
excipienţii utilizaţi atât în formulările de tip tabletat sau comprimat cȃt şi în cele de tip membrane
sau jeleuri;

➢ alegerea etapelor, proceselor și operațiilor folosite în sinteza și caracterizarea unor materiale

utilizate în eliberarea controlată a medicamentelor.

Scopul acestei lucrări este ilustrat de dorinţa de a dovedi că se pot obține informații
prețioase în urma efectuării studiilor de analiză termică și totodată că, aceste rezultate se pot folosi
ca documentație suport în dosarele de înregistrare a medicamentelor.

Obiectivele acestei teze au fost centrate pe dorința de a urmări comportamentul termic a

mai multor compuși, precum lidocaină, aciclovir, topiramat, perfenazină şi propifenazonă
respectiv de a urmări dacă există interacțiuni între aceste componente și o serie de excipienți, în

9
principal cei utilizaţi în diferite formulări cu scopul unei eliberări controlate. Totodată, s-a urmărit
realizarea de formulări ușoare cu rol în tratarea unor afecțiuni.

Tema de cercetare prezintă studii de compatibilitate a unor substanțe biologic active cu

diferiți excipienți şi comportarea termică a compușilor

Obiectivele prezentei teze de doctorat au fost următoarele:

I. Obiectivele cercetării de literatură:

1. Studiul sistemelor de eliberare a substanței active;

2. Studiul materialelor polimerice utilizate în eliberarea treptată şi studiul substanțelor

biologic active;

3. Studiul metodelor de analiză.

II. Obiectivele cercetării experimentale:

1. Scopul lucrării;

2. Stabilirea protocolului de lucru;

3. Obţinerea şi caracterizarea unor plasturi pe bază de Alginat pentru eliberarea

transmucozală sau transdermică a Aciclovirului şi Lidocainei;

4. Obţinerea şi caracterizarea unor noi formulări farmaceutice de tip jeleu pentru

administrarea Topiramatului;

5. Obţinerea, caracterizarea şi validarea jeleurilor cu Propifenazonă;

6. Obţinerea, caracterizarea şi validarea jeleurilor cu Perfenazină.

Obiectivelor principale al tezei îi sunt subordonate o serie de obiective secundare, ce pot

fi enumerate astfel:

➢ analiza și sinteza bibliografică a stadiului actual al cunoașterii referitor la formulările

farmaceutice ale substanţelor active studiate;

10
➢ elaborarea unui protocol experimental de lucru, cu detalierea unor caracteristici chimice, fizico-
structurale și de altă natură, pentru stabilirea formulărilor farmaceutice cele mai eficiente pentru
scopul dorit;

➢ stabilirea tipurilor de polimeri, ale amestecurilor eficiente pentru materialele utilizate în

eliberarea controlată a medicamentelor;

➢ stabilirea punctelor de decizie în cadrul etapelor experimentale care să conducă la o cercetare

eficientă și argumentată;

➢ prelucrarea datelor experimentale, elaborarea de lucrări, diseminarea lor la manifestări

științifice (simpozioane, conferințe naţionale şi internaţionale și workshopuri) sau publicare în
reviste cotate ISI.

Metodologia cercetării și modul de realizare al lucrării au în atenție următoarele:

➢ pentru realizarea acestor obiective, au fost selectate studii din literatura de specialitate în ceea
ce priveşte tematica tezei de doctorat;

➢ după documentare, încheierea protocolului şi preluarea spre analiză a unor amestecuri binare
substanţă activă:excipient, respectiv discutarea modului de abordare în prelucrarea și interpretarea
probelor prin metode fizico-chimice adecvate cercetări, care să conducă la cele mai rapide și
corecte rezultate, utilizȃnd un număr minim de metode de investigare care să conducă la cele mai
bune decizii;

➢ evaluarea eficienţei aplicării diferitelor procedee de analiză, de sinteză care să urmărească

procesele de degradare, de stabilizare, o importanţă deosebită dându-se compatibilităţii
materialelor şi substanţelor folosite în acest sens;

➢ procesarea datelor experimentale şi prelucrarea lor grafică/tabelară. În formularea obiectivelor

şi a problematicilor abordate s-a ţinut cont de rezultatele obţinute de-a lungul timpului, în cadrul
colectivului de cercetare al Centrului de Cercetare „Analize Termice în probleme de mediu” din
cadrul Universităţii de Vest din Timişoara.

Teza de doctorat este structurată în două părți. Prima parte, cercetarea de literatură,
conține trei capitole, care cuprind o trecere în revistă a proprietăților și a studiilor efectuate asupra

11
substanțelor biologic active din diferite clase, asupra stabilității, compatibilității, a rolurilor
excipienților și interacțiilor posibile în formulările farmaceutice.

A doua parte a tezei, cercetarea experimentală, cuprinde şase capitole în care se precizează
tehnicile, materialele și metodele alese pentru studiu, contribuțiile științifice proprii și rezultatele
obținute în urma cercetării, respectiv capitolul final de concluzii şi bibliografie.
Lucrarea se extinde în 208 pagini, și cuprinde 118 figuri, 3 tabele și anexe.

12
 CAP.I. SUBSTANȚE BIOLOGIC ACTIVE- STADIUL ACTUAL AL
CERCETĂRILOR ÎN DOMENIU

• I.1. STABILITATEA SISTEMELOR BIOLOGIC ACTIVE

Studiile de stabilitate îndeplinesc unul dintre cele mai importante roluri în procesul de
fabricație ale medicamentelor, întrucât prin intermediul acestora se asigură caracteristicile
necesare ingredientelor și a produsului obținut [8,9]. Stabilitatea produsului finit și termenul de
valabilitate se definesc ca fiind „capacitatea substanțelor active sau a medicamentelor de a-și
menține calitatea, identitatea, puritatea și rezistența până la perioada de expirare”. Datele chimice,
fizice și microbiologice se generează în funcție de condițiile de stocare și de timp [10].

Stabilitatea unui medicament depinde de:

a). condițiile de mediu: lumină, temperatura ambiantă, umiditate ;

b). proprietățile fizico-chimice ale substanței active și ale excipienților;

c). modul de dozare al medicamentului, compoziția sa, procesul de fabricare [11].

Principalul scop al studiilor efectuate este determinarea perioadei de valabilitate a

medicamentelor. Pentru o bună sănătate a pacientului, studiile de stabilitate sunt foarte importante.
Descompunerea/dezintegrarea medicamentului, precum și pierderea activității acestuia poate
conduce la un tratament necorespunzător. De asemenea, din punct de vedere chimic medicamentul
trebuie să fie stabil, deoarece își pierde din eficiență dacă se degradează, iar procesul de degradare
poate conduce uneori la produși toxici pentru organism[8].

De cele mai multe ori se efectuează două grupe de teste pentru determinarea stabilității:

1. Teste de stabilitate în timp real: în acest caz, produsul este menținut în condițiile indicate
de depozitare și stocare și este monitorizat până când are loc degradarea lui [11,12]. Se recomandă
ca testele de stabilitate în timp real să fie realizate la fiecare 3 luni, în primul an. În cel de-al doilea
an, testele se pot realiza din 6 în 6 luni, urmând ca în următorii ani să se efectueze doar o singură
dată pe an [13]. Studiile de stabilitate în timp real sunt considerate procese dificile datorită timpului
îndelungat necesar degradării naturale a medicamentului [12].

13
 2. Teste de stabilitate accelerate: în acest caz, produsul este menținut în diferite condiții de
stres. Testele de stabilitate accelerate se realizează la 3 sau 6 luni. Cu ajutorul testelor de stabilitate
accelerate se poate determina, într-un timp mult mai scurt, perioada de valabilitate a produselor
[11,12]. Prezența reacțiilor noi, care în condițiile recomandate de stocare nu ar avea loc, reprezintă
unul dintre cele mai mari dezavantaje ale testelor de stabilitate accelerate. Din această cauză este
dificilă obținerea informațiilor corecte [14]. Principalii factori care ar putea afecta stabilitatea unui
medicament sunt:

- pH-ul: poate influența viteza de descompunere, medicamentele prezentând stabilitate în

intervalul de pH cuprins între 4 -8;

- lumina: este un alt factor care perturbă stabilitatea din cauza efectului termic sau a
energiei;

- temperatura: influențează în mod direct reacțiile chimice care se pot desfășura, creşterea
temperaturii conducând la accelerarea reacțiilor;

- concentrația: viteza cu care se degradează medicamentele nu este influențată de

modificarea concentrația substanței active;

- umiditatea: apa este un bun catalizator al reacțiilor de hidroliză, oxidare și reducere; în

soluție influențează dezvoltarea microbiană;

- oxigenul: reacțiile de oxidare au un rol important în degradarea medicamentelor [15].

Pentru a verifica stabilitatea unui medicament pot fi efectuate următoarele studii:

1. studii fizice;

2. studii chimice;

3. studii microbiologice [8].

Studiile de stabilitate pentru medicamente sunt absolut necesare, deoarece se pot evita
reacțiile în care se formează produși de degradare foarte toxici pentru organism, sunt elucidate
mecanismele de desfășurare ale reacțiilor și stabilirea perioadei de valabilitate a medicamentului.
De asemenea, este menținută eficiența medicamentului [11], urmărindu-se pentru fiecare formă de

14
dozare, aspectul probei, pH-ul, dimensiunea particulelor, modul de dizolvare și dezintegrare și nu
în ultimul rând conținutul de apă și puritatea microbiană [8].

P.J. Kundan și autorii au elaborat studiul stabilității unui unguent ce conține două
componente, „calcipotriol și prednicarbat”. La formularea medicamentului s-au utilizat „acetat de
vitamina E și polioxipropilen-15-stearil eter”, menținându-se o perioadă în anumite condiții.
Conținutul unguentului, aspectul, pH-ul și parametrii microbiologici au fost analizați la diferite
temperaturi în vederea caracterizării stabilității. Rezultatele studiului au sugerat o stabilitate de
șase luni a unguentului, dacă sunt menținute anumite condiții [16].

Un alt studiu al stabilității medicamentelor a fost realizat de către A. Ledeți și autorii. În

cadrul acestuia s-a prezentat analiza formei solide a două antidepresive triciclice „imipramina și
desipramina” utilizate pentru tratamentul depresiei. Comportarea termică a medicamentelor a fost
evaluată din curbele TG/DTG/HF și spectrele FT-IR. Parametrii necesari evitării degradării
termice au fost de asemenea determinați [17].

I. Ledeți și autorii au evaluat stabilitatea termică a simvastatinei și lovastatinei, substanțe

biologic active din clasa statinelor utilizate pentru tratamentul hipercolesterolemiei.
Descompunerea celor două statine a avut loc în atmosferă oxidativă. S-au utilizat trei metode
isoconversionale: FR, cea de-a doua KAS și următoarea FWO, iar pentru o separare precisă a
proceselor de degradare s-a folosit metoda NPK modificată. Energia de activare obținută cu
ajutorul metodei NPK este în același domeniu cu cele obținute folosind metodele isoconversionale.
Cele două medicamente prezintă o stabilitate asemănătoare [18].

I. Golonka și autorii au elaborat studiul stabilității paracetamolului și acidului ascorbic.

Autorii au evaluat și stabilitatea amestecului celor două medicamente, la temperatură ambiantă și
diferite condiții de umiditate. În cadrul studiului s-a determinat și efectul pe care îl are temperatura
apei asupra stabilității produșilor. Cu ajutorul spectroscopiei UV-VIS s-a determinat stabilitatea
amestecurilor în mediul apos. Rezultatele studiului au arătat faptul că, temperatura apei, condițiile
de preparare și cantitatea de substanță activă nu au afectat stabilitatea acidului ascorbic și a
paracetamolului, în condițiile menționate. Acidul ascorbic se degradează, în soluție apoasă, în „4
ore” la temperatură ambiantă. Paracetamolul rămâne stabil „timp de 11 zile, la temperatura
camerei”. În condițiile testului, umiditatea nu a afectat stabilitatea amestecurilor și a compușilor
individuali [19].

15
 Alt studiu al stabilității a fost realizat pentru tetraciclină în soluție acidă, folosindu-se
diferite condiții: în prezența azotatului de cupru (II) trihidrat, lumină, un surfactant și absența
luminii. În cadrul studiului s-a utilizat metoda colorimetrică la „440 nm”. Stabilitatea
medicamentului în soluție acidă, la lumină, a fost comparată cu stabilitatea în soluție bazică, la
lumină. Conform datelor, stabilitatea a fost afectată de condiții, astfel a avut loc o scădere a
stabilității la lumină și o creștere în prezența surfactantului și a metalului [20].

N. Khanum și autorii au publicat un articol cu privire la influența pH-ului și a temperaturii

asupra stabilității sulfametoxazolului pur și în amestec cu trimetoprim (medicamentul
cotrimoxazol). Sulfametoxazolului și clotrimazolul s-au menținut la patru temperaturi diferite și la
pH acid sau bazic. Cu ajutorul ecuației Arrhenius s-a calculat energia de activare. Conform datelor
obținute, cotrimoxazolul este mai stabil la temperatură mare și pH scăzut. Stabilitatea
sulfametoxazolului în amestec este mai mare decât a compusului individual [21].

Un alt studiu publicat, în literatura de specialitate, este cel cu privire la stabilitatea

pravastatinei, o substanță biologic activă din clasa statinelor care se recomandă pentru tratamentul
bolilor cardiovasculare sau dislipidemie. Studiul cinetic s-a efectuat atât pentru pentru substanța
biologic activă pură, cât și pentru medicamentul generic. La analiza cinetică s-au folosit
metodele „FR, Kissinger, KAS, FWO și NPK”. În urma datelor cinetice rezultate, s-a comparat
stabilitatea pravastatinei în tabletă și a pravastatinei pure. S-a observat că pravastatina are o
stabilitate mai ridicată în tablete, decât sub formă de substanță activă pură [22].

• I.2. COMPATIBILITATEA SUBSTANȚELOR

În literatura de specialitate sunt publicate numeroase studii cu privire la compatibilitatea
substanțelor biologic active cu diverși excipienți. Articolul publicat de către B. Biswal și J.
Anurekha prezintă compatibilitatea ingredientului farmaceutic activ „apple cider vinegar” cu
diverși excipienți [23].

Pentru determinarea posibilelor interacții, cercetătorii au obținut amestecuri binare formate

din substanța biologic activă și excipient, pe care le-au menținut timp de trei săptămâni la o
temperatură de 40° C și o umiditate de 75%. Studiul de compatibilitate a fost realizat cu ajutorul
următoarelor tehnici instrumentale: HPLC-ul, FT-IR-ul și DSC-ul [23]. Rezultatele studiului

16
precizează excipienții care se pot utiliza sau nu în componența tabletelor care conțin ingredientul
farmaceutic activ.

Conform literaturii de specialitate, cele mai utilizate tehnici în studiile de compatibilitate

sunt: tehnicile de analiză termică, tehnicile spectroscopice, tehnicile microscopice, tehnicile
cromatografice [24].

Procesul de obținere a formulărilor farmaceutice presupune în prealabil o etapă de studiu a

proprietăților fizico-chimice ale substanței active, respectiv a excipienților utilizați în formulări.
Un astfel de studiu conduce la alegerea excipienților potriviți și așadar, la obținerea unor formulări
farmaceutice corecte. Utilizarea materialelor în eliberarea treptată se face în funcție de proprietățile
pe care acestea le oferă.

17
 CAP.II. SISTEME DE ELIBERARE A SUBSTANȚELOR BIOLOGIC
ACTIVE

• II.1. TIPURI DE MATERIALE UTILIZATE ÎN ELIBERARE

TREPTATĂ

▪ II.1.1. JELEURILE
Jeleurile medicamentoase orale dezvoltate din secolul al XX-lea, rămân populare în rândul
consumatorilor și, prin urmare, s-a continuat producția comercială. Jeleurile medicamentoase orale
oferă mai multe avantaje ca formulări farmaceutice, însă prezintă și unele dezavantaje.
Jeleurile medicamentoase orale ca formă de dozare pot fi adoptate pentru administrarea
medicamentului pe cale bucală, pe cale labială, pe cale gingivală și pe cale sublinguală, în care se
pot încorpora și substanțele active pentru tratamente ale bolilor cronice. Jeleurile medicamentoase
pe cale orală sunt în momentul de față disponibile ca medicamente fără prescripție medicală în
diferite arome pe bază de mango, ananas, căpșuni, ciocolată etc., care conțin substanțe active
pentru anestezie, disfuncție erectilă, artrită, antihipertensivitate, durere în gât.
Dozarea ideală în terapia medicamentoasă a oricărei boli este atingerea imediată a concentrației
terapeutic dorită a medicamentului în plasmă (sau la locul de acțiune) și menținerea constantă pe
toată durata tratamentului.
Medicamentele se administrează cel mai frecvent pe cale orală [25]. Este considerată cea
mai naturală, necomplicată, convenabilă modalitate de administrare a medicamentelor, o mai mare
flexibilitate în proiectarea formei de dozare, ușurința de producție și reduse costuri, comoditatea
autoadministrării.
Există un dezavantaj al formelor de dozare orale utilizate în mod obișnuit, cum ar fi
comprimatele și anume dificultatea de a înghiți, ceea ce duce la neconformitatea pacientului, în
special în cazul pacienților pediatrici și geriatrici, dar se aplică și persoanelor bolnave la pat și
pacienților activi care lucrează sau călătoresc, în special cei care nu au acces la apă.
Pentru a satisface aceste nevoi medicale, companiile farmaceutice au dezvoltat o nouă
formă orală de dozare cunoscută sub numele de jeleuri medicamentoase orale (OMJ) care se
dezintegrează rapid în salivă, de obicei în câteva secunde, fără a fi nevoie de apă. Dizolvarea și

18
absorbția medicamentelor, precum și debutul efectului clinic și biodisponibilitatea medicamentului
pot fi semnificativ mai mari decât cele observate la formele de dozare convenționale.
Cererea de dezvoltare a jeleurilor medicamentoase orale (OMJ) a crescut enorm deoarece are un
impact semnificativ asupra comodității pacientului. Jeleurile medicamentoase orale sunt apreciate
de diverse persoane, de la copii la oameni în vârstă, în special persoane care au dificultăți la
înghițire.
OMJ-urile au bun gust, aromă plăcută și maschează gustul amar al medicamentelor.
„Jeleul poate fi definit ca un preparat semisolid, transparent sau translucid, non-gras,
destinat aplicării externe și interne”. Jeleul medicamentos a câștigat de-a lungul anilor modul
preferențial de administrare a medicamentelor pentru pacienți. Copiii pot considera jeleul ca fiind
metoda preferată de administrare a medicamentului în comparație cu suspensiile sau tabletele
orale.
Sunt cunoscute mai multe tipuri de jeleuri [26,27]:
a). Jeleuri medicamentoase: sunt utilizate în principal pe membranele mucoaselor și pe piele pentru
proprietățile lor spermicide, anestezice locale și antiseptice. Aceste jeleuri conțin destul de multă
apă. După evaporarea apei, jeleurile oferă un efect de răcire local, iar pelicula reziduală oferă
protecție. De exemplu, jeleul de sulfat de efedrină este utilizat ca vasoconstrictor pentru a opri
sângerarea nasului.
b). Jeleuri lubrifiante: aceste jeleuri sunt utilizate pentru lubrifierea echipamentelor de
diagnosticare, cum ar fi mănuși chirurgicale, cistoscoape, catetere.
c). Diverse jeleuri: Acestea sunt destinate diferitelor aplicații, cum ar fi testarea patch-urilor,
electrocardiografia.
Jeleurile medicamentoase orale prezintă interesul studiului în cazul tezei. S-a dovedit că,
jeleurile medicamentoase orale sunt alegerea pentru bolnavii cu afecțiuni psihiatrice și pacienții
care suferă de accident vascular cerebral, tulburări tiroidiene, boli Parkinson și scleroză multiplă,
greață, vărsături și boli de mișcare. În prezent, OMJ-urile sunt singura formă de dozare cu dizolvare
rapidă, preferată de bolnavii de toate vârstele. Deși tabletele masticabile sunt pe piață de ceva timp,
acestea nu sunt la fel ca noile OMJ. Pacienții pentru care mestecarea este dificilă sau dureroasă pot
utiliza cu ușurință aceste noi comprimate. OMJ-urile pot fi utilizate cu ușurință și de copiii care și-
au pierdut dinții primari sau persoanele în vârstă.

19
 Studiile recente de piață indică faptul că mai mult de jumătate din populația de pacienți
preferă OMJ-urile față de alte forme de dozare și majoritatea consumatorilor ar cere medicilor lor
OMJ-uri (70%), cumpărând OMJ (70%), sau preferă OMJ-urile decât tabletele obișnuite sau
lichidele (> 80%) [28].
Aceste răspunsuri pot fi, în parte, atribuite avantajelor OMJ cunoscute, cum ar fi ușurința de
administrare, ușurința de a le înghiți, gustul plăcut și disponibilitatea mai multor arome.
Administrarea OMJ- urilor prezintă unele avantaje:
● OMJ poate fi administrat pacienților care nu pot înghiți comprimate cum ar fi vârstnicii,
victimele accidentului vascular cerebral, pacienții la pat, pacienții cu probleme esofagiene
și pacienții care refuză să înghită, cum ar fi pacienții pediatrici, geriatrici și psihiatrici și
astfel se îmbunătățește complianța pacientului.
● OMJ este cel mai convenabil pentru pacienții cu dizabilități, la pat, călătorii și persoanele
ocupate, care nu au întotdeauna acces la apă.
● Cost eficient.
● Bună stabilitate chimică ca formă de dozare orală, convențională, solidă.
● Oferă eliberarea rapidă a medicamentelor din formele de dozare.
● Tratamentul poate fi, dacă este necesar, întrerupt în orice moment.
În plus, medicamentele care sunt eliberate din jeleu și înghițite, vor fi introduse în tractul
gastrointestinal dizolvate fără să provoace afecțiuni ale stomacului.
Cercetătorii au formulat OMJ pentru diferitele categorii de medicamente utilizate pentru
terapie, în care este necesară concentrația plasmatică maximă rapidă pentru a obține răspunsul
farmacologic dorit. Acestea includ medicamente neuroleptice, analgezice, antialergice,
antiepileptice, anxiolitice, sedative, hipnotice, diuretice, anti-parkinson, agenți anti-bacterieni și
medicamente utilizate pentru disfuncția erectilă.
Jeleul medicamentos conține multe ingrediente încorporate pentru a deservi gustul plăcut.
Gumele naturale, pectina, alginatul de sodiu, gelatina, îndulcitorii, antioxidanții sau derivații
sintetici ai substanței naturale, celuloza (cum ar fi metil celuloza și carboximetil celuloza) sunt
doar o parte din componentele de bază ale jeleurilor.

20
II.1.1.1 AGENȚII DE GELIFIERE
Agenţii de gelifiere întâlniți în OMJ sunt de obicei hidrocoloizi, care sunt importanți pentru
matricea de tip gel.
Hidrocoloizii naturali pot fi:
- de natură glucidică,
- de natură proteică.
Hidrocoloizii de natură glucidică (poliglucide) utilizaţi în industria alimentară sunt:
- amidonul,
- celuloza şi derivaţii săi,
- extracte din alge: carrageenani, agar, fulcellaran,
- exudate şi gume din plante: guma arabică, karaya, tragacanth,
- gume din seminţe: guma locust bean şi guar,
- extracte din plante: pectina,
- gume de fermentaţie (microbiene): guma xanthan şi guma gellan.
Hidrocoloizii de natură proteică (derivatele proteice) utilizaţi în industria alimentară sunt:
- de natură vegetală: gluten, derivate proteice din soia şi din alte seminţe leguminoase sau
oleaginoase,
- de natură animală: gelatina, globina din sânge, proteinele plasmei sanguine, proteinele din lapte
(cazeina şi derivaţii acesteia, proteinele serice).
Câteva exemple ale acestora sunt următoarele:
Alginatul de sodiu
Alginatul de sodiu: este utilizat pe scară largă ca agent de îngroșare și agent de suspendare într-
o varietate de paste, creme și geluri, în cosmetice și produse alimentare.
Alginatul este un polizaharid hidrofil ce a fost extras pentru prima dată din algele marine,
metoda de extragere a acestuia aparținând lui Stanford, încă din 1881 [29]. Astfel că, prima
raportare a structurii chimice a alginatului a fost efectuată în jurul anului 1966, de către Larsen,
care a descris şi hidroliza parțială a acestuia [30]. Dacă în acea vreme alginatul extras din algele
marine, avea reale probleme cu solubilizarea, astăzi una dintre cele mai solubile forme a alginatului
este dată de alginatul de sodiu.
Alginatul de sodiu se poate obține din algele marine verzi, prin supunerea acestora la diverse
procese precum uscarea și măcinarea. Aceste procese sunt ulterior urmate de o etapă de tratare a

21
produsului obținut cu soluții alcaline, de precipitare cu soluție de CaCl2, tratare cu acid, tratare cu
Na2CO3 și în cele din urmă, de procese de uscare și măcinare [31]. Pe lângă această modalitate de
obținere putem trece în revistă reacția Ugi-Alginat[32]. Primele utilizări ale alginatului de sodiu
au fost în industria alimentară, ca agent stabilizator pentru separarea fazelor în procesul de obţinere
a berii, oferind astfel stabilitatea dintre faza spumoasă și faza lichidă a acesteia. Tot în industria
alimentară și-a găsit diverse utilizări datorită proprietăților de gelifiere și vâscozitate. De
asemenea, acest biopolimer, a fost utilizat de-a lungul timpului și ca material de legătură pentru
eliberarea treptată a substanțelor active din medicamente, acesta fiind denumit biopolimer, datorită
proprietății de a fi biodegradabil in vivo. Acest tip de material se poate metaboliza și excreta prin
căi fiziologice normale [33].
Din punct de vedere chimic, alginatul este un copolimer liniar, ce este compus din blocuri (1,4)
β-D-manuronate (M) și α-L-guluronate (G)[34]. Literatura de specialitate a scos în evidență trei
tipuri de legături în cazul alginatului, legături de tip (MMM), (GGG) și legături în care alternează
legăturile (MGMGMGMG). Astfel că un tip de bloc al alginatului poate fi observat în Figura 1,
care arată conformația legăturii blocului de alginat [35]. Având în vedere structura pe care o deține
alginatul, se observă că, este necesară cunoașterea distribuției monomerilor de-a lungul structurii
polimerice. Structura secvențială a acestuia duce la formarea celor patru tipuri de legături
glicozidice din molecula de alginat (di-ecuatorial MM; diaxial GG; ecuatorial-axial MG; axial-
ecuatorial GM) [36]. Detalierea structurii a devenit posibilă utilizând spectroscopia NMR 13C și
1H, astfel s-au definit așa numitele frecvențe monovalente FM și FG, determinând astfel cele mai
apropiate patru elemente, numite diade (MM; GG; MG; GM) și următoarele opt cele mai apropiate
ca fiind triade (GMG; MGM; GGM; MMG; GMM; MGG; MMG; GGM;) [31].

22
 Figura 1. Conformația legăturilor chimice într-un bloc de alginat [31]

Din punct de vedere al proprietăților fizice, solubilitatea alginatului în apă, depinde de trei
caracteristici esențiale și anume:
• pH-ul solventului (acesta poate pierde protonul grupării carboxil);
• tăria ionică a solventului;
• prezența ionilor de gelifiere în cadrul solventului.
Una din proprietățile importante ale alginatului, este cea de legare selectivă a cationilor
divalenţi. Acesta leagă cu ușurință cationi bivalenți, precum Mg2+; Ca2+ . Din punct de vedere
chimic, în condiții acide polizaharidele suferă o scindare hidrolitică. Un prim mecanism de
hidroliză acidă a legăturii glicozidice a fost descrisă de către Timell [30] și implică trei etape
(figura 2):
• Protonarea oxigenului glicozidic pentru obținerea acidului conjugat;
• Heteroliza acidului conjugat (se formează astfel o grupare nereducătoare și ion carboniu-
oxoniu);

23
 • Adăugarea rapidă a apei, formând astfel o grupare reducătoare;

Figura 2. Degradarea hidrolitică prin cataliză acidă a alginatului. [37]

Pectina
Pectina a fost utilizată ca agent adsorbant și de formare în vrac; a fost utilizată în formularea
de gel pentru administrarea orală a medicamentelor.
Pectina este bogată în grupe carboxil capabile să interacţioneze cu grupele funcţionale din
stratul de mucus. Un alt avantaj atribuit utilizării pectinei ca excipient farmaceutic este proprietatea
sa de adeziv [38].
Pectina este formată dintr-un amestec de polizaharide. Pectinele sunt obţinute în principal
din mere pomezi sau coji de citrice, ambele fiind subproduse ale procesului de fabricaţie al sucului
de mere pomadă care conţine 10-15% pectină pe o bază de substanţă uscată, în timp ce coaja citrus
conţine de 20-30%. Structura pectinei este prezentată în Figura 3:

Figura 3. Structura chimică a pectinei.

24
 În industria farmaceutică, pectina este folosită ca un agent de legare în tablete. Pectina
ajută, de asemenea la reducerea colesterolului din sânge. În formulările tabletelor, hidrogelurile de
pectină pot fi folosite ca liant şi au fost utilizate în formulări cu eliberare controlată a matricilor
tabletelor [39].
Gelatina
Gelatina este utilizată pe scară largă într-o varietate de formulări farmaceutice. Gelatina
este utilizată de asemenea, în produsele alimentare și emulsiile fotografice.

Gelatina este o materie proteică formată dintr-un lanț de aminoacizi (cei mai importanți
fiind glicina, prolina, alanina, valina și hidroxiprolina) cu masa molară medie de cca. 60000. Se
prepară (sub formă de pulbere sau foi incolore sau gălbui) din oase, răzături de piele, cartilaje,
prin fierbere. Poate să absoarbă apa în cantități care depășesc de 10 ori masa ei proprie. Este
solubilă dizolvă în apă caldă, formând soluții coloidale.

II.1.1.2. CONSERVANȚII
Jeleurile sunt preparate apoase care pot permite microbilor să se înmulțească. Conservarea
trebuie selectată pentru a evita orice incompatibilități cu agenții de gelifiere, care pot întârzia
durata de valabilitate a produsului. Derivații de celuloză și argila rezistă atacului microbian.
Produsele alimentare conţin floră microbiană, care în timpul depozitării lor, se poate dezvolta,
ducând la alterare. Pentru prelungirea perioadei de depozitare în produsele alimentare se introduc
substanţe antiseptice numite conservanţi.

Conservanţii sunt substanţe adăugate, care au rolul de a prelungi durata de stabilitate la

depozitare a majorității produselor alimentare, prin protejarea acestora împotriva alterării
determinate de microorganisme şi/sau care previn dezvoltarea microorganismelor patogene.

Aceştia acţionează prin împiedicarea dezvoltării şi acţiunii unor microorganisme (când

sunt numite substanţe bacteriostatice) sau prin distrugerea acestor microorganisme (când sunt
numite substanţe bactericide).

În practică, conservanţii se utilizează la doze la care acţionează în principal, bacteriostatic.

Motivele pentru care sunt introduşi conservanţi în produse alimentare sunt:

- să asigure inocuitatea produsului alimentar prin inhibarea dezvoltării microorganismelor

25
patogene eventual prezente (salmonele, stafilococi, etc.) şi de a inhiba producerea de toxine de
către acestea;

- să asigure stabilitatea microbiană a produsului alimentar prin care se asigură şi o

stabilitate senzorială a produsului alimentar.

Activitatea conservanţilor alimentari este influenţată de următorii factori:

- concentraţia conservanţilor în produsul conservat: acţiunea conservanţilor asupra

microorganismelor creşte cu creşterea concentraţiei; este de dorit însă, să nu se depășească doza
minimă necesară pentru efectul scontat;

- numărul iniţial de microorganisme: cu cât gradul de contaminare iniţial este mai mare,
cu atât eficacitatea unui conservant este mai redusă;

- felul microorganismelor (bacterii, drojdii, mucegaiuri) respectiv speciile şi tulpinile din

care fac parte;

- stadiul de dezvoltare: antisepticele practic nu au acţiune asupra sporilor;

- compoziţia chimică a alimentelor: alimentele cu conţinut de zaharuri sau proteine sunt

mai greu de conservat;

- pH-ul mediului: în general eficacitatea creşte cu scăderea pH-ului.

Un conservant important în industria medicamentelor și nu numai este acidul benzoic.

Acidul benzoic (C6H5-COOH) este o substanță incoloră, solidă, cristalină, care

sublimează, a cărei denumire provine de la benzoină, care a fost pentru mult timp singura sursă de
acid benzoic. Este un acid slab, iar sărurile sale, benzoaţi, sunt utilizate ca și conservanți alimentari.
Acidul benzoic este de asemenea, un precursor important pentru sinteza multor substanțe organice.

Acidul benzoic a fost descoperit în secolul al XVI lea prin distilarea uscată gumei benzoina,
sinteză realizată pentru prima dată de Nostradamus (1556)[40]. Mult mai târziu, în 1832, Justus
von Liebig și Friedrich Wöhler au stabilit structura chimică a acidului benzoic[41]. În 1875
Salkowski a descoperit proprietățile antifungice ale acidului benzoic.

Principala metodă de obținere a acidului benzoic o reprezintă oxidarea parțială a toluenului

cu oxigen, având ca și catalizatori naftenatul de cobalt sau mangan , după care are loc purificarea
sa prin sublimare( figura 4):

26
 O OH
CH3

O2
- H2O

Toluen Acid benzoic

Figura 4. Obținerea acidului benzoic

Acidul citric (acid tricarbo-1,2,3-hidroxi-propanoic) este un alt conservant cu formula

moleculară C6H8O7. Este un acid tricarboxilic care se prezintă ca o pulbere incoloră, cu un gust
acru, ușor solubil în apă. Este cunoscut și sub numele de sare de lămâie. Formula de structura a
acidului citric este redată în figura 5.
O OH
O O

OH OH
OH

Figura 5. Structura chimică a acidului citric

Utilizat în mod obișnuit ca aditiv alimentar, ca aromă naturală și conservant, acidul citric este
de asemenea, folosit în cosmetice, în scopuri medicale, ca antioxidant și în produse de curățare.
Acidul citric poate fi adăugat la alimentele și băuturile procesate și ambalate, cum ar fi
înghețată, băuturile răcoritoare, vin și alimentele conservate și conservate, ca şi conservant, agent
emulsifiant și ca aromă acră. Acidul citric este adăugat la multe alimente conservate pentru a ajuta
la prevenirea botulismului .
Ca ingredient al produselor de îngrijire personală , acidul citric poate ajuta la iluminarea pielii,
la corectarea petelor întunecate și la minimizarea liniilor fine. Produsele care conțin acid citric pot
fi formulate pentru utilizare în jurul ochilor, buzelor, gurii și a căilor nazale, precum și pentru
aplicarea în siguranță pe pielea bebelușilor. Acidul citric și sărurile sale pot fi, de asemenea,
utilizate în spray-uri de păr și spray-uri deodorante și corporale.

27
 Citratul de sodiu, o sare de acid citric, este folosit în ruj, săpun și detergenți. Acidul citric și
sărurile sale pot fi utilizate pentru a conserva produsele cosmetice și de îngrijire personală și pentru
a ajuta la ajustarea nivelului lor de pH.
Acidul citric se foloseşte pentru a ajuta la distrugerea bacteriilor dăunătoare, precum și a
infecțiilor de pe suprafața pielii care pot fi frecvente la persoanele cu diabet zaharat, persoanele în
vârstă și persoanele care fumează. Acidul citric poate fi, de asemenea, combinat cu citrat de sodiu
și citrat de potasiu pentru a reduce nivelurile de acid în urină pentru a ajuta la prevenirea atacurilor
de gută.
Antioxidanții, care sunt derivați din acidul citric, pot ajuta la menținerea alimentelor
comestibile pe o perioadă mai lungă de timp. De exemplu, stropirea cu suc de lămâie, care conține
acid citric, peste mere sau banane poate ajuta la prevenirea antioxidării acestora. Acidul ascorbic ,
mai bine cunoscut sub numele de vitamina C, se găsește și în acidul citric și este adesea folosit
pentru a ajuta la protejarea și conservarea băuturilor răcoritoare și a cărnii.
Acidul citric este folosit ca excipient în preparatele farmaceutice datorită proprietăților sale
antioxidante. Menține stabilitatea ingredientelor active și este folosit ca şi conservant. De
asemenea, este folosit ca acidulant pentru controlul pH-ului. Acidul citric, cunoscut pentru rolurile
și aplicaţiile farmaceutice și biomedicale, inclusiv ca agent de reticulare verde, modificator de
eliberare, monomer/polimer ramificat, agent de acoperire și acoperire, dezintegrant nou,
amplificator de absorbție etc. Astfel, acidul citric poate fi utilizat ca un substitut excelent pentru
aplicațiile farmaceutice și biomedicale.

II.1.1.3. STABILIZATORII
Există unii aditivi care se adaugă ca stabilizatori în formulările farmaceutice pentru a
preveni uscarea jeleurilor.

II.1.1.4. ÎNDULCITORII
Îndulcitorii (edulcoranţii) sunt substanţe sau amestecuri de substanţe de origine naturală
sau sintetică cu proprietatea de a conferi gust dulce alimentelor ce le conţin. Sunt utilizate şi ca
îndulcitori de masă.

Nivelul actual al cunoştinţelor în acest domeniu face imposibilă prezicerea exactă a

28
gustului unei anumite substanţe. Se pare că ,gustul dulce este perceput datorită combinării unei
molecule cu o anumită formă, mărime şi polaritate, cu o componentă glico-proteică din membrana
plasmatică a celulelor receptoare din mucoasa bucală. În urma acestui proces se modifică
potenţialul electric al membranei celulare şi se activează un neurotransmiţător responsabil de
percepţia gustului dulce.

Polialcoolii sunt o categorie de îndulcitori sintetici care au structură asemănătoare, toţi fiind
obţinuţi prin hidrogenarea moni-, di- şi oligoglucidelor provenite din amidon, zaharoză, zer.

Puterea lor de îndulcire diferă de la un reprezentant la altul. Polialcooli sunt sorbitolul (E

420), manitolul (E 421), maltitolul (E 965), izomalţul (E 953), xilitolul ( E 967), lactitolul (E 966).
Se utilizează pentru guma de mestecat, produse zaharoase şi deserturi, sosuri, gemuri, etc.

Sorbitolul

Sorbitolul este un alcool din zahăr, derivat în prezent din amidon hidrolizat, care poate fi
uşor obţinut prin hidrogenoliza glucozei. Structura chimică a sorbitolului este redată în figura 6.

OH OH

OH
OH

OH OH

Figura 6. Structura chimică a sorbitolului

Acesta este clasificat ca fiind o moleculă importantă, utilizată ca punct de pornire în sinteza
unei mari varietăţi de substanţe chimice. Sorbitanul, un aditiv alimentar şi izosorbida, un diol
organic, sunt exemple bune ale alcoolilor derivaţi din sorbitol. Aceştia au multiple aplicaţii
comerciale şi pot fi utilizate pentru a sintetiza numeroase produse finite şi intermediari chimici,
cum ar fi surfactanţi, polimeri, medicamente şi produse cosmetice [42]. Din punct de vedere
industrial, materia primă pentru fabricarea sorbitolului este glucoza, obţinută în mod obişnuit din
amidon [43]. Sorbitolul este un compus versatil care a fost utilizat pentru multe aplicaţii, cum ar
fi blocul de sinteză a substanţelor chimice fine cum ar fi acidul ascorbic (intermediar în sinteza
vitaminei C), ca aditiv în industria alimentară, cosmetică şi hârtie, iar producţia este de aproximativ
700.000 de tone/an [44-45].

