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Enfermedades Infecciosas Clínicas

DIRECCIONES DE IDSA

Infectious Diseases Society of America 2022 Guía sobre el

tratamiento de Enterobacterales productores de β-lactamasa
de espectro extendido (ESBL-E), Enterobacterales resistentes a
carbapenem (CRE) yPseudomonas aeruginosacon Resistencia
Difícil de Tratar (DTR