29
 Xilitolul
Xilitolul este un alcool din zahăr utilizat pe scară largă ca îndulcitor în industria
farmaceutică și alimentară și, de asemenea, un element valoros pentru producerea altor câteva
substanțe chimice cu valoare nutritivă. Producția biotehnologică a xilitolului prin procese de
bioconversie pe bază de drojdie a câștigat o atenție tot mai mare ca o cale de producție alternativă
promițătoare față de producția chimică actuală [46].
Xilitolul este un carbohidrat natural care este clasificat în sistemele chimiei organice ca
alcool de zahăr (poliol, alcool polihidric). Deoarece molecula este formată dintr-un schelet de cinci
atomi de carbon și cuprinde un total de cinci grupări hidroxil (grupări OH), xilitolul este unul
dintre așa-numiții pentitoli (figura 7). Molecula este simetrică și, prin urmare, nu se utilizează
prefix D sau L. O mare importanță pentru chimia xilitolului este prezența unui ligand tridentat
(HC-OH) 3 în moleculă. Acest aranjament poate reacționa cu diverși cationi polivalenți, cum ar fi
Ca (II). Interacțiunea dintre Ca (II) și xilitol poate fi importantă in vivo în procese precum
transportul Ca (II) prin peretele intestinal și în remineralizarea leziunilor timpurii ale cariilor
dentare.

Figura 7. Formulele de structură a patru alcooli din zahăr

30
 ▪ II.1.2. HIDROGELURILE
Hidrogelurile au primit o atenţie deosebită în ultimii 50 de ani, datorită perspectivei lor
excepţionale de a fi utilizate într-o gamă largă de aplicaţii. De-a lungul anilor, cercetătorii au
definit hidrogelurile în diferite moduri.

Cea mai comună definiţie caracterizează hidrogelul ca o reţea polimerică reticulată,

gonflabilă în apă, produsă pe baza unuia sau a mai mulţi monomeri. Acestea pot absorbi o cantitate
mare de apă sau de fluide biologice, menţinându-şi morfologia semisolidă. Reţeaua hidrogelurilor
este rezultatul reticulării lanţurilor polimerice prin intermediul forţelor fizice sau chimice.
Reticularea acestor polimeri reprezintă un rezultat al legăturilor covalente, de hidrogen, forţelor
van der Waals sau a încolăcirilor fizice [48-51].

Hidrogelurile se formează ca un rezultat al înglobării/absorbţiei lichidului în matricea

polimerică solidă, denumită xerogel. În funcţie de proprietăţile polimerului/polimerilor utilizaţi,
precum şi de natura şi densitatea nodurilor reţelei, rezultă structuri gonflate, care în echilibru pot
conţine cantităţi diferite de apă, fracţia masică a apei în hidrogel fiind de regulă mai mare decât
cea a polimerului. Hidrogelurile pot reţine o cantitate de lichid apos chiar de câteva zeci sau sute
de ori mai mare decat greutatea lor în stare uscată, în acest caz extrem purtând numele de
hidrogeluri superabsorbante. Capacitatea de reţinere a apei apare în principiu datorită prezenţei
grupelor hidrofile, adică amino, carboxil şi hidroxil, în lanţurile polimerice. Cu cât este mai mare
numărul de grupe hidrofile, cu atât este mai mare capacitatea de reţinere a apei, în timp ce o creştere
în densitatea de reticulare va conduce la scăderea echilibrului de gonflare din cauza scăderii
extensibilitatii reţelei polimerice. Datorită conţinutului mare de apă, cele mai multe structuri de
hidrogel posedă o biocompatibilitate excelentă [52-57].

În ultimii ani, a existat o cercetare intensă în domeniul hidrogelurilor datorită proprietăţilor

de gonflare, versatilităţii ridicate şi posibilităţii mari de reglare a proprietăţilor materialului,
precum şi a conţinutului ridicat de apă, ce le face asemănătoare ţesuturilor vii.

Multe dintre materialele ce formează hidrogeluri au fost dezvoltate şi testate în diferite

domenii de inginerie, biotehnologie, medicina etc.

Hidrogelurile au fost clasificate în diferite categorii în funcţie de numeroase criterii, după

cum urmează:

31
 În funcţie de origine hidrogelurile se împart în hidrogeluri formate din polimeri naturali,
respectiv din polimeri sintetici. Hidrogelurile provenite din surse naturale se bazează pe proteine,
precum colagenul şi gelatina, dar şi pe polizaharide, ca de exemplu alginatul şi dextranul.
Hidrogelurile alcătuite din polimeri naturali prezintă câteva avantaje importante: deţinerea de
fragmente recunoscute biologic, care suportă activităţile celulare, biocompatibilitate şi
biodegradabilitate inerente. Cu toate acestea, dezavantajele precum reglabilitatea limitată a
cineticii de degradare, proprietăţile mecanice relativ slabe, variaţiile de la o şarjă la alta şi
posibilitatea de a conţine patogeni sau de a provoca răspunsuri inflamatorii, le pot restricţiona
utilizările. În contrast, hidrogelurile obţinute din polimerii sintetici au ca principal avantaj gradul
înalt de control al proprietăţilor lor prin controlarea chimiei şi arhitecturii polimerului de
provenienţă. Polimerii sintetici permit reglarea proprietăţilor mecanice şi modificarea chimică,
inclusiv introducerea fragmentelor degradabile sau biochimice [56, 58]. Aceste hidrogeluri au de
cele mai multe ori structuri bine definite, care pot fi modificate pentru a atinge degradabilitatea
sau funcţionalitatea dorită.

În funcţie de compoziţie hidrogelurile pot fi homopolimerice, copolimerice,

multipolimerice sau pot deţine o reţea polimerică interpenetrantă. Cele homopolimerice reprezintă
reţele polimerice ale unui singur tip de unitate monomerică, în timp ce, gelurile copolimerice sunt
produse prin reticularea a doi comonomeri, în care cel puţin unul deţine caracter hidrofil.
Hidrogelurile multipolimerice sunt alcătuite din trei sau mai mulţi comonomeri ce reacţionează
împreună, iar cele pe bază de reţele interpenetrante sunt produse prin prepararea mai întâi a unei
reţele, care este apoi gonflată într-un monomer, ce va reacţiona pentru a forma o a doua reţea,
independentă [47,48].

În funcţie de tipul de reticulare hidrogelurile sunt divizate în două categorii:

a) reţele reticulate chimic, cu legături permanente, covalente;

b) retele reticulate fizic, ce prezintă doar legături tranzitorii, care apar de la încolăcirile
lanţurilor polimerice sau a interacţiunilor fizice. În ceea ce priveşte hidrogelurile fizice, reticularea
are loc prin formarea legăturilor necovalente, precum interacţiunile ionice, electrostatice,
hidrofobe, de hidrogen între grupele funcţionale sau prin cristalizări. Hidrogelurile reticulate fizic
formează o reţea simplă, fără utilizarea oricărui alt agent de reticulare chimic, potenţial toxic, însă
este posibil să aibă o rezistenţă mecanică insuficientă pentru anumite aplicaţii. În contrast,

32
reticularea chimică conduce la o reţea cu o rezistenţă mecanică relativ mare şi timpi relativ lungi
de degradare, în funcţie de natura legăturilor chimice dintre blocurile polimerice şi agentul de
reticulare.

În funcţie de cristalinitate hidrogelurile pot fi amorfe, unde lanţurile macromoleculare sunt

aranjate la întâmplare sau semicristaline, un amestec complex de faze amorfe şi cristaline [47].

În funcţie de caracterul ionic hidrogelurile sunt:

a) neionice, adică fără sarcini electrice;

b) ionice, ce deţin grupe anionice sau cationice;

c) electrolit amfoterice (amfolitice), conţin şi grupe acide şi grupe bazice;

d) amfionice (polibetaine), deţin şi grupe anionice şi cationice în fiecare unitate structurală

repetitivă [59].

În funcţie de sensibilitatea la stimuli hidrogelurile pot suferi o schimbare bruscă de volum,

ca răspuns la mici schimbări ale parametrilor de mediu: stimuli fizici – temperatura, câmpul
electric, magnetic, lumina, presiunea, sunetul; stimuli chimici – pH, activitatea ionică şi stimuli
biologici/biochimici – enzimele sau schimbarea nivelului de glucoză. Hidrogelurile sensibile la
stimuli prezintă grade diferite de răspuns de la schimbări continue sau discontinue în gonflare, la
schimbări minore în condiţiile de mediu.

II.1.2.1.HIDROGELURI PE BAZĂ DE BIOPOLIMERI

Hidrogelurile pe bază de biopolimeri au atras o atenţie deosebită pentru utilizările
farmaceutice şi medicale, precum eliberarea controlată de medicamente şi ingineria tisulară [60],
datorită biocompatibilităţii şi biodegradabilităţii lor excelente [61,62]. Un avantaj considerabil al
hidrogelurilor biopolimerice este acela că, cele mai multe pot fi degradate după implantare,
conducând la produşi de degradare netoxici. În plus, biopolimerii utilizaţi la formarea gelurilor
posedă o varietare mare de grupări funcţionale, inclusiv grupele hidroxil, amino şi carboxil, care
pot mai departe să fie reticulate şi conjugate cu liganzi de tipul celulelor [63]. În ciuda avantajelor
cunoscute şi a aplicării pe larg a acestor hidrogeluri, există câteva limitări precum proprietăţile
mecanice slabe şi stabilitatea scăzută în mediile apoase, ceea ce le restricţionează aplicarea pentru
anumite utilizări [64, 65]. Un alt dezavantaj este dificultatea de a obţine materiale cu o calitate şi

33
proprietăţi constante din cauza sursei biopolimerilor, care suferă de cele mai multe ori variaţii mari
de la o şarjă la alta [63]. În următoarele subcapitole vor fi prezentate mai pe larg doar hidrogelurile
alcătuite din biopolimerii cu importanţă pentru subiectul tezei.

II.1.2.2.HIDROGELURI PE BAZĂ DE ALGINAT DE SODIU

Alginatul este un polimer natural, ce reprezintă sarea acidului alginic, o polizaharidă liniară
obţinută din algele maronii. Este constituit din unităţi repetitive de acid manuronic (M) şi acid
glucuronic (G), în formă de secvenţe homopolimerice (blocuri MM- sau GG-) şi heteropolimerice
(blocuri MG- sau GM-) [66]. Masa sa moleculară poate varia între 10 şi 1000 kDa, depinzând de
sursă sau de procesul de producţie. După adăugarea cationilor, soluţia de alginat formează un gel
ionotropic, care este extrem de interesant pentru aplicaţii biomedicale [67]. Importanţa alginaţilor
constă în principal în proprietăţile lor hidrocoloidale, de exemplu abilitatea de a se hidrata în apă
fierbinte sau rece şi de a forma soluţii vâscoase, dispersii sau geluri. Alginatul a fost considerat o
polizaharidă excelentă pentru sistemele de geluri datorită caracteristicilor unice precum
biocompatibilitatea, biodegradabilitatea, imunogenitatea şi netoxicitatea [68]. Alginaţii deţin
proprietăţi avantajoase, motiv pentru care şi-au găsit aplicaţii în industria alimentară şi cea
farmaceutică ca emulgatori, agenţi de îngroşare, stabilizatori, formatori de geluri şi filme [69].
Alginatul este mucoadeziv, biocompatibil şi non imunogen, fiind utilizat de obicei ca micro-
transportor pentru încapsularea celulară [70]. Atunci când se doreşte utilizarea pentru aplicaţiile
ingineriei tisulare osoase, alginatul este de obicei combinat cu fosfaţii de calciu [71]. În plus,
proteine precum gelatina sunt, de asemenea, deseori incluse în scheletele pe bază de alginat pentru
a îmbunătăţi proprietăţile de interacţiune cu celulele [72].

II.1.2.3.HIDROGELURI PE BAZĂ DE DEXTRAN

Dextranul, cu unităţi structurale de α-1,6-D-glucopiranoză, este un polimer natural utilizat
frecvent în fabricarea hidrogelurilor degradabile. Dextranul poate fi produs uşor de bacterii sau
drojdii prin intermediul fermentării, fiind astfel o polizaharidă ideală pentru utilizarea industrială
şi clinică. Dextranul este de asemenea solubil în apă şi a fost utilizat pe larg în chirurgie datorită
efectului său antitrombotic [73-75]. Este un polimer biodegradabil, fiind susceptibil la digestia
enzimatică din corpul uman. A fost studiat pe larg pentru aplicaţiile biomedicale precum
transportul medicamentelor farmaceutice active, datorită bunei sale compatibilităţi [76]. Similar
cu celelalte hidrogeluri, hidrogelurile pe bază de dextran se pot forma prin intermediul reticulării

34
fizice sau chimice. Reticularea fizică a hidrogelurilor dextran poate fi realizată prin intermediul
interacţiilor electrostatice. Au fost fabricate microsfere cu sarcini pozitive şi negative prin
modificarea dextranului cu dimetilaminoetil metacrilat şi respectiv acid metacrilic. Hidrogelurile
dextran se formează atunci când microsferele cu sarcini opuse sunt amestecate. O caracteristică
interesantă a acestor hidrogeluri fizice este aceea că sub influenţa unui efort de forfecare,
viscozitatea gelurilor scade, făcând gelul injectabil. După injectare şi eliminarea forfecării,
hidrogelul se reformează spontan [77]. Hidrogelurile degradabile pe bază de dextran au fost
fabricate şi prin intermediul reticulării chimice. De exemplu, dextranul a fost modificat cu
hidroxietil metacrilat (HEMA) şi apoi reticulat prin intermediul grupelor laterale metacrilat [78].
Reţelele interpenetrante sau semi-interpenetrante ce conţin dextran sau alţi componenţi reprezintă
o altă variantă pentru a prepara hidrogeluri pe bază de dextran. A fost sintetizată o serie de reţele
interpenetrante pe bază de dextran, mai exact Dex-polietilenglicol [79] şi Dex-gelatină [80].
Aceste hidrogeluri au fost degradabile şi sensibile la unii stimuli.

II.1.2.4. HIDROGELURI PE BAZĂ DE GELATINĂ

Gelatina, un polimer natural bogat în glicină, este utilizată pe larg în industria alimentară şi în
dispozitivele farmaceutice pentru eliberarea controlată a medicamentelor. Gelatina este un polimer
netoxic şi biodegradabil, fiind forma denaturată a colagenului, unul dintre componenţii principali
ai matricei extracelulare [81].

Există în două forme diferite: procesată în soluţie acidă (tip A, obţinută din porcine) sau în
soluţie alcalină (tip B, de obicei provenită din bovine) [82]. Gelatina prezintă proprietăţi
biomedicale favorabile, precum imunogenitate şi citotoxicitate scăzute, o bună capacitate pentru
potenţiale modificări la nivelul aminoacizilor, precum şi abilitatea de a forma complecşi poliionici.
Gelatina, fiind un biopolimer cu proprietăţi termosensibile poate forma hidrogeluri fizice peste o
anumită concentraţie (în jur de 2 %) şi sub 30-35 °C. Pe parcursul procesului, moleculele de
gelatină agregă şi suferă o schimbare a conformaţiei de la una aleatoare la una sub formă de spirală
[83-86]. Limitarea principală a hidrogelurilor pe bază de gelatină se referă la proprietăţile lor
mecanice scăzute şi la timpii de degradare scurţi, în special în condiţii fiziologice [87-89]. Cu
scopul de a depăşi aceste dezavantaje, biomaterialele pe bază de gelatină sunt reticulate fizic,
enzimatic sau chimic [90-93]. Prin procesul de reticulare, grupele funcţionale ale biopolimerului
reacţionează cu agentul de reticulare, conducând la o reţea tridimensională. De obicei, este

35
preferată reticularea chimică, deoarece permite obţinerea unei reticulări stabile covalente cu o mai
bună reproductibilitate a procesului. Cei mai utilizaţi agenţi de reticulare pentru gelatină sunt
glutaraldehida [94, 95], genipina [96], acidul citric [97] şi bisvinil sulfonmetil [98].

Hidrogelurile de gelatină sunt degradabile în corp, dar nu şi in vivo, unde nu există enzime.
Viteza de degradare depinde de conţinutul de apă din hidrogel; cu cât este mai mare conţinutul de
apă cu atât mai mare va fi şi viteza de degradare [99].

II.1.2.5. HIDROGELURI MIXTE

Deşi sunt mult mai uşor de utilizat polimerii sintetici în domeniul biomedical, polimerii
naturali sunt de asemenea necesari datorită biocompatibilităţii şi biodegradabilităţii lor. O metodă
de preparare a materialelor polimerice pentru aplicaţiile biomedicale constă în a amesteca polimeri
sintetici cu polimeri naturali. Amestecurile de polimeri sintetici şi naturali pot forma o nouă clasă
de materiale cu proprietăţi mecanice şi biocompatibilitate îmbunătăţite, comparativ cu cele ale
componentelor singulare. Au fost numite materiale polimerice bioartificiale sau biosintetice [100-
103].

Polimerii naturali sunt în mod normal biocompatibili, în timp ce în cazul polimerilor sintetici
biocompatibilitatea depinde de structura lor chimică şi de puritate [104]. Pe de altă parte, polimerii
sintetici au proprietăţi mecanice şi stabilitate termică bune, mult mai bune decât polimerii naturali.
În plus, polimerii sintetici pot fi procesaţi într-o gamă largă de forme, în timp ce pentru polimerii
naturali multe dintre forme nu sunt uşor de obţinut, unul dintre motive fiind faptul că temperaturile
înalte impuse în procesare pot distruge structura lor nativă. Materialele polimerice nou dezvoltate
pe bază de amestecuri de polimeri naturali şi polimeri sintetici ar trebui să fie biocompatibile şi în
acelaşi timp trebuie să posede şi proprietăţi mecanice şi termice bune pentru utilizarea în aplicaţiile
biomedicale [105]. Hidrogelurile pe bază de polimeri naturali, precum dextranul şi acidul
hialuronic oferă avantajul de a fi biodegradabile în condiţii fiziologice (prin intermediul clivajului
enzimatic sau oxidativ) şi de a avea interacţii definite cu celulele ce induc răspândire, diferenţiere
sau alte răspunsuri biologice [106, 107]. Carbohidraţii modificaţi sintetic precum carboximetil
celuloza sau metilceluloza extind gama de proprietăţi realizabile, dar ei pot diferi semnificativ de
la lot la lot şi chiar în cadrul lotului, deoarece depind de sursa polimerului, masele moleculare,
compoziţii sau arhitecturi [108].

36
 În contrast, polimerii sintetici cu catene carbon-carbon nu sunt degradabili în mod inerent in
vivo, dar permit controlul compoziţiei polimerice, arhitecturii şi proprietăţilor fizice, fiind şi foarte
accesibili comparativ cu polimerii naturali. De interes special în aplicaţiile biomedicale sunt
polimerii sintetici care posedă proprietăţi „inteligente”, adică polimerii care suferă o schimbare
discontinuă a uneia sau mai multor proprietăţi fizice la aplicarea unui stimul. Astfel de materiale
pot controla mai multe procese precum adeziunea celulară, gonflarea şi difuzia medicamentelor
atunci când sunt aplicaţi diferiţi stimuli externi, prin schimbarea mediilor biologice locale [109,
110]. Cu toate acestea, lipsa unei căi clare de degradare pentru astfel de hidrogeluri le-a limitat
semnificativ utilizarea lor finală în corp. Materialele care combină degradarea facilă şi proprietăţile
biologice ale polimerilor naturali cu diversitatea compoziţională şi proprietăţilor „inteligente” ale
polimerilor sintetici oferă beneficii semnificative într-o gamă largă de aplicaţii biomedicale [111].

▪ II.1.3. PLASTURI TRANSDERMALI - MEMBRANE

Dezvoltarea unui sistem sigur și eficient de livrare a medicamentelor este scopul fiecărui
cercetător farmaceutic și al industriei farmaceutice. Calea transdermică de administrare a
medicamentului poate atinge efecte terapeutice locale și sistemice. Administrarea transdermică a
medicamentelor este un substitut atractiv pentru administrarea orală a medicamentului, deoarece
ocolește metabolismul la prima trecere, efectele gastro-intestinale și, în plus, poate depăși
respectarea slabă a pacientului asociată cu alte căi de administrare a medicamentelor [112].

Administrarea transdermică a medicamentului este autoadministrată, permițând

medicamentului să treacă prin pielea intactă pe o perioadă controlată de timp pentru a obține un
nivel local sau efect terapeutic. Medicamentele pot fi administrate prin plasturi transdermici sub
formă de lipide dizolvate, permițându-le să producă eficacitatea necesară.

Primul sistem transdermic care conține scopolamină a fost aprobat în Statele Unite în 1979;
mai apoi, au fost aprobați plasturii cu nicotină în 1984. Un deceniu mai târziu, plasturii
transdermici pentru ameliorarea durerii, activitatea analgezică, contracepția și terapia de substituție
hormonală au fost aprobați și comercializați, iar progresele în acest domeniu continuă și astăzi.

Sistemele transdermice de eliberare a medicamentelor evită o varietate de probleme

asociate cu alte căi de administrare a medicamentului, cum ar fi metabolismul hepatic, digestia

37
enzimatică, hidroliza medicamentelor în medii acide, iritația gastro-intestinală, efectele adverse.
Alte avantaje includ respectarea pacientului, costuri reduse și eliberarea controlată a
medicamentelor. Limitările administrării transdermice de medicamente includ posibilitatea iritării
pielii de către agenții macromoleculari și faptul că, medicamentele ionice nu pot fi administrate.
Nu sunt indicate în cazul pacienților în stare de șoc sau cu flux sanguin periferic scăzut [113].

Clasificarea sistemelor transdermice de administrare a medicamentelor a avut loc de-a

lungul a trei generații, pe baza dimensiunii moleculei de medicament și a prezenței materialelor
amplificatoare de penetrare. În prima generație, moleculele mici de medicament ar putea fi aplicate
topic fără a utiliza agenți de îmbunătățire a penetrării transdermice. În a doua generație, s-au
adăugat agenți de îmbunătățire transdermică pentru a spori penetrarea moleculelor mici de
medicament aplicate local. Penetrarea macromoleculelor a fost activată în medicația aplicată local
în a treia generație. Proprietățile fizico-chimice, natura chimică, rezistența, greutatea moleculară,
gradul de ionizare, coeficienții de partiție a medicamentului și echilibrul hidrofil-lipofil (HLB) al
polimerilor sunt parametri care ar trebui luați în considerare în dezvoltarea plasturelui transdermic.
Sistemele transdermice de eliberare a medicamentelor pot fi modificate folosind un număr de
materiale care stimulează permeabilitatea, astfel încât profilul de absorbție al medicamentului să
poată fi controlat într-un mod previzibil. Diferitele sisteme transdermice de administrare a
medicamentelor au mecanisme diferite pentru a controla rata de eliberare a medicamentului, cum
ar fi: medicamentele monostrat sau multistrat în sistemul adeziv, plasturele cu vapori, sistemele
transdermice cu microrezervor, sistemele cu matrice care conțin medicament în adeziv sau matrice
sisteme de dispersie.

II.1.3.1.TIPURI DE PLASTURI TRANSDERMALI

Plasturi adezivi monostrat

Conțin un singur strat de polimer cu proprietăți adezive ce este utilizat ca rezervor pentru
dispersia medicamentului. Un strat laminat impermeabil este plasat sub un singur strat.
Medicamentul este depus și aderă la stratul unic de polimer și este eliberat din stratul laminat care
sprijină rezervorul de medicament. Produsul transdermic Day- trana ® este un exemplu de plasture
transdermic adeziv cu un singur strat care conține metilfenidat.

38
 Plasturi adezivi multistrat

Plasturii transdermici multistrat constau dintr-un strat de rezervor de medicament și un

strat adeziv în care eliberarea medicamentului este controlată pe o perioadă de timp [114]. Un
sistem de protecție temporară și un strat laminat permanent sunt incluse în sistemele multistrat.
Plasturii multistrat sunt folosiți pentru a substitui medicamentele dureroase, medicamente care
încurajează renunțarea la fumat și terapia hormonală; livrarea medicamentului poate fi prelungită
până la șapte zile.

Plasturi transdermici cu vapori

Plasturii transdermici cu vapori constau într-un singur strat de polimer adeziv cu o

proprietate de eliberare a vaporilor. Un număr de plasturi dermici cu vapori sunt disponibili pe
piață și sunt utilizați în scopuri diferite. De exemplu, nicoderm CQ ® sunt plasturi transdermici cu
vapori de nicotină care conțin uleiuri esențiale care, atunci când sunt eliberate, pot ajuta la
renunțarea la fumat. Acest produs a fost introdus pe piața europeană în 2007. Un alt tip de plasturi
ce vapori ca medicamente antidepresive sau sedative sunt, de asemenea, disponibile pe piață.

Plasturi transdermici cu rezervor moderat de membrane

Prezintă un plasture transdermic care conține un rezervor de medicament, un strat de suport

realizat din plastic metalic laminat, impermeabil și o membrană polimerică poroasă care
controlează eliberarea medicamentului în timp. Membrana este realizată din materiale polimerice.
Medicamentul din plasturele transdermic este controlat prin dispersia moleculară a
medicamentului într-o parte a matricei polimerice a preparatului. Plasturii transdermici comerciali
cu eliberare modificată de medicamente includ Transderm-Nitro ® care conţin nitroglicerină
pentru aplicare de o zi, Transderm-Scop ® conținând scopolamină pentru aplicare de trei zile și
Catapres ® care conține clonidină pentru aplicare de șapte zile .

Plasturi transdermici cu microrezervor

Plasturii transdermici cu microrezervor conțin un rezervor cu medicament. Rezervorul este

preparat prin suspendarea medicamentului într-o soluție apoasă de polimer hidrofil, apoi
dispersarea omogenă a suspensiei medicamentului pe un polimer lipofil. Dispersia se efectuează
cu o forță mecanică de forfecare ridicată, ceea ce duce la formarea a mii de sfere microscopice, de

39
neatins. Profilul de eliberare a medicamentului urmează o eliberare cinetică a medicamentului,
menținând un nivel constant al medicamentului în plasmă. Se adaugă de obicei agenți polimerici
de reticulare, deoarece dispersia medicamentului trebuie să fie stabilă termodinamic.

II.1.3.2. COMPONENTE STRUCTURALE ALE PLASTURILOR TRANSDERMALI

Pentru a proiecta plasturi transdermici, trebuie luate în considerare proprietățile fizico-
chimice ale medicamentelor. Hidrofobicitatea și starea de ionizare sunt factori esențiali în
selectarea medicamentelor, deoarece influențează penetrarea pielii, determinând solubilitatea și
difuziunea medicamentului prin stratul pielii.

Polimerii utilizați în formularea plasturilor transdermici au diverse funcții, cum ar fi

formarea matricei, controlul ratei de livrare a medicamentelor, sensibilitatea adezivilor la presiune
și modul de eliberare a medicamentelor. Acestea ar trebui să fie biocompatibile cu pielea și ar
trebui să ofere un aport constant de medicament pe toată perioada de livrare anunțată de producător
[115].

• II.2. SUBSTANȚE ACTIVE

▪ II.2.1. TOPIRAMAT

Topiramatul sau 2,3:4,5-di-O-izopropiliden-β-D-fructopiranoză sulfamat este un derivat al

acidului gama-aminobutiric, indicat în tratamentul epilepsiei la adulți și copii, în monoterapie sau
ca terapie asociată, pentru tratamentul crizelor parțiale, crizelor focale și convulsiilor tonico-
clonice generalizate. Acțiunea antiepileptică a acestui medicament este comparabilă cu a
Fenitoinei. Structura chimică a topiramatului este prezentată în figura 8:

40
 O

O S NH2

O O O
CH3

CH3
O
O
O
H3C

CH3

Figura 8. Structura chimică a topiramatului

Topiramatul este indicat ca monoterapie inițială la pacienții cu vârsta de peste 10 ani, cu

debut parțial sau convulsii primare tonico-clonice generalizate[130].
Topiramatul este sintetizat prin două metode (figura 9): D-fructoza, reacționează cu
acetonă pentru a produce bis-acetonida (I) termodinamic mai stabilă. Această bis-acetonidă este
apoi condensată cu clorură de sulfamoil în prezența hidrurii de sodiu. Alternativ, intermediarul (I)
reacționează cu clorură de sulfuril și piridină în clorură de metilen și apoi cu azidă de sodiu în
acetonitril pentru a furniza azido sulfat (II), care este redus cu pulbere de cupru în metanol [132].

Figura 9. Metoda de obținere a topiramatului

41
 Efectele sistemului nervos sunt cele mai frecvente reacții adverse raportate ale
topiramatului la adulți și, în general, pot fi clasificate în 3 categorii: disfuncții cognitive (de
exemplu, confuzie, încetinire psihomotorie, dificultăți de concentrare sau atenție, dificultăți de
memorie, vorbire sau probleme de limbaj, în special dificultăți în găsirea cuvintelor); tulburări
psihiatrice sau comportamentale (de exemplu, depresie, probleme de dispoziție); somnolență sau
oboseală. Deși, în general, sunt ușoare sau moderate ca severitate, multe dintre aceste efecte
adverse legate de cognitiv au dus la întreruperea tratamentului cu topiramat[131].

▪ II.2.2. ACICLOVIR

Aciclovir sau 2-amino-9- (2-hidroxetoximetil)-1H-purin-6-one, este un analog sintetic al

guanozinei. Se prezintă sub formă de cristale greu solubile în apă. Acest compus are proprietăți
antivirale foarte pronunțate față de herpesul simplu I și II, mai puțin față de herpesul zoster. Efectul
său apare numai după ce are loc fosforilarea sa în celulele gazdă, datorită unei enzime; se formează
mai întâi monofosfatul, apoi di- și trifosfataciclovirul sub influența enzimelor celulare virale.
Trifosfatul întrerupe ciclul de multiplicare a virusurilor [132]. Structura chimică a aciclovirului
este prezentată în figura 10:

NH N

NH2 N N
O CH2
CH2 CH2
OH

Figura 10. Structura chimică a aciclovirului

Aciclovirul, 2-amino-1,9-dihidro-9 - [(2-hidroxietoxi) metil] -6 H -purin-6-onă, este

sintetizat prin alchilarea guaninei cu 1-benzoiloxi-2-clorometoxietane în trietilamină. Grupările
hidroxil și amino ale guaninei sunt protejate anterior cu o grupare trimetilsilil prin tratarea cu
hexametildisilazan. După hidroliză, produsul rezultat, 9-(2-benzoiloximetoximetil) guanină este

42
izolat.[116] Tratarea acestuia cu o soluție de amoniac de metanol îndepărtează gruparea de
protecție benzoil din fragmentul hidroxietoximetilic, dând aciclovir. Reacțiile sunt prezentate în
figura 11.

1. CH3 3 Si 2 NH
OH OH
N 2. N
N CO O CH2CH2O CH2Cl N

N N N
H2N H2N N
H CH2 O CH2 CH2 O CO

OH
NH3/ CH3OH
N
N

N N
H2N
CH2 O CH2 CH2 OH

Figura 11. Metoda de sinteză chimică a aciclovirului[117]

O altă modalitate de preparare a aciclovirului începe cu 2,6-dicloropurină, care este

alchilată cu același 1-benzoiloxi-2-clorometoxietan, dar într-un sistem trietilamină
dimetilformamidă pentru a produce 2,6-dicloro-9-(2-benzoiloxietoximetil) purină (figura 12).
Tratarea acesteia cu o soluție de metanol de amoniac înlocuiește ambii atomi de clor cu grupe
amino, iar diazotarea ulterioară folosind azotit de sodiu în acid acetic diluat înlocuiește selectiv
una dintre cele două grupări amino pentru o grupare hidroxil, în special grupa amino din poziția
C 6 a sistemul purinic. În cele din urmă, tratarea produsului cu o soluție de metanol şi amoniac
elimină protecția benzoil din 9- (2-benzoiloxietoximetil) guanina sintetizată pentru a produce
aciclovir [133].

43
 Cl

N
N
CO O CH2 CH2 O CH2 Cl
+
N N
Cl
H
Cl 1. NH3
2. NaNO2 / CH3COOH
N 3. NH3 /CH3OH
N

N N
Cl CH2 O CH2 CH2 O CO

1. NH3 OH
2. NaNO2 / CH3COOH
3. NH3 /CH3OH N
N

N N
H2N
CH2 O CH2 CH2 OH

Figura 12. Metoda de obținere a aciclovirului

▪ II.2.3. LIDOCAINA

Lidocaina (C14H22N2O) face parte din clasa anestezicelor locale de sinteză, substanțe care
determină piererea durerii pe locul aplicării[118]. Poate fi utilizată pentru calmarea durerii de
scurtă durată. Denumirea chimică este alfa-(dietilamino)-2,6- dimetilacetanilidă sau alfa-(
dietilamino)- N- 2,6- dimetil fenil) acetamidă clorhidrat. Formula de structura este redată în figura
13.

CH3

CH2 CH3

NH CO CH2 N - HCl

CH2 CH3

CH3

Figura 13 . Structura chimică a lidocainei

44
 Lidocaina se prezintă sub formă de pulbere cristalină, albă sau alb-gălbuie, insolubilă în
apă, foarte solubilă în alcool și uleiuri. Clorhidratul de lidocaină este o substanță cristalină, albă,
fără miros, foarte solubilă în apă și alcool.[119]
Lidocaina se obține prin tratarea xilidinei (2,6 dimetilanilina) prin acilarea cu clorura acidă
a acidului alfa- cloroacetic. Intermediarul obținut se condensează cu dietilamina (figura 14).

NH2
NH CO CH2Cl
H3C
CH3 H3C
CH3
ClCOCH2Cl HN C2H5 2

- HCl - HCl

NH CO CH2 N C2H5 2
HN C2H5 2
H3C
- HCl CH3

Figura 14. Metoda de obținere a lidocainei

Acționează asupra tuturor fibrelor nervoase, iar acțiunea ei prelungită se explică prin faptul
că, lidocaina este rezistentă la hidroliză. Stabilitatea legăturii amidice și cele două grupe metil din
pozițiile 2 și 6 determină împiedicarea sterică a atacului grupei carbonil[120].
Analogii lidocainei sunt compuși care prezintă substituenți voluminoși la atomul de azot
aminic. Creșterea împiedicării sterice are ca rezultat creșterea efectului anestezic local și durata de
acțiune.

45
 ▪ II.2.4. PROPIFENAZONA

Propifenazona (2,3-Dihidro-4-izopropil-1,5 dimetil-2-fenil-1H-pirazol-3-onă sau 1-Fenil-

2,3- dimetil-4-izopropil-3-pirazolin-5-onă) este o pulbere cristalină, albă sau cu tentă gălbuie, uşor
solubilă în etanol şi cloroform, solubilă în eter, greu solubilă în apă.[121] Structura chimică a
propifenazonei este redată în figura 15:

H3C
CH3
H3C

N CH3

O N

Figura 15. Structura chimică a propifenazonei

Propifenazona este un medicament nesteroidian care prezintă proprietăți antiinflamatorii.

Este utilizat pe scară largă ca un medicament anestezic ușor[122]. Acesta aparține clasei de
compuși pirazolonă și a fost postulat pentru a provoca o reacție alergică sau pseudo-alergică. Este
indicată în toate tipurile de durere şi este contraindicată persoanelor alergice la pirazoli.

Comparativ cu aminofenazona, conţine un radical izopropil în poziţia 4, în locul grupei

dimetilamino; se evită astfel formarea de nitrozamine cancerigene. Are efecte asemănătoare
aminofenazonei, fără a avea riscul cancerigen al acesteia[123-124].

▪ II.2.5. PERFENAZINA

Perfenazina (2-cloro-10-(3-(4-(2-hidroxietil)-piperazinil)-propil)-fenotiazină) este un

derivat piperazinilalchilinic ai fenotiazinei. Structura chimică a perfenazinei este redată în figura
16:

46
 S

N
Cl

N N
OH

Figura 16. Structura chimică a perfenazinei

Este un agent tranchilizant major, cu o potenţă relativ ridicată. Este utilizată în tratarea
schizofreniei acute şi cronice, psihozelor maniacale depresive[124]. Are şi acţiune antiemetică.
Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale derivaţilor fenotiazinici: uscăciunea gurii, tulburări
de vedere, congestia mucoasei nazale, etc.[125,126].

47
 CAP. III. TEHNICI DE ANALIZĂ

Obiectivul acestui capitol vizează consultarea literaturii de specialitate cu privire la cele

mai utilizate metode instrumentale, care privesc studiul interacțiunilor ce pot avea loc între
substanța activă: excipient și de a face o trecere în revistă a principalelor caracteristici ale acestor
tehnici. Se va urmări importanţa informaţiilor ce se obţin din cadrul utilizării fiecărei tehnici.

Conform definiţiei dată de Comisia de Nomenclatură a ICTAC (International Conference

for Thermal Analysis and Calorimetry), analiza termică reprezintă un grup de tehnici care măsoară
proprietăţile fizice ale probei în funcţie de temperatură, în timp ce aceasta este supusă unui program
controlat de temperatură [127].
Prin analiza termică se pot pune în evidenţă următoarele fenomene: topirea, cristalizarea,
vaporizarea, sublimarea, transformarea polimorfă, adsorbţia, desorbţia, oxidarea, reducerea,
descompunerea, deshidratarea, reacţia în stare solidă, reacţia redox.

Iniţial, tehnicile de analiză termică erau aplicate cu precădere în analiza curentă a

produselor farmaceutice. În prezent, aceste tehnici de investigaţii sunt larg utilizate în industria
alimentară, pentru studiul transformărilor care au loc în structura alimentelor în timpul procesării
lor. Cele mai utilizate dintre acestea, sunt enumerate în tabelul 1.

Tabelul 1. Tehnici de analiză termică

DENUMIREA TEHNICII ABREVIEREA PARAMETRUL MĂSURAT

Termogravimetria TG (TGA)
masa
(analiza termogravimetrică)

Analiza termogravimetrică
DTG dm/dt
diferenţială

Analiza termică diferenţială DTA diferenţa de temperatură

Calorimetria diferenţială prin diferenţa de putere sau

DSC
scanare fluxul de căldură (heat flow)

48
 deformarea,
Analiza termomecanică TMA
modificarea de volum

conductivitatea termică a gazului

Analiza gazului degajat EGA
degajat

În practică, se procedează la cuplarea tehnicilor de analiză termică între ele sau cu alte
tipuri de analiză. De exemplu, prin cuplarea analizei termogravimetrice (TG) cu analiza termică
diferenţială (DTA) se obţin informaţii mai complexe despre proba studiată[128-129].

De asemenea, analiza termogravimetrică (TG) şi calorimetria diferenţială prin scanare

(DSC) sunt două tehnici complementare din categoria de investigaţii prin analiză termică. Dacă în
timpul analizei termice, au loc reacţii de descompunere, pentru identificarea produşilor formaţi
(gaze), instrumentul de analiză termică poate fi cuplat cu un spectrometru FTIR sau un
spectrometru de masă.

• III.1. CALORIMETRIE CU SCANARE DIFERENŢIALĂ (DSC)

În secolul al XIX-lea a apărut calorimetria cu scanare diferenţială. În 1960, Perkin Elmer
Inc a elaborat primele calorimetre cu scanare diferenţială comerciale cu putere controlată. Acestea
au apărut în 1963 la Conferinţa de la Pittsburgh despre Chimie analitică şi Spectroscopie aplicată
[134]. DSC este tehnica termoanalitică cel mai frecvent utilizată dintre analizele termice. Această
tehnică analitică este utilizată pentru a măsura modificările de entalpie cauzate de modificarea
proprietăţilor fizico-chimice ale unui material în funcţie de temperatură sau timp. [135]
Calorimetria cu scanare diferenţială (DSC) a fost folosită mulţi ani pentru analiza
materialelor farmaceutice. În ultima perioadă, tehnica a fost îmbunătăţită incluzand viteze rapide
de încălzire şi răcire. Această tehnică a fost denumită Fast-Scan DSC şi este utilizată pentru
caracterizarea şi selectarea materialelor farmaceutice, caracterizarea amorfismului din materialele
cristaline, caracterizarea formelor polimorfe şi tranziţiilor polimorfe, solubilitatea medicamentelor
şi caracterizarea formelor de dozare [136].

49
 DSC este singura tehnică care măsoară în mod direct termodinamica interacţiunilor intra
şi intermoleculare de stabilizare a sistemelor biologice[137]. Orice fenomen care implică
schimbarea de energie este detectabil prin DSC (calorimetrie cu scanare diferenţială). Prin urmare,
DSC este tehnica termică de bază utilizată pentru industrie.
Termogravimetria (adesea numită analiza termogravimetrică sau TG) este de asemenea,
utilizată frecvent, deoarece evaluarea schimbărilor în masă permite determinări specifice. Analiza
proprietăţilor termice ale materialelor farmaceutice, este adesea dificilă şi complicată.
Medicamentele există de obicei, în mai multe forme polimorfe, hidratate sau solvatate care pot
suferi o serie de diferite tranziţii la încălzire (tranziţii solid-solid sau solid-lichid). MDSC a fost
aplicată cu succes pentru separarea efectelor termice care se suprapun şi oferă perspective asupra
proprietăţilor termice ale materialelor complicate, care altfel nu ar fi putut fi atinse. În cazul
cristalizării şi topirii simultane, MDSC este un instrument puternic şi poate oferi o separare a
acestor efecte care se suprapun şi, prin urmare, se obţin informaţii valoroase despre cristalinitatea
iniţială a eşantionului [138]. Principalele avantaje ale DSC cu modulaţie (MDSC) sunt separarea
de efecte suprapuse. Metoda se aplică în general pentru polimeri şi forme de dozare care conţin
polimeri[139]. Pentru dispersiile solide, MDSC poate oferi informaţii suplimentare despre tipul de
interacţiuni care au loc între polimer şi ingredientul farmaceutic activ [138].
Calorimetria cu scanare diferenţială şi spectroscopia Raman sunt folosite foarte mult în
dezvoltarea farmaceutică[140]. Calorimetria cu scanare diferenţială (DSC) este una dintre cele mai
comune tehnici utilizate în dezvoltarea farmaceutică pentru caracterizarea excipienţilor şi a
produselor medicamentoase prototip, precum şi a produselor intermediare. Informaţiile schimbării
de căldură obţinute de la DSC permit studiul proprietăţilor cheie ale materialelor, cum ar fi
schimbarea de fază (de exemplu, cu punct de topire, de tranziţie vitroasă), stabilitate (de exemplu,
descompunerea), interacţiunea (de exemplu, medicament-excipient) [139]. Tehnica DSC-FTIR
oferă informaţii simultane termodinamice şi spectroscopice despre o probă solidă sau lichidă în
curs de modificare termică. DSC măsoară reacţiile exoterme şi endoterme ale probelor, în timp ce
analiza FTIR observă modificările lor în compoziţia chimică şi fizică în acelaşi timp. Tehnica
DSC-FTIR poate simula testarea accelerată a stabilităţii medicamentului şi este în acelaşi timp
capabilă să monitorizeze transformarea de fază şi de degradare care rezultă din reacţiile legate
termic. [135]

50
 Calorimetria de scanare diferenţială (DSC) este o tehnică de analiză termică extrem de
sensibilă. DSC a fost aplicată pe scară largă în domeniul ştiinţelor vieţii pentru a măsura profilurile
de căldură ale biomoleculelor cu aplicabilitate în diverse domenii, inclusiv ingineria proteinelor,
formularea biofarmaceutică şi studiul diferitelor interacţiuni biomoleculare, cum ar fi proteină-
ligand şi interacţiunile proteină-proteină. Recent, DSC a fost aplicată la analiza fluizilor biologici
clinici.
Majoritatea publicaţiilor abordează analiza plasmei sanguine umane sau serice cu alte
studii care explorează utilizarea de lichid cefalorahidian şi, cel mai recent, tumori cerebrale. DSC
detectează cu sensibilitate ridicată modificările mici de căldură, asociate cu efecte induse termic
[140]. Tehnica complementară cu DSC este microcalorimetria. Aceasta are potenţialul de a detecta
chiar şi un semnal slab şi un mic flux de căldură datorat descompunerii medicamentului; este utilă
studierea interacţiunilor chimice medicament-excipient [141].

• III.2. ANALIZA TERMOGRAVIMETRICĂ (TGA),

TERMOGRAVIMETRIE (TG)
Tehnicile analitice termice au fost utilizate încă din anul 1950 pentru caracterizarea
produselor farmaceutice. Acestea sunt bazate pe analiză termică diferenţială (DTA), calorimetrie
cu scanare diferenţială (DSC), termogravimetrie (TGA) sau microscopie cu fază caldă (termo-
microscopie). Pentru caracterizarea produselor farmaceutice şi a materialelor polimerice au fost
folosite alte tehnici termice bazate pe analiza mecanică, cum ar fi analiza termomecanică sau
analiza mecanică dinamică [142].
Cele mai multe medicamente conţin excipienţi. Excipienţii sunt priviţi ca materiale inactive
farmacologic şi sunt derivate din surse diferite, cum ar fi: biologice, minerale sau sintetice.
Excipienţii sunt o componenţii de bază pentru aproape toate formulărie farmaceutice şi este
esenţial să se înţeleagă diferitele tipuri/clase de excipienţi, care sunt disponibile [143].
Analiza termică (TA) este una dintre tehnicile analitice de bază, utilizate în caracterizarea
stării solide din ingredientele farmaceutice active, produsele medicamentoase şi excipienţi.
TA poate fi utilizată pentru a investiga şi măsura stabilitatea fizică (de exemplu, pierderea în
greutate, pierderea de hidratare/solvatare, degradare, descompunere), tranziţiile de fază (de
exemplu, topire, sublimare, conversie polimorfă) şi alte fenomene complexe (de exemplu, reacţie
chimică, vitrificare, relaxare, etc.), în solide, atunci când sunt expuse la căldură.

51
În prezent, materialele polimerice sunt pilonul principal pentru livrarea medicamentelor și pentru
dispozitivele biomedicale[144].
Solubilitatea unui medicament (biodisponibilitatea sa) este influenţată de forma polimorfă
şi gradul de cristalinitate. Acest lucru poate fi valabil şi pentru stabilitatea sa chimică.
Predispunerea unui medicament pentru amestec cu un excipient sau fază separată ar putea schimba
prin ordin de mărime viteza la care medicamentul difuzează din forma de dozare în mediul
său[145].
Materialele plastice diferă ca stabilitate termică, iar această caracteristică a fost utilizată
prin intermediul termogravimetriei cuplate la calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC-TGA)
pentru a verifica puritatea materialelor sintetice, examinarea degradării termice sau a fazei de
tranziţie[146].
Tehnica de analiză termică cel mai des utilizată pentru caracterizarea materialelor
anorganice și organice, inclusiv polimeri este analiza termogravimetrică (TG). Rezultatele obţinute
sunt cantitative şi se referă la pierderea în greutate a unui eşantion în funcţie de temperatură sau
timp. Informațiile despre compoziţia materialului şi proprietăţile sale termice sunt date tot de către
analiza termogravimetrică. Diferenţele dintre termograme sunt investigate cu ajutorul
termogravimetriei derivate (DTG)[147].
Analiza termogravimetrică este tehnica prin care variaţia în masa probei este analizată, în
timp ce proba este supusă la o modificare a temperaturii. Analiza termogravimetrică (TGA) este
folosită pentru a determina conţinutul de umplutură al polimerilor şi al compozitelor.
Monitorizarea greutăţii unui material se face în funcţie de temperatură sau timp, atunci când proba
este încălzită sau răcită în mod controlat într-un cuptor. Proba se află într-un vas de aluminiu sau
creuzet, care este conectat la o balanţă de precizie. Controlul atmosferei din cuptor este făcut cu
un gaz de purjare, care curge peste probă. Gazul folosit poate fi inert, cum ar fi argonul sau azotul
sau un gaz reactiv, cum ar fi aerul. Datorită inflamabilităţii extrem de ridicate, oxigenul şi
hidrogenul nu sunt utilizate. TGA poate determina pierderile de apă, pierderea de solvent,
oxidarea, descompunerea, conţinutul de umplutură şi cel de cenuşă lăsat la aprindere.
Termogravimetria este utilizată pentru determinarea pierderii la încălzire, iar metoda este validată
în termeni de precizie, acurateţe, robusteţe şi limita de cuantificare. Tehnica este foarte eficientă
pentru validarea descompunerii termice, măcinării şi pentru stabilitatea analizei datorită debitului
ridicat al instrumentelor moderne.

52
 TGA poate fi utilizată pentru analiza chimică a gazelor degajate (eliminate) atunci când
este combinată cu spectroscopia infraroşu transformată Fourier (FTIR).

• III.3. TEHNICI SPECTROSCOPICE - SPECTROSCOPIA ÎN

INFRAROŞU CU TRANSFORMATĂ FOURIER (FT-IR)
O atracţie deosebită a FTIR este uşurinţa de prezentare a eşantionului. Este o tehnică rapidă,
nedistructivă, sensibilă şi nu este dificil de realizat. Tehnica a arătat o creştere notabilă a
monitorizării şi controlului calităţii grăsimilor şi uleiurilor, inclusiv a produselor derivate din
grăsimi şi uleiuri, cum ar fi săpunul, datorită dezvoltării tehnicilor instrumentale şi a progreselor
în software-ul chemometric[148]. Spectroscopia FT-IR este o metodă bine cunoscută şi este
utilizată pentru identificarea substanţelor chimice şi farmaceutice datorită costului redus,
simplității, non-distructivităţii şi rapidităţii pentru analiza calitativă. Această tehnică a fost de
asemenea, utilizată pentru determinarea cantitativă a câtorva medicamente (de exemplu
dimeticonă, bucilamină, ibuprofen, acid niflumic, diazepam, lorazepam etc.) atât ca materie primă,
cât şi în formele de dozare finite. Spectroscopia UV/vizibilă este o altă tehnică cunoscută pentru
aplicabilitatea extinsă, sensibilitate ridicată, selectivitate, precizie, simplitate şi convenienţă în
analiza cantitativă a medicamentelor şi a formelor lor de dozare [149].
Metoda Fourier Transform IR (FT-IR) are o sensibilitate ridicată pentru detectarea şi
identificarea urmelor componentelor. Tehnica TG-DTA/FT-IR a fost utilizată pentru a efectua
analize pe o gamă largă de gaze evoluate, atât calitativ, cât şi cantitativ[150]. Tehnicile clasice de
analiză termică, cum ar fi calorimetria cu scanare diferenţială şi analiza termogravimetrică, au fost
cuplate cu spectrometria de masă (MS) şi spectroscopia în infraroşu cu transformată Fourier (FT-
IR). Pentru a obţine o caracterizare completă a proprietăţilor de transformare termică ale sulfatului
de salbutamol, un β2-agonist folosit în tratamentul astmului bronşic, aceste tehnici au fost utilizate
de către Fabio Sonvico şi colaboratorii în studiul lor [151].

• III.4. ANALIZA GAZULUI DEGAJAT (EGA)

Analiza gazului degajat (EGA) oferă o cale directă către informaţiile chimice şi este
realizată cel mai eficient prin spectrometrie de masă. Avantajele suplimentare ale tehnicii includ
specificitatea şi sensibilitatea acesteia. EGA prin spectrometrie de masă a fost aplicată la o gamă

53
largă de probleme în ştiinţa polimerilor [152]. Un număr mare de tehnici analitice de gaz, cum ar
fi cromatografia de gaz, spectroscopia în infraroşu cu transformată Fourier (FT-IR) şi
spectrometria de masă (MS) şi uneori combinaţia mai multor dintre cele de mai sus sunt utilizate
pentru interfaţarea cu TGA. Cu toate acestea, spectrometria de masă este preferată pentru analiza
gazelor degajate datorită avantajelor sale, cum ar fi: specificitatea ridicată, sensibilitatea, răspunsul
rapid, limitele de detecţie scăzute, capacitatea de detectare a mai multor ioni şi izotopi[153].
În practică, cea mai populară tehnică EGA este combinată cu SM datorită sensibilităţii,
versatilităţii şi timpului de analiză rapidă[154]. Datele EGA oferă posibilitatea de a simplifica
analiza reacţiilor de descompunere complexe, deoarece evoluţia diferitelor produse de reacţie
poate fi urmată separată[155]. Pentru aplicaţiile industriale, informaţia obţinută din curba TG
(masa probei faţă de temperatura probei) sau curba de analiză termică diferenţială (DTG: Prima
derivată a masei probei faţă de curba de temperatură) sunt utilizate, de exemplu, pentru controlul
calităţii. Aplicaţii mai avansate, cum ar fi în cercetarea fundamentală necesită adesea o analiză a
proprietăţilor termice (adică fluxul de căldură la/din probă prin calorimetrie cu scanare diferenţială
(DSC)) sau analiza chimică a gazelor evaluate (analiza gazului degajat, EGA). EGA poate fi
efectuată prin utilizarea senzorilor pentru gaze chimice simple cum ar fi dioxid de carbon sau apă
la concentraţii mari sau medii. Analiza detaliată a vaporilor organici degajaţi se poate face fie prin
cuplarea TG la un dispozitiv analitic care funcţionează secvenţial, cum ar fi cromatografia de gaz
(cu sau fără detector spectrometric de masă, TG-GC (-MS)) sau prin cuplarea TG la o tehnologie
analitică în timp real, cum ar fi spectrometria în infraroşu cu transformată Fourier) sau
spectrometrie de masă (MS) [156].
T. Vlase şi colab. au prezentat în lucrarea lor studiul amplu asupra comportamentului
termic al amlodipinei, un derivat de dihidropiridină şi amestecul său binar cu talc, stearat de
magneziu, amidon şi celuloză, excipienţi utilizaţi în mod obişnuit în formele de dozare solide. Au
fost utilizate tehnicile pentru determinările simultane TG/DTG/DTA/HF/EGA. Amlodipina are o
arhitectură moleculară termică sensibilă, primul procedeu indus termic fiind deshidratarea, dar
aceste reacţii de deshidratare nu sunt influenţate de excipienţii obişnuiţi utilizaţi în formele de
dozare solide [157].
Stabilitatea termică, etapele de descompunere, punctul de topire şi căldura de fuziune ale
medicamentului antihipertensiv β-blocant, propanolol au fost investigate de către Beatriz

54
Ambrozini şi colab. folosind tehnicile termoanalitice TG-DTA, DSC şi analiza gazului degajat
prin TG-FTIR.

• III.5. MICROSCOPIA CU SCANARE DE ELECTRONI (SEM)

Are la bază același principiu ca microscopia optică, diferența dintre acestea fiind sursa de
lumină. În cazul acestei tehnici sursa de lumină este reprezentată de un fascicul de electroni. În
ceea ce privește lentilele folosite, acestea sunt de tip electromagnetic. Microscopia cu scanare de
electroni oferă informații despre suprafață și structura probei. Sursa de electroni este de obicei de
tip emisie de tip termoionic cu filament de wolfram. Energia care se se utilizează la accelerarea
electronilor este cuprinsă între 1 keV și 30 keV. Lentilele de condensare au rolul de a reduce
dimensiunea fasciculului de electroni, astfel că la atingerea probei, acesta poate să aibă până la 2
nm. Microscopia electronică de baleiaj este utilizată în diverse domenii, precum studiul
substanțelor active, studiul materialelor utilizate pentru eliberarea treptată etc.

55
 PARTEA A II-A. CONTRIBUȚII ORIGINALE. CERCETAREA
EXPERIMENTALĂ

CAP. IV. SCOPUL LUCRĂRII

▪ Scopul principal poate fi argumentat de dorinţa de a dovedi că se pot obține informaţii

preţioase din aceste tipuri de studii, ce cuprind analiza termică, studii cinetice ale etapelor de
descompunere, studii FTIR și subliniază că acest tip de studii experimentale se pot folosi ca
documentaţie suport în cadrul unor noi formulării farmaceutice sau în cazul unor noi materiale ce
pot fi utilizate cu scopul eliberării controlate a principiilor active. Aceste date pot fi utilizate în
dosarele de înregistrare a medicamentelor și a formulărilor farmaceutice.
▪ Un alt scop vizează legarea informaţiilor teoretice de aplicaţiile practice și mai ales de
găsirea unor noi variante de administrare a unor principii active, în cazul necesității unor
tratamente locale sau a administrării unor medicamente la pacienți cu vârste problematice în ceea
ce priveşte acceptarea unui medicament.
▪ Stabilirea posibililor compuși de degradare, a impurităților, a timpului de viață, precum
și a unor posibile interacții între substanțele active și excipienții folosiți atât în cadrul pastilelor cât
și în cadrul unor noi materiale ce pot fi utilizate în eliberarea controlată a principiilor active.
▪ Obiectivul principal al tezei este prezentarea studiului interacțiilor substanţă activă –
excipient, în cadrul diferitelor formulări farmaceutice și utilitatea datelor, respectiv a concluziilor
obținute în urma studiilor de analiză termică, analiza spectroscopică și cinetică în procesul laborios
de dezvoltare și înregistrare a unui medicament. În același timp, ne propunem să verificăm dacă
rezultatele obţinute le putem corela cu rezultatele studiilor de stres, la prezicerea căilor de
degradare, a condițiilor și a produșilor de degradare ce se pot obține.

Obiectivele strategice ale prezentei lucrări au fost următoarele:

▪ Să arătăm cum se pot folosi studiile de analiza termică și cinetică ca studii în cadrul
documentaţiei justificative ce se adaugă în cadrul dosarelor de înregistrare a medicamentului sau
a materialului propus.
▪ Să răspundem la întrebarea dacă putem folosi aceste tipuri de studii în locul studiilor de
stres clasice ale substanțelor active sau a medicamentelor, să vedem în ce proporție putem prezice

56
compuși de degradare și impuritățile, sau dacă aceste studii ajută la elucidarea căilor de degradare,
să reușim legarea rezultatelor experimentale de ceea ce există în momentul de față în industria
farmaceutică prin studiile de stres.
▪ Să facem ca aceste studii să ajute la crearea unei baze de date care ar conține toate aceste
substanţe, căile de degradare, comportamentul substanţei active în diferite condiţii dar și rezultatele
obținute în urma studierii diferitelor interacțiuni ale substanței active cu diferiți excipienți.
▪ Să putem prezice pe baza acestor baze de date, fără a mai fi nevoie de studiile de stres
sau de compatibilitate, potenţialii produşi de degradare sau incompatibilităţile create de substanța
activă cu diferiţi excipienți și deci a ajuta la formularea medicamentelor.

Obiectivele generale ale prezentei lucrări au fost următoarele:

▪ Legarea informaţiilor din cadrul părții de studiul al literaturii şi anume a considerentelor
care trebuie avute în vedere pentru a dezvolta și formula un medicament sau un material în vederea
utilizării acestuia în cadrul sistemelor de eliberare controlată, urmărindu-se în primul rând
interacția cu excipienţii, studiile de stres și astfel, a înțelege necesitatea acestor informaţii în cadrul
documentaţiei necesare în etapa înregistrării cu success a unui medicament sau a unui nou sistem
de eliberare a unui principiu activ.
▪ Identificarea mecanismului de reacție și a comportamentului termic al materialelor
folosite, cu ajutorul tehnicilor hifenate și spectrometrice și compararea rezultatelor cu datele de
literatură.
▪ Verificarea și însușirea strategiei de prelucrare a datelor experimentale ale analizei
termice și cinetice.
▪ Stabilirea unor eventuale corelații ce pot să apară în cadrul clasei respective de compuși
cu putere descriptivă și predictivă.
▪ Utilizarea tehnicilor hifenate de analiză termică pentru obținerea datelor necesare
studiului cinetic și prelucrarea acestora în vederea efectuării analizei cinetice a materialelor
studiate.

57
 CAP.V. STABILIREA PROTOCOLULUI EXPERIMENTAL

Înainte sau în timpul dezvoltării formei solide de dozaj, studiile majore de dezvoltare a
medicamentului sunt precedate, de obicei, de evaluarea unor posibile interacțiuni între un
medicament și diferiţi excipienți utilizaţi în procesul de formulare. Deși excipienții trebuie să fie
inerți din punct de vedere medical, interacţiuni fizice și chimice cu substanța activă pot avea loc.
Screening-ul unui nou excipient pentru eventualele incompatibilități este, prin urmare, o cerință
absolută.
Studiul de compatibilitate a substanțelor active cu excipienți are un rol important în
domeniul cercetării farmaceutice, fiind cunoscut faptul că, formularea finală este cea administrată
pacientului. Pentru a evalua compatibilitatea între substanța activă și excipienți, pot fi utilizate
diferite tehnici analitice, în funcție de precizia lor, reproductibilitate și rapiditatea acestora.
Umiditatea și temperatura pot genera interacțiuni între un medicament și un excipient.
Interacțiunile medicament-excipient pot afecta dizolvarea medicamentului și/sau
biodisponibilitatea și/sau eficacitatea lor terapeutică și siguranța utilizării lor. Mecanismele prin
care excipienții afectează stabilitatea medicamentului sunt reacții chimice, de sorbție a umezelii,
și/sau ca și catalizatori. Prin urmare, alegerea excipienților, prin efectuarea studiului sistemic este
foarte importantă. Problemele sunt cu atât mai complicate în cazul în care se dorește obținerea și
validarea unor noi materiale ce pot fi utilizate cu scopul eliberării controlate a principiului activ.
Sunt utilizate metode de analiză termică pentru determinarea proprietăților fizice, proprietăților
cinetice, formelor polimorfe și tranzițiilor, stabilitatea produsului, și compatibilitatea excipienților
cu substanța activă. DSC, respectiv DTA / HF a fost dovedit a fi o metodă importantă pentru faza
preliminară de orice studiu de preformulare a formei de dozare solidă pentru a detecta rapid
interacțiunile prin compararea curbelor termice obținute pentru substanța activă, pentru excipienți,
și pentru amestecurile lor. Din aspectul, schimbarea sau dispariția unor procese și/sau variații ale
valorilor de entalpie din curbele termice corespunzătoare ale amestecurilor de substanță activă-
excipient endoterme/ exoterme, acesta poate dovedi existența unei posibile interacțiuni între
substanța activă și excipientul folosit.
O serie de tehnici au fost folosite pentru screening-ul de amestecuri de substanţă activă-
excipient pentru interacțiunile sau incompatibilitățile amestecurilor lor, inclusiv teste de stres
izoterme respectiv analiza termică în condiţii neizoterme. Analiza termică are avantajul faţă de

58
testele convenționale de stres izoterm că nu mai este necesară depozitarea pe termen lung a
amestecurilor substanţă activă - excipienţi precum și faptul că, nu este necesară analiză lor prin
alte tehnici cum ar fi cele cromatografice. Cu toate acestea, tehnica a fost criticată ca fiind
neconcludentă, deoarece testarea stresului la umiditate nu este, de obicei inclusă, iar intervalele de
temperatură, care sunt utilizate şi nu sunt caracteristice condițiilor normale de depozitare ale
substanțelor medicamentoase. Chiar dacă este considerată o "piatră de hotar" în formularea unui
medicament, testarea compatibilității oferă doar o indicație aproximativă pentru selectarea sau
neselectarea unor excipienți, pentru că, compoziția finală a formulării farmaceutice este uneori
diferită de cea testată în studiul de compatibilitate; în acest caz, trebuie să explicăm de ce studiile
de compatibilitate substanţă activă - excipienţi efectuate sunt reprezentative și aplicabile în cazul
formulării sau elaborării materialului final.
Spectroscopia FT-IR este o tehnică simplă, rapidă și precisă pentru evaluarea modificărilor
care apar în timpul amestecării substanță activă - excipient. Utilizarea FT-IR se bazează pe analiza
spectrelor, pe dispariția unei benzi de absorbție, modificarea intensității sau poziției (trecerea spre
numere de undă mai mici sau mai mari). De asemenea, apariția de noi benzi de absorbție este un
argument incontestabil care sugerează o interacțiune substanță activă-excipient. Utilizarea de
metode spectroscopice, cum ar fi FT-IR pot aduce informații valoroase cu privire la mecanismul
de interacțiune, prin atribuirea benzilor care apar sau dispar în spectrele amestecurilor analizate
comparativ cu cele pentru substanța activă și excipient. Comparativ cu spectroscopie FT-IR
clasică, unde achiziția spectrelor se realizează de obicei pe o dispersie presată de probă în KBr,
tehnica UATR-FT-IR oferă o calitate superioară a datelor combinată cu o reproductibilitate ridicată
și are o serie de avantaje, printre care cea mai importantă este rapiditatea, deoarece nu mai este
necesară pregătirea probelor, nici pentru substanța activă, nici pentru excipient sau pentru
amestecul lor; tehnica este nedistructivă și necesită cantități mici de probă, care pot fi recuperate
de pe suprafața cristalului spectrometrului după analiză; de asemenea, precizia ei este susținută de
faptul că, în cazul clasic de preparare a probei FTIR, folosirea unei prese mecanice, pentru a forma
granula, poate induce interacțiuni care în mod normal nu se produc în etapa de formulare a
medicamentului, în ciuda faptului că eșantionul este considerat ca fiind diluat datorită prezenței de
KBr.

59
 Combinând datele DSC, respectiv tehnicile DTA /HF cu o tehnică, cum ar fi analiza
spectroscopică infraroșu cu transformată Fourier (FT-IR), ca instrument complementar, permite
înțelegerea în detaliu, elucidarea și interpretarea potențialelor interacțiuni la nivel molecular.
Studiul IR: Amestecurile obținute pentru amestecurile binare dintre substanța activă:
excipient au fost supuse analizei FT-IR, cu ajutorul „PerkinElmer Spectrum 100 FT-IR
Spectrometer” cu dispozitiv UATR, iar datele au fost prelucrate cu software-ul „PerkinElmer
Spectrum”.
Analiza termică: Totodată amestecurile dintre principiul activ și excipient au fost supuse
și studiului comportării termice, pentru aceasta s-a utilizat termobalanţa „Perkin Elmer TG/DTA
Diamond”, în condiții neizoterme precum: viteza de încălzire de β=10°C·min-1, atmosferă
dinamică de aer 100 mL· min-1, creuzete de aluminiu ( masa probelor a fost cuprinsă între 10-15
mg) și intervalul de temperatură a fost cuprins între 40 - 500°C. Datele rezultate au fost prelucrate
cu ajutorul software-ului „Perkin Elmer Pyris” și „Mathcad”. În același timp, pentru a avea o
imagine clară și pentru a putea compara comportarea amestecurilor binare, s-au studiat individual
principiul activ și excipienții descriși mai sus.
Avȃnd în vedere scopul principal al lucrării și anume urmărirea interacţiilor ce apar între
substanţele active şi ceilalți componenţi (excipienţi) adăugați în diferite formulări farmaceutice,
respectiv urmărirea comportamentului termic al unor substanțe utilizate în vederea obţinerii de
dispozitive cu scop de eliberare controlată a principiilor biologic active, prima parte a studiului din
cadrul acestei teze de doctorat a vizat stabilirea protocolului experimental.
Protocolul experimental a fost stabilit şi validat în cadrul lucrării ce vizează studiul
interacţiilor între teobromină (un alcaloid extras din cacao, care are ca scop protecţia împotriva
cariilor dentare) şi îndulcitori [158]. În cadrul lucrării „Study of thermally induced interactions
between theobromine and various sweeteners”, publicată în Journal of Thermal Analysis and
Calorimetry, 2019, 138(3)” s-au studiat compatibilitatea diferiţilor îndulcitori (gumă arabică,
trehaloză, lactoză, sorbitol, fructoză, glucoză și galactoză) cu teobromina, pentru a verifica dacă
acești îndulcitori pot fi utilizați în prepararea gumei de mestecat sau a bomboanelor cu proprietăți
în prevenirea cariilor la copii. Pentru a evalua compatibilitatea între îndulcitori și substanța activă,
sistemele binare au fost amestecate într-un raport de 1:1. Teobromina joacă un rol important în
prevenirea cariilor dentare fiind utilizată în diferite paste de dinți pentru copii.

60
 Tehnicile de investigare utilizate în timpul studiului au fost: spectroscopia în infraroșu cu
transformată Fourier (UATR-FTIR) și tehnicile termoanalitice: termogravimetrie
(TG)/termogravimetrie derivată (DTG)/căldură Debit (HF).

Figura 17. Studiul comparativ al spectrelor FT-IR al amestecurilor binare Teobromina(Th) cu

îndulcitorii studiați

Analiza FT-IR (figura 17) a fost efectuată pentru substanța activă, îndulcitori, precum și
pentru amestecurile binare ale acestora. Studiul FT-IR a sugerat în mod clar absența interacțiunii
la temperatura camerei între îndulcitori și substanța activă pentru toate sistemele proiectate.
Analiza termică (TG/DTG/HF)(figura18) efectuată a sugerat că amestecul binar
trehaloză/teobromină nu poate fi utilizat în ambele tipuri de formulări (gumă de mestecat cu adaos
de medicamente și bomboane). Amestecul pentru lactoză/ teobromină poate fi utilizat în prepararea
gumei de mestecat, dar pentru formularea de bomboane nu este recomandat pentru a fi utilizate,
deoarece procesul de degradare a amestecului binar începe la 66,32 0C, temperatură apropiată de
temperatura utilizată în procesul de preparare a bomboanelor. Trehaloza nu va fi utilizată în
procesul de fabricație a gumei de mestecat, dacă procesul are loc în jurul temperaturii de 60 °C.

61
Pentru toți ceilalți îndulcitori, nu s-au observat interacții în timpul tratamentul termic, astfel încât
noile protocoale pot include aceste rezultate in vederea preparării dulciurilor cu teobromină astfel
încȃt amestecul acestora şi tratamentul termic să nu influențeze stabilitatea substanței active.

Figura 18. Studiul comparativ al curbelor Termoanalitice ale amestecurilor binare

Teobromină și îndulcitori

S-a concluzionat că, teobromina are o stabilitate termică ridicată, ceea ce a condus la ideea
că această substanță activă poate fi utilizată la temperaturi ridicate pentru a obține dulciuri pe bază
de teobromină, care pot fi administrate copiilor pentru prevenirea cariilor dentare.
În urma studiului efectuat s-au concluzionat următoarele:
-teobromina poate fi utilizată pentru formularea gumei de mestecat medicamentoase cu guma
arabică, fructoză, lactoză, glucoză, galactoză și sorbitol;

62
- pentru formularea de bomboane medicamentoase, se pot folosi doar îndulcitori cu începutul
procesului de descompunere mai mare de 160 °C, ceea ce înseamnă că sorbitolul și guma arabică
sunt recomandaţi pentru utilizare;
- pentru amestecurile binare între teorbomină: glucoză și teobromină: galactoză, degradarea
termică a amestecurilor binare, are loc aproape de temperatura maximă de preparare a
bomboanelor;
- în cazul amestecului binar dintre teobromină: lactoză, procesul de degradare termică are loc
aproape de cea mai joasă temperatură utilizată în procesele de preparare a bomboanelor, astfel că
lactoza nu este recomandată pentru utilizarea în formulări de bomboane.

Protocolul de lucru a fost stabilit pe parcursul studiului interacţiilor induse termic în cazul
substanţelor active: lidocaină, aciclovir, topiramat, propifenazonă şi perfenazină. Următoarele
tehnici de analiză au fost utilizate pentru studiul celor substanţelor active și a amestecurilor binare
ale acestora cu diverși excipienți, în vederea stabilirii condițiilor optime de analiză și a protocolului
de lucru.

63
 CAP VI. OBȚINEREA ȘI CARACTERIZAREA UNOR PLASTURI PE
BAZA DE ALGINAT PENTRU ELIBERAREA TRANSMUCOZALĂ
SAU TRANSDERMICĂ A ACICLOVIRULUI ȘI A LIDOCAINEI

Scopul studiului de față a fost pregătirea și evaluarea plasturilor pentru eliberarea

controlată de lidocaină/ aciclovir și a amestecului binar dintre lidocaină: aciclovir în cavitatea
bucală. Plasturii adezivi Mucoside, care conțin 12,5 mg / cm2 lidocaină / aciclovir sau bază de
amestec binar, au fost formulate și dezvoltate prin metoda de turnare a solvenților folosind alginat
de sodiu, polivinilpirolidonă, glicerol, alcool polivinilic și Span 80. Amestecurile binare realizate
între componentele utilizate în sinteza membranelor, Lidocaina și Aciclovir sunt analizate prin
tehnici Fourier de spectroscopie transform-infraroșu (FTIR), tehnici termogravimetrice (TGA) și
microscopie electronică de scanare (SEM).
Analiza a urmărit să stabilească tipul de membrană cel mai indicat în utilizarea eliberării
controlate de lidocaină, aciclovir și a amestecului binar de substanțe active pentru a aplica atât
substanțe active cu analgezice, dar și antimicrobiene și antivirale, și anume acele membrane în
care nu există interacțiuni care ar putea inactiva substanțele active.
În urma acestor studii, s-a concluzionat că membranele obținute din alginat / alginat și
PVP, alginat și PVA pot fi utilizate pentru eliberarea substanței active. Membranele în care SPAN
a fost utilizat ca agent de gelifiere au fost excluse deoarece interacționează cu o substanță activă și
conduc la membrane fragile. În urma studiului efectuat de spectroscopia FTIR, analiza termică
TG/ DTG/ HF, SEM, au fost alese membranele pe bază de alginat și glicerol, respectiv membrana
pe bază de Alginat, PVP (Polivinilpirolidonă) și Glicerol (Gly) pentru eliberarea lidocainei. Pentru
eliberarea aciclovirului, au fost alese membranele pe bază de Alginat, PVP și Gly, respectiv cele
pe bază de alginat, PVA și Gly. Ambele substanțe active sub formă de amestec binar ar putea fi
incluse pentru a obține o distribuție omogenă numai în membrana pe bază de alginat, PVA (alcool
polivinilic) și Gly.
Importanța plasturilor transdermici a fost demonstrată de-a lungul anilor în manipularea și
administrarea medicamentului. De asemenea, acestea dovedesc depășirea anumitor bariere ca de
exemplu solubilitate scăzută, etc. [159]. Plasturii transdermici oferă multe avantaje în comparație
cu formulările farmaceutice convenționale. Cele mai importante avantaje sunt menținerea unui

64
nivel plasmatic constant și prelungit al medicamentului, reducerea efectelor secundare, profilul
consistent de eliberare a medicamentului, etc. [160].

Administrarea transdermică a medicamentelor a arătat o ascensiune impresionantă în

ultimele decenii datorită avantajelor, precum absența metabolismului hepatic, iritarea gastrică și
degradarea enzimelor [161].

Lidocaina (2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetil fenil)-acetamide) (L) a fost descoperită în 1948

și a apărut în literatură în 1958, fiind publicată de Clive-Lowe et al. [162], este utilizată în general
în multe aplicații clinice și, în același timp, este cel mai utilizat anestezic local, fiind recunoscut
pentru durata intermediară a acțiunii [163,164] și agentul antiaritmic clasa I b [165]. De asemenea,
utilizarea lidocainei a fost considerată ca tratament pentru tinitus acut în ultima perioadă [166].
Este amida de acid monocarboxilic obținută din condensarea formală a N,N-dietilglicină cu 2,6-
dimetilanilină. Este o amidă a unui acid monocarboxilic ce include o amină terțiară și un derivat
al benzenului. Aceasta derivă dintr-o glicinamidă[167].

Lidocaina este recunoscută pentru capacitatea sa de a bloca conducerea neuronală

reversibilă a stimulilor nocivi. Blocarea are loc prin legarea de canalul de sodiu închis la tensiune
cu activitatea membranelor excitabile [168]. În timpul administrării intravenoase, L este legată în
procent de 60-80% de proteine, în principal de glicoproteina α-1-acidă [169]. Bariera
hematoencefalică este traversată de lidocaină prin procesul de difuzie pasivă prin membrane.

Studii recente demonstrează că, prezintă efecte bactericide împotriva E. Coli, S. Sanguinis,
și S. Salivarius. Eficacitatea acestui efect este determinată de timpul de expunere [170]. L poate
exista în două forme, ionizate sau neionizată. Este solubilă în apă și foarte solubilă în alcool,
cloroform și benzen [171].

Aciclovir (Av) sau 9-[(2-hidroxietoxi) metil] guanina este un analog nucleozidic aciclic
care a fost aprobat pentru prima dată pentru utilizare în 1982. Este o oxopurină care substituie
guanina la poziția 9 cu substituent (2-hidroxietoxi)-metil. Av este un analog sintetic al
nucleozidului purin și prezintă o activitate antivirală esențială împotriva virușilor. Aciclovirul
inhibă în mod competitiv polimeraza ADN virală prin încorporarea acesteia în lanțul ADN viral
în creștere și prin încetarea polimerizării ulterioare după conversia în metabolitul activ aciclovir
trifosfat. Această conversie are loc prin acţiunea timidină kinazei virale [172].

65
 Av este ușor solubil în apă, cu o solubilitate maximă de 2,5 g/l la pH fiziologic, solubil în
soluții apoase diluate de hidroxizi alcalini și acizi minerali[173]. Av este utilizat pentru tratarea
infecțiilor cu virus herpes simplex[174], herpes cutanat, herpes genital, infecții varicelo-zosterian,
pentru tratamentul encefalitei HSV și al infecțiilor neonatale cu HSV, etc.[175-176].

Modurile în care agenții antivirali pot acționa includ: prevenirea replicării virale (acest
lucru se poate face prin inhibarea polimerazei ADN virale); blocarea etapelor târzii ale asamblării
virusului; legarea de receptorii specifici de suprafață celulară; inhibarea sintezei proteinelor virale
sau inhibarea penetrării virale sau a descinderii [177].

Av poate fi găsit pe piața actuală sub diferite forme, fiind disponibil sub formă de
comprimate de 200, 400 și 800 mg; pulbere liofilizată de 500 sau 1000 mg pentru injecție
intravenoasă; suspensie 200 mg/5 ml; unguent oftalmologic 3% în petrolatum; o cremă de 5% într-
o bază miscibilă de apă, etc. [178]. Prescripția topică de aciclovir este recomandată pentru
episoadele inițiale de infecții cu virusul herpes simplex. În același timp, se recomandă tratarea
infecțiilor limitate cu virusul herpes simplex mucocutanat care nu pun viața în pericol (HSV-1 și
HSV-2) la pacienții imunocompromiși. Cu toate acestea, aciclovirul sistemic poate fi preferat
deoarece este mai eficient [179]. Absorbția Av din tractul gastro-intestinal este variabilă și
incompletă. După absorbție, este în general distribuit în țesuturile și fluidele corpului, inclusiv
creier, mușchi, splină, salivă, plămân, ficat, rinichi, uter, mucoasă vaginală, lichidul herpetic,
lichidul cefalorahidian și placentă [180].

Acest studiu își propune să formuleze plasturi cu diferite componente, care conțin
medicamentele lidocaină și aciclovir. Aceste patch-uri ar trebui să acționeze ca un sistem
transmucosal de livrare de medicamente. Scopul acestui sistem este de a acționa ca un agent
analgezic și antiviral care poate fi utilizat în cazul herpesului oral, stomatitei herpetiforme sau
ulcerelor aftoase herpetiforme recurente [181].

În timpul obținerii și dezvoltării de noi formulări farmaceutice, este foarte important să

cunoaștem proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor și componentelor farmaceutice.
Legislația farmaceutică actuală obligă producătorii de medicamente să evalueze compatibilitatea
substanțelor active, a excipienților și a medicamentelor. Astfel, caracterizarea ingredientelor
farmaceutice active și a excipienților conduce la îmbunătățirea parametrilor de calitate ai tuturor

66
materiilor prime utilizate în timpul procesului de fabricație a produselor farmaceutice, precum și
a celor ale produselor finale [182].

Tehnicile de analiză termică sunt cunoscute sub numele de metode utilizate în

caracterizarea fizico-chimică a diferitelor materiale utilizate în industria farmaceutică. Tehnicile
de analiză termică, ar fi calorimetria diferențială de scanare (DSC), analiza termică diferențială
(DTA) și termogravimetria (TG) sunt utilizate pe scară largă în studiile de pre-formulare,
dezvoltarea medicamentelor și substanțelor de interes farmaceutic .

Farmacopeea a descris metodele de analiză termică ca tehnici generale, dar, în același timp,
descrierea utilizărilor lor este relativ limitată, doar câteva studii privind determinarea purității,
pierderea la uscare a substanțelor de referință, studiile polimorfice, solvații și hidrații, determinarea
punctului de topire și cuantificarea componentelor volatile din medicamente sunt evidențiate.
Utilizarea tehnicilor de analiză termică în domeniul farmaceutic a luat o pauză în ultima perioadă
în care se adaugă rezultatele altor studii complementare, ar fi FTIR, UV-Vis, RX și altele [183].

Prezentul studiu își propune să obțină cea mai bună formulă farmaceutică cu membrană pe
bază de alginat care conține aciclovir încorporat antiviral și lidocaină anestezică și antimicrobiană.
Astfel, formularea farmaceutică va avea atât beneficii din punct de vedere al administrării
principiilor active, cât și beneficii legate de activitatea sa biologică complexă, și anume antivirală,
antifungică și anestezică.

• VI.1. MATERIALE ȘI METODE:

Alginatul a fost achizitionat de la Sigma Aldrich P.N., (Saint Louis, MO, SUA, W201502),
Polivinilpirolidonă, M.W. 40000 pulbere (Calbiochem, Merck, Darmstadt, Germania, Lot:
BCBV6638, CAS: 9003-39-8), Glicerină- ChimicReactiv SRL, Span 80 (Sigma Aldrich, SUA, St.
Louis, PC- 1002614428 S6760-250 ml, Lot # MKCF4138), Alcool polivinilic, (Merck, Darmstadt,
Germania, S7316066 641). Substanța activă, Aciclovir Av-(SA) achiziționată de la Sigma Aldrich
și clorhidratul de lidocaină L-(SA) achiziționată din standardele USP.

Pentru studiile de compatibilitate a substanțelor active cu membranele, s-a considerat că

urmează procesele care au loc la sinteza membranei. Astfel, pentru a compara rezultatele studiilor
de analiză termică și spectroscopice, s-a realizat solubilizarea substanțelor active și recristalizarea

67
acestora şi au fost utilizate ca substanță activă în membrane. Astfel, vom compara spectrele FTIR
ale substanțelor active (SA) și ale substanțelor active recristalizate (D). Formulele de structură ale
Lidocainei și Aciclovirului sunt prezentate în figurile 19 și 20.

Figura 19. Structura Lidocainei(L-SA) Figura 20. Structura Aciclovirului (Av-SA)

Pregătirea plasturilor:
Soluţia de Alginat a fost preparată prin dizolvarea alginatului de sodiu în apă (1g/ l),
amestecând 2h, folosind un agitator magnetic, la temperatura camerei, iar volumul corespunzător
fiecărei formulări a fost utilizat pentru prepararea plasturelui. Polimerii PVP și PVA au fost
dizolvați separat înainte de preparare într-un amestec de IPA: acetonă într-un raport de 1,5:1.
Glicerol și Span 80 a fost adăugat ca un plastifiant. După preparare, membranele au păstrate la
temperatura camerei timp de 48 de ore și depozitate în ambalaje de polietilenă până la analiză.
Cantitățile de componente utilizate în sinteza membranelor sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2. Formularea plasturilor

Ingredient Av L Alginat Na PVP PVA Gly Span80 Aspectul probei

ID mg mg mg mg mg ml ml

AG - - 50 - - 0.3 -

AS - - 50 - - - 0.3

68
AGAv 12.5 - 50 - - 0.3 -

ASAv 12.5 - 50 - - - 0.3

AGL - 12.5 50 - - 0.3 -

ASL - 12.5 50 - - - 0.3

AGLAv 6.25 6.25 50 - - 0.3 -

ASLAv 6.25 6.25 50 - - - 0.3

AGP - - 25 25 - 0.3 -

ASP - - 25 25 - - 0.3

AGPAv 12.5 - 25 25 - 0.3 -

ASPAv 12.5 - 25 25 - - 0.3

69
AGPL - 12.5 25 25 - 0.3 -

ASPL - 12.5 25 25 - - 0.3

AGPLAv 6.25 6.25 25 25 - 0.3 -

ASPLAv 6.25 6.25 25 25 - - 0.3

AGPV - - 25 - 25 0.3 -

ASPV - - 25 - 25 - 0.3

AGPVAv 12.5 - 25 - 25 0.3 -

ASPVAv 12.5 - 25 - 25 - 0.3

AGPVL - 12.5 25 - 25 0.3 -

70
ASPVL - 12.5 25 - 25 - 0.3

AGPVLAv 6.25 6.25 25 - 25 0.3 -

ASPVLAv 6.25 6.25 25 - 25 - 0.3

Legenda membranelor:

AG- Alginat: Glycerol;

AS – Alginat:Span;

AGAv- Alginat: Glycerol:Acivlovir;

ASAv– Alginat:Span:Aciclovir;

AGL-Alginat:Glycerol:Lidocaină;

ASL- Alginat:Span:Lidocaină;

AGLAv-Alginat:Glycerol:Lidocaină:Acivlovir;

ASLAv-Alginate:Span:Lidocaine:Aciclovir;

AGP-Alginat:Glycerol:PVP;

ASP-Alginat:Span:Glycerol;

AGPAv - Alginat:Glycerol:PVP:Aciclovir;

ASPAv-Alginat:Span:PVP:Aciclovir;

71
 AGPL-Alginat:Glycerol:PVP:Lidocaină;

ASPL-Alginat:Span:PVP:Lidocaină;

AGPLAv-Alginat:Glycerol:PVP:Lidocaină:Aciclovir;

ASPLAv-Alginat:Span:PVP:Lidocaină:Aciclovir;

AGPV-Alginat:Glycerol:PVA;

ASPV-Alginat:Span:PVA;

AGPVAv-Alginat:Glycerol:PVA:Aciclovir;

ASPVAv-Alginat:Span:PVA:Aciclovir;

AGPVL-Alginate:Glycerol:PVA:Lidocaină;

ASPVL-Alginat:Span:PVA:Lidocaină;

AGPVLAv-Alginat:Span:PVA:Aciclovir:Lidocaină;

ASPVLAv- Alginate:Span:PVA:Lidocaină:Aciclovir

După 3 zile au fost inspectaţi vizual plasturii, iar plasturii care s-au devalorizat au fost
excluși.

Spectre FTIR- UATR

Datele spectroscopiei FTIR-UATR au fost colectate folosind un dispozitiv Perkin Elmer
SPECTRUM 100 și utilizând tehnica Universal Attenuated Total Reflectance (UATR). Colectarea
datelor a fost efectuată după 8 înregistrări consecutive la o rezoluție de 4 cm -1 pe gama spectrală
4000-650 cm-1.

Analiza termogravimetrică
Comportamentul termic a fost determinat cu ajutorul creuzetului de aluminiu pe analizorul
termic TG/DTA DIAMOND produs de Perkin Elmer. Analizele au fost efectuate într-o atmosferă

72
dinamică a aerului (aer sintetic 5.0 Linde Gas cu debit de 100 ml∙min-1) la o rată de încălzire, β =
10°C·min-1, în intervalul de temperatură 30-400 ⁰C pentru plasturi și în intervalul de temperatură
30-500 ⁰C pentru substanțele active. S-au efectuat studii asupra substanțelor pure și asupra
plasturilor. Toate probele analizate au avut o masă între 8 și 12 mg.
Analiza SEM a fost efectuată cu microscopul electronic Inspect S Scanning.

• VI.2. REZULTATE ȘI DISCUŢII

▪ VI.2.1. STUDIUL FTIR-UATR

În timpul analizei FTIR a substanțelor active, au fost observate următoarele benzi specifice
[Figura 21- Lidocaină(L-SA)/(L-D), Figura 22–Aciclovir (Av-SA)/(Av-D)]. Spectrul FTIR al
substanțelor active a fost conceput pentru a se compara cu spectrele plasturilor medicamentoşi.
Spectrul substanțelor active prezintă benzile caracteristice conform literaturii de specialitate[185].

L-SA/ L-D
Figura 21. Spectrul FTIR al Lidocainei (L-SA)/Lidocainei recristalizate (L-D)

Spectrul FTIR al Lidocainei(SA) și al Lidocainei (D) prezintă vibrații la 3500 cm-1 legate
de gruparea -NH, precum și prezența legăturilor H intermoleculare, vibrațiile la 3100-3000 cm-1
specifice legăturii C-H în compuși aromatici, la 1750 cm-1 se susține prezența legăturii CO în

73
cadrul grupurilor carbonil, la 1680 cm-1 vibrația legăturii NH prezentă în chinolone, la 1550 cm-1
se susține prezența grupului carbonil extins CO, la 1250 cm-1 OH delta și la 1050 cm-1[28]. Pentru
substanța activă recristalizată, benzile din regiune 3500-2500 cm-1 prezintă o intensitate mai mare,
iar benzile din regiune 1750-1250 cm-1 apar puțin mai devreme. Aceste modificări pot fi
argumentate prin modificarea substanței din faza cristalină în faza amorfă.

Av-SA/Av-D
Figura 22. Spectrul FTIR al Aciclovirului (Av-SA) şi Aciclovirului -recristalizat (Av-D)

Spectrul FTIR al Av(SA)/ Av(D) ( figura 22) prezintă o regiune caracteristică de vibrație
O-H cu două vârfuri la 3434 și 3398 cm–1. Vârfurile pentru aminele primare pot fi observate la
3280 cm-1 și 3160 cm-1. În același timp, caracteristica de vârf a aminelor secundare este clar vizibilă
la 3088 cm-1. Vârful la 1630cm–1 reprezintă o legătură N-H a aminelor primare, iar vârful vizibil

la 1708 cm− 1 este atribuit vibrației de întindere a grupului -C=O, vibrațiilor de 1478 cm-1 pentru

grupul C=N, la 1182 cm-1 caracteristic pentru C-N. Apariția benzilor în regiunea numărului de
undă 2000-1650 cm-1 și regiunea de extensie CH a spectrului FTIR de peste 3000 cm-1 indică
prezența unui grup aromatic. Pentru Aciclovir recristalizat, benzile de intensitate sunt mai mici
decât în substanța activă inițială, care poate fi argumentată ca în cazul lidocainei prin modificarea

74
formei cristaline a substanței. Prima etapă a studiilor este considerată studiul compatibilității dintre
principiile active și componentele membranelor. Studiul își propune să identifice posibile
interacțiuni între aceste componente.

VI.2.1.1 STUDIUL FTIR AL AMESTECURILOR BINARE – SUBSTANȚE ACTIVE:

COMPONENTE PATCH

Pentru a identifica posibilele interacțiuni dintre reactanți și substanțele active propuse

pentru prepararea plasturelui, decidem să pregătim un amestec binar între fiecare componentă și
substanțele active (SA). Amestecurile binare folosite s-au obținut prin amestecarea mecanică a
componentelor într-un raport de masă de 1: 1. Aceste amestecuri au fost analizate prin
spectroscopie FTIR și analiză termică , iar rezultatele au fost comparate cu rezultatele obținute
prin aceleași tehnici în cazul substanțelor active L (SA)(figura 23) și Av (SA)(figura 24).

Figura 23. Spectrele FTIR ale L (SA) comparativ cu amestecurile binare ale substanței
active cu componentele utilizate în sinteza membranelor (1: 1)

Pentru amestecurile binare obținute între componentele L (SA) și componentele

membranei, se poate observa că, pentru spectrul amestecului Gly-L (SA), benzile caracteristice
ale substanței active nu sunt evidențiate foarte bine, acestea fiind acoperite de spectrul Gly. În

75
cazul amestecului binar obținut între Span și L (SA), există o lipsă de benzi de la 1650 cm-1 legate
de legătura CO din cadrul grupului carbonil. Prin urmare, poate fi suspectată o reacție a
componentei Span cu substanța activă la legătura carbonil. Pentru restul amestecurilor binare se
pot observa benzile caracteristice substanței active.

Figura 24. Spectrele FTIR ale Av (SA) comparativ cu amestecurile binare ale substanței
active cu componentele utilizate în sinteza membranei (1: 1)

Analiza acestor valori poate reda foarte clar benzile caracteristice componentelor utilizate
în sinteza membranelor și vârfurile caracteristice substanței active Av (SA). Această afirmație
susține că substanța activă Av(SA) nu interacționează cu componentele membranei în timp ce
L(SA) și poate fi considerată o posibilă interacțiune cu Span.

VI.2.1.2. STUDIUL FTIR AL MEMBRANELOR SINTETIZATE.

Pentru a valida prezența substanței active Av în membrană, principalele vârfuri de

absorbție la 3500-3400 cm - 1 (NH), 1695 cm -1 (C = O), 3282 cm -1 (NH2), 1478 cm -1 (C = N) și

76
1182 cm -1
(C - N), iar în cazul substanței L active va fi urmărită prezența vârfurilor de la 3400
cm -1
de întindere specifice legăturii NH, vibrațiile de la 3100 cm-1 (CH), 1680 cm-1 C = O
caracteristice pentru amida I, la 1470 cm-1 (CN) amidă II și la 960 cm-1 zona amprentă. Se poate
observa cu ușurință că benzile caracteristice celor două substanțe active sunt situate în aceleași
zone spectrale [187].

Figura 25. Spectre FTIR comparative de Av și L cu spectrele membranelor bazate pe Alginat și

Glicerol.

Analizând curbele suprapuse ale Av și L(figura 25) cu spectrele membranelor bazate pe

alginat și glicerol, putem spune că atât membranele individuale, cât și cele mixte cu lidocaină și
aciclovir prezintă vârfurile reprezentative ale aciclovirului, dar acestea sunt ușor vizibile în
spectrul FTIR al membranelor. Aici este esențial să menționăm că, benzile caracteristice ale
membranelor acoperă parțial benzile distinctive ale substanțelor active.

77
 Figura 26. Spectre FTIR comparative de Av și L cu spectrele membranelor bazate pe Alginat și
Span.

Dacă Span a fost utilizat pentru sinteza membranelor Alginat, vârfurile Av caracteristice
sunt ușor acoperite în membrană cu un singur principiu activ și, desigur, același lucru poate fi
observat și pentru membranele cu ambele substanțe active (figura 26).
În ceea ce privește substanța activă L, este foarte bine vizibilă în membrana cu un singur
principiu activ prin evidențierea clară a benzilor de la 2950 cm-1, 1680 cm-1, 1470 cm-1, de la 960
cm-1și ușor deplasată pentru terenurile cu valuri mai mari. În cazul membranei cu ambele principii
active, benzile de la 1680 cm-1 deplasate la 1740 cm-1 sunt mult mai bine evidențiate, benzile
specifice C = N (1470 cm-1) și 1180 cm-1 sunt vizibile în mod clar, aceasta este specifică legăturii
C-N de la aciclovir și amprentei specifice lidocainei la 960 cm-1. Putem presupune o interacțiune
la nivelul grupului C = O în cadrul substanțelor active.

78
 Figura 27. Spectre FTIR comparative de Av și L cu spectrele membranelor bazate pe Alginat,
Glicerol și PVP.

Analiza spectrală a substanțelor active recristalizate și a membranelor alginat, glicerol și

PVP (figura 27), conţin toate caracteristicile de vârf pentru L; sunt evidențiate foarte bine pentru
toate membranele cu substanța activă individuală. Benzile sunt mai bine evidențiate în membrana
cu lidocaină, deoarece concentrația substanței active este mai mare în acest caz. Aceleași concluzii
apar și în cazul substanței active Av.

79
 Figura 28. Spectre FTIR comparative de Av și L cu spectrele membranelor bazate pe Alginat,
Span și PVP.

Spectrele FTIR ale membranelor pe bază de alginat, PVP și Span (figura 28) evidențiază
mult mai clar vârfurile caracteristice ale substanțelor active. Se pare că, în această variantă de
membrană Span nu afișează interacțiuni cu L (sau Av). Această evidențiere a grupurilor de
substanțe active se datorează faptului că, pentru această membrană, cantitatea de agent de gelifiere
este mai mică decât în studiile efectuate pe amestecurile binare. În caz contrar, putem concluziona
că, în acest tip de preparat, grupurile caracteristice pentru Span sunt blocate de polimerizare.

80
 Figura 29. Spectre FTIR comparative de Av și L cu spectrele membranelor bazate pe Alginat,
Glicerol și PVA.

În membranele pe bază de alginat, glicerol și PVA, spectrul FTIR al membranelor cu

principiul activ ( figura 29) evidențiază vârfurile caracteristice ale substanțelor active. Într-adevăr,
acestea sunt mai puțin reprezentate de spectrul substanțelor active. Această concluzie poate fi
argumentată prin faptul că, concentrația substanțelor active din membrane a fost mai mică și prin
faptul că benzile caracteristice ale membranelor acoperă în mare măsură benzile FTIR de L și Av.

81
 Figura 30. Spectre FTIR comparative de Av și L cu spectrele membranelor bazate pe Alginat,
Span și PVA.

Benzile caracteristice ale substanțelor active din membranele bazate pe PVA, Span și
alginat (figura 30) se suprapun cu spectrul FTIR al membranei fără principiul activ. Prin urmare,
nu putem evidenția prin analiză spectroscopică prezența substanțelor active în membrane, iar
rezultatele care au avut loc după analiza termică vor oferi mai multe informații. În cazul tuturor
membranelor studiate, acestea vor recurge la analiza comparativă a substanțelor active
recristalizate, a membranelor fără substanțe active și a membranelor active cu una sau ambele
substanțe active.

▪ VI.2.2. ANALIZA TERMOGRAVIMETRICĂ

Analiza termică începe cu studiul termogravimetric al substanțelor active recristalizate;
aceste rezultate vor fi utilizate ca referință a acestor substanțe în membrane, ținând seama de faptul
că, avem concentrații diferite. Analiza termică a substanțelor active (SA) și a substanțelor active
recristalizate (D) este prezentată comparativ în figura 31 pentru L și în figura 32 pentru Av.

82
 Figura 31. Curbele termoanalitice ale L (SA)- - - și L (D)___ obținute cu o viteza de
încălzire de 10°C∙min-1

Analiza termică efectuată în cazul L (SA) în atmosfera aerului cu o viteză de încălzire de

10 °C/min până la 400 °C, a evidențiat pe curba TG două procese de descompunere: unul în
intervalul 70-150 °C, cu o pierdere maximă de 5% din masa inițială a eșantionului din cauza
evaporării compușilor volatili, respectiv un al doilea proces de descompunere care duce la
pierderea totală de masă care are loc în intervalul 160-290 °C. Pe curba HF, poate fi evidențiat un
proces endoterm cu maximum 79 °C, care poate fi atribuit procesului de topire a probei. Un singur
proces endoterm, văzut la 262 °C, poate fi văzut pentru a doua etapă. Analiza termică a substanței
active L(D) nu arată stadiul pentru intervalul 70-150 °C. Descompunerea pentru etapa 160-290 °C
este similară cu cea pentru eșantionul L(SA).

83
Figura 32. Curbele termoanalitice ale Av(SA)- - - și Av(D)____obținute cu o viteză de încălzire
de 10 °C∙min-1

Analiza termică efectuată pentru Av(D) recristalizat are loc în aceleași condiții ( figura 32).
Acesta prezintă două procese, și anume: primul proces endoterm din intervalul 40-130 °C, cu o
pierdere de masă de aproximativ 6 % din masa eșantionului. Al doilea proces are loc printr-o etapă
de descompunere în intervalul 252-300 °C. Pe curba HF, au fost observate două procese endoterme
delimitate. Primul maxim poate fi atribuit procesului de topire a eșantionului (260 °C), urmat de
descompunere. Având în vedere structura substanței active, putem spune că acest proces ar putea
fi atribuit descompunerii termice a medicamentului și poate corespunde decolteului. Acest
decolteu este urmat de îndepărtarea lanțului lateral alcool-eter din structura aciclovirului și
formarea ulterioară a guaninei ca masă reziduală. Pierderea de masă în acest interval este de 24 %
din masa eșantionului, cu un maxim pe curba DTG la 270 °C.
Compararea curbelor suprapuse pentru membranele fără substanțe active și cu substanţe
active, împreună cu termogramele pentru substanțele active L și Av, arată că descompunerea

84
termică a membranei substanței active arată contribuțiile substanței active, atât în efectele termice,
cât și în ceea ce privește ponderea etapelor de descompunere. Contrar așteptărilor, procesul de
topire a substanțelor active nu este vizibil.
Membranele cu Span ca agent de gelifiere, observate în tabelul 2, prezintă o etapă de
descompunere foarte exotermă la 300 °C. Pentru membranele substanței active, această etapă este
observată la temperaturi mai ridicate. O simplă inspecție vizuală preliminară, susținută de
rezultatele FTIR pentru amestecurile și membranele binare, arată că membranele cu Span ca agent
de gelifiere sunt fragile. Analiza FTIR a amestecurilor binare indică o posibilă interacțiune cu Span
în cazul substanței active L. Ca atare, numai rezultatele termogravimetrice pentru membranele cu
glicerol ca agenți de gelifiere, deoarece produce membrane omogene și non-fragile, au fost
reprezentate grafic și incluse aici în prezentarea rezultatelor (tabelul3).

Tabelul 3. Date termogravimetrice pentru etapele de descompunere a membranelor

Sample
Sample Step Ti / 0C Tf / 0C Δm Step Ti / 0C Tf / 0C Δm

% %

AGPL
AG a 27.09 115.56 10.478 a 37.73 47.45 0.177

b 116 267 63.459 b 48.43 120.88 0.482

c 121.37 269.69 4.667

ASPL
AS a 39.3 109.47 6.575 a 38.64 49.83 2.055

b 191.36 329.64 45.904 b 50.28 194.94 13.297

c 330 405.23 15.919 c 194.49 296.6 31.277

d 297.05 406.32 14.991

85
 AGPLAv
AGAv a 39.16 49.33 2.939 a 37.43 68.64 3.062

b 50.23 131.6 6.741 b 69.09 406.96 74.763

c 132.95 199.49 23.962

d 199.49 279 30.316

ASPLAv
ASAv a 39.06 50.2 3.284 a 38.53 50.66 1.285

b 50.2 194.95 9.138 b 52.46 200.77 9.674

c 196.73 275.57 33.102 c 202.56 297.39 28.284

d 277.79 405.62 15.734 d 299.64 405.7 20.420

AGPV
AGL a 39.15 53.05 2.554 a 38.81 55.42 2.551

b 55.74 134.21 6.923 b 56.77 134.48 3.517

c 135.55 194.23 18.931 c 134.93 197.81 14.565

d 194.74 271.85 35.530 d 198.71 232.85 12.259

e 271.86 405.47 7.139 e 233.3 405.78 46.912

ASPV
ASL a 39.32 52.26 1.683 a 39.67 199.03 4.811

b 52.71 168.7 9.277 b 200.97 382.12 64.088

c 169.59 272.65 43.376

d 273.54 405.59 11.798

86
 AGPVAv
AGLAv a 30 54.41 3.290 a 37.23 115.45 7.644

b 39.17 122.09 5.875 b 115.45 201.93 19.387

c 122.54 196.95 18.804 c 202.42 252.46 48.338

d 197.84 281.21 35.205 d 253.43 405.99 13.683

e 282.11 405.37 8.385

ASPVAv
ASLAv a 39.34 49.59 1.633 a 39.49 193.09 4.636

b 49.15 190.45 5.654 b 196.48 257.05 10.395

c 191.79 291.19 30.409 c 258.5 406.78 51.273

d 291.64 406.2 31.140

AGPVL
AGP a 37.75 53.14 3.094 a 32.46 49.6 2.414

b 54.95 145.03 7.642 b 50.57 119.06 5.909

c 145.03 284 66.342 c 120.03 250.68 69.108

d 250.68 406.11 13.288

ASPVL
ASP a 38 217.58 9.020 a 38.79 190.08 5.748

b 218.04 288.15 20.646 b 191.05 242.94 10.337

c 288.6 387.67 20.818 c 244.39 406.36 55.756

87
 AGPVLAv
AGPAv a 36.82 49.51 2.007 a 38.13 48.47 2.355

b 52.23 152.37 8.831 b 49.53 114.71 6.110

c 153.73 304.63 60.035 c 116.83 229.18 55.325

d 230.24 263.63 13.591

e 264.16 406.02 17.954

ASPVLAv
ASPAv a 38.95 192.18 6.592 a 38.2 192.64 5.616

b 194.13 280.23 18.114 b 194.59 240.88 8.824

c 281.69 392.12 31.709 c 242.34 407.5 52.750

Pentru a analiza posibilele interacțiuni dintre membrană și substanța activă, rezultatele atât
pentru substanța activă unică, cât și pentru membranele cu două substanțe active, în comparație
cu membranele substanțelor inactive, vor fi prezentate în cele ce urmează. Având în vedere faptul
că, substanțele active sunt prezente în cantități mai mici în membranele substanțelor active,
accentul va fi pus pe efectele termice specifice etapelor de descompunere a substanțelor active și
efectele termice pentru descompunerea membranei.

88
 Figura 33. Spectrele TGA și HF pentruAv(D)______,L(D) ______, comparative cu ale
membranelor AG - - -, AG_Av.......,AGL_._ . ,AGLAv .. _ .. _.

Pentru membranele pe bază de alginat cu glicerol ca agent de gelifiere ( figura 33), etapele
de descompunere pentru substanțele active din interior sunt observabile, deși la o temperatură mai
scăzută, explicată prin distribuția substanțelor active în membrane. Având în vedere că,
membranele substanțelor active au aceeași concentrație de substanțe active, iar cele două substanțe
active au o singură etapă de descompunere distinctă la peste 250 °C, putem determina un
comportament termic similar pentru membranele cu o singură substanță activă. Așa cum era de
așteptat, nu se observă procese de topire a substanțelor active. Pentru membranele cu două
substanțe active, având în vedere concentrația mai mică a fiecărei substanțe active, procesul de
descompunere endotermă, observat anterior la peste 500 °C [184], are loc la 360-380 °C, ceea ce

89
poate fi explicat prin distribuția Av și concentrația din membrană, indicând astfel o posibilă
interacțiune cu membrana menționată. Pentru membranele care conțin numai Av, concentrația
substanței active este dublă și, prin urmare, acest proces este evident la temperaturi mai mari de
400 °C.

Figura 34. Spectrele TGA și HF pentruAv(D)______,L(D) ______, AGP - - -,comparative cu ale

membranelor AGP_Av.......,AGPL_._ . ,AGPLAv .. _ .. _.

La prima vedere, analiza termică pentru membranele pe bază de alginat, PVP și gli prezintă
un comportament termic similar (figura 34). Descompunerea substanțelor active se observă la
temperaturi mai scăzute pentru ambele substanțe active. Procesul exoterm pentru descompunerea
Av începe la 380 °C. Etapa principală de descompunere pentru ambele substanțe este observată pe
curba fluxului de căldură la 260 °C. Descompunerea termică pentru membrana cu ambele

90
substanțe active este similară cu cea observată pentru membrana substanței active unice, ceea ce
indică o destabilizare diferită a substanțelor active.

Figura 35. Spectrele TGA și HF pentru Av(D)______,L(D) ______, AGPV - - -,comparative cu

cele ale membranelor AGPV_Av.......,AGPVL_._ . ,AGPVLAv .. _ .. _.

Analiza termică pentru membranele pe bază de alginat, PVA și gli a arătat un comportament
termic diferit pentru membranele substanței active în comparație cu cele inactive (figura 35).
Curba TG prezintă o pierdere de masă similară pentru membranele cu o singură substanță activă,
care este susținută de destabilizarea diferită observată și în cazul membranelor anterioare și al celor
două substanțe active Av și L. Membrana celor două substanțe active prezintă un comportament
termic diferit, etapele de descompunere având loc la temperaturi ușor diferite, deși în procente

91
similare datorită aceleiași cantități. Procesul endoterm nu mai este vizibil, deoarece are loc la
temperaturi mai ridicate, ceea ce indică faptul că ambele substanțe active sunt intacte în membrană.

Spectroscopia FTIR și studiile termoanalitice au condus la următoarea ipoteză:

- se recomandă utilizarea glicerolului ca agent de gelifiere, deoarece poate evita interacțiunile cu

L în cantități mici;
- glicerolul este util în obținerea membranelor omogene și non-fragile;
- în ceea ce privește membranele pe bază de alginat, alginat și PVP și pe bază de alginat și PVA,
acestea pot fi utilizate pentru a permite eliberarea fiecărei substanțe active în membranele cu o
singură substanță activă;
- pentru membranele care permit eliberarea ambelor substanțe active, pe baza rezultatelor
obținute, putem recomanda numai alginatul omogen și non-fragil, PVA și membrana pe bază de
glicerol cu ambele substanțe active vizibile.

În urma concluziilor parțiale prezentate, analiza SEM a fost efectuată numai pentru acele
membrane care au dat rezultate favorabile în ceea ce privește aspectul și omogenitatea, precum și
rezultatele FTIR și termogravimetrice. Prin urmare, mai jos sunt imagini obținute prin analiza SEM
pentru alginat și Gly cu membrană pe bază de L, pe alginat, PVP și Gly cu L și Av cu o singură
substanță activă / membrană pe bază, precum și alginat, PVA și Gly în ambele variante (substanța
activă unică și cu ambele substanțe active) membrane pe bază.

92
 ▪ VI.2.3. ANALIZA SEM
Membranele studiate au fost analizate în vid scăzut, la 600 x măriri.

AG AGL

Figura 36. Analiza SEM pentru membrane validate pe bază de Alginat, Glicerol și substanța
activă

AGP AGPAv AGPL

Figura 37. Analiza SEM pentru membrane validate pe bază de Alginat, PVP , Glicerol și
substanțe active.

93
 AGPV AGPVL

AGPVAv AGPVLAv

Figura 38. Analiza SEM pentru membrane validate pe bază de Alginat, PVA, Glicerol şi
substanțe active.

Figura 36 arată că L are o structură morfologică eterogenă, deoarece se observă unele părți
mai mari, altele mai mici și chiar unele părți intermediare, dar distribuția este omogenă. În cazul
membranei AGP (figura 37), membranele omogene sunt observate cu principii active vizibile în
membrane. În membrana AGPV (figura 38), se observă cele două componente de bază ale
membranei Alginate și PVA. În plus, distribuția omogenă a substanțelor active în membrane este
observată atât în varianta cu o singură substanță activă, cât și cu ambele substanțe active.

94
 ▪ VI.2.4. ANALIZA UV-VIS
Spectrele UV-Vis au fost obținute cu ajutorul Spectrofotometrului UV-Vis T90+ cu
fascicul dublu în intervalul fotometric: 190–900 nm. Toate măsurătorile absorbanței au fost
efectuate într-o celulă de spectroscopie UV/Vis de 10 mm la temperatura camerei, folosind apă
distilată ca martor. Studiul a fost realizat pentru standardul de substanță activă și pentru membrana
mucoadezivă. Studiile au fost efectuate pentru standardele obținute prin solubilizarea substanțelor
active și pentru membranele mucoadezive caracterizate prin SEM și validate prin celelalte tehnici.
Concentrația standardelor a fost de 1 mg/ml. În ceea ce privește membranele, cantitatea de
membrană folosită a fost aleasă astfel încât să se menţină în jur de 1g/ml. Studiul UV-Vis efectuat
are în vedere o evaluare calitativă a membranelor. Doar membranele validate prin celelalte tehnici,
care au fost prezentate în studiul SEM, au fost analizate prin tehnica UV-Vis.

Figura 39. Absorbanța obținută în cazul membranelor față de standardul substanței active,
Lidocaină

95
 Figura 40. Absorbanța obținută în cazul membranelor față de standardul substanței active,
Aciclovir

Figurile 39 și 40 prezintă absorbanța obținută în cazul membranelor față de standardul

substanței active, Lidocaina sau Aciclovir. Toate membranele cu conținut de L și respectiv Av au
un maxim la 266 nm, caracteristica de absorbție pentru L și la 288 nm caracteristică pentru Av
[186, 187]. În urma analizei prin spectroscopie UV-VIS se observă în toate cazurile prezenţa
substanţei active în membranele sintetizate.

• VI.3. CONCLUZII

Studiul prezintă sinteza și caracterizarea unui număr mai mare de membrane pe bază de
alginat pentru a obține cea mai bună variantă de membrană care duce la eliberarea transdermică în
mucoasa orală a lidocainei și aciclovirului pentru tratamentul bolilor virale și microbiene în gură.
În stadiul de sinteză a membranei, alginatul a fost ales ca material biopolimeric fie individual, fie

96
în amestec cu alți polimeri, ar fi PVP și PVA. Membranele care îndeplineau condiţiile de
omogenitate şi lipsa interacţiunilor cu substanţele active, interacţiunile studiate prin spectroscopie
FTIR şi analiză termică au fost, de asemenea, analizate prin studii SEM pentru a valida
omogenitatea acestora. Pentru a stabili lipsa interacțiunilor dintre substanțele active și membrane,
s-a utilizat studiul amestecurilor binare: substanțe active și componente utilizate în sinteza tipurilor
de membrane, prin tehnici FTIR și termogravimetrice.
Studiile au arătat că membranele pe bază de alginat, PVP și PVA pentru eliberarea de
lidocaină și membranele pe bază de alginat, PVP și PVA pentru eliberarea de aciclovir, sunt
utilizabile. S-a considerat că o singură membrană, și anume una pe bază de alginat și PVA,
îndeplinește toate condițiile care trebuie utilizate pentru eliberarea amestecului de substanțe
active. Analiza SEM a argumentat alegerea membranelor omogene.

97
 CAP VII. OBȚINEREA ȘI CARACTERIZAREA UNOR NOI
FORMULĂRI FARMACEUTICE DE TIP JELEU PENTRU
ADMINISTRAREA TOPIRAMATULUI

Medicamentele anticonvulsivante sunt utilizate de mulți ani în tratamentul durerii

neuropatice [188]. Topiramatul (Top) sau (2,3:4,5-bis-O-metiletiliden-α-D-fructopiranoză
sulfamat) este clasificat ca monozaharidă substituită cu sulfamat derivată din fructoză cu formula
moleculară C12H21NO8S și este distinctă structural de toate anticonvulsivele [189-190].

Topiramatul este unul dintre cele mai eficiente medicamente antiepileptice, dar este utilizat
și în tratamentul schizofreniei, tulburării bipolare, dependenței de alcool, bulimiei nervoase și
tulburării de personalitate. Pare a fi un medicament eficient pentru tratamentul obezității și
migrenelor [191].

Formele de dozare solide, orale sunt cele mai utilizate în zilele noastre, datorită stabilității,
siguranței și eficacității lor. Principalul dezavantaj al acestei formulări farmaceutice este
dificultatea de înghițire, în special pentru pacienții geriatrici, copii și disfagici. Din acest motiv, au
fost dezvoltate alte preparate solide, cum ar fi jeleul oral, pentru a depăși această problemă.

Jeleurile orale sunt formulate prin combinarea agentului medicinal cu un anumit agent de
gelifiere. De obicei, agenţii de gelifiere utilizaţi sunt pectină, alginat de sodiu, gelatină, amidon,
tragacant sau metil celuloză şi carboximetil celuloză. Formulările de jeleuri medicamentoase
îmbunătățesc absorbția și dizolvarea, precum și debutul efectului clinic și biodisponibilitatea
medicamentului[192]. Studii recente privind caracterizarea jeleului medicamentos cu diferite
substanțe active sunt prezente în literatură precum cele publicate de Taranum [193] et. al și Prakash
și colab.[194].

Multe proprietăți clinice ale Top au fost deja investigate, foarte puține studii abordează
proprietățile sale structurale și fizico-chimice. Unul dintre acestea este studiul lui Kubicki et al.
[195, 196], care prezintă o descriere detaliată a structurii sale cristaline obținute din datele de
difracție cu raze X.

98
 Până în prezent, au fost publicate mai multe lucrări referitoare la analiza stabilității Top
[197-200], în special în ceea ce privește dezvoltarea tehnicilor de detecție a sulfatului și
sulfamatului rezultat din descompunerea Top.

Conform cunoștințelor noastre, până în prezent, niciun studiu nu a raportat studiile

spectrale și termice ale Top în formulările de jeleu oral. În continuare, în studiul nostru au fost
dezvoltate și caracterizate jeleuri medicamentoase cu Top, utilizând agenții de gelifiere utilizați în
prezent: pectină (Pec), gelatină (Gel) și alginat de sodiu (Alg). În cazul formulărilor farmaceutice
propuse în acest studiu se are în vedere încorporarea Top sub formă de soluții saturate în bazele de
jeleuri în timpul sintezei jeleurilor. Astfel, ne așteptăm ca substanța activă să sufere ușoare
interacțiuni cu componentele jeleurilor. Pentru a observa și evidenția posibilele interacțiuni,
amestecurile binare umede dintre substanța activă și componentele utilizate în bazele jeleurilor și
anume acid benzoic, acid citric, xilitol, sorbitol, citrat de sodiu, alginatul de sodiu (Alg) au fost
studiate prin spectroscopie FTIR și analiză termică TG/DTG/HF.

Substanța activă solubilizată și apoi uscată a fost utilizată pentru a evidenția Top în aceste
amestecuri binare și în jeleuri. Astfel, se vor putea observa modificări ale structurii cristaline a
substanței active care sunt de așteptat, având în vedere încorporarea în jeleuri.

Topiramatul este solubil în soluții alcaline cu un pH de 9-10, inclusiv în cele care conțin
hidroxid de sodiu sau fosfat de sodiu. Este solubil în acetonă, cloroform, dimetil sulfoxid și etanol.
Solubilitatea în apă este de 9,8 mg/mL, iar soluția sa saturată are un pH de 6,3.
Scopul acestui studiu este împărțit în două direcții:

- în primul rând, prezentarea spectrelor de topiramat FT-IR (SA) şi (D), adică a substanţei
active dizolvate și apoi uscate pentru a demonstra comportamentul substanței active în cadrul
sintezei jeleurilor, oferind o tentativă de atribuire a benzilor observate.

-în al doilea rând, studiu asupra comportamentului termic al substanţei active topiramat și
a formulării farmaceutice de tip jeleu.

• VII.1. MATERIALE SI METODE

Studiul actual se bazează pe urmărirea interacțiunilor care pot apărea între topiramat cu
anumite jeleuri ce sunt pe bază de gelatină, pectină și alginat. S-au ales mai multe variante de bază
de jeleu pentru a avea o plajă mai largă de tipuri de materiale și a observa astfel, care material

99
realizează o eliberare, conservare și biodisponibilizare cât mai bună a substanţei active.
Substanţele utilizare la sinteza jeleurilor și modul de obţinere este prezentat în cele ce urmează.

Pentru înglobarea substanțelor active în jeleuri pentru a obține medicamentul dorit, are loc în
prima fază prepararea bazei de jeleu. Se pot prepara următoarele baze de jeleu:

● Bazele de jeleu formate din pectină și ● Baza de jeleu formată din alginat
gelatină

− 0,02% Acid benzoic; − 0,02% Acid benzoic;

− 0,5% acid citric; − 0,5% acid citric;
− 10% xylitol; − 10% xilitol;
− 2% sorbitol; − 2% sorbitol;
− 0,5% citrat de sodiu; − 0,5% citrat de sodiu;
− 50% gelifiant (40g/L) - pectină sau − 50% soluție alginat de sodiu 1%;
gelatină − 36,98% Apă.
− 36,98% Apă.

Prepararea jeleurilor: Gelifiantul se dizolvă în apă și se încălzește la aprox. 50-60 °C.

După dizolvarea completă a agentului gelifiant, se adaugă cantitățile sugerate de acid benzoic, acid
citric și îndulcitori și se amestecă încontinuu. Soluția se agită timp de 30 minute, iar apoi se adaugă
citratul de sodiu. Soluția astfel obținută se agită după solubilizarea completă a tuturor
ingredientelor timp de încă 10 min, rezultând baza de jeleu.

Pot fi adăugate esențe cu diverse arome, respectiv coloranți alimentari naturali care oferă
în plus proprietăți organoleptice în a satisface nevoia pacienților.

Pentru jeleul pe bază de alginat s-a folosit o soluție preparată de alginat 1%.

Toate jeleurile au fost lăsate la temperatura camerei, în aer timp de 24 de ore și după aceea
au fost depozitate în pungi de polietilenă până la analizare.

100
 Jeleurile pe bază de alginat au fost lăsate la temperatura camerei, în aer timp de 48 de ore
și după aceea au fost depozitate în pungi de polietilenă până la analizare.

S-au ales amestecuri cu o compoziţie relativ mare de substanţă activă pentru a putea pune
în evidenţă comportamentul termic al substantei active şi, de aici eventualele interacții cu
componentele prezente în bazele de jeleu.

Substanțele active, bazele de jeleu obținute în urma preparărilor și jeleurile

medicamentoase au fost supuse analizei FT-IR, iar datele s-au prelucrat cu software-ul
„PerkinElmer Spectrum”.
Comportamentul termic al acestora s-a determinat cu ajutorul termobalanței „PerkinElmer
TG/DTA Diamond”, în condiții neizoterme: viteza de încălzire de β=10 °C∙min-1, în atmosferă
dinamică de aer 100 mL∙min-1, creuzete de aluminiu, intervalul de temperatură a fost cuprins între
25- 500 °C pentru principiile active, iar pentru bazele de jeleu și jeleurile medicamentoase analiza
termică a fost efectuată până la 400 °C. Datele rezultate s-au prelucrat cu „PerkinElmer Pyris”.

Combinarea tehnicilor și a rezultatelor obţinute conform protocolului de lucru pot conduce

relativ repede, în urma unui număr relativ restrȃns de date experimentale, la concluzii care să
argumenteze sau nu o anumită formulare farmaceutică de tip jeleu. În cadrul acestui studiu s-a
încercat realizarea unui studiu apelȃnd la un număr minim de date. Astfel studiul a debutat cu
analiza termogravimetrică în intervalul 25-5000C, urmat apoi de analiza spectrofotometrică atât a
jeleurilor fără substanță activă cȃt şi a celor cu substanţă activă. Analiza are în vedere compararea
jeleurilor cu și fără substanțe active pe baza menţinerii, apariţiei sau dispariţiei unor procese de
descompunere în cadrul studiilor termice și a picurilor în cadrul analizei FTIR.

101
 o VII.2. REZULTATE ȘI DISCUȚII

▪ VII.2.1. STUDIUL FTIR-UATR

Figura 41. Structura chimică a Topiramatului

Spectrele FTIR ale substanţei active în forma inițială și recristalizată, a amestecurilor și

ale jeleurilor cu adaos de topiramat au fost obținute cu un Spectrofotometru Perkin_Elmer 100,
Rezoluția spectrală a fost setată la 4 cm-1, iar raportul semnal / zgomot a fost îmbunătățit cu 8
scanări în intervalul 650 cm-1 până la 4000 cm-1.

Figura 42. Spectrul FTIR al substanței active Topiramat(SA)/ Topiramat(D)

102
 Figura 42 prezintă spectrul FT-IR al topiramatului (SA) si (D) pulbere în regiunea spectrală
650-4000 cm-1. Vibrațiile de la 2933cm-1 și 2945 cm-1 sunt asociate întinderii simetrice a CH3, în
timp ce întinderea CH se observă la 2909 cm-1. Banda de la 2888 cm-1 poate fi atribuită ca
provenind dintr-o grupă aldehidă formată după o deschidere parțială a inelului, posibil cauzată de
apa din probă. Vârful observat la cca. 3110 cm-1 poate fi atribuit unei suprapuneri datorate
rezonanţei Fermi din grupul amină, așa cum se întâmplă și pentru alți sulfamați [201, 202].
Întinderile asimetrice ale CH3 sunt observate la 3003cm-1(în fază) și 2989 cm-1 (din fază), urmată
de întinderea asimetrică a grupului CH2 endociclic la 2979 cm-1. Banda observată la 2962 cm-1
este atribuită întinderii simetrice a CH2 exociclic. Întinderea simetrică, la rândul său, este
observată ca o dubletă la 3200-3250 cm-1. Acest lucru este atribuit faptului că, în interiorul
cristalului, moleculele de topiramat sunt ținute împreună în linie prin legături asimetrice de
hidrogen (participă doar unul dintre atomii de hidrogeni din grupul amină).

Intervalul cu undă mare (mai mare de 2700 cm-1) este regiunea în care se așteaptă să fie
observate vibrații de întindere a grupelor CH3, CH2 și NH2. Așa cum se întâmplă și cu alte
materiale care prezintă unități CH2 și CH3, această regiune este intervalul spectral în care se
observă cele mai intense vârfuri la 3385 cm-1. Deformarea asimetrică din grupele CH3 este atribuită
benzilor la 1431cm-1, și 1438 cm-1, urmată de deformarea simetrică a grupelor metilen la 1450 cm-
1
. Ultimul în regiunea de frecvență joasă se află deplasarea legăturii -NH2 la 1577 cm-1.

Următorul grup, de la 1208 cm-1, la 1291 cm-1, cu excepția benzii la 1259 cm-1, cuprinde
benzi alocate vibrațiilor de răsucire CH2. Vârful foarte intens la 1354 cm-1 în spectru, este atribuit
vibrației de scurgere CH2. Deformările simetrice ale grupărilor metil sunt atribuite benzilor la
1371cm-1, și 1391 cm-1.

Grupul de benzi de la 1059 la 1102 cm-1 sunt asociate cu vibrația legăturii C-O care se
întinde din inele. Acest mod este atribuit benzii la 1116 cm-1 pentru a ține cont de efectele de legare
a hidrogenului și pentru a fi mai aproape de valorile literaturii.

După cum s-a observat de la alți sulfamați, gruparea SO3 dă naștere la trei vibrații de
întindere simetrice și una asimetrică. Unul din fiecare fel a fost observat simetric la 1164 cm-1, și
celălalt la 1390 cm-1, cuplat la alte vibrații. Primul a fost atribuit la 1164 cm-1, împreună cu 1045
și 1186 cm-1, iar al doilea la 1252 cm-1, în acord mai bun cu literatura de specialitate. Frecvența de

103
la 1208 cm-1 este atribuită întinderii CCC și CCO și este atribuită vârfului la 1165 cm-1. Banda
intensă de la 1018 cm-1 este atribuită întinderii legăturii C-O care deține grupa sulfamat.

Grupul de benzi 825cm-1, 842cm-1, 864cm-1, și 881 cm-1 sunt asociate cu deformări ale
inelului, datorate modurilor de întindere și îndoire a scheletului. Grupările metilen sunt prezente
și prin benzile de la 928 cm-1 și la 952 cm-1. Balansarea din grupele CH3 este observată la 966
cm-1 și 980 cm-1.

VII.2.1.1.SPECTRELE FTIR ALE AMESTECURILOR BINARE UMEZITE CU TOPIRAMAT

Studiul prin tehnica FTIR a topiramatului în cadrul amestecurilor binare și în cadrul
jeleurilor are ca scop identificarea principalelor benzi caracteristice prezente în cadrul acestor
amestecuri și astfel, punerea în evidenţă a unor posibile interacţii sau inactivări ale grupelor
responsabile de activitatea biologică. Astfel, se vor urmări posibile interacțiuni sau inactivări ale
grupărilor hidroxil polare cu activitate biologică sau a grupării -SO2NH2 legată de activitatea
anticonvulsivă.

Figura 43. Spectrul FTIR al amestecului binar Top-Citrat de Na Umezit

104
 Figura 43 prezintă spectrul FTIR al amestecului binar Top-Citrat de Na umezit. Vibrațiile
de la la 3385 cm-1 sunt asociate întinderii simetrice CH2, CH3, în timp ce întinderea CH se observă
la 2909 cm-1. Întinderea simetrică, la rândul său, este observată ca o dubletă la 3200-3250 cm-1.
Acest lucru este atribuit faptului că, în interiorul cristalului, moleculele de topiramat sunt legate
prin legături asimetrice de hidrogen cu unul dintre atomii de hidrogen din gruparea amino.
Deformarea asimetrică din grupele CH3 este atribuită benzilor la 1397 cm-1. Vibraţia de la 1571
cm-1 poate fi atribuită legăturii -NH2. Vibrația de la 1258cm-1, cu excepția benzii la 1259 cm-1,
cuprinde benzi alocate vibrațiilor de răsucire CH2. Banda de la 1077cm-1 este asociată cu vibraţia
legăturii C-O. Prezenta grupării SO3 este justificata prin vibrația de la 1135 cm-1 alături de vibrația
de la 1159 cm-1. Banda intensă la 1077 cm-1 este atribuită întinderii legăturii C-O care deține grupa
sulfamat. Grupările metilen sunt prezente și prin benzile de la 839 cm -1. Grupele CH3 sunt
observate și la 966cm-1 și 980 cm-1. Putem spune că, în cazul acestui amestec principalele benzi
caracteristice substanţei active sunt vizibile. Unele din benzile caracteristice substanţei active sunt
mai greu vizibile în spectrul FTIR al amestecului. De exemplu gruparea SO3 este mai slab
reprezentată în spectrul amestecului. Datele spectroscopice vor fi corelate cu datele obținute în
cadrul analizei termice a amestecului.

Figura 44. Spectrul FTIR al amestecului binar Top-Xilitol Umezit

105
 Figura 44 prezintă spectrul FTIR al amestecului binar Top-Xilitol umezit. Vibrațiile de la
2997cm-1 și 2941 cm-1 asociat întinderii simetrice a CH3, în timp ce întinderea CH se observă la
2914 cm-1. Vibrațiile specifice legăturilor CH2 și CH3, sunt prezente la 3385 cm-1. Deformarea
asimetrică din grupele CH3 este argumentată de banda de la 1419 cm-1. Deplasarea legăturii NH2
este prezentă la 1577 cm-1. Picul prezent la 1280 cm-1, este atribuit vibrațiilor de răsucire CH2.
Vârful foarte intens la 1353 cm-1 în spectrul este atribuit vibrației CH2. Deformarea simetrică ale
grupărilor metil este atribuită benzii de la 1374 cm-1. Banda de la 1059cm-1, este asociată cu
vibraţia legăturii C-O. Gruparea SO3 este și ea prezentă prin vibrația de la 1166 cm-1. Gruparea
SO3 este argumentată de seria de benzi și anume: la 1164 cm-1, împreună cu 1045cm-1 și 1186 cm-
1
, iar al doilea la 1252 cm-1. Frecvența de la 1209 cm-1 este atribuită întinderii CCC și CCO și este
atribuită vârfului la 1166 cm-1. Banda intensă la 1003 cm-1 este atribuită întinderii legăturii C-O
care deține grupa sulfamat. Grupul de benzi 825 cm-1, 840 cm-1 și 879 cm-1 sunt asociate cu
deformări ale inelului, datorate modurilor de întindere și îndoire a scheletului. Grupările metilen
sunt prezente și prin benzile de la 927 cm-1 și la 953 cm-1. Grupele CH3 sunt observate și la 978
cm-1. Toate benzile caracteristice substanţei active sunt prezente în spectrul FTIR al amestecului.

Figura 45. Spectrul FTIR al amestecului binar Top-Pectină Umezit

106
 Figura 45 prezintă spectrul FTIR al amestecului binar Top-Pectină Umezit. Vibraţia de la
2941 cm-1 este asociată întinderii simetrice a legăturii CH3, în timp ce întinderea CH se observă la
2942 cm-1. Vibrațiile specifice legăturilor CH2 și CH3, sunt prezente la 3208 cm-1. Deformarea
asimetrică a grupelor CH3 este atribuită benzi de la 1453 cm-1. Deplasarea legăturii -NH2 este
prezentă la 1577 cm-1. Vârful foarte intens la 1355 cm-1 din spectrul este atribuit vibrației CH2.
Deformarea simetrică ale grupărilor metil este atribuită benzii de la 1377 cm-1. Banda de la 1070
cm-1 este atribuita vibraţiei legăturii C-O. Gruparea SO3 este și ea prezentă prin vibrația de la 1166
cm-1. Prima banda caracteristică a fost atribuită la 1164 cm-1, împreună cu 1045cm-1 și 1186 cm-1,
iar al doilea la 1252 cm-1. Frecvența de la 1209 cm-1 este atribuită întinderii CCC iar legătura CCO
și este argumentată de banda de la 1166 cm-1. Banda intensă la 1004 cm-1 este atribuită întinderii
legăturii C-O care deține grupa sulfamat. Grupul de benzi 825 cm-1, 840 cm-1 și 880 cm-1 sunt
asociate cu deformări ale inelului, datorate modurilor de întindere și îndoire a scheletului.
Grupările metilen sunt prezente și prin banda de la 953 cm-1. Și în cazul acestui amestec toate
benzile caracteristice substanţei active sunt prezente în spectrul FTIR al amestecului.

Figura 46. Spectrul FTIR al amestecului binar Top-Gelatină Umezit

107
 Figura 46 prezintă spectrul FTIR al amestecului binar Top-Gelatină umezit. Vibraţia de la
3108 cm-1 este asociată întinderii simetrice a legăturii CH3, în timp ce întinderea CH se observă la
2998 cm-1. Vibrațiile specifice legăturilor CH2 și CH3, sunt prezente la 3208 cm-1. Deformarea
asimetrică a grupelor CH3 este prezentă prin banda de la 1453 cm-1. Deplasarea legăturii -NH2 este
prezentă la 1577 cm-1. Vârful foarte intens la 1355 cm-1 din spectrul este atribuit vibrației CH2.
Deformarea simetrică ale grupărilor metil este atribuită benzii de la 1377 cm-1. Vibraţia de la 1070
cm-1 este atribuită legăturii C-O. Gruparea SO3 este și ea prezentă prin vibrația de la 1166 cm-1,
1045 cm-1 și 1185 cm-1 și 1253 cm-1. Banda de la 1209 cm-1 este atribuită întinderii CCC iar
legătura CCO este argumentată de banda de la 1166 cm-1. Banda intensă la 1004 cm-1 este atribuită
întinderii legăturii C-O care deține grupa sulfamat. Inelul din structura de baza a substanței active
este justificat prin benzile de la 825cm-1, 840cm-1 și 880 cm-1. Grupările metilen sunt prezente și
prin banda de la 953 cm-1. Și în cazul acestui amestec, toate benzile caracteristice substanţei active
sunt prezente în spectrul FTIR al amestecului.

Figura 47. Spectrul FTIR al amestecului binar Top-Alginat de Na Umezit

108
 Figura 47 prezintă spectrul FTIR al amestecului binar Top-Alginat de Na umezit.Vibraţia
legăturii CH3 de la 3108 cm-1 este prezentă alături de întinderea CH ce se observă la 2998 cm-1.
Vibrațiile specifice legăturilor CH2 și CH3, sunt prezente la 3208 cm-1. Deformarea asimetrică a
grupelor CH3 este prezentă prin banda de la 1454 cm-1. Deplasarea legăturii -NH2 apare la 1577
cm-1. Vibrației CH2 de la 1354 cm-1 este prezentă. Deformarea simetrică ale grupărilor metil este
sugerată prin banda de la 1377 cm-1. Vibraţia de la 1070 cm-1 este atribuită legăturii C-O. Gruparea
SO3 este și ea prezentă prin benzile de la 1166 cm-1, 1045 cm-1, 1185 cm-1 si 1253 cm-1. Banda de
la 1209 cm-1 este atribuită întinderii CCC iar legătura CCO este argumentată de banda de la 1166
cm-1. Banda intensă la 1004 cm-1 specifică întinderii legăturii C-O, care deține grupa sulfamat este
și ea prezentă. Inelul din structura de baza a substanței active este justificat prin benzile de la
825cm-1, 840cm-1 și 880 cm-1. Grupările metilen sunt prezente și prin banda de la 953 cm-1.
Topiramatul apare intact în cadrul spectrului FTIR al amestecului.

Figura 48. Spectrul FTIR al amestecului binar Top-Acid Citric Umezit

109
 Figura 48 prezintă spectrul FTIR al amestecului binar Top-Acid Citric umezit. Acidul
citric, ca şi Citratul de Na prezintă un număr mic de benzi din benzile caracteristice substanţei
active. Astfel, vibraţia legăturii CH3, de la 3108 cm-1 este prezentă. Vibrațiile specifice legăturilor
CH2 și CH3, sunt prezente la 3222 cm-1. Deformarea asimetrică a grupelor CH3 nu este prezentă.
Deplasarea legăturii NH2 nu este prezentă la 1577 cm-1. Grupările CH3 nu sunt prezente în spectrul
amestecului. Vibraţia de la 1047 cm-1 este atribuită legăturii C-O. Gruparea SO3 este și ea prezentă
prin benzile de la 1179 cm-1 (deplasată față de spectrul substanței active), 1047 cm-1 şi 1179 cm-1.
Banda de la 1209 cm-1 este atribuită întinderii CCC, iar legatura CCO este argumentată de banda
de la 1166 cm-1. Banda specifică întinderii legăturii C-O care deține grupa sulfamat nu este
prezentă. Inelul din structura de baza a substanței active este justificat prin banda de la 880 cm -1.
Grupările metilen pot fi slab justificate prin banda de la 936 cm-1. Topiramatul, din cadrul acestui
amestec, bazându-ne doar pe acest spectru prezintă interacţii cu acidul citric. Deci, ar trebui ca
acesta să fie exclus, fie sa fie folosit în cantitate mică în cadrul jeleului.

Figura 49. Spectrul FTIR al amestecului binar Top - Acid Benzoic Umezit

110
 În figura 49 este prezentat spectrul FTIR al amestecului binar Top - Acid Benzoic umezit.
În cazul acestui amestec binar toate benzile caracteristice substanţei active sunt prezente fără nici
o excepție. Acest lucru ne conduce la concluzia că, acidul benzoic poate fi folosit fără nici o
problemă la obţinerea jeleurilor medicamentoase. Spectrul amestecului binar prezintă numărul cel
mai mare de benzi, deoarece sunt prezente atât cele ale substanţei active cât şi benzile acidului
benzoic, chiar dacă unele benzi le întâlnim la ambele componente fiind specifice acelorași tipuri
de legături.

Figura 50. Spectrul FTIR al amestecului binar Top-Sorbitol Umezit

În cazul amestecului binar al Topiramatului cu sorbitol (figura 50) putem spune că, vibraţia
legăturii CH3, de la 2938 cm-1 este prezentă. Vibrațiile specifice legăturilor CH2 și CH3, sunt
prezente la 3288 cm-1. Deformarea asimetrică a grupelor CH3 este prezentă prin banda de la 1412
cm-1. Deplasarea legăturii NH2 nu este prezentă. Vibrației CH2 de la 1354 cm-1 este prezentă.
Vibraţia de la 1075 cm-1 este atribuită legăturii C-O. Gruparea SO3 este și ea prezentă prin banda

111
de la 1043 cm-1 si 1253 cm-1. Banda de la 1209 cm-1 este atribuită întinderii CCC. Banda intensă
la 1004 cm-1 specifică întinderii legăturii C-O nu este prezentă. Inelul din structura de bază a
substanței active este justificat prin banda de la 880 cm-1. Grupările metilen sunt prezente și prin
banda de la 953 cm-1. În acest caz o parte din benzile caracteristice substanţei active nu sunt
prezente sau sunt acoperite de spectrul Sorbitolului. Vom continua studiul şi prin analiza termică
pentru a observa eventuale inadvertenţe.

Figura 51. Spectrul FTIR al Top (D) comparativ cu amestecurile binare ale substanţei active cu
componentele utilizate la sinteza jeleurilor (1:1) pentru zona spectrală 4000 cm-1 - 2400 cm-1

112
 Figura 52. Spectrul FTIR al Top (D) comparativ cu amestecurile binare ale substanţei active cu
componentele utilizate la sinteza jeleurilor (1:1) pentru zona spectrală 1800 cm-1- 650 cm-1

Analizând figurile 51 și 52 desprindem concluzia că, Acidul Benzoic poate fi utilizat

pentru a obține jeleuri medicamentoase, deoarece nu interacționează cu Top. Spectrul amestecului
binar umed arată cel mai mare număr de benzi, deoarece cele ale substanței active și cele ale
BenzAc sunt prezente. Unele benzi se găsesc la ambele componente, fiind specifice aceloraşi
legături. Conform datelor spectroscopiei FTIR-UATR, indicațiile privind lipsa de compatibilitate
între componentele jeleurilor Top și cele menționate mai sus ar trebui investigate în continuare
prin analize termice.

113
VII.2.1.2.STUDIUL SPECTROSCOPIC AL JELEURILOR CU TOPIRAMAT

Figura 53. Spectrul FTIR al jeleurilor Top Pec, Top Gel, Top Alg, Topiramat(D)

În urma studiului spectral al jeleurilor pe baza de Pectină, Alginat și Gelatină ( figura 53),
se observă că, în cazul jeleului pe bază de gelatină sunt mai puțin vizibile benzile caracteristice ale
substanţei active. Deci, se poate observa că, jeleul pe bază de gelatină prezintă interacţia cea mai
puternică cu substanța activă. Studiul spectral va fi completat de studiul termic al amestecurilor
binare și ale jeleurilor.

▪ VII.2.2. ANALIZA TERMICĂ

De asemenea, am efectuat un studiu de analiză termică pentru a obține informații despre

probele studiate (substanţa activă, amestecurile binare și cele trei formulări farmaceutice de tip
jeleu) pentru a urmări posibilele modificări polimorfe ale materialului și procesele de
descompunere care se produc la temperaturi ridicate.

114
 Pentru a putea compara jeleurile fără substanţa activă, respectiv cu substanţa activă studiile
prezintă și comportamentul termic, respectiv spectrele FTIR ale substanței active recristalizate
pentru a-i putea evidenţia comportamentul termic în cadrul studiului spectral , respectiv prezența
substanţei active din cadrul jeleului.

VII.2.2.1. ANALIZA TERMICĂ A SUBSTANȚEI ACTIVE

Pentru fiecare formă polimorfă a substanței active datele sunt bine stabilite și, în
consecință, analiza termică este un instrument important de căutare a polimorfismului.
Descoperirea de noi forme polimorfe este importantă deoarece o înțelegere a diverselor forme de
stare solidă poate duce la o mai bună proiectare și control al performanței medicamentului. Cu
aceste obiective s-au efectuat măsurători TGA și DTG.

Figura 54. Curbele termoanalitice obținute în cazul substanței active-Topiramat

Analizând curbele termogravimetrice (figura 54) într-o primă etapă pe curba TG, a fost
observată o pierdere în masă de 43,08% în jurul valorii de 110-120° C, urmată de o altă pierdere
în masă de 25,43% în intervalul 120-195 ° C. Apoi, masa continuă să se reducă lent până când
temperatura atinge 500 °C, când este prezentă doar 65% din masa totală. DTG a prezentat un vârf
endotermic la 110 °C și un alt vârf endotermic la 112 °C, urmat imediat de o „buclă” extrem de
exotermă la 113 °C. Această buclă se datorează unei degajări de căldură mai mare decât viteza de

115
încălzire a instrumentului, ceea ce o face să oprească încălzirea și apoi se recuperează după
finalizarea procesului. Aceste rezultate sunt prezentate în figura 54.

Conform literaturii, topiramatul se topește între 125 și 126 °C. Vârful endotermic la 112
°C este atribuit primei etape de descompunere, unde topiramatul pierde grupa sulfamat, precedând
pierderea în masă. Într-o a doua etapă, sulfamatul se descompune şi produce anioni de sulfat (aici
nu există nici o pierdere de masă detectabilă) și molecula anterioară (2,3: 4,5-bis-O-metiletilidena-
β-D-fructopiranoză) se descompune la fructoză, reprezentând astfel pierderea în masă de 43,08%
. În al treilea rând, datorită prezenței ionilor de sulfat, sugerăm că se formează acid sulfuric și apoi
deshidratează molecula de fructoză, reprezentând volumul mare de reziduuri negre observate la
sfârșitul probei.

VII.2.2.2. ANALIZA TERMICĂ A TOPIRAMATULUI RECRISTALIZAT

Figura 55. Curbele termoanalitice pentru substanța activă – Top (D) obținute la o temperatură de
încălzire de 10 °C ∙min-1 - 500 °C

116
 Analizând curba termogravimetrică obținută în cazul substanței active recristalizate (figura
55), la prima vedere se observă un comportament termic similar şi anume un prim proces puternic
exoterm în intervalul 140-160 °C cu o pierdere de 35% din masa probei. Spre deosebire de
substanța activă inițială se constata că, în cazul substanței active recristalizate descompunerea are
loc la temperaturi mai ridicate cu aproximativ 25 °C și cu o pierdere de masa mai mică. Se observă
pe curba HF procesul endoterm la 110 °C , ce se poate atribui primei etape de pierdere a grupării
sulfamat. Singurul lucru ce poate fi luat în considerare în cazul probei recristalizate este faptul că,
aceasta prezintă o stabilitate termică mai ridicată.

Aceste rezultate ne vor ajuta să observăm prezența substanței active în cadrul formulărilor
farmaceutice noi sintetizate. Procesul de descompunere principal este însoțit de un proces
endoterm și unul puternic exoterm pe curba HF. Primul proces, şi anume cel endoterm, poate fi
atribuit topirii substanței active conform datelor din literatura de specialitate, urmat apoi de
descompunerea acesteia.

VII.2.2.3. ANALIZA TERMICĂ A AMESTECURILOR BINARE ALE TOPIRAMATULUI CU

COMPONENTELE UTILIZATE LA SINTEZA CELOR TREI TIPURI DE JELEURI

Figura 56. Curbele termoanalitice ale amestecului Topiramat + Citrat de Na umezit, obținute la o
viteza de încălzire de 10°C∙ min-1 -500°C.

117
 Analiza termică a Topiramatului în amestec cu Citratul de Na (figura 56) pune în evidență
pe curbele TG și DTG patru procese de descompunere foarte clar separate. Se observă o primă
etapă de pierdere de masă în intervalul 40-800C, etapă ce poate fi atribuită pierderii apei. A doua
etapă de descompunere poate fi atribuită descompunerii Topiramatului, proces ce are maximul la
1600C. Se constată o pierdere de masă de aproximativ 10% din masa probei. Următoarele etape de
descompunere le putem atribui descompunerii termice a Citratului de Na. Pe curba HF nu se
observă procesul exoterm pus în evidență în cazul substanței active pure recristalizate (se observă
doar primul proces endoterm). Acest lucru ne poate conduce la ideea că substanța activă
interacționează cu citratul de Na, așa cum reiese şi din studiul spectroscopic al amestecului.

Figura 57. Curbele termoanalitice ale amestecului Topiramat + Xilitol umezit, obținute la o
viteza de încălzire de 10°C∙ min-1 -500 °C

Analiza termică a amestecului realizat între Topiramat și Xilitol umezit și apoi uscat (figura
57) conduce la curbe termogravimetrice similare cu cele obţinute în cazul amestecului cu Citrat de
Na. Etapa de descompunere a Topiramatului se observă în același interval ca și în cazul substanţei
active recristalizate cu o singura diferenţă, și anume nu este vizibil pe curba HF procesul exoterm

118
ci doar procesul endoterm cu care debutează descompunerea substanţei active. Restul proceselor
de descompunere sunt aferente descompunerii termice a Xilitolului.

Figura 58. Curbele termoanalitice ale amestecului Topiramat + Pectină umezit, obținute la o
viteza de încălzire de 10 °C ∙ min-1 -500 °C.

În cazul amestecului de Topiramat și Pectină (figura 58), curbele termoanalitice pun în

evidenţă descompunerea termică a Topiramatului în intervalul 170-180 °C, însoțită de un proces
endoterm și unul exoterm similar celui observat în cazul substanţei active, dar la temperaturi mai
ridicate, ceea ce ne conduce la ideea unei stabilizări a substanței active în prezenţa pectinei.

119
 Figura 59. Curbele termoanalitice ale amestecului Topiramat + Gelatină umezit, obținut la o
viteza de încălzire de 10 °C∙ min-1 -500 °C.

În ceea ce privește analiza termică a amestecului de Topiramat și Gelatină (figura 59),

comportamentul termic al substanţei active nu este vizibil în cadrul amestecului, deci putem spune
ca gelatina inactivează substanța activă, deci prezintă interacţii induse de temperatură.
Descompunerea are loc probabil, printr-un mecanism diferit având în vedere interpretarea etapelor
de descompunere în cazul substanței active pure.

120
Figura 60. Curbele termoanalitice ale amestecului Topiramat + Alginat de Na umezit, obținute la
o viteza de încălzire de 10 °C∙ min-1 -500 °C.

Curbele termoanalitice ale Topiramatului în amestec cu alginatul umezit și apoi uscat

(figura 60) pun în evidenţă etapa de descompunere a Topiramatului, dar la o temperatură mai
ridicată (cu aproximativ 40 °C) decât a substanței active pure recristalizată. Pe curba HF se pot
observa ambele procese, atât cel endoterm, cât și cel puternic exoterm așa cum este prezent pe
curba HF a substanței active. Putem confirma astfel că, din punct de vederea a analizei termice
alginatul stabilizează substanţa activă în cadrul amestecului.

121
Figura 61. Curbele termoanalitice ale amestecului Topiramat + Acid Citric umezit, obținute la o
viteză de încălzire de 10 °C∙min-1 -500°C

Curbele termoanalitice ale amestecului de Topiramat și Acid citric (figura 61) conduc la
concluzia că, topiramatul este stabilizat de acidul citric. Se poate observa pe curba HF atât punctul
de topire al substanței active cât şi cele două procese (endoterm şi exoterm) care însoţesc
principalul proces de degradare termică al substanţei active, pus în evidenţă pe curba TG. Deci,
studiul termogravimetric nu argumentează în totalitate rezultatele studiului spectroscopic realizat
în cazul acestui amestec.

122
Figura 62. Curbele termoanalitice ale amestecului Topiramat + Benzoatul de Na umezit, obținute
la o viteza de încălzire de 10 ° C∙ min-1 -500 °C.

Amestecul Topiramat şi Benzoatul de Na umezit (figura 62) pune în evidenţă etapa de

descompunere termică a substanţei active, Topiramat, în intervalul 130-140°C. Se poate spune că,
în cadrul acestui amestec substanța activă este destabilizată de benzoatul de sodiu, dar este totuși
prezentă în amestec, nereacţionată, dar mai difuzată în cadrul amestecului.

123
 Figura 63. Curbele termoanalitice ale amestecului Topiramat + Sorbitol umezit, obținute la o
viteză de încălzire de 10 0C∙min-1 -500 0C.

Analiza termică realizată în cazul amestecului binar de Topiramat și Sorbitol (figura 63)
pune în evidenţă două procese de descompunere, însoțite de pierdere de masă. Primul proces de
descompunere este aferent descompunerii termice a Topiramatului în intervalul 150-160 0C însoțit
de un proces endoterm și urmat de unul puternic exoterm. Pe curba HF se poate observa și primul
proces de descompunere al topiramatului la 110 0C în cordordanţă cu datele din literatura de
specialitate. Ultima etapă de descompunere poate fi atribuită descompunerii termice a sorbitolului.

124
Figura 64. Curbele TG pentru Top umezit şi amestecurile binare obţinute la o viteză de
încălzire de 10 °C∙min-1 – 400 °C

125
 Figura 65. Curbele Heat Flow (HF) pentru Top şi amestecurile binare obţinute la o viteză de
încălzire de 10 °C∙min-1 – 400 °C în atmosfera aerului

În concluzie, în urma studiului termogravimetric al amestecurilor binare ale Topiramatului

cu componentele utilizate la sinteza membranelor (figura 64 și figura 65) se poate spune că,
Topiramatul poate suferi interacţii induse termic în prezenta Citratului de Na, Xilitolului și
Sorbitolului. Putem spune că, Topiramatul este stabilizat de prezenţa Acidului Citric, Alginatului
şi Pectinei. O interacţie indusă termic se observă între Topiramat și Gelatină, respectiv o
destabilizare a substanţei active în cazul Benzoatului de Sodiu.

126
VII.2.2.4. ANALIZA TERMICĂ A JELEURILOR MEDICAMENTOASE SINTETIZATE PENTRU
ADMINISTRAREA TOPIRAMATULUI.

Figura 66. Curbele TG/DTG/HF obținute în cadrul studiului realizat cu 10 0C∙ min-1 -5000C în
atmosferă de aer sintetic, în cazul probei de jeleu pe bază de Alginat (Top_Alg)

În cadrul analizei termice a jeleului pe bază de alginat (figura 66), o primă etapă de
degradare termică a substanţei active este greu de pus în evidenţă. Astfel, primul proces de pierdere
a grupei sulfamat de la 110 0C este inexistent. Comportamentul termic al jeleului pe bază de Alg
prezintă trei etape de descompunere termică. Primul proces de descompunere a jeleului este legat
de intervalul de temperatură 65,53-169,50 0C și are loc cu o pierdere de masă de 6,186 %. Un al
doilea proces de descompunere are loc în intervalul de temperatură 170,79 – 240,74 0C, asociat cu
o pierdere de masă de Δm= 29,673 %. Degradarea termică este continuată prin procesul cu cea
mai mare pierdere de masă de Δm= 37,962 %, în intervalul de temperatură 242,03 - 320,97 0C.
Procesele de descompunere ale substanței active fie au loc la temperaturi mai ridicate, fie substanța
activă nu mai este intactă în cadrul jeleului. Pentru a regăsi substanța activă în cadrul jeleului

127
trebuie să căutăm primul proces de descompunere cu o pondere foarte mică cu un maxim la 110
0
C, urmat de principala etapă de pierdere de masă complexă, însoțită de un proces endo, urmat de
unul puternic exoterm. Procesul endoterm poate fi atribuit topirii substanţei active sau suprapunerii
topirii cu descompunerea complexă a topiramatului.

Figura 67. Curbele TG/DTG/HF obținute în cadrul studiului realizat cu 100C∙min-1 - 5000C în
atmosferă de aer sintetic, în cazul probei de jeleu pe bază de Gelatină (Top_Gel)

În cazul jeleului pe bază de Gelatină (figura 67), primul proces de descompunere prezintă o
pierdere de masă de Δm= 16,058 %, la o temperatură maximă de 222,190C. A doua etapă de
descompunere are loc în intervalul de temperatură 235,29 – 380,700C cu o pierdere mare de masă
de Δ m= 61,734 %. În cadrul analizei termice se observă, foarte clar procesul endoterm de la 1250C
ce poate fi atribuit topirii substanţei active din cadrul jeleului, alături de descompunerea însoţită
de pierdere de masă. Procesul de descompunere al substanţei active din cadrul jeleului este
modificat de înglobarea în jeleu, având în vedere mecanismul de descompunere explicat în cadrul
analizei termice a substanţei active pure. Ionii sulfat din descompunerea sulfamatului sunt mai
greu accesibili pentru reacția de formare a acidului sulfuric, reacția fiind împiedicată de prezenţa

128
compuşilor organici din jeleu. Astfel, se explică de ce descompunerea substanţei active din cadrul
jeleului este complet diferită, având în vedere ceilalți componenţi din jeleu și cantitatea mult mai
mică a substanței active.

Figura 68. Curbele TG/DTG/HF obținute în cadrul studiului realizat cu 100C∙ min-1 -500 0C în
atmosferă de aer sintetic, în cazul probei de jeleu pe baza de Pectină (Top_Pec)

Rezultatele analizei termice efectuate cu jeleu pe bază de Pectină (figura 68) pun în
evidenţă mai multe procese. Primul proces de descompunere are o pierdere de masă de Δm=
12,230 %, urmat de al doilea proces cu cea mai mare pierdere de masă de Δm= 48,573 %. Ultima
etapă de descompunere se află în intervalul de temperatură cuprins între 303,39 – 446,50 0C și are
o pierdere de masă mică de Δm= 17,231 %. Ca și în cazul precedent, topirea substanţei active este
observabilă pe curba HF obținută în cazul amestecului. La fel ca și în cazul precedent
comportamentul termic al substanței active este complet modificat având în vedere reacțiile in situ
care au loc în cazul substanței active pure.

129
Figura 69. Curbele TG and HF comparative pentru Top şi jeleurile medicamentoase pe bază de
Alg, Gel and Pec obţinute la o viteză de încălzire de 10° C∙min-1 - 500 °C

▪ VII.2.3. ANALIZA UV-VIS

Toate măsurătorile absorbanței au fost efectuate într-o celulă de spectroscopie UV/VIS de

10 mm la temperatura camerei, folosind apă distilată ca martor. Studiul a fost efectuat pentru
substanța activă standard și jeleul medicamentos. Concentrația standardelor a fost de 0,1 mg/ml.
În ceea ce privește jeleul, cantitatea de jeleu utilizată a fost aleasă pentru a menține aproximativ
0,1 mg/ml de substanță activă. Studiul UV-VIS efectuat are în vedere o relevanță calitativă la 268
nm. Doar jeleurile Top-Alg și Top-Pec validate de celelalte tehnici și care au îndeplinit și
caracteristicile legate de aspect și omogenitate au fost analizate prin tehnica UV-VIS. Jeleul Top-
Gel este mai fragil și, prin urmare, a fost exclus.

130
 Figura 70. Spectrul UV-Vis pentru Top şi jeleurile medicamentoase în intervalul 245350
nm.

Top este vizibil în toate probele având absorbanța maximă la 268 nm. În urma analizei prin
spectroscopie UV-VIS (a se vedea figura 70), se observă prezența substanței active în jeleul
medicamentos sintetizat în toate cazurile.

• VII.3. CONCLUZII

Prezentul studiu prezintă proprietățile spectrale și termice ale Top, un medicament

anticonvulsiv, ale amestecurilor binare și jeleurilor pe bază de alginat (Alg), pectină (Pec) și
gelatină (Gel) pentru a obține cel mai bun jeleu în administrarea mai ușoară la pacienții cu vârste
și condiții care fac dificilă administrarea unei formulări clasice. Amestecul binar umed dintre
substanța activă și componentele jeleului a fost pregătit pentru a analiza compatibilitatea
substanțelor utilizate. Top (SA/D), amestecurile binare umede și jeleurile au fost analizate prin
spectroscopie FTIR și analiză termică. În urma studiului termogravimetric al amestecurilor binare
de Top cu componentele utilizate în sinteza membranei, se poate spune că Top poate prezenta
interacțiuni induse termic în prezența Citratului de Na. Putem spune că Top este stabilizat de
prezența Acidului citric, Alg și Gel, dar este destabilizat de Acidul Benzoic.

131
 Pentru jeleurile Gel, Alg și Pec, rezultatele analizei termice arată că, comportamentul
termic al substanței active este complet schimbat datorită mecanismului de degradare a substanței
active individuale, iar în amestecurile binare prezintă reacții succesive care sunt prevenite de
prezența în membrană. Trebuie remarcat faptul că, studiile spectroscopice și termogravimetrice au
fost completate cu analiza spectroscopică UV-Vis pentru a evidenția prezența intactă a substanței
active în jeleurile care îndeplinesc condițiile de omogenitate și elasticitate. Mecanismul complex
de degradare a substanței active face imposibilă identificarea clară a Top-ului în jeleuri numai prin
analiză termică. Astfel, prin cuplarea rezultatelor obținute prin analiza spectroscopică FTIR și UV-
Vis cu analiza termogravimetrică, a fost posibilă obținerea unor validări motivate ale prezenței
substanței active în jeleurile medicamentoase studiate și validate.

132
 CAP VIII. OBŢINEREA, CARACTERIZAREA ŞI VALIDAREA
JELEURILOR CU PROPIFENAZONĂ

• VIII. 1. MATERIALE ŞI METODE

Figura 71. Structura chimică a propifenazonei

În cadrul studiilor realizate în cazul propifenazonei s-a utilizat acelaşi protocol de lucru ca
şi în cazul capitolului precedent. Metodologia prevede faptul că, iniţial se fac studiile de
compatibilitate în cadrul amestecurilor binare realizate între componentele utilizate la obţinerea
diferitelor tipuri de jeleu şi substanţa activă. Toate componentele utilizate în jeleu sunt cele
prezentate în cadrul capitolului precedent.

• VIII. 2. REZULTATE ŞI DISCUŢII

Conform metodologiei de lucru prima etapă constă din realizarea studiului prin
spectroscopie FTIR şi analiză termică TG/DTG/HF pe substanţa activă atât în forma inițială, notată
ca (SA) cât şi a substanţei active care urmează într-un fel protocolul de sinteză, şi anume aceasta
a fost umezită (5%) şi apoi uscată. Astfel, la fel ca şi în cazurile prezentate la capitolele anterioare
se compară dacă substanţa activă îşi modifică forma ( cristalină sau amorfă) în timpul înglobării
în jeleul medicamentos.

133
 ▪ VIII.2.1. STUDIUL FTIR

VIII.2.1.1. PROPIFENAZONA- STUDIUL FTIR

Datele spectroscopiei FTIR-UATR au fost colectate folosind un dispozitiv Perkin Elmer
SPECTRUM 100 și utilizând tehnica Universal Attenuated Total Reflectance (UATR). Colectarea
datelor a fost efectuată după 8 înregistrări consecutive la o rezoluție de 4 cm-1 pe gama spectrală
4000-650 cm-1.

Figura 72. Spectrul FTIR al Propifenazonei

Spectrul FTIR al substanţei active, propifenazona (figura 72), pune în evidenţă benzile
caracteristice C-H la 2959 şi la 2869 cm-1. Vibraţia legăturii C=O specifică grupării amidă este
bine evidenţiată prin prezenţa picurilor intense de la 1653 cm-1, 1618 cm-1, 1312 cm-1, 1278 cm-1
şi cele din intervalul 835-695 cm-1. Compusul de tip aromatic este bine reprezentat de vibraţiile
din domeniu 1625-1575 cm-1 şi 153-1475 cm-1. Nitrilul substituit este vizibil prin vibraţia de la
1496 cm-1. Amina terţiară este prezentă în spectru prin vibraţia de la 1329 cm-1, 1207 cm-1. Spectrul
substanţei active iniţiale va fi utilizat şi comparat cu spectrul substanţei active recristalizate. S-a

134
apelat la recristalizarea substanţei active pentru a urmări toate modificările ce pot să apară în cazul
substanţei active în urma introducerii acesteia în jeleu.

VIII.2.1.2.SPECTRELE FTIR ALE AMESTECURILOR BINARE UMEZITE CE CONŢIN

PROPIFENAZONÂ

Figura 73. Spectrul FTIR al amestecului binar Propifenazonă - Citrat de Na umezit şi apoi uscat

Spectrul FTIR al substanţei active, Propifenazona, se regăseşte complet în cadrul

amestecului binar realizat între substanţa activă şi Citratul de Na umezit şi apoi uscat (figura 73).
Se observă foarte clar benzile caracteristice C-H la 2959 şi la 2869 cm-1. Vibraţia legăturii C=O,
specifică amidei este bine evidenţiată prin prezenţa picurilor intense de la 1653 cm-1, 1618 cm-1,
1312 cm-1, 1278 cm-1 şi cele din intervalul 835-695 cm-1. Structura de tip aromatic este bine
reprezentată de vibraţiile din domeniu 1625-1575 cm-1 şi 153-1475 cm-1. Nitrilul substituit este
vizibil prin vibraţia de la 1496 cm-1. Amina terţiară este prezentă în spectru prin vibraţia de la 1329

135
cm-1, 1207 cm-1. Deci, se poate spune că aceasta nu interacţionează cu citratul de sodiu, component
utilizat la sinteza jeleurilor.

Figura 74. Spectrul FTIR al amestecului binar Propifenazonă -Xilitol umezit şi apoi uscat

În ceea ce priveşte studiul spectroscopic al amestecului binar obţinut între Propifenazonă

şi Xilitol (figura 74) se vor urmări în principal benzile caracteristice ale substanţei active. Astfel,
se observă prezenţa benzilor caracteristice C-H la 2956 cm-1 şi la 2869 cm-1. Vibraţia legăturii
C=O amidice este bine evidenţiată prin prezenţa picurilor intense de la 1652 cm-1, 1618 cm-1, 1312
cm-1, 1278 cm-1 şi cele din intervalul 835-695 cm-1. Structura de tip aromatic este bine reprezentată
de vibraţiile de la 1618 cm-1,1593 cm-1 şi de la 1482 cm-1. Nitrilul substituit este vizibil în spectrul
FTIR prin vibraţia de la 1496 cm-1. Amina terţiară este prezentă în spectru prin vibraţia de la 1329
cm-1, 1211 cm-1. Deci, se poate spune că aceasta nu interacţionează cu xilitolul, component utilizat
la sinteza jeleurilor.

136
 Figura 75. Spectrul FTIR al amestecului binar Propifenazonă - Pectină umezit și apoi uscat

În ceea ce priveşte studiul spectroscopic al amestecului binar obţinut între Propifenazonă

şi Pectină (figura 75) se vor urmări în principal benzile caracteristice substanţei active. Astfel, se
observă prezenţa benzilor caracteristice C-H la 2956 cm-1 şi la 2937 cm-1. Vibraţia legăturii C=O
amidice este prezentă prin picurile intense de la 1652 cm-1, 1618 cm-1, 1312 cm-1, 1277 cm-1 şi
cele din intervalul 835-695 cm-1. Structura de tip aromatic este bine reprezentată de vibraţiile de
la 1618 cm-1,1593 cm-1 şi de la 1482 cm-1. Nitrilul substituit este vizibil în spectru FTIR prin
vibraţia de la 1496 cm-1. Amina terţiară este ilustrată prin vibraţia de la 1329 cm-1, 1209 cm-1.
Deci, se poate spune că aceasta nu interacţionează cu pectina, component utilizat la sinteza
jeleurilor.

137
 Figura 76. Spectrul FTIR al amestecului binar Propifenazonă -Gelatină umezit şi apoi uscat

Studiul spectroscopic al amestecului binar obţinut între Propifenazonă şi Gelatină (figura

76) urmărește în principal benzile caracteristice ale substanţei active. Astfel, se observă prezenţa
benzilor caracteristice C-H la 2957 cm-1. Legătura C=O, specifică grupării amidice este prezentă
prin picurile intense de la 1652 cm-1, 1618 cm-1, 1312 cm-1, 1278 cm-1 şi cele din intervalul 835-
695 cm-1. Structura de tip aromatic este bine reprezentată de vibraţiile de la 1618 cm-1, 1593 cm-1
şi de la 1482 cm-1. Nitrilul este vizibil în spectrul FTIR prin vibraţia de la 1496 cm-1. Amina terţiară
este ilustrată prin vibraţia de la 1329 cm-1, 1209 cm-1. Deci, se poate spune că aceasta nu
interacţionează cu gelatina, component utilizat la sinteza jeleurilor.

138
Figura 77. Spectrul FTIR al amestecului binar Propifenazonă -Alginat de Na umezit şi apoi uscat

Studiul spectroscopic al amestecului binar obţinut între Propifenazonă şi Alginat de Sodiu

(figura 77) urmăreşte în principal benzile caracteristice ale substanţei active. Astfel, se observă
prezenţa benzilor caracteristice C-H la 2957 cm-1. Legătura C=O, specifică amidei este prezentă
prin picurile intense de la 1652 cm-1, 1618 cm-1, 1312 cm-1, 1278 cm-1 şi cele din intervalul 835-
695 cm-1. Structura de tip aromatic este bine reprezentată de vibraţiile de la 1618, 1593 cm-1 şi de
la 1482 cm-1. Nitrilul este vizibil în spectrul FTIR prin vibraţia de la 1496 cm-1. Amina terţiară
este ilustrată prin vibraţia de la 1329 cm-1, 1209 cm-1. Deci, se poate spune că aceasta nu
interacţionează cu alginatul de sodiu, component utilizat la sinteza jeleurilor.

139
 Figura 78. Spectrul FTIR al amestecului binar Propifenazonă-Acid Citric umezit şi apoi uscat

Studiul spectroscopic al amestecului binar obţinut între Propifenazonă şi Acid Citric (figura
78) conduce la concluzia că, se pun în evidenţă benzile caracteristice ale legăturii C-H la 2964
cm-1. Se observă că, benzile caracteristice ale substanţei active sunt parţial acoperite de spectrul
acidului citric. Legatura specifică amidei, C=O este prezentă prin picurile intense de la 1655 cm-1,
1602 cm-1, 1312 cm-1 şi cele din intervalul 835-695 cm-1. Structura de tip aromatic este bine
reprezentată de vibraţiile din intervalul 1500-1411 cm-1 cu o ușoară modificare faţă de substanţa
activă pură. Nitrilul este vizibil în spectrul FTIR prin vibraţia de la 1496 cm-1. Amina terţiară este
ilustrată prin vibraţia de la 1312 cm-1 şi o vibraţie intensă la 1198 cm-1.

140
Figura 79. Spectrul FTIR al amestecului binar Propifenazonă -Acid Benzoic umezit şi apoi uscat

Studiul spectroscopic al amestecului binar Propifenazonă şi Acid Benzoic umezit şi apoi

uscat (figura 79) pune în evidenţă o multitudine de picuri atât ale substanţei active cât şi a acidului
benzoic. În acest studiu vom urmări în principal picurile caracteristice ale substanţei active. În ceea
ce privește substanţa activă, aceasta este bine reprezentată în spectrul amestecului, şi anume sunt
prezente picurile caracteristice legăturii C-H la 2960 și la 2870 cm-1. Legătura C=O amidică este
prezentă prin picurile de la 1679 cm-1, 1602 cm-1, 1323 cm-1, 1291 cm-1 şi cele din intervalul 835-
695 cm-1. Structura de tip aromatic este confirmată de vibraţia de la 1571 cm-1şi 1561 cm-1. Nitrilul
este prezent prin banda intensă de la 1491 cm-1. Amina terţiară este prezentă prin vibraţia de la
1323 cm-1.

141
 Figura 80. Spectrul FTIR al amestecului binar Propifenazonă -Sorbitol umezit şi apoi uscat

Amestecul binar al Propifenazonei cu Sorbitol umezit şi apoi uscat (figura 80) pune în
evidenţă picuri atât ale substanţei active cât şi ale sorbitolului. Picurile caracteristice ale substanţei
active vizibile în cadrul amestecului sunt: picurile caracteristice ale legăturii C-H în intervalul
2960-2818 cm-1. Legătura C=O (amidică) este prezentă prin picurile de la 1740 cm -1, 1653 cm-1,
1320 cm-1, 1284 cm-1 şi cele din intervalul 835-695 cm-1. Structura de tip aromatic este prezentă
prin vibraţia de la 1593 cm-1. Nitrilul este prezent prin banda intensă de la 1437 cm-1 deplasată la
lungimi de undă mai mici faţă de spectrul substanţei active pure. Amina terţiară este prezentă prin
vibraţia de la 1379 cm-1.

În concluzie, în urma studiului spectroscopic al amestecurilor binare umezite şi apoi uscate

între propifenazonă şi componentele utilizate la obţinerea jeleurilor se poate spune că, nu s-au pus
în evidenţă interacţii între acestea. Astfel, studiul amestecurilor va continua cu interpretarea

142
rezultatelor obţinute în cadrul studiului termogravimetric atât al amestecurilor, cât şi a jeleurilor
sintetizate.

VIII.2.1.3. SPECTRUL FTIR AL JELEURILOR MEDICAMENTOASE CU PROPIFENAZONĂ

Figura 81. Spectrul FTIR al probelor de jeleuri Pro Pec, Pro Alg, Pro Ge

Figura 82. Spectrele FTIR comparative al probelor de jeleuri Pro Pec, Pro Alg, Pro
Gel, comparate cu spectrul substanței active Propifenazona

143
 În ceea ce privește studiul spectroscopic al jeleurilor pe baza de alginat, pectină și gelatină
(figura 82) se observă că, unele picuri caracteristice ale substanței active sunt acoperite de benzile
caracteristice jeleurilor și anume, în intervalul 2950-2869 cm-1 benzile caracteristice legăturii C-H
sunt acoperite în mare parte de spectrul jeleurilor. Vibrația legăturii C=O specifică amidei este
evidențiată de benzile de la 1653cm-1 pentru jeleurile cu Alginat și Gelatină, iar benzile de la
1618cm-1, 1312cm-1, 1278 cm-1 și cele din intervalul 830-700 cm-1 sunt slab vizibile în toate
jeleurile fiind parțial acoperite de spectrul jeleurilor.

▪ VIII.2.2 ANALIZA TERMICĂ – PROPIFENAZONĂ

Figura 83. Analiza termică a Propifenazonei umezită şi apoi uscată în intervalul 30-500 °C

144
 Analiza termică a substanţei active recristalizate (figura 83) pune în evidenţă pe curbele
TG și DTG un singur proces de descompunere, ce are loc în intervalul 130-245 °C cu o pierdere
totală a masei, însoțită de un proces slab endoterm cu un maxim la 220 °C. Descompunerea termică
este precedată de topirea probei la un maxim de 102 °C, proces de topire ce se observă pe curba
HF ca un proces puternic endoterm.

VIII.2.2.1. ANALIZA TERMICĂ AMESTECURI BINARE PROPIFENAZONĂ CU

COMPONENTELE UTILIZATE LA SINTEZA JELEURILOR

Figura 84. Curbele termogravimetrice obținute în intervalul 30-400 °C în cazul amestecului

binar Propifenazonă – Citrat de Na Umezit

Analiza termică realizată pe amestecul binar Propifenazona şi Citratul de Na (figura 84)

pune în evidență 4 procese de descompunere ce au loc peste 170 °C. Primele două, sau chiar trei
procese sunt greu de separate pe curbele TG și DTG dar se observă prezența maximelor pe curba
HF. Procesele au loc în intervalul 170- 189 °C cu o pierdere de masa de 28,62 % din masa inițială

145
a probei. Peste 190 °C continuă pierderea de masă prin intermediul a două procese cu o pierdere
de masa de 41 % din masa probei. Pe curba HF se constată prezența unui proces endoterm în
intervalul 111-131 °C cu un maxim la 121 °C. Nu se observă procesul de topire al substanței active,
deci putem suspecta fie o interacţie cu citratul de Na fie o transformare a substanţei active din
forma cristalină în stare amorfă.

Figura 85. Curbele termogravimetrice ale amestecului Propifenazonă –Xilitol Umezit

Analiza termică a amestecului binar Propifenazona –Xilitol umezit și apoi uscat (figura 85)
pune în evidenţă o descompunere ce debutează peste 150 °C cu o pierdere totală de masă în
intervalul analizat de aproximativ 67,6 % din masa probei . Pe curba HF este foarte clar vizibil
procesul de topire al substanţei active la 102 °C, la fel ca în cazul substanței active. Descompunerea
are loc prin intermediul a trei procese. Primul process are loc în intervalul 157- 177 °C cu o
pierdere de masă de 7,7 % din masa probei fiind însoțit de un proces puternic endoterm cu maximul
la 166 °C. Al doilea proces și el însoțit pierdere de masa de 48,85 % are loc în intervalul 178-130
°C. Ultimul proces de descompunere pare sa fie un proces complex după alura curbei HF, are loc

146
în intervalul 286-400 °C cu o pierdere de 7,8%. În cazul acestui amestec este vizibilă
descompunerea termică a substanţei active din cadrul amestecului.

Figura 86. Curbele termogravimetrice ale amestecului Propifenazonă-Pectină Umezit

Analiza termică a amestecului Propifenazonă-Pectină (figura 86) pune în evidenţă foarte

clar contribuția substanţei active la descompunerea acesteia. Se observă și în acest caz punctul de
topire al substanţei active la 102 °C şi procesul de descompunerea a acesteia în intervalul 158-
251 °C cu o pierdere de masa de 60 % din masa amestecului. Odată cu descompunerea substanţei
active începe și descompunerea pectinei având în vedere pierderea de masă calculată și având în
vedere că amestecul binar este în raport de 1:1, iar substanța activă suferă o descompunere totală
în intervalul de temperatură analizat. Ultimul proces de descompunere este atribuit descompunerii
pectinei.

147
 Figura 87. Curbele termogravimetrice ale amestecului Propifenazonă-Gelatină Umezit

În cadrul analizei termice a amestecului binar Propifenazonă – Gelatină (figura 87) nu se

mai observă pe curba HF punctul de topire al substanței active. Astfel, putem susţine că, şi în acest
caz are loc o modificare a formei cristaline a acesteia. Gelatina, astfel, ar putea fi suspectată de
posibile interacţii cu substanța activă. Tot procesul de descompunere are o alura complet diferită
față de cazurile studiate anterior, astfel, putem spune că substanța activă nu mai este prezentă în
forma inițială în cadrul amestecului. Vom confrunta rezultatele studiului termogravimetric cu
studiul spectroscopic pentru a putea trage concluzii plauzibile legate de interacţia gelatinei cu
principiul activ.

148
 Figura 88. Curbele termogravimetrice ale amestecului Propifenazonă –Alginat de Na Umezit

Comparând analiza termică a amestecului binar Propifenazonă-Alginat umezit și apoi uscat

(figura 88) cu analiza termică a substanței active pure se poate spune că este vizibilă contribuția
acestuia în cadrul amestecului, astfel, este prezent la 102 °C procesul endoterm pe curba HF a
amestecului, proces aferent topirii propifenazonei. Se observă și procesul de descompunere a
substanţei active în intervalul 150-273 °C. Includerea în acest amestec face ca procesul de
descompunere complex observat în cadrul substanței active, să fie mai clar separat în etape și
anume se pot observa trei procese de descompunere în acest interval - unul puternic exoterm și
două endoterme. Pierderea de masă totală din cadrul acestui interval este în strânsă corelație cu
cantitatea de substanţă activă prezentă în cadrul amestecului. Deci, putem spune ca includerea
propifenazonei în cadrul amestecului face posibilă separarea proceselor paralele sau successive pe
care le suferă propifenazona în atmosfera de aer sintetic.

149
 Figura 89. Curbele termogravimetrice ale amestecului Propifenazonă –Citrat de Na Umezit

Analiza termică a amestecului Propifenazonă-Citrat de Sodiu umezit și apoi uscat suferă o

pierdere de masă de 91 % din masa probei în intervalul 150-220 °C. Și aici, procesul de topire al
propifenazonei nu mai este observat ca şi în cazul citratului de Na. Pe curba DTG se observă două
procese în acest interval cu maxime la 175 şi 200 °C. Din analiza termică (figura 89) nu reiese
comportarea termică a substanței active deci, din cadrul studiului spectroscopic am dedus că
substanţa activă este prezentă în forma intactă. Putem suspecta doar interacţii induse termic între
componente.

150
 Figura 90. Curbele termogravimetrice ale amestecului Propifenazonă -Acid Benzoic Umezit

Analiza termică a amestecului Propifenazonă-Acid Benzoic (figura 90) pune în evidenţă

descompunerea termică individuală a substanței active. Descompunerea debutează cu topirea
propifenazonei, observabilă pe curba HF la o temperature mai scazută față de topirea substanţei
active pure cu 20 °C. Acest lucru poate fi argumentat de dispersia substanţei active în cadrul
amestecului și o posibilă interacție între componente, ceea ce conduce la o destabilizare a
propifenazonei. Primul proces de descompunere însoțit de pierdere de masă poate fi atribuit
descompunerii Acidului Benzoic, urmat apoi de descompunerea totală a substanței active în
intervalul 170-220 °C. Analizând acest proces, se observă că, descompunerea are loc la temperaturi
cu 20 °C mai mari decât în cazul substanței active.

151
 Figura 91. Curbele termogravimetrice ale amestecului Propifenazonă - Sorbitol Umezit

Analiza termică a amestecului binar Propifenazonă-Sorbitol (figura 91) conduce la ideea

unui amestec în care ambele componente îşi dezvăluie clar procesele de descompunere, fără a
suspecta o eventuală interacţie. Astfel, putem afirma că, se observă clar punctul de topire al
propifenazonei la 102 °C, procesul de descompunere însoțit de pierdere de masă a acesteia în
intervalul 150-220 °C cu o pierdere de aproximativ 50 % din masa amestecului, ceea ce este în
strânsă corelație cu cantitatea de substanţă activă din amestec și comportamentul termic al
principiului activ.

În concluzie, în urma studiului termogravimetric al amestecurilor binare umezite și apoi

uscate se poate observa că, anumite componente ce se introduc în jeleu ar putea interacţiona cu
substanța activă, astfel se observă că, Citratul de Na, Acidul Benzoic și Gelatina pot influența
activitatea biologică a substanței active pe când altele cum ar fi: Xilitolul, Pectina, Alginatul și
Sorbitolul nu pot fi suspectate de posibile interacţii cu propifenazona. Astfel, componentele care
152
pot interacționa cu substanța activă, fie vor fi adăugate în jeleu în cantitate mai mică, fie vor fi
excluse din jeleu. În urma studiului termogravimetric putem susține că, baza de jeleu poate fi doar
Pectina şi Alginatul, acestea fiind sigure. Studiile vor continua și pe jeleuri și se vor confrunta cu
datele spectroscopice pentru a obține date sustenabile.

VIII.2.2.2. ANALIZA TERMICĂ - JELEURI CU PROPIFENAZONĂ

Figura 92. Curbele termogravimetrice obținute în cazul jeleului medicamentos pe bază de

Alginat cu adaos de Propifenazonă, în intervalul 25-500°C, la o viteza de încălzire de
10 °C /min.

Analiza termică a jeleului cu propifenazonă (figura 92), pune în evidenţă trei procese de
descompunere pe curba TG și DTG, un prim proces în intervalul 35-176 °C cu o pierdere de 8,93

153
% din masa probei. Acest proces poate fi pus pe seama pierderii apei din cadrul jeleului. Al doilea
proces de descompunere este un proces complex, având în vedere alura curbei DTG, proces ce are
loc în intervalul 180-320 °C cu o pierdere de 57,5 % din masa probei. Având în vedere faptul că,
în cazul jeleului fără substanță activă, pierderea de masă este de 34 % din masa probei și faptul că,
în același interval de temperatură are loc și descompunerea substanţei active se poate astfel
concluziona că, în cadrul acestei etape de descompunere are loc atât descompunerea principiului
activ cât și a jeleului. Nu se mai observa pe curba HF procesul de topire al substanței active, lucru
argumentat de faptul că, substanța activă se află în forma dispersată în cadrul jeleului
medicamentos. Acest lucru ar putea totuși conduce la anumite reticențe legate de utilizarea acestui
tip de jeleu cu scopul administrării propifenazonei.

Figura 93. Curbele termogravimetrice obținute în cazul jeleului medicamentos pe bază de

Pectină cu adaos de Propifenazonă, în intervalul 25-500 °C , la o viteză de încălzire de
10 °C /min.

În cazul jeleului pe bază de pectină cu propifenazonă (figura 93), analiza termică pune în
evidenţă trei procese de descompunere, unul în intervalul 35-140 °C cu o pierdere de masa de 5,66
154
% din masa probei, proces ce poate fi atribuit pierderii umidităţii prezente în cadrul jeleului, al
doilea proces ce poate fi atribuit descompunerii substanței active argumentat de faptul că, are loc
în același interval de temperatură observat în cadrul studiului pe substanța activă recristalizată
precum și faptul că, se observă o pierdere de masă similară cu substanța activă. Pierderea de masa
de 34% din masa probei reprezintă descompunerea substanţei active în bună concordanță cu
pierderea de masă teoretică care este de 33 %. Ultimul proces poate fi atribuit bazei de jeleu având
în vedere studiul termogravimetric realizat în cazul jeleului pe baza de pectină. Pierderea totală de
masă obținută în cazul jeleului cu propifenazona, argumentează faptul că, jeleul conţine substanţa
activă introdusă în cadrul sintezei. Pierderea de masă totală este suma pierderilor de masă
individuale ale substanței active și ale bazei de jeleu ținând cont de raportul de amestecare.

Figura 94. Curbele termogravimetrice obținute în cazul jeleului medicamentos pe bază de

Gelatină cu adaos de Propifenazonă, în intervalul 25-500 °C, la o viteză de încălzire de
10 °C/min.

În cazul jeleului medicamentos pe bază de gelatină (figura 94), analiza termică realizată în
intervalul 25-500 °C a pus în evidenţă mai multe etape de descompunere, descompunerea fiind

155
una complexă având în vedere alura curbelor DTG și HF. Primul proces conduce la pierderea apei
din cadrul jeleului, proces ce însumează o pierdere de 6,18 % din masa probei până la temperatura
de 144 °C. Peste 145 °C se observă pe curba DTG trei procese greu separabile. Procesele de
descompunere din intervalul 145-207 °C însumează o pierdere de masa de 33%, ceea ce poate fi
atribuită descompunerii substanței active din cadrul jeleului. Studiile spectroscopice urmează să
argumenteze prezenţa substanței active intacte în cadrul formulării farmaceutice analizate. Ultimul
proces de descompunere îl punem atribui descompunerii jeleului având în vedere intervalul de
temperatură și pierderea de masă a acestui process. În cadrul acestui tip de jeleu se observă punctul
de topire al substanței active, deși în cadrul amestecului binar Propifenazonă – Gelatină,
concluziile nu argumentau utilizarea gelatinei ca bază de jeleu. Se pare că, în cadrul sintezei
componentele din jeleu au inactivat grupările susceptibile de o posibilă interacţie cu substanța
activă.

• VIII. 3. CONCLUZII
Studiile de compatibilitate și de argumentare a unor noi formulări farmaceutice de tip jeleu
pentru administrarea Propifenazonei, au condus la rezultate contradictorii în anumite situații şi
anume: amestecurile binare realizate între propifenazonă şi componentele din jeleuri au condus în
urma studiului spectroscopic la concluzia că, toate componentele sunt sigure și nu inactivează
substanța activă.

Analiza termică a amestecurilor binare a scos în evidenţă că unele componente pot

modifica, fie forma cristalină a substanței active, fie gradul de dispersie al acesteia într-o măsură
mai mare sau mai mică.

Analiza spectroscopică şi termică a jeleurilor au condus la ideea că toate jeleurile obținute

pot fi utilizate la administrarea substanței active. Un studiu de eliberare controlată ar aduce
argumente mult mai plauzibile legate de o alegerea a jeleului mai bun în cazul administrării acestei
substanțe active.

156
 CAP IX. OBŢINEREA, CARACTERIZAREA ŞI VALIDAREA UNOR
JELEURI PE BAZĂ DE PERFENAZINĂ

Fenotiazinele sunt utilizate pentru tratarea psihozei, inclusiv schizofrenia, comportamentul

violent, agitat, tulburat și faza maniacală a tulburării bipolare. Alte utilizări includ tratamentul
durerii, durerilor de cap, sughiţului acut, anxietate severă, distonie idiopatică, sevraj, tulburări ale
gustului, leishmanioză, ameliorarea stării de greață și vărsături și porfirie acută intermitentă.
Fenotiazinele permit inducerea mai lină a anesteziei, potențează agenții anestezici și permit
tratamentul simptomelor comportamentale secundare bolii Alzheimer și demența senilă. Unele
fenotiazine exercită un efect antipruriginos și sunt utile pentru tratament de neurodermatită și
eczeme pruriginose și poate ameliora mâncărimea psihogenă.

Din clasa derivaţilor piperazinilalchilici ai fenotiazinei face parte și Perfenazina alături de

Chlorpromazine, Triflupromazină, Promazină, Prometazina, Acepromazină, Etopropazină,
Tioridazină, Mezoridazină, Piperacetazină, Flufenazină, Proclorperazina, Trifluoperazină,
Acetofenazină, Molindone, Pimozidă, Haloperidol, Droperidol, Tiotixen, Clorprotixen,
Clozapină, Olanzapină, Risperidonă, Quetiapină, Loxapină.

Perfenazina este o piperazinil -fenotiazină, ce acționează asupra sistemului nervos central

și are o potență comportamentală mai mare decât alți derivați de fenotiazină ale căror lanțuri
laterale nu conțin piperazină. Este membru al unei clase de medicamente numite fenotiazine, care
sunt antagonişti ai receptorilor dopaminergici D1/D2. Perfenazina este de 10 până la 15 ori mai
puternică decât clorpromazina; asta înseamnă că perfenazina este un antipsihotic foarte puternic.
În doze echivalente, are aproximativ aceeași frecvență și severitate a reacțiilor adverse
extrapiramidale precoce și tardive în comparație cu Haloperidol.

Perfenazina, ca mulţi alţi agenţi neuroleptici care au asemănări chimice cu agenți

antidepresivi triciclici, este în mare parte metabolizată în organism, în principal prin sulfoxidare,
hidroxilare şi dealchilare.
Perfenazina se găsește numai la persoanele care au utilizat sau au luat acest medicament. Este un
derivat antipsihotic de fenotiazină cu acțiuni și utilizări similare cu cele ale clorpromazinei. Se
leagă de receptorii de dopamină D1 și D2 și le inhibă activitatea. Mecanismul efectului antiemetic

157
se datorează în principal blocării receptorilor neurotransmițătorilor dopaminergici D2 din zona de
declanșare a chemoreceptorilor și centrul de vărsături. Perfenazina se leagă și de receptorul alfa
adrenergic. Acțiunea acestui receptor este mediată de asocierea cu proteinele G care activează un
sistem mesager secund fosfatidilinozitol-calciu.

• IX. 1. MATERIALE SI METODE

În cadrul studiilor realizate în cazul perfenazinei s-a utilizat acelaşi protocol de lucru ca în
cazul capitolului precedent. Metodologia prevede faptul că, iniţial se fac studiile de compatibilitate
în cadrul amestecurilor binare realizate între componentele utilizate la obţinerea diferitelor tipuri
de jeleu şi substanţa activă. Toate componentele utilizate în jeleu sunt cele prezentate în cadrul
capitolului precedent.

• IX.2. REZULTATE SI DISCUȚII.

▪ IX.2.1 ANALIZA PRIN STUDIUL FTIR

Figura 95. Structura chimică a Perfenazinei

Spectrele FTIR ale substanței active în forma inițială și recristalizată, a amestecurilor și ale
jeleurilor cu adaos de perfenazină au fost obținute cu un Spectrofotometru Perkin_Elmer 100,
Rezoluția spectrală a fost setată la 4 cm-1, iar raportul semnal/ zgomot a fost îmbunătățit cu 8
scanări în intervalul 650 cm-1 până la 4000 cm-1. Urmărind protocolul experimental validat în teză
și utilizat în cadrul celorlalte capitole, acest capitol va debuta cu analiza spectroscopică a substanței

158
active urmată de analiza amestecurilor binare umezite și apoi uscate, urmată de validarea existenței
sau a lipsei interacțiilor în cadrul jeleurilor medicamentoase prin spectroscopie FTIR. Același
protocol este urmărit și în cadrul analizei termogravimetrice.

IX.2.1.1. STUDIU SPECTROSCOPIC AL SUBSTANȚEI ACTIVE

Studiul spectroscopic al substanței active a fost realizat cu scopul de a avea foarte clar
evidențiate benzile caracteristice ale substanței active și astfel, aceste spectre vor fi folosite cu
scopul comparării acesteia cu spectrele amestecurilor binare și respectiv cu spectrele jeleurilor
medicamentoase pe baza de alginat, gelatină și pectină.

Figura 96. Spectrul FTIR al Perfenazinei(SA)/(D)

159
 Spectrul perfenazinei a arătat o banda de absorbție la 3440 cm− 1 corespunzătoare vibrației
de întindere a legăturii -OH. Totodată, au fost puse în evidență alte benzi ascuțite la 1455cm− 1,
1564 cm− 1 și 1590cm− 1 (benzi specifice întinderii aromatice a legăturii C=C), benzi la 2877cm− 1
și 2938 cm− 1 (specifice întinderii legăturii C-C datorită grupării -CH2), benzile de la 2800 cm− 1
(specifice întinderii C-H din gruparea CH2N ), vibrațiilor din intervalul 1200–1000 cm− 1 specifice
întinderii C-N din amina terțiară) și banda de la 755 cm− 1 specifică întinderii C-Cl.

Spectrele substanței active și ale substanței active dizolvate și apoi uscate sunt prezentate
comparativ în figura 96, când se observă că, din punct de vedere spectral substanța activă este
intactă în urma procesului pe care îl suferă în cadrul procesului de obținere al jeleurilor.

IX.2.1.2. SPECTRELE FTIR ALE AMESTECURILOR BINARE UMEZITE CU PERFENAZINĂ

În ceea ce privește studiul amestecurilor binare s-a urmărit același protocol experimental
ca și în cazul substanțelor și studiilor din capitolele anterioare.

Figura 97. Spectrul FTIR al amestecului binar Perfenazină-Citrat de Na Umezit

160
 Analiza FTIR a amestecului binar Perfenazină-Citrat de Na umezit, prezentat în figura 97

pune în evidență vibrația specifică legăturii -OH la 3400 cm− 1 corespunzătoare vibrației de

întindere a legăturii -OH. Totodată, au fost puse în evidență alte benzi specifice întinderii legăturii
C-C din gruparea CH2 la 2941 cm-1 la lungimi de undă mai mici decât în cazul substanței active
pure. S-au pus în evidență și benzile specifice întinderii C-H din gruparea CH2N la 2825 cm-1.
Amina terțiară este argumentată de prezența benzilor de la 1295, 1258 1055 cm-1. Banda specifică
legăturii cu halogenul este și ea prezentă la aceeași lungime de undă ca și în cadrul substanței

active la 755 cm-1. Totodată, au fost puse în evidență alte benzi ascuțite la 1455 cm− 1 și 1565 cm− 1

(benzi specifice întinderii aromatice a legăturii C=C).

Figura 98. Spectrul FTIR al amestecului binar Perfenazină-Xilitol Umezit

În cazul amestecului binar Perfenazină–Xilitol, prezentat în figura 98, s-au pus în evidență
majoritatea picurilor caracteristice substanței active, astfel legătura -OH este prezentă prin picul

161
de la la 3422 cm− 1. Se observă benzile specifice întinderii legăturii C-C din gruparea CH2 la 2943

cm-1 la lungimi de undă mai mari decât în cazul substanței active pure. S-au pus în evidență și
benzile specifice întinderii C-H din gruparea CH2N la 2875 cm-1 la fel ca în cazul substanței active

pure. Benzile specifice întinderii legăturii C=C în compușii aromatici sunt prezente la 1455 cm − 1

și 1565 cm− 1. Amina terțiară este argumentată de prezența benzilor de la 1295, 1258 1055 cm-1.

Banda specifică legăturii cu halogenul este și ea prezentă la aceeași lungime de undă ca și în cadrul
substanței active la 755 cm-1. Deci, putem susține că, în cadrul acestui amestec, substanța activă
este prezentă în cadrul amestecului.

Figura 99. Spectrul FTIR al amestecului binar Perfenazină- Pectină Umezit

În cazul amestecului binar Perfenazină–Pectină (figura 99) s-au pus în evidență

următoarele picuri caracteristice substanței active: astfel, picul de la 3422 cm− 1 pentru legătura –

OH (dar mult mai slab evidențiată), benzile specifice întinderii legăturii C-C din gruparea CH2 la
2944 cm-1. S-au pus în evidență și benzile specifice întinderii C-H din gruparea CH2N la 2830

162
cm-1 , la fel ca în cazul substanței active pure. Benzile specifice întinderii legăturii C=C în compușii

aromatici sunt prezente la 1454cm− 1 și 1565 cm− 1. Amina terțiară este argumentată de prezența

benzilor din intervalul 1200-1000 cm-1. Banda specifică C-Cl este și ea prezentă la aceeași lungime
de undă ca și în cadrul substanței active la 755 cm-1. Deci, putem susține că, în cadrul acestui
amestec, substanța activă este prezentă în cadrul amestecului.

Figura 100. Spectrul FTIR al amestecului binat Perfenazină- Gelatină Umezit

Spectrul FTIR al amestecului binar Perfenazină-Gelatină (figura 100) conține și acesta

majoritatea benzilor importante ale substanței active: astfel, se observă prezența grupării -OH prin
vibrația de la 3454 cm-1, legătura C-C prin vibrațiile de la 2943 și 2970 cm-1, benzile caracteristice
întinderii C-H din gruparea CH2N la 2823 cm-1, legătura C=C aromatică la 1454 cm-1 și 1565
cm-1. Este prezentă și amina terțiară la aceleași lungimi de undă ca în cazul substanței active.
Legătura C-Cl este prezentă la 755 cm-1 , la fel ca în cazul substanței pure. Deci, putem susține că,
și acest amestec prezintă substanța activă integral.

163
 Figura 101. Spectrul FTIR al amestecului binar Perfenazină- Alginat de Na Umezit

Alginatul (figura 101), la fel ca și gelatina nu interacționeză în cadrul amestecului binar cu

substanța activă. Aceasta are prezente în cadrul spectrului FTIR al amestecului toate benzile
caracteristice și anume: gruparea -OH, legătura C-C, legătura C-H, amina terțiară și legătura C-Cl.
Deci, se poate spune ca alginatul poate fi folosit ca bază de jeleu în vederea administrării
perfenazinei.

164
 Figura 102. Spectrul FTIR al amestecului binar Perfenazină- Acid Citric Umezit

În cazul amestecului binar Perfenazină–Acid Citric (figura 102), se poate observa că, unele
benzi caracteristice din domeniul 3400-2400 cm-1 sunt ascunse sau lipsesc din spectrul amestecului
binar. Se poate totuși observa, vibrația legăturii -OH la lungime de undă mai mică, și anume la
3400 cm-1, benzile specifice întinderii legăturii C-C din gruparea CH2 la 2970 și 2942 cm-1. S-au
pus în evidență și benzile specifice întinderii C-H din gruparea CH2N la 2876 și 2823 cm-1 , ușor
modificate față de cazul substanței active pure. Benzile specifice întinderii legăturii C=C în

compușii aromatici sunt prezente la 1454 cm− 1 și 1588 cm− 1. Amina terțiară este argumentată de

prezența benzilor din intervalul 1200-1000 cm-1. Banda specifica C-Cl este și ea prezentă la aceeași
lungime de undă ca și în cadrul substanței active la 750 cm-1. Deci, putem susține că, în cadrul
acestui amestec, substanța activă este prezentă în cadrul amestecului.

165
 Figura 103. Spectrul FTIR al amestecului binar Perfenazină- Acid Benzoic Umezit

În cazul amestecului binar Perfenazină–Acid Benzoic (figura 103) se poate observa că,
unele benzi caracteristice din domeniul 3400-2400 cm-1 sunt ascunse sau lipsesc din spectrul
amestecului binar la fel ca și în cazul amestecului cu acid citric. Se poate totuși observa vibrația
legăturii -OH la lungime de undă mai mică și anume la 3400 cm-1, benzile specifice întinderii
legăturii C-C din gruparea CH2 la 2970 si 2946 cm-1. Benzile specifice întinderii legăturii C=C în

compușii aromatici sunt prezente la 1455 cm− 1 și 1566 cm− 1. Amina terțiară este prezentă prin

benzile din intervalul 1200-1000 cm-1. Banda specifică C-Cl este și ea prezentă la aceeași lungime
de undă ca și în cadrul substanței active, la 751 cm-1. Deci, putem susține că, în cadrul acestui
amestec, substanța activă este prezentă în cadrul amestecului.

166
 Figura 104. Spectrul FTIR al amestecului binar Perfenazină-Sorbitol Umezit

În cazul amestecului binar Perfenazină –Sorbitol (figura 104) se poate observa că, mai
multe benzi caracteristice din domeniul 3400-2400 cm-1 sunt ascunse sau lipsesc din spectrul
amestecului binar. Se pot observa benzile specifice întinderii legăturii C-C din gruparea CH2 la
2985 cm-1, 2970 cm-1 și 2932 cm-1. Nu sunt vizibile nici benzile specifice întinderii C-H din
gruparea CH2N. Benzile specifice întinderii legăturii C=C în compușii aromatici sunt prezente la

1415 cm− 1 și 1564 cm− 1. Amina terțiară este argumentată de prezența benzilor din intervalul 1200-

1000 cm-1. Banda specifică C-Cl nu este nici ea vizibilă. Deci, putem susține că, în cadrul acestui
amestec, substanța activă nu este integral vizibilă în spectrul FTIR al amestecului.

IX.2.1.3.STUDIUL FTIR AL JELEURILOR CU PERFENAZINĂ

Deoarece, în compoziția jeleurilor, cantitatea de substanță activă este mult mai mică și
anume raportul de masă solidă din baza de jeleu:masă substanță activă este de 1:4, astfel ne
asteptăm ca, substanța activă să nu fie la fel de bine vizibilă în spectru FTIR al jeleurilor
167
medicamentoase. Se vor căuta benzile reprezentative și anume gruparea -OH, dar care sigur este
acoperită de spectrul apei, legăturile C-C, C=C și C-H, precum și legătura C-Cl. Amina terțiară
este și ea urmărită în cadrul spectrelor.

Figura 105. Spectrul comparativ al jeleurilor Per Pec, Per Alg, Per Gel

Spectrele FTIR ale jeleurilor pe bază de Pectină, Gelatină și Alginat (figura 105) sunt
foarte asemănătoare, punând în evidență benzile specifice legăturilor C-C și C-H . Astfel, sunt
prezente benzile de la 2930 cm-1, 1566 cm-1, 1455 cm-1. Este prezentă și anima terțiară în intervalul
1200-100 cm-1, fiind vizibilă și legătura C-Cl prin vibrațiile de la 750 cm-1. Nu sunt vizibile
aceleași benzi intense ca în cazul substanței active sau a amestecurilor binare dar acest lucru este
argumentat de compoziția în substanță activă a jeleurilor.
Astfel, putem spune că substanța activă este prezentă integral în cadrul jeleurilor. Deși,
unele componente din jeleu au ridicat semne de întrebare, totuși jeleurile finale ne conduc la ideea
că pot fi utilizate ca vehicul medical de administrare a perfenazinei.

168
 ▪ IX.2.2. ANALIZA TERMICĂ

Figura 106. Curbele termoanalitice ale Perfenazinei (D) realizate în atmosferă de aer sintetic la o
viteză de încălzire de 100C∙ min-1 până la 500 0C.

Analiza termică a substanței active umezite și ulterior uscată (figura 106) a fost realizată
în intervalul 25-550 0C cu o viteză de încălzire de 10 0C/min în atmosferă dinamică de aer sintetic.
Analizând curbele TG și DTG se constată prezența a două procese de descompunere în intervalul
de temperatură analizat, și anume primul proces în intervalul 230-373 0C când are loc o pierdere
continuă a 85,42 % din masa probei. Procesul este însoțit de un proces exoterm, cu un maxim la
3470C și un ΔH= -796,33 J/g. Ultimul proces nu se finalizează la 5500C, fiind însoțit tot de un
proces exoterm. Tot pe curba HF se poate pune în evidență la 100,230C un pic endoterm ce poate
fi atribuit topirii substanței active.

169
IX.2.2.1. ANALIZA TERMICĂ A AMESTECURILOR BINARE PERFENAZINĂ-COMPONENT
MEMBRANĂ

Figura 107. Curbele termoanalitice ale amestecului binar Perfenazină-Alginat de Na Umezit în

intervalul 25-400 0C.

Analiza termică a amestecului binar Perfenazină-Alginat de Na (figura 107) este și acesta

un exemplu de analiza termică care argumentează lipsa unei interacții între cele două componente
ale amestecului. Astfel, se observă foarte clar comportarea termică a celor două componente
deoarece acestea prezintă etape de descompunere la temperaturi diferite. Pe curba Heat flow a
amestecului se observă inclusiv punctul de topire al substanței active la 100 0C ceea ce ne conduce
la ideea că, alginatul nu împiedică cristalizarea substanței active. Procesul de descompunere
principal al perfenazinei se observă în același interval de temperatură, iar pierderea de masă este
în strânsă corelație cu concentrația acestuia în amestec.

170
 Figura 108. Curbele termoanalitice ale amestecului binar Perfenazină- Xilitol Umezit în
intervalul 25-400 0C

La analiza termică a amestecului binar Perfenazină –Xilitol (figura 108) se observă o

destabilizare a substanței active în cadrul amestecului. Se observă că, procesul de descompunere
principal debutează la o temperatură cu 50 0C mai repede decât în cadrul studiului termic al
substanței active pure. Punctul de topire al substanței active se observă pe curba Heat flow la
95 0C, ceea ce poate fi explicat prin faptul că, se regăsește în cadrul unui amestec.

171
z

Figura 109. Curbele termoanalitice ale amestecului binar Perfenazină-Citrat de Na Umezit în

intervalul 25-400 0C.

Studiul termogravimetric al amestecului binar (figura 109) a pus în evidență în același

interval de temperatură mai multe etape de descompunere foarte clar separate. Primele două
procese și anume cel din intervalul 39-82 0C, cu o pierdere de masă de 4,86 % și al doilea proces
în intervalul 157,4 și 182 0C cu o pierdere de masă de 7,69 % se pot atribui pierderii umidității și
respectiv descompunerii citratului de sodiu. Ultimele două etape se pot atribui descompunerii
substanței active care are loc în același interval ca și în cazul analizei termice a componentului
individual. Pe aceasta curbă se observă că, substanța activă cumulează o pierdere de masa de 30
% din masa amestecului ceea ce este în strânsă corelație cu datele obținute în cazul substanței
active și ținând cont de faptul că, substanța activă este în raport masic de 1:1 cu citratul de sodiu.

172
 Figura 110. Curbele termoanalitice ale amestecului binar Perfenazină- Pectină Umezit în
intervalul 25-400 0C.

Amestecul binar Pefernazină-Pectină (figura 110) nu pune în evidență comportamentul

termic al substanței active în cadrul amestecului ceea ce ne-ar conduce la ideea unei interacții
induse termic între cele două componente. Ne asteptăm ca studiile spectroscopice să verifice
această suspiciune.

173
 Figura 111. Curbele termoanalitice ale amestecului binar Perfenazină- Gelatină Umezit în
intervalul 25-400 0C

În atmosfera de aer, analiza termică realizată în cazul amestecului binar (figura 111) pune
în evidență descompunerea substanței active care are același interval de descompunere cu al
gelatinei. Se observă integritatea substanței active și prin prezența procesului de topire cu un
maxim la 1000C. Pierderea de masă totală a amestecului este în strânsă corelație cu masele și
pierderile de masă ale componentelor amestecului binar. Deci, putem susține faptul că, gelatina
poate fi utilizată în cadrul jeleurilor medicamentoase.

174
 Figura 112. Curbele termoanalitice ale amestecului binar Perfenazină- Acid Citric Umezit
în intervalul 25-400 0C.

În cazul amestecului binar Perfenazină – Acid Citric (figura 112) se pare că, în cadrul
analizei termice, comportamentul termic al substanței active nu este foarte bine vizibil. Se poate
observa un proces de descompunere în intervalul 210-331 0C, similar cu intervalul pus în evidență
în cadrul substanței active, dar nu este în strânsă corelație cu cantitatea de substanță activă din
cadrul amestecului. Aceste rezultate nu ne arată clar dacă substanța activă a suferit sau nu interacții
cu Acidul Citric care este cunoscut pentru proprietățile sale. Datele termogravimetrice trebuie
corelate cu datele spectroscopice sau cu datele obținute în urma dozării substanței active.

175
 Figura 113. Curbele termoanalitice ale amestecului binar Perfenazină- Sorbitol Umezit în
intervalul 25-400 0C.

În ceea ce privește comportarea termică a amestecului binar Perfenazină–Sorbitol (figura

113), procesul principal de descompunere al substanței active se suprapune parțial peste procesul
principal de descompunere al sorbitolului, dar totuși se poate argumenta faptul că, prima
descompunere este a perfenazinei având în vedere entalpia aferentă acestui proces în strânsă
corelație cu cea a substanței active.

176
 Figura 114. Curbele termoanalitice ale amestecului binar Perfenazină- Acid Benzoic Umezit în
intervalul 25-400 0C.

Studiul termogravimetric al amestecului binar Perfenazină-Acid Benzoic (figura 114)

pune în evidență procesele de degradare principale ale celor două componente ale amestecului.
Astfel, se observă ca procesul de descompunere al acidului benzoic are loc înaintea procesului de
degradare a substanței active. Degradarea perfenazinei are loc în intervalul 220-330 0C, fiind
însoțit de un proces exoterm cu o pierdere de masă de aproximativ 40% din masa totală a probei,
ceea ce este în strânsă corelare cu cantitatea de substanță activă din cadrul amestecului și de
pierderea de masă pusă în evidență în cadrul substanței active pure.

Concluzii:
În urma studiului termogravimetric al amestecurilor binare umezite și apoi uscate nu s-a
pus în evidență nici o interacție indusă termic în cadrul amestecurilor: Perfenazinei cu Acid
Benzoic, Sorbitol, Xilitol, Citrat de Na, Gelatină și Alginat. În cazul amestecurilor binare
Perfenazină cu Acid Citric și respectiv, Perfenazină cu Pectina au condus la rezultate care pot

177
duce la ideea unei interacții între componente. De aceea, se va utiliza o cantitate mai mică de acid
citric, care are rol de antioxidant. Acesta este un monomer natural multifuncțional și joacă un rol
crucial în controlul metabolismului, mineralizării, excitațiilor neuronale și prevenirea calculilor
renali. Beneficiile farmaceutice ale acidului citric pot fi din cauza prezenței a trei grupări carboxil
și a unei grupări hidroxil. Acidul citric poate fi folosit pentru a contribui la construcția
prepolimerului cu monomeri diol printr-o policondensare termică ușoară, accesibilă și fără
catalizator, care permite formarea de legături esterice și facilitează degradarea hidrolizei jeleului.
În ceea ce privește baza de jeleu, recomandarea studiului termogravimetric al amestecurilor binare
este să se evite baza de jeleu Pectina.

IX.2.2.2. ANALIZA TERMICĂ A JELEURILOR CU PERFENAZINĂ

Figura 115. Curbele termogravimetrice realizate la o viteză de încălzire de 100C∙ min-1

până la 5000C în atmosferă de aer, ale jeleului pe bază de Alginat cu Perfenazină (Per Alg)

178
 Analiza termică a jeleului pe bază de Alginat cu Perfenazină (figura 115) ca și componentă
medicamentoasă, a pus în evidență foarte clar comportamentul termic al substanței active în același
interval de temperatură și cu o pondere în strânsă corelare cu procesul de degradare principal al
substanței active și a celorlalte componente din cadrul jeleului, ținându-se cont de compoziția
acestora și de comportamentul termic pus în evidență în cadrul studiilor realizate pentru
amestecurile binare.

Figura 116. Curbele termogravimetrice realizate la o viteză de încălzire de 100C∙ min-1 până la
5000C în atmosferă de aer, ale jeleului pe bază de Gelatină cu Perfenazină (Per Gel)

În cazul jeleului pe bază de Gelatină cu Perfenazină ca substanță activă (figura 116), se

observă o bună concordanță cu datele termogravimetrice obținute în cazul amestecului binar
Perfenazină-Gelatină. Și în cazul acestui jeleu se observă că. gelatina și substanța activă au
procesul de degradare principal în același domeniu de temperatură, dar se poate spune că, pierderea
de masă este în strânsă corelație cu degradarea componentelor constituente. În acest caz, rezultate
mult mai clare se vor obține în cadrul studiilor de dissolution.

179
 Figura 117. Curbele termogravimetrice realizate la o viteză de încălzire de 100C∙ min-1 până la
5000C în atmosferă de aer , ale jeleului pe bază de Pectină cu Perfenazină (Per Pec)

Analiza termică a jeleului cu Perfenazină pe bază de Pectină (figura 117) pune în evidență,
spre deosebire de celelalte jeleuri o multitudine de etape de descompunere greu de separat. Etapa
de descompunerea substanței active nu este vizibilă pe curba termogravimetrică a jeleului. În cazul
acestui jeleu confirmarea prezenței substanței active necesită și studii de dissolution sau alte studii
de spectroscopie Uv-Vis. Se vor corela concluziile în strânsă legătură cu studiile de spectroscopie
FTIR.

▪ IX.2.3. ANALIZA UV-VIS

Toate măsurătorile absorbanței au fost efectuate într-o celulă de spectroscopie UV/VIS de

10 nm la temperatura camerei, folosind apă distilată ca martor. Studiul a fost efectuat pentru

180
substanța activă standard și jeleul medicamentos. Concentrația standardelor a fost de 5 mg/ml. În
ceea ce privește jeleul, cantitatea de jeleu utilizată a fost aleasă pentru a menține aproximativ 0,1
mg/ml de substanță activă. Studiul UV-VIS efectuat are în vedere o relevanță calitativă la
aproximativ 300 nm. Deoarece substanţa activă, Perfenazina este solubilă în alcool etilic iar jeleul
nu este solubil în alcool s-a utilizat ca protocol următorul mod de obţinere a soluţiilor care au fost
utilizate în cadrul analizei UV-Vis şi anume: s-a solubilizat substanţa activă în alcool, iar ulterior
soluţia a fost diluată cu apă. Raportul alcool: apă a fost de 1:2, iar pentru jeleuri s-a procedat la
solubilizarea iniţială a jeleurilor în apă şi soluţia a fost completată cu alcool pentru a ajunge la
acelaşi raport alcool : apă ca şi în cazul perfenazinei..

6
Absorbanţă/a.u.

0
250 300 350 400 450
Lungime de undă /nm

Figura 118. Spectrul UV-Vis pentru Per, Per-Alg, Per-Gel, Per-Pect , jeleurile
medicamentoase în intervalul 245350 nm.

Perfenazina este vizibilă în toate probele, având un maxim la 300 nm. În urma analizei prin
spectroscopie UV-VIS (a se vedea figura 118), se observă prezența substanței active în jeleul
medicamentos sintetizat în toate cazurile.

181
 • IX. 3. CONCLUZII

Analiza termică a jeleurilor medicamentoase cu Perfenazină ca substanță activă a pus în

evidență faptul că, jeleul pe bază de Alginat este singurul jeleu în care este vizibilă contribuția
substanței active. În cadrul celorlalte jeleuri pe bază de Gelatină și Pectină analiza termică conține
o multitudine de procese de descompunere mai greu separabile, cu etape de descompunere ce se
suprapun și care fac astfel să ajungem la concluzia că, doar studiul termigravimetric nu poate
conduce la concluzii certe. Pentru un verdict clar trebuiau confruntate rezultatele și cu celelalte
analize în principal spectroscopice.

Mecanismul complex de degradare al substanței active face imposibilă identificarea clară

a perfenazinei în jeleuri numai prin analiză termică. Astfel, prin cuplarea rezultatelor obținute prin
analiza spectroscopică FTIR și UV-Vis cu analiza termogravimetrică, a fost posibilă obținerea
unor validări motivate ale prezenței substanței active în jeleurile medicamentoase studiate și
validate.

182
 CAP X. CONCLUZII FINALE

Cercetările realizate în cadrul tezei de doctorat au urmărit comportarea termică a unor

substanțe biologic active (Topiramat, Aciclovir, Lidocaină, Propifenazonă şi Perfenazină) și
compatibilitatea acestora cu diferiți excipienți farmaceutici, respectiv, încercarea de a prepara
anumite formulări pe bază de biopolimeri cu acestea.
La fel ca şi alte tehnici de caracterizare a substanţelor şi metodele termice de analiză am reuşit
crearea în toate situaţiile a unei imagini clare a comportării substanţelor analizate, imagine care a
putut fi astfel suprapusă cu imaginea obţinută în urma tratamentului termic a diferitelor amestecuri.
Orice prezenţă sau absenţă suplimentară a unor procese termice (pe curbele HF sau DTA) a
evidenţiat o interacţiune sau o reacţie a uneia sau ambelor componente din amestec, deci o
modificare structurală a compusului activ cu pierderea proprietăţilor terapeutice sau chiar
transformarea într-un compus toxic al substanţei biologic active sau a excipienţilor.
Temperaturile ridicate utilizate în scopul caracterizării substanţelor active şi a diverselor
materiale şi amestecuri studiate, au fost alese pentru a ne oferi o imagine completă a
comportamentului termic al tuturor substanţelor şi materialelor studiate, chiar şi peste
temperaturile maxime permise de utilizare a acestora. Metodele şi protocolul de lucru utilizat şi-
au arătat în majoritatea cazurilor eficienţa, putând astfel da verdicte şi lua decizii de utilizare a
unor metode de sinteză care să nu afecteze eficienţa formulările analizate.
S-au îndeplinit toate obiectivele menționate în prima parte a prezentei lucrări, atât pentru
cercetarea experimentală cât și pentru cercetarea de literatură.
Obiectivele principale în stabilirea protocolului de lucru al tezei a fost prezentarea studiului
interacțiilor substanţă activă- excipient, în cadrul diferitelor formulări farmaceutice și utilitatea
datelor, respectiv a concluziilor obținute în urma studiilor de analiză termică, analiza
spectroscopică în procesul laborios de dezvoltare și înregistrare a unui medicament. În același
timp, ne-am propus să verificăm dacă rezultatele obţinute le putem corela cu rezultatele studiilor
de stres, la prezicerea căilor de degradare, a condițiilor și a produșilor de degradare ce se pot obține.
Primul studiu „Study of thermally induced interactions between theobromine and various
sweeteners”(Studiul interacțiunilor induse termic între teobromină și diverse îndulcitori) utilizate
în cadrul tezei a vizat interacțiunea între Teobromină și îndulcitori în vederea obținerii unor
dulciuri cu scopul protecției împotriva cariilor dentare. Acest studiu a validat protocolul

183
experimental propus și astfel acesta a putut fi utilizat în cadrul celorlalte studii abordate în cadrul
tezei.
Al doilea studiu realizat în cadrul tezei a fost pregătirea și evaluarea plasturilor pentru
eliberarea controlată de Lidocaină/ Aciclovir și a amestecului binare dintre Lidocaină: Aciclovir
în cavitatea bucală, folosind Alginat de sodiu, Polivinilpirolidonă, Glicerol, Alcool polivinilic și
Span 80. Analiza a urmărit să stabilească tipul de membrană cel mai indicat în utilizarea eliberării
controlate de lidocaină, aciclovir și a amestecului binar de substanțe active pentru a aplica atât
substanțe active cu analgezice, dar și antimicrobiene și antivirale, și anume acele membrane în
care nu există interacțiuni care ar putea inactiva substanțele active. Prima etapă de degradare a
tuturor membranelor studiate se datorează în mare parte existenței apei în membrană. Se
recomandă o etapă de uscare mai ridicată sau mai îndelungată.
Pentru membranele în care picurile caracteristice substanțelor active au fost acoperite de
grupările specifice membranelor se recomandă folosirea unor analize complementare, respectiv
dozări ale substanţelor active pentru a argumenta prezenţa şi eliberarea principiilor active.
În urma acestor studii, s-a concluzionat că membranele obținute din Alginat / Alginat și
PVP, Alginat și PVA pot fi utilizate pentru eliberarea substanței active. Membranele în care Span
a fost utilizat ca agent de gelifiere au fost excluse deoarece interacționează cu o substanță activă și
conduc la membrane fragile.
În urma studiului efectuat de spectroscopia FTIR, analiza termică TG/ DTG/ HF, SEM, au
fost alese membranele pe bază de Alginat și Glicerol, respectiv membrana pe bază de Alginat,
PVP (Polivinilpirolidonă) și Glicerol (Gly) pentru eliberarea Lidocainei.
Pentru eliberarea Aciclovirului, au fost alese membranele pe bază de Alginat, PVP și Gly,
respectiv cele pe bază de Alginat, PVA și Gly.
Ambele substanțe active sub formă de amestec binar ar putea fi incluse pentru a obține o
distribuție omogenă numai în membrana pe bază de Alginat, PVA (alcool polivinilic) și Gly.
Analiza SEM a argumentat alegerea membranelor omogene.
Un alt studiu realizat a fost obținerea și caracterizarea unor noi formulări farmaceutice
de tip jeleu pentru administrarea topiramatului.
S-a realizat comportarea termică a topiramatului (SA) şi (D), adică a substanţei active
dizolvate și apoi uscate pentru a demonstra comportamentul substanței active în cadrul sintezei
jeleurilor, oferind o tentativă de atribuire a benzilor observate, iar apoi studierea

184
comportamentului termic al substanţei active, topiramat în amestecuri binare cu componentele
jeleului. Studiul s-a bazat pe urmărirea interacțiunilor care pot apărea între topiramat cu anumite
jeleuri ce sunt pe bază de gelatină, pectină și alginat. S-au ales mai multe variante de bază de jeleu
pentru a avea o plajă mai largă de tipuri de materiale și a observa astfel, care material realizează o
eliberare, conservare și biodisponibilizare cât mai bună a substanţei active.

Pentru acest studiu s-a urmărit comportamentul termic al substanțelor active, precum și
comportamentul termic al amestecurilor binare cu bazele de jeleu. Bazele de jeleu au fost de trei
feluri:
Bazele de jeleu formate din pectină și gelatină au avut următoarele componente:
− 0,02% Acid benzoic;
− 0,5% acid citric;
− 10% xilitol;
− 2% sorbitol;
− 0,5% citrate de sodiu;
− 50% gelifiant (40g/L).
− 36, 98% Apă.
Baza de jeleu formată din alginat a avut următoarele componente:
− 0,02% Acid benzoic;
− 0,5% acid citric
− 10% xilitol;
− 2% sorbitol;
− 0,5% citrate de sodiu;
− 50% soluție alginate de sodiu 1%.
− 36, 98% Apă.
Pentru prepararea jeleurilor următoarii reactivi: acid benzoic, acid citric, citrat de sodiu și
îndulcitori. Aceștia au fost înglobați în baza de jeleu înainte de efectuarea studiului
termogravimetric și al celui FT-IR.
În urma efectuării studiilor termoanalitice ale compușilor simpli și a amestecurilor binare se pot
desprinde următoarele concluzii:
- în urma studiului spectral al jeleurilor pe bază de Pectină, Alginat și Gelatină, se observă că,
în cazul jeleului pe bază de Gelatină sunt mai puțin vizibile benzile caracteristice ale substanţei

185
active. Deci, se poate observa că jeleul pe bază de Gelatină prezintă interacţia cea mai puternică
cu substanța activă.
- în urma studiului termogravimetric și spectral al amestecurilor binare și ale jeleurilor se poate
constata că, jeleurile pe bază de Gelatină nu ar fi de recomandate pentru administrarea acestei
substanțe active. Încă din faza de analiză termică s-a observat comportamentul termic al substanţei
active, Topiramat, care nu este vizibil în cadrul amestecului, Gelatina inactivând substanța activă
şi deci prezentând interacţii induse de temperatură. Acest lucru s-a menţinut în jeleul
medicamentos.
-în urma studiului termogravimetric al amestecurilor binare de Top cu componentele utilizate
în sinteza membranei, se poate spune că Top poate prezenta interacțiuni induse termic în prezența
Citratului de Na. Putem spune că Top este stabilizat de prezența Acidului Citric, Alginat și
Gelatină, destabilizat de Acidul Benzoic.

Pentru jeleurile Gel, Alg și Pec, rezultatele analizei termice arată că comportamentul termic al
substanței active este complet schimbat datorită mecanismului de degradare a substanței active
individuale, iar în amestecurile binare prezintă reacții succesive care sunt prevenite de prezența în
membrană. Trebuie remarcat faptul că, studiile spectroscopice și termogravimetrice au fost
completate cu analiza spectroscopică UV-Vis pentru a evidenția prezența intactă a substanței
active în jeleurile care îndeplinesc condițiile de omogenitate și elasticitate. Mecanismul complex
de degradare a substanței active face imposibilă identificarea clară a Top-ului în jeleuri numai prin
analiză termică. Astfel, prin cuplarea rezultatelor obținute prin analiza spectroscopică FTIR și UV-
Vis cu analiza termogravimetrică, a fost posibilă obținerea unor validări motivate ale prezenței
substanței active în jeleurile medicamentoase studiate și validate.

Un alt studiu realizat a fost obținerea și caracterizarea unor noi formulări farmaceutice
de tip jeleu pentru administrarea propifenazonei. Prima etapă a constat în realizarea studiului
prin spectroscopie FTIR şi analiză termică TG/DTG/HF pe substanţa activă atât în forma inițială,
cât şi a substanţei active umezită (5%) şi apoi uscată. Astfel, la fel ca şi în cazurile prezentate la
capitolele anterioare s-a comparat dacă substanţa activă îşi modifică forma (cristalină sau amorfă)
în timpul înglobării în jeleul medicamentos.
În urma efectuării studiilor termoanalitice ale compușilor simpli și a amestecurilor binare se pot
desprinde următoarele concluzii:

186
 - în urma studiului spectroscopic al amestecurilor binare umezite şi apoi uscate între
propifenazonă şi componentele utilizate la obţinerea jeleurilor se poate spune că, nu s-au pus în
evidenţă interacţii între acestea. Astfel, studiul amestecurilor a continuat cu interpretarea
rezultatelor obţinute în cadrul studiului termogravimetric atât al amestecurilor, cât şi a jeleurilor
sintetizate.

- în urma studiului termogravimetric al amestecurilor binare umezite și apoi uscate s-a

observat că, anumite componente ce se introduc în jeleu ar putea interacţiona cu substanța activă.
Citratul de Na, Acidul Benzoic și Gelatina pot influența activitatea biologică a substanței active pe
când altele cum ar fi: Xilitolul, Pectina, Alginatul și Sorbitolul nu pot fi suspectate de posibile
interacţii cu propifenazona. Astfel, componentele care pot interacționa cu substanța activă, fie vor
fi adăugate în jeleu în cantitate mai mică, fie vor fi excluse din jeleu.

- în urma studiului termogravimetric putem susține că, baza de jeleu poate fi doar Pectina
şi Alginatul, acestea fiind sigure. Studiile au continuat și pe jeleuri și rezultatele au fost confruntate
cu datele spectroscopice pentru a obține date sustenabile.

Studiile de compatibilitate și de argumentare a unor noi formulări farmaceutice de tip jeleu

pentru administrarea Propifenazonei, au condus la rezultate contradictorii în anumite situații şi
anume: amestecurile binare realizate între propifenazonă şi componentele din jeleuri au condus în
urma studiului spectroscopic la concluzia că, toate componentele sunt sigure și nu inactivează
substanța activă.

Analiza termică a amestecurilor binare a scos în evidenţă că unele componente pot

modifica, fie forma cristalină a substanței active, fie gradul de dispersie al acesteia într-o măsură
mai mare sau mai mică.

Analiza spectroscopică şi termică a jeleurilor au condus la ideea că toate jeleurile obținute

pot fi utilizate la administrarea substanței active. Un studiu de eliberare controlată ar aduce
argumente mult mai plauzibile legate de o alegerea a jeleului mai bun în cazul administrării acestei
substanțe active.

Ultimul studiu prezentat a fost obținerea și caracterizarea unor noi formulări

farmaceutice de tip jeleu pentru administrarea perfenazinei. Prima etapă a constat în realizarea
studiului prin spectroscopie FTIR şi analiză termică TG/DTG/HF pe substanţa activă Perfenazina,

187
atât în forma inițială, cât şi a substanţei active umezită (5%) şi apoi uscată. Astfel, la fel ca şi în
cazurile prezentate la capitolele anterioare s-a comparat dacă substanţa activă îşi modifică forma
(cristalină sau amorfă) în timpul înglobării în jeleul medicamentos.

În urma efectuării studiilor termoanalitice ale compușilor simpli și a amestecurilor binare se pot
desprinde următoarele concluzii:
- în urma studiului termogravimetric al amestecurilor binare umezite și apoi uscate nu s-a
pus în evidență nici o interacție indusă termic în cadrul amestecurilor: Perfenazinei cu Acid
Benzoic, Sorbitol, Xilitol, Citrat de Na, Gelatină și Alginat. În cazul amestecurilor binare
Perfenazină cu Acid Citric și respectiv, Perfenazină cu Pectina au condus la rezultate care pot
duce la ideea unei interacții între componente. De aceea, se va utiliza o cantitate mai mică de Acid
Citric, care are rol de antioxidant. Astfel, componentele care pot interacționa cu substanța activă,
fie vor fi adăugate în jeleu în cantitate mai mică, fie vor fi excluse din jeleu.

- analiza termica a jeleurilor medicamentoase cu Perfenazină ca substanță activă a pus în

evidență faptul că, jeleul pe bază de Alginat este singurul jeleu în care este vizibilă contribuția
substanței active. În cadrul celorlalte jeleuri pe bază de Gelatină și Pectină analiza termică conține
o multitudine de procese de descompunere mai greu separabile, cu etape de descompunere ce se
suprapun și care fac astfel să ajungem la concluzia că, doar studiul termigravimetric nu poate
conduce la concluzii certe. Pentru un verdict clar trebuie confruntate rezultatele și cu celelalte
analize în principal spectroscopice.
Studiile de compatibilitate și de argumentare a unor noi formulări farmaceutice de tip jeleu
pentru administrarea Perfenazinei, au condus la rezultate contradictorii în anumite situații şi
anume: amestecurile binare realizate între perfenazină şi componentele din jeleuri au condus în
urma studiului spectroscopic la concluzia că, toate componentele sunt sigure și nu inactivează
substanța activă.

Analiza termică a amestecurilor binare a scos în evidenţă că unele componente pot

modifica, fie forma cristalină a substanței active, fie gradul de dispersie al acesteia într-o măsură
mai mare sau mai mică.

Un studiu de eliberare controlată a adus argumente mult mai plauzibile legate de o alegerea
a jeleului mai bun în cazul administrării acestei substanțe active. Astfel, prin cuplarea rezultatelor
obținute prin analiza spectroscopică FTIR și UV-Vis cu analiza termogravimetrică, a fost posibilă

188
obținerea unor validări motivate ale prezenței substanței active în jeleurile medicamentoase
studiate și validate.

189
BIBLIOGRAFIE:

1. A.M. Hillery, K. Park, Drug delivery: fundamentals & applications, 2nd edn. CRC Press,
(2017)

2. A.R. Gennaro Remington: the science and practice of pharmacy, Twentieth. Lippincott
Williams & Wilkins, (2000)

3. RS Langer, NA Peppas, Present and future applications of biomaterials in controlled drug

delivery systems. Biomaterials(1981)2:201–214. https://doi.org/10.1016/0142-9612(81) 90059-4

4. Y. Perrie, T. Rades, Pharmaceutics: drug delivery and targeting, 1st edn. Pharmaceutical
Press(2009)

5. E.O. Akala, Oral controlled release solid dosage forms. In: Theory and practice of contemporary
pharmaceutics. CRC Press, (2004)

6. O. Akiti, AG. Jimoh, D.L. Wise, G.A. Barabino, D.J. Trantolo, J.D. Gresser, Multiphasic or
“Pulsatile” controlled release system for the delivery of vaccines. In: DL Wise, DJ Trantolo, DE
Altobelli, MJ Yaszemski, JD Gresser (eds), Human biomaterials applications. Humana Press,
Totowa, NJ (1996) , pp 319–343

7. W. Zhang, Q. Zhao, J. Deng, Y. Hu, Y. Wang, D. Ouyang, Big data analysis of global
advances in pharmaceutics and drug delivery 1980–2014. Drug Discov Today (2017) 22:1201–
1208. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2017.05.012

8. M. Kaur, G. Kaur, H. Kaur, S. Sharma, Overview on stability studies, IJPCBS 3 (2013) 1231-
1241;

9. K. Huynh-Ba, Handbook of stability testing in pharmaceutical development, Regulations,

Methodologies and best practice, Springer, New York, (2009);

10. S. Noor ul basar, S. Rani, R. Zaman, A review on stability studies of Unani formulations, JPSI
2 (2013) 1-8;

11. T. Punam, W. Shubhangi, S. Rahul, A. Sargar, A. Bhujbal, A. Shinde, Stability study of dosage
form: an innovative step, World J. Pharm. Pharm. Sci. 3 (2014) 1031-1050;

190
12. B. Patgiri, H. Soni, S. Bhatt, Evaluation of stability study of Ayurvedic formulation-Rasayana
Churna, J. Pharmacogn. Phytochem. 2 (2014) 126-130;

13. P. Bhagyashree, G. Karishma, A. Sampada, P. Ankita, C. Pratibha, V. Kailash, Recent trends

in stability testing of pharmaceutical products: A review, R.J.P.B.C.S. 6 (2015) 1557-1569;

14. A. Sambasivarao, C.S.R. Baru, M.H. Reddy, Accelerated stability testing of dosage forms as
per international conference of harmonization (ICH) guidelines, W.J.P.M.R. 2 (2016) 99-103;

15. K.N. Desai, R.H. Gokani, Stability study: Regulatory requirenment, I.J.A.P.A. 2 (2012) 62-67;

16. P.J. Kundan, D.S. Laxman, P. Kundan Eknath, Stability evaluation of topical ointment
comprising calcipotriol and prednicarbate, Int. Res. J. Pharm. 6 (2015) 43-47;

17. A. Ledeti, G. Vlase, I. Ledeti, T. Vlase, P. Matusz, C. Dehelean, D. Circioban, L. Stelea, L.M.
Suta, Thermal stability of Desipramine and Imipramine, REV. CHIM. 67 (2016) 336-338;

18. I. Ledeţi, G. Vlase, T. Vlase, A. Fuliaş, L.M. Şuta, Comparative thermal stability of two
similar-structure hypolipidemic agents - Simvastatin and Lovastatin - kinetic study, J. Therm.
Anal. Calorim. 125 (2016) 769–775;

19. I. Golonka, A. Kawacki, W. Musial, Stability studies of a mixture of paracetamol and ascorbic
acid, prepared extempore at elevated temperature and humidity conditions, Trop. J. Pharm. Res.
14 (2015) 1315-1321;

20. M.A.J. Mohamed-Ali, Stability study of tetracycline drug in acidic and alkaline solutions by
colorimetric method, J. Chem. Pharm. Res. 4 (2012) 1319-1326;

21. N. Khanum, T. Ansari, H.M.S. Khan, M. Sajid-ur-Rehman, Gulfishan, Y. Khan, Influence of

pH and temperature on stability of sulfamethoxazole alone and in combination with trimethoprim
(Co Trimoxazole), Asian J. Chem. 24 (2012) 1851-1854;

22. I. Ledeți, G. Vlase, T. Vlase, A. Fuliaș, Kinetic analysis of solid-state degradation of pure
pravastatin versus pharmaceutical formulation, J. Therm. Anal. Calorim. 121 (2015) 1049-1057;

23. B. Biswal, J. Anurekha, Drug-excipient interaction study for apple cider vinegar with 20
potential excipients using modern analytical techniques, Asian J. Pharm. 10 (2016) 65-71;

191
24. E. Dinte, E. Bodoki, S. Leucuta, C.A. Iuga, Compatibility studies between drugs and
excipients in the preformulation phase of buccal mucoadhesive systems, Farmacia 61 (2013)

25. Beeram V,: Formulation, development and evaluation of cefixime oral medicated jelly. Indian
Journal of Pharmaceutical science. (2010); 78(2): 68-73.
26. Hiroshi Ninomiya, Toshio Shimizu, Masatake Dairaku, Takeshi Komagata, Masayo Misawa.
Jellied medicinal composition for oral administration. Unites States Patent US 5932235.
27. Mehta RM. Pharmaceutics – II Vallabh Prakashan. Second Edition; (2003),: 168-172.
28. Cooper and Gun. Dispensing for Pharmaceutics, CBS Publishers & Distributors, Daraya Ganj
New Delhi, Twelfth Edition.(2000),: 214-216.
29. C. Sartori, “The characterisation of alginate systems for biomedical applications,” Brunel,
(1997).

30. K. Halake, M. Birajdar, B S. Kim, H. Bae, C.C. Lee, Y J. Kim, S. Kim, H.J. Kim, S. Ahn, S.
Yeoung An, J. Lee, Recent application developments of water soluble synthetic polymer”, J. Ind.
Eng. Chem. 20 (2014) 3913–3918

31. K. Draget, O. Smidsrød, and G. Skjåk-Bræk, “Alginates from algae,” in Polysaccharides and
Polyamides in the Food Industry. Properties. Production and Patents., A.Steinbuchel and
S.K.Rhee, Ed. Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, (2005), pp. 1–30.

32. H. Yan et al., “Synthesis of alginate derivative via the Ugi reaction and its characterization,”
Carbohydr. Polym., vol. 136, pp. 757–763, 2016, doi: 10.1016/j.carbpol.2015.09.104.

33. J. Vernengo and S. Farrell, “Drug Delivery with Alginate,” no. June, (2007).

34. A. Manuscript, “Alginate : properties and biomedical applications,” vol. 37, no. 1, pp. 106–
126, 2013, doi: 10.1016/j.progpolymsci.2011.06.003.Alginate.

35. K. Y. Lee and D. J. Mooney., “Alginate: Properties and biomedical applications,” Prog. Polym.
Sci., vol. 37, no. 1, pp. 106–126, 2012, doi: 10.1016/j.progpolymsci.2011.06.003.

36. K. I. Draget and C. Taylor, “Chemical, physical and biological properties of alginates and their
biomedical implications,” Food Hydrocoll., vol. 25, no. 2, pp. 251–256, (2011), doi:
10.1016/j.foodhyd.2009.10.007.

37. S. N. Pawar and K. J. Edgar, “Chemical modification of alginates in organic solvent systems.,”

192
Biomacromolecules, vol. 12, pp. 4095–4103,(2011), doi: 10.1021/bm201152a.

38. J. C. O. Villanova, E. Ayres, R.L. Oréfice, Design, characterization and preliminary in vitro
evaluation of amucoadhesive polymer based on modified pectin and acrylicmonomers with
potentialuse as a pharmaceutical excipient, Carbohydr. Polym. 121 (2015) 372–381
39. P. J. Sinko, Y. Singh, Physical Chemical and Biopharmaceutical Principles in the
Pharmaceutical Sciences, 6th Edition, Pham. Polym. (2009) 492
40. Neumüller O-A (1988). Römpps Chemie-Lexikon (ed. 6). Stuttgart: Frankh'sche
Verlagshandlung. ISBN 3-440-04516-1. OCLC 50969944

41. J.Liebig , F. Wöhler „Untersuchungen über das Radikal der Benzoesäure”. Annalen der
Chemie. 3 (3): 249–282(1832). doi:10.1002/jlac.18320030302.

42. A. Cubo, J. Iglesias, G. Morales, J.A. Melero, J. Moreno, R. Sánchez-Vázquez, Dehydration

of sorbitol to isosorbide in melted phase with propyl-sulfonic functionalized SBA-15: Influence of
catalyst hydrophobization, Appl. Catal. A. Gen. 531 (2017) 151–160
43. M.J. Ginés-Molina, R. Moreno-Tost, J. Santamaría-González, P. Maireles-Torres, Dehydration
of sorbitol to isosorbide over sulfonic acid resins under solvent-free conditions, Appl. Catal. A.
Gen. 537 (2017) 66–73
44. A. Romero, A. Nieto-Márquez, E. Alonso, Bimetallic Ru:Ni/MCM-48 catalysts for the
effective hydrogenation ofd-glucose into sorbitol, Appl. Catal. A. Gen. 529 (2017) 49–59
45. L. Sousa Ribeiro, J.J. Delgado, J.J. de Melo Órfão, M.F. Ribeiro Pereira, Direct conversion of
cellulose to sorbitol over ruthenium catalysts: Influence of the support, Catal. Today 279 (2017)
244–251.
46. S. Matthew, DVM Mellema, PhD, DACVECC, in Small Animal Toxicology (Third Edition),
(2013).
47. P. Katakam, V. Satyanarayan, Formulation Development and Evaluation of Novel Oral Jellies
of Carbamazepine Using Pectin, Guar gum And Gellan gum. Asian Journal Of Pharmaceutics
(2014), 8 (4): 241-249.
48. E. M. Ahmed., „Hydrogel: Preparation, characterization, and application: A review”, Journal
of Advanced Research, vol. 6,(2015), pp. 105-121.

49. N. A. Peppas., “2.5 Hydrogels”, în B. D. Ratner, A. S. Hoffman, F. J. Schoen, J. E. Lemons;

„Biomaterials Science”, Elsevier Academic Press, San Diego, California, (2004).

193
50. G. Jiang, C. Liu, X. Liu, G. Zhang, M. Yang, F. Liu., „Construction and Properties of
Hydrophobic Association Hydrogels with High Mechanical Strength and Reforming Capability”,
Macromolecular Materials and Engineering, vol. 294, (2009), pp. 815-820;

51. N. A. Peppas, A. R. Khare., „Preparation, structure and diffusional behavior of hydrogels in

controlled release”, Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 11, (1993), pp. 1-35;

52. J. Kopecek; „Hydrogels: From Soft Contact Lenses and Implants to Self-Assembled
Nanomaterials”; Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry; vol. 47; 2009; pp. 5929-
5946;

53. W. A. Laftah, S. Hashim, A. N. Ibrahim; „Polymer Hydrogels: A Review”; Polymer-Plastics

Tehnology and Engineering; vol. 50; 2011; pp. 1475-1486;

54. J. Elisseeff, C. Puleo, F. Yang, B. Sharma; „Advances in skeletal tissue engineering with
hydrogels”; Orthod Craniofacial Res; vol. 8; 2005; pp. 150-161;

55. A. K. Bajpai, S. K. Shukla, S. Bhanu, S. Kankane; „Responsive polymers in controlled drug

delivery”; Progress in Polymer Science; vol. 33; 2008; pp. 1088-1118;

56. L. H. Yahia, N. Chirani, L. Gritsch, F. L. Motta, S. Chirani, S. Fare; „History and Applications
of Hydrogels”; Journal of Biomedical Sciences; vol. 4; 2015; pp. 1-22;

57. K. Pal , A. K. Banthia, D. K. Majumdar; „Polymeric Hydrogels: Characterization and

Biomedical Applications”; Designed Monomers and Polymers; vol. 12; 2009; pp. 197-220;

58. N. A. Peppas, J.Z. Hilt, A. Khademhosseini, R. Lander; „Hydrogels in Biology and Medicine:
From Molecular Principles to Bionanotechnology”; Advanced Materials; vol. 18; 2006; pp. 1345-
1360;

59. S. P. Shetye, A. Godbole, S. Bhilegaokar, P. Gajare; „Hydrogels: Introduction, Preparation,

Characterization and Applications”; International Journal of Research Methodology; vol. 1; 2015;
pp. 47-71;

60. Z. Liu, Y. Jiao, Y. Wang, C. Zhou, Z. Zhang; „Polysaccharides-based nanoparticles as drug

delivery systems”; Advanced Drug Delivery Reviews; vol 60; 2008; pp. 1650-1662;

194
61. L. P. Weng, P. Rostamzadeh, N. Nooryshokry, H. C. Le, J. Golzarian; „In vitro and in vivo
evaluation of biodegradable embolic microspheres with tunable anticancer drug release”; Acta
Biomaterialia; vol 9; 2013; pp. 6823-6833;

62. H. P. Merke; „Drug delivery’s quest for polymers: where are the frontiers?”; European Journal
of Pharmaceutics and Biopharmaceutics; vol 97; 2015; pp. 293-303;

63. M. Gelinsky; „Biopolymer hydrogel bioinks”; în D. Thomas, Z. M. Jessop, I. S. Whitaker; „3D

Bioprinting for Reconstructive Surgery: Techniques and Applications”; Woodhead Publishing;
Cambridge; 2018;

64. Q. Jiang, N. Reddy, Y. Yang; „Cytocompatible cross-linking of electrospun zein fibers for the
development of water-stable tissue engineering scaffolds”; Acta Biomaterialia; vol 6; 2010; pp.
4042- 4051;

65. A. L. Butcher, G. S. Offeddu, M. L. Oyen; „Nanofibrous hydrogel composites as mechanically

robust tissue engineering scaffolds”; Trends in Biotechnology; vol 2014; 2014; pp. 564-570;

66. C. G. Gomez, M. Rinaudo, M. A. Villar; „Oxidation of sodium alginate and characterization

of the oxidized derivatives”; Carbohydrate Polymers; vol 67; 2007; pp. 296–304;

67. A. D. Baldwin, K. L. Kiick; „Polysaccharide-modified synthetic polymeric biomaterials”;

Biopolymers, vol 94; 2010; pp. 128-140;

68. W. Kim, H. Chung, I. Shin, K. Yam, D. Chung; „Characterization of calcium alginate and
chitosan-treated calcium alginate gel beads entrapping allyl isothiocyanate”; Carbohydrate
Polymers; vol 71; 2008; pp. 566-573;

69. A. C. F. Ribeiro, A. J. F. N. Sobral, S. M. N. Simoes, M. C. F. Barros, V. M. M. Lobo, A. M.

T. D. P. V. Cabral, F. J. B. Veiga, C. I. A. V. Santos, M. A. Esteso; „Transport properties of
aqueous solutions of sodium alginate at 298.15 K”; Food Chemistry; vol 125; 2011; pp. 1213-
1218;

70. S. Sundar, J. Kundu, S. C. Kundu; „Biopolymeric nanoparticles”; Science and Technology of

Advanced Materials; vol 11; 2010; 014104; Noi hidrogeluri termosensibile injectabile şi
degradabile 133

195
71. A. Bernhardt, F. Despang, A. Lode, A. Demmler, T. Hanke, M. Gelinsky; „Proliferation and
osteogenic differentiation of human bone marrow stromal cells on alginate-getatine-
hydroxyapatite scaffolds with anisotropic pore structure”; Journal of Tissue Engineering and
Regenerative Medicine; vol 3; 2009; pp. 54-62;

72. K. Cai, J. Zhang, L. H. Deng, L. Yang, Y. Hu, C. Chen, L. Xue, L. Wang; „Physical and
biological properties of a novel hydrogel composite based on oxidized alginate, gelatin and
tricalcium phosphate for bone tissue engineering”; Advanced Engineering Materials; vol 9; 2007;
pp. 1082-1088;

73. A. T. Metters, C. C. Lin; “5. Biodegradable Hydrogels: Tailoring Properties and Function
through Chemistry and Structure”; în J. Y. Wong, J. D. Bronzino; ”Biomaterials”; CRC Press;
Boca Raton; 2006;

74. P. Edman, B. Ekman, I. Sjoholm; „Immobilization of proteins in microspheres of

biodegradable polyacryldextran”; Journal of Pharmaceutical Sciences; vol 69; 1980; 838-842;

75. B. Crepon, J. Jozefonvicz, V. Chytry, B. Rihova, J. Kopecek; „Enzymatic degradation and

immunogenic properties of derivatized dextrans”; Biomaterials; vol 12; 1991; 550-554;

76. J. Chen, S. Jo, K. Park; „Polysaccharide hydrogels for protein drug delivery”; Carbohydrate
Polymers; vol 28; 1995; pp. 69-76;

77. S. R. van Tomme, M. J. van Steenbergen, de Smedt, S.C.; C. F. van Nostrum, W. E. Hennink,;
„Self-gelling hydrogels based on oppositely charged dextran microspheres”; Biomaterials; vol 26;
2005; pp. 2129-2135;

78. W. N. E. van Dijk-Wolthuis, S. K. Y. Tsang, J. J. Kettenes van den Bosch, W. E. Hennink; „A

new class of polymerizable dextrans with hydrolysable groups: hydroxyethyl methacrylated
dextran with and without oligolactate”; Polymer; vol 38; 1997; pp. 6235-6242;

79. M. Kurisawa, M. Terano, N. Yui; „Double stimuli-responsive degradable hydrogels for

drugdelivery-interpenetrating polymer networks composed of oligopeptide-terminated
poly(ethylene glycol) and dextran”; Macromolecular Rapid Communications; vol 16; 1995; pp.
663-666;

196
80. N. Yamamoto, M. Kurisawa, N. Yui; „Double-stimuli-responsive degradable hydrogels:
Interpenetrating polymer networks consisting of gelatin and dextran with different phase
separation”; Macromolecular Rapid Communications; vol 17; 1996; pp. 313-318;

81. A. Gaowa, T. Horibe, M. Kohno, K. Sato, H. Harada, M. Hiraoka, Y. Tabata, K. Kawakami;

„Combination of hybrid peptide with biodegradable gelatin hydrogel for controlled release and
enhancement of anti-tumor activity in vivo”; Journal of Controlled Release; vol 176; 2014; pp.1-
7;

82. A. G. Ward, A. Courts; „The Science and Technology of Gelatin”; Academic Press; vol 66;
1997; pp. 373-374;

83. F. Bode, M. A. da Silva, A. F. Drake, S. B. Ross-Murphy, C. A. Dreiss; „Enzymatically

crosslinked tilapia gelatin hydrogels: physical, chemical, and hybrid networks”;
Biomacromolecules; vol 12; 2011; pp. 3741-3752;

84. C. Peña, K. de la Caba, A. Eceiza, R. Ruseckaite, I. Mondragon; „Enhancing water repellence

and mechanical properties of gelatin films by tannin addition”; Bioresource Technology; vol 101;
2010; pp. 6836-6842;

85. B. Mohanty, H. B. Bohidar; „Systematic of alcohol-induced simple coacervation in aqueous

gelatin solutions”; Biomacromolecules; vol 4; 2003; pp. 1080-1086;

86. B. Mohanty, H. B. Bohidar; „Microscopic structure of gelatin coacervates”; International

Journal of Biological Macromolecules; vol 36; 2005; pp. 39-46;

87. L. Xiaomeng, Z. Jing, K. Naoki, C. Guoping; „Fabrication of Highly Crosslinked Gelatin

Hydrogel and Its Influence on Chondrocyte Proliferation and Phenotype”; Polymers; vol 9; 2017;
pp. 309-322;

88. R. Dash, M. Foston, A. J. Ragauskas; „Improving the mechanical and thermal properties of
gelatin hydrogels cross-linked by cellulose nanowhiskers”; Carbohydrate Polymers; vol 91; 2013;
pp. 638-645;

89. Q. Xing, K. Yates, C. Vogt, Z. Qian, M. C. Frost, F. Zhao; „Increasing mechanical strength
of gelatin hydrogels by divalent metal ion removal”; Scientific Reports; vol 16; 2014; pp. 4706;

197
90. A. Oryan, A. Kamali, A. Moshiri, H. Baharvand, H. Daemi; „Chemical crosslinking of
biopolymeric scaffolds: Current knowledge and future directions of crosslinked engineered bone
scaffolds”; International Journal of Biological Macromolecules; vol 107; 2018; pp. 678-688;

91. A. Sgambato, L. Cipolla, L. Russo; „Bioresponsive Hydrogels: Chemical Strategies and

Perspectives in Tissue Engineering”; Gels; vol 2; 2016; pp. 28;

92. K. G. Shankar, N. Gostynska, M. Montesi, S. Panseri, S. Sprio, E. Kon, M. Marcacci, A.

Tampieri, M. Sandri; „Investigation of different cross-linking approaches on 3D gelatin scaffolds
for tissue engineering application: A comparative analysis”; International Journal of Biological
Macromolecules; vol 95; 2017; pp. 1199-1209;

93. N. Reddy, R. Reddy, Q. Jiang; „Crosslinking biopolymers for biomedical applications”; Trends
in Biotechnology; vol 33; 2015; pp. 362-369;

94. A. Bigi, G. Cojazzi, S. Panzavolta, K. Rubini, N. Roveri; „Mechanical and thermal properties
of gelatin films at different degrees of glutaraldehyde crosslinking”; Biomaterials; vol 22; 2001;
pp. 763- 768;

95. J. E. Gough, C. A. Scotchford, S. Downes; „Cytotoxicity of glutaraldehyde crosslinked

collagen/poly(vinylalcohol) films is by the mechanism of apoptosis”; Journal of Biomedical
Materials Research; vol 61; 2002; pp. 121-130;

96. A. Bigi, G. Cojazzi, S. Panzavolta, N. Roveri, K. Rubini; „Stabilization of gelatin films by

crosslinking with genipin”; Biomaterials; vol 23; 2002; pp. 4827-4832;

97. M. Inoue, M. Sasaki, A. Nakasu, M. Takayanagi, T. Taguchi; „An antithrombogenic citric

acidcrosslinked gelatin with endothelialization activity”; Advanced Healthcare Materials; vol 1;
2012; pp. 573-581;

98. C. H. Ko, M. Y. Shie, J. H. Lin, Y. W. Chen, C. H. Yao, Y. S. Chen; „Biodegradable Bisvinyl

Sulfonemethyl-crosslinked Gelatin Conduit Promotes Regeneration after Peripheral Nerve Injury
in Adult Rats”; Scientific Reports; vol 7; 2017; pp. 17489;

99. Y. Tabata, A. Nagano, M. Muniruzzaman, Y. Ikada; „In vitro sorption and desorption of basic
fibroblast growth factor from biodegradable hydrogels”; Biomaterials; vol 17; 1998; pp.1781-
1789;

198
100. P. Giusti, L. Lazzeri, L. Lelli; „Bioartificial polymeric materials: a new method to design
biomaterials by using both biological and synthetic polymers”;TRIP; vol 1; 1993; pp. 261-267;

101. P. Giusti, L. Lazzeri, S. Petris, M. Palla, M. G. Cascone; „Collagen-based new bioartificial

polymeric materials”; Biomaterials; vol 15; 1994; pp. 1229-1233;

102. M. G. Cascone; „Dynamic–mechanical properties of bioartificial polymeric materials”;

Polymer International; vol 43; 1997; pp. 55-69;

103. J. A. Werkmeister, G. A. Edwards, F. Casagranda, J. F. White, J. A. M. Ramshaw;

„Evaluation of a collagen-based biosynthetic materials for the repair of abdominal wall defects”;
Journal of Biomedical Materials Research; vol 39; 1998; pp. 429-436;

104. J. K. F. Suh, H. W. T. Matthew; „Application of chitosan-based polysaccharide biomaterials

in cartilage tissue engineering: a review”; Biomaterials; vol 21; 2000; pp. 2589-2598;

105. E. Leclerc, K. S. Furukawa, F. Miyata, Y. Sakai, T. Ushida, T. Fujii; „Fabrication of

microstructures in photosensitive biodegradable polymers for tissue engineering applications”;
Biomaterials; vol 25; 2004; pp. 4683-4690;

106. L. Ferreira, M. H. Gil, A. M. S. Cabrita, J. S. Dordick; „Biocatalytic synthesis of highly

ordered degradable dextran-based hydrogels”; Biomaterials; vol 26; 2005; pp. 4707-4716;

107. T. Ehrenfreund-Kleinman, A. J. Domb, J. Golenser; „Polysaccharide Scaffolds for Tissue

Engineering”; în J. Elisseeff; „Scaffolding In Tissue Engineering”.; CRC Press; Boca Raton; 2006;

108. H. Shin, J. W. Nichol, A. Khademhosseini; „Cell-adhesive and mechanically tunable

glucosebased biodegradable hydrogels”; Acta Biomaterialia; vol 7; pp. 106-114;

109. L. B. Peppas, N. Peppas; „Equilibrium swelling behavior of pH-sensitive hydrogels”;

Chemical Engineering Science; vol 46; 1991; pp. 715-722;

110. B. Amsden; „Solute Diffusion within Hydrogels. Mechanisms and Models”;

Macromolecules; vol 31; 1998; pp. 8382-8395;

111. T. Hoare, B. P. Timko, J. Santamaria, G. F. Goya, S. Irusta, S. Lau, C. F. Stefanescu, D. Lin,

R. Langer, D. S. Kohane; „Magnetically triggered nanocomposite membranes: a versatile platform
for triggered drug release”; Nano Letters; vol 11; 2011; pp. 1395-1400;

199
112. T. Yoshida, H.Tasaky, A. Maeda , M.Katsuma, K. Sako, T. Uchida. Mechanism of controlled
drug release from a salting-out taste-masking system. J Control Release 2008; 131: 47-53
113. S. Fredenberg, M. Wahlgren, M. Reslow, A. Axelsson, The mechanisms of drug release
in poly(lactic-co-glycolic acid)-based drug delivery systems – A review. Int J Pharm 2011; 415:34
52
114. C. Ferrero, D. Massuelle, E. Doelker, Towards elucidation of the drug release mechanism
from compressed hydrophilic matrices made of cellulose ethers. II. Evaluation of a possible
swelling- controlled drug release mechanism using dimensionless analysis. J Control Release
2010; 141: 223-233
115. A. Gustavsson, J. Bjorkman, C. Ljungcrantz, et al. Pharmaceutical treatment patterns for
patients with a diagnosis related to chronic pain initiating slow-release strong opioid treatment in
Sweden. Pain 2012; 153: 2325-2331
116. J. D. Hull and R. A. Lyon, “In vitro pharmacology of ambroxol: Potential serotonergic sites
of action,” Life Sci., vol. 197, no. October 2017, pp. 67–72, 2018, doi: 10.1016/j.lfs.2018.02.002.

117. S. Sunkari, S. Thatikonda, V. Pooladanda, V. S. Challa, and C. Godugu, “Protective effects

of ambroxol in psoriasis like skin inflammation: Exploration of possible mechanisms,” Int.
Immunopharmacol., vol. 71, no. March, pp. 301–312, 2019, doi: 10.1016/j.intimp.2019.03.035.

118. M. Kumar and O. Prakash, “Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets of
Topiramate using natural polymer,” Int. J. Pharm. Sci. Res., vol. 5, no. 10, pp. 4225–4232, 2014,
doi: 10.13040/IJPSR.0975-8232.5(10).4225-32.

119. D. Sharma, M. Singh, D. Kumar, G. Singh, and M. S. Rathore, “Formulation development

and evaluation of fast disintegrating tablets of Acyclovir for pediatrics- a novel approach for drug
delivery,” Indian J. Pharm. Educ. Res., vol. 48, no. 4, pp. 40–48, 2014, doi: 10.5530/ijper.48.4s.6.

120. S. K. Roy, S. Naskar, S. Kundu, and K. Koutsu, “Formulation and evaluation of sustained
release bilayer tablets of propranolol hydrochloride,” Int. J. Pharm. Pharm. Sci., vol. 7, no. 4, pp.
264–269, 2015.

121. S. Jaya and G. Srilaxmi, “Formulation and in-Vitro Characterization of Ambroxol

Hydrochloride Sustained-Release Matrix Tablets,” Int. J. Pharm. Sci. Res., vol. 10, no. 3, pp.
1208–1213, 2019, doi: 10.13040/IJPSR.0975-8232.10(3).1208-13.

200
122. M. S. Islam and M. S. I. Pathan, “Improving Micromeritic Properties of Ibuprofen: An
Agglomeration Approach,” Bangladesh Pharm. J., vol. 20, no. 1, pp. 90–98, 2017, doi:
10.3329/bpj.v20i1.32098.

123. M. A. C. Manoukian, C. W. Migdal, A. R. Tembhekar, J. A. Harris, and C. DeMesa, “Topical

Administration of Ibuprofen for Injured Athletes: Considerations, Formulations, and Comparison
to Oral Delivery,” Sport. Med. - Open, vol. 3, no. 1, 2017, doi: 10.1186/s40798-017-0103-2.

124. R. Bushra, M. H. Shoaib, N. Aslam, D. Hasmat, and M.-U. Rehman, “Formulation

Development and Optimization of Febuxostat Tablets by Direct Compression Method,” Adv.
Polym. Technol., vol. 35, no. 2, pp. 113–120, 2016, doi: 10.1002/adv.21536.

125. K. D. Rainsford, “Ibuprofen: Pharmacology, efficacy and safety,” Inflammopharmacology,

vol. 17, no. 6, pp. 275–342, 2009, doi: 10.1007/s10787-009-0016-x.

126. T. Gera et al., “Production of ibuprofen in crystalline and amorphous forms by Pulsed Laser
Deposition (PLD),” Appl. Surf. Sci., vol. 493, no. March, pp. 359–367, 2019, doi:
10.1016/j.apsusc.2019.06.254.

127. B. Tita, A. Fuliaş, G. Bandur, G. Rusu, and D. Tita, “Thermal stability of ibuprofen. kinetic
study under non-isothermal conditions,” Rev. Roum. Chim., vol. 55, no. 9, pp. 553–558, 2010.

128. B. Tiţa, A. Fuliaş, Z. Szabadai, G. Rusu, G. Bandur, and D. Tiţa, “Compatibility study
between ibuprofen and excipients in their physical mixtures,” J. Therm. Anal. Calorim., vol. 105,
no. 2, pp. 517–527, 2011, doi: 10.1007/s10973-010-1188-8.

129. F. Dragan et al., “Compatibility study of ibuprofen with some excipients employed for solid
dosage forms,” Rev. Chim., vol. 66, no. 2, pp. 191–195, 2015.

130.Thomson/Micromedex. Drug Information for the Health Care Professional. Volume 1, Gree
nwood Village, CO. 2007., p. 2784

131.McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service. AHFS Drug Information. Ameri
can Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, MD. 2007., p. 2252

132. B.E. Maryanoff, S.O.Nortey, J.F.Gardocki, R.P.Shank, S.P. Dodgson, J Med Chem
1987,30880-7

201
133. A. Saxena, G. Tewari, and S. A. Saraf, “Formulation and evaluation of mucoadhesive buccal
patch of acyclovir utilizing inclusion phenomenon,” Brazilian J. Pharm. Sci., vol. 47, no. 4, pp.
887–897, 2011, doi: 10.1590/S1984-82502011000400026.

134. J.L. Ford, T.E. Mann, Fast-Scan DSC and its role in pharmaceutical physical form
characterisation and selection, Adv. Drug. Deliv. Rev. 64 (2012) 422–430

135. Y.L. Shan, W.L. Shun, Advances in simultaneous DSC–FTIR microspectroscopy for rapid
solid-state chemical stability studies: Some dipeptide drugs as examples, Adv. Drug. Deliv. Rev.
64 (2012) 461–478

136. N.C. Garbett, G.N. Brock, Differential scanning calorimetry as a complementary diagnostic
tool for the evaluation of biological samples, Biochim. Biophys. Acta 1860 (2016) 981–989

137. M.M. Knopp, K. Löbmann, D.P. Elder, T. Rades, R. Holm, Recent advances and potential
applications of modulated differential scanning calorimetry (mDSC) in drug development, Eur. J.
Pharm. Sci. 87 (2016) 164–173

138. M.E. Brown, Handbook of Thermal Analysis and Calorimetry, Volume 1 Principles and
Practice, Elsevier

139. S.Z.D. Cheng, Handbook of Thermal Analysis and Calorimetry, Volume 3, Applications to
polymers and plastics, Elsevier, 2002

140. C.A. Smith, Thermochemical and physical properties of printed circuit board laminates and
other polymers used in the electronics industry, Polym. Test. 52 (2016) 234-245
141. R. Chadha, S. Bhandari, Drug–excipient compatibility screening—Role of thermoanalytical
and spectroscopic techniques, J. Pharm. Biomed. Anal. 87 (2014) 82– 97

142. J. Huang, M. Dali, Evaluation of integrated Raman-DSC technology in early pharmaceutical

development: Characterization of polymorphic systems, J. Pharm. Biomed. Anal. 86 (2013) 92–
99

143. D.P. Elder, M.Kuentz, R. Holm, Pharmaceutical excipients — quality, regulatory and
biopharmaceutical considerations, Eur. J. Pharm. Sci. 87 (2016) 88–99

202
144. D.S. Jones, Y. Tian, O. Abu-Diak, G.P. Andrews, Pharmaceutical applications of dynamic
mechanical thermal analysis, Adv. Drug. Deliv. Rev. 64 (2012) 440–448

145. X. Dai, J.G. Moffat, J. Wood, M. Reading, Thermal scanning probe microscopy in the
development of pharmaceuticals, Adv. Drug. Deliv. Rev. 64 (2012) 449–460

146. M. Majewsky, H. Bitter, E. Eiche, H. Horna, Determination of microplastic polyethylene (PE)

and polypropylene (PP) in environmental samples using thermal analysis (TGA-DSC), Sci. Total
Environ. 568 (2016) 507–511

147. J.L. de la Fuente, M. Ruiz-Bermejo, C. Menor-Salván, S. Osuna-Esteban, Thermal

characterization of HCN polymers by TGeMS, TG, DTA and DSC methods, Polym. Degrad. Stab.
96 (2011) 943-948

148. A. Rohman, Y.B. Che Man, Determination of Sodium Fatty Acid in Soap Formulation Using
Fourier Transform Infrared (FTIR) Spectroscopy and Multivariate Calibrations, J. Surfact. Deterg.
14 (2011) 9–14

149. S. Ahmed, M.A. Sheraz, C. Yorucu, I. ur Rehman, Quantitative determination of tolfenamic

acid and its pharmaceutical formulation using FTIR and UV spectrometry, Cent. Eur. J. Chem.
11(9) (2013) 1533-1541

150. R. Kinoshita, Y. Teramoto, T. Nakano, H. Yoshida, Thermal Degradation of polyesters by

simultaneous TG-DTA/FT-IR analysis, J. Therm. Anal. Calorim. 38 (1992) 1891-1900

151. F. Sonvico, V. Coleman, D. Traini, P.M. Young, Evolved gas analysis during thermal
degradation of salbutamol Sulphate, J. Therm. Anal. Calorim. 120 (2015) 789–794

152. E. L. Charsley, C. Walker, S.B. Warrington, Applications of a new quadrupole mass

spectrometer system for simultaneous thermal analysis – evolved gas analysis, 40 (1993) 983-991

153. M. Kamruddin, P.K. Ajikumar, S. Dash, A.K. Tyagi, B. Raj, Thermogravimetry-evolved gas
analysis–mass spectrometry system for materials research, Bull. Mater. Sci. 26(4) (2003) 449–
460

154. T. Arii, S. Otake, Study of thermal decomposition of polymers by evolved gas analysis using
photoionization mass spectrometry (EGA-PIMS), J. Therm. Anal. Calorim. 91(2) (2008) 419–426

203
155. J.P. Sanders, P.K. Gallagher, Kinetic analysis of complex decomposition reactions using
evolved gas analysis, J. Therm. Anal. Calorim. 96 (2009) 805–811

156. T. Streibel, R. Geißler, M. Saraji-Bozorgzad, M. Sklorz, E. Kaisersberger, T. Denner, R.

Zimmermann, Evolved gas analysis (EGA) in TG and DSC with single photon ionisation mass
spectrometry (SPI-MS): molecular organic signatures from pyrolysis of soft and hard wood, coal,
crude oil and ABS polymer, J. Therm. Anal. Calorim. 96 (2009) 795–804

157. C. Duda-Seiman, T. Vlase, G. Vlase, D. Duda-Seiman, P. Albu, N. Doca, Thermal analysis

study of amlodipine as pure compound and in binary mixture, J. Therm. Anal. Calorim. 105
(2011),677–683

158. L. Popescu, M. Mateescu, D. Bajas, C. Bugnariu, G. Vlase, D. Jumanca, T. Vlase, Study of

thermally induced interactions between theobromine and various sweeteners, Journal of Thermal
Analysis and Calorimetry, 2019, 138(3).

159. Santos, L.F.; Correia, I.J.; Silva, A.S.; Mano, J.F. Biomaterials for drug delivery patches. Eur
J Pharm Sci. 2018,118,49–66;

160. G. Vasavi, P.N. Haritha, B. Chandrashekar, Formulation Development and In vitro

Evaluation of Transdermal Patches of Tramadol HCl. Asian J Res Pharm Sci. 2018,8,123–9;

161. Cavallari, C.; Fini, A.; Ospitali, F. Mucoadhesive multiparticulate patch for the intrabuccal
controlled delivery of lidocaine. Eur J Pharm Biopharm. Elsevier B.V.2013, 83,405–14. Available
from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejpb.2012.10.004;

162. Hutchins, D.; Rockett, M. The use of atypical analgesics by intravenous infusion for acute
pain: evidence base for lidocaine, ketamine and magnesium. Anaesth Intensive Care Med. Elsevier
Ltd; 2019,20,415–8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.mpaic.2019.05.011;

163. Abou-Okeil, A.; Rehan, M.; El-Sawy, S.M.; El-bisi, M.K.; Ahmed-Farid, O.A.; Abdel-
Mohdy, F.A. Lidocaine/β-cyclodextrin inclusion complex as drug delivery system. Eur Polym J.
Elsevier,2018,108,304–310;

164. Wei, Y.; Nedley, M.P.; Bhaduri, S.B.; Bredzinski, X.; Boddu, S.H.S. Masking the Bitter Taste
of Injectable Lidocaine HCl Formulation for Dental Procedures. AAPS PharmSciTech.
2014,16,455–65;

204
165. Strzelecka, J.; Słowińska, M.; Jóźwiak, S. Long-term Outcome of Intravenous Lidocaine in
Pediatric Cluster Seizures: A Preliminary Study. Pediatr Neurol. 2019,97,43–9;

166. O’Brien, D. C.; Robinson, A.D.; Wang, N.; Diaz, R. Transdermal lidocaine as treatment for
chronic subjective tinnitus: A pilot study. Am J Otolaryngol - Head Neck Med Surg. Elsevier;
2019,40,413–7;

167. Lenfant, F.; Lahet, J.J.; Vergely, C.; Volot, F.; Freysz, M.; Rochette, L.
Lidocaine inhibits potassium efflux and hemolysis in erythrocytes during oxidative stress in vitro.
General pharmacology, 2000,34, 193-199;

168. Hermanns, H.; Hollmann, M.W.; Stevens, M.F.; Lirk, P.; Brandenburger, T.; Piegeler, T.; et
al. Molecular mechanisms of action of systemic lidocaine in acute and chronic pain: a narrative
review. Br J Anaesth. Elsevier Ltd; 2019;123:335–49. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.06.014;

169. Srisatjaluk, R.; Klongnoi, B.; Wongsirichat, N.Antimicrobial effect of topical local anesthetic
spray on oral microflora. Journal of Dental Anesthesia and Pain Medicine, 2016; 16: 17 - 24;

170.O'Neil, M.J. (ed.).The Merck Index An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals.
Cambridge, UK: Royal Society of Chemistry, 2013, p. 1019;

171. Elion, G.B. Mechanism of action and selectivity of acyclovir. Am J Med. 1982,20, 7-13. doi:
10.1016/0002-9343(82)90055-9. PMID: 6285736;

172. Myburgh, M. Transdermal Penetration of Acyclovir in the Presence and Absence of Terpenes.
Potchefstroom University for Christian Higher Education; 2003;

173. Tajpara, P.; Mildner, M.; Schmidt, R.; Vierhapper, M.; Matiasek, J.; Popow-Kraupp, T; et al.
A Preclinical Model for Studying Herpes Simplex Virus Infection. J Invest Dermatol. 2019,139,
673–82;

174. Jain, S.K.; Gupta, Y.; Jain, A.; Rai, K. Enhanced transdermal delivery of acyclovir sodium
via elastic liposomes. Drug Deliv. 2008,15,141–7;

205
175. Chaudhari, S.; Mannan, A.; Daswadkar, S. Development and validation of UV
spectrophotometric method for simultaneous estimation of Acyclovir and Silymarin in niosome
formulation. Der Pharm Lett. 2016, 8, 128–33;

176.American Society of Health,System Pharmacists 2013; Drug Information 2013. Bethesda, M

D. 2013, p. 766;

177. Paintsil, E.; Cheng, Y.C. Antiviral Agents. Encyclopedia of Microbiology. 2009, 223-257;

178. World Health Organization. Some Antiviral and Anti- neoplastic Drugs, and Other
Pharmaceutical Agents. IARC Libr. Cat. Lyon, France; 2000;

179.Thomson.Micromedex. Drug Information for the Health Care Professional. 24th ed. Volume
1. Plus Updates. ContentReviewed by the United States Pharmacopeial Convention, Inc. Green
wood Village, CO. 2004., p. 32;

180.American Society of Health,System Pharmacists 2013; Drug Information 2013. Bethesda, M

D. 2013, p. 769;

181. Bhosale, S.S.; Rajput, B.S.; Takkar, H.; Bhagat, S.V.; Vagger, R.M.; Shaikh,
M.I.K.Establishment of Role of IL-2, IL-10 and IL-12 in Patients with Recurrent Aphthous
Stomatitis-A Clinical Study.J Contemp Dent Pract 2018,19(10):1242-1245;

182.Anacleto, S.D.S.; Borges, M.M.C.; de Oliveira, H.L.; Vicente, A.R.; de Figueiredo, E.C.; de
Oliveira, M.A.L.; Borges, B.J.P.; de Oliveira, M.A.; Borges, W.S.; Borges, K.B. Evaluation of
physicochemical properties as supporting information on quality control of raw materials and
veterinary pharmaceutical formulations. J Pharm Anal. 2018, 8(3),168-175;

183.Santos, A.F.O.; Basílio Jr, I.D.; de Souza, F.S.; Medeiros, A.F.D.; Pinto, M.F.; de Santana,
D.P.; et al. Application of thermal analysis in study of binary mixtures with metformin. J Therm
Anal Calorim. 2008,93,361;

184. Shamsipur, M.; Pourmortazavi, S.M.; Beigi, A.A.; Heydari, R.; Khatibi, M. Thermal Stability
and Decomposition Kinetic Studies of Acyclovir and Zidovudine Drug Compounds, AAPS
PharmSciTech, Vol. 14, No. 1, March 2013;

206
185. Karolewicz, B.; Nartowski, K; Pluta, J.; Gorniak, A. Physicochemical characterization and
dissolution studies of acyclovir solid dispersions with Pluronic F127 prepared by the kneading
method. Acta Pharm. 2016,66,119–28;

186. Kumar, B.K.; Rajan, V.S.T.; Begum, N.T. Analytical Method Development and Validation
of Lidocaine in Ointment Formulation By U . V Spectrophotometric Method. Int J Pharm Pharm
Sci. 2012,4,2–6;

187. Michael, F.Powell, Lidocaine and Lidocaine Hydrochloride, Analytical Profiles of Drug
Substances, Volume 15, 1986, Pages 761-779;

188. Guy S, Mehta S, Leff L, Teasell R, E Loh. Anticonvulsant medication use for the
management of pain following spinal cord injury: systematic review and effectiveness
analysis. Spinal Cord. 2014, 52:89–96.

189. Hansen DK. Developmental Toxicity of Antiepileptic Drugs. In: Charlene AM editor.
Comprehensive Toxicology (Second Edition). USA: Elsevier;2010.177-187.
190. Pinto EC, Dolzan MD, Cabral LM, Armstrong DW, Sousa VP. Topiramate: A review of
analytical approaches for the drug substance, its impurities and pharmaceutical formulations. J.
Chromatogr. Sci. 2016; 54(2):280-290.
191. Vardanyan R, Hruby V. Antiepileptic Drugs. In: Vardanyan R, Hruby V editors. Synthesis of
Best-Seller Drugs. USA: Academic Press; 2016. 155-177.
192. Mahdi ZH.Oral jellies for improving oral drug delivery in dysphagia.AJPS.2020;20(3):95-
193. Taranum R, Mittapally S. Formulation and evaluation of domperidone oral jelly. Int. j.
pharm.biol. 2018; 8:870-878.
194. Prakash K, Satyanarayana VM, Negiat HT, Fathi AH, Shanta AK, Prameela AR. Formulation
development and evaluation of novel oral jellies of carbamazepine using pectin, guar gum, and
gellan gum. Asian J. Pharm. 2014; 8(4):241-249.
195. Kubicki, M.; Codding, P. W.; Litster, S. A.; Szkaradzinska, M. B.; Bassyouni, H. A. R.; J.
Mol. Struct. 1999, 474, 255.
196. Micheel, A. P.; Ko, C. Y.; Guh, H. Y.; J. Chromatogr. B 1998, 709, 166;
197. Klockow-Beck, A.; Nick, A.; Geisshuesler, St.; Schaufelberger, D.; J. Chromatogr. B 1998,
720, 141;

207
198. Biró, A.; Pergel, É.; Árvai, G.; Ilisz, I.; Szepesi, G.; Péter, A.; Lukács, F.; Chromatographia
2006, 63, S137.
199. Pînzaru, S. C.; Pavel, I.; Leopold, N.; Kiefer, W.; J. Raman Spectrosc. 2004, 35, 338.
200. Vlase G, Budiul M, Vlase T, Albu P, Ledeți A.Thermally induced interactions
betweenadamantan-2-one and some pharmaceutical excipients. J. Therm. Anal. Calorim.
2018; 131(1):201-213.

201. Budiul M, Albu P, Vlase G, Turcuș V, Vlase T. Thermogravimetric and calorimetric studies
performed on memantine hydrochloride to determine its thermal behavior and possible
drug-excipient interactions. J. Therm. Anal. Calorim. 2017; 127:555-564;

202. Mateescu M, Budiul M, Albu P, Vlase G, Vlase T. Thermal behavior and kinetic study of
degradation for adamantan-2-one versus memantine hydrochloride. (2017) J. Therm. Anal.
Calorim. 2017; 130 (1):391-396.

208
ANEXE

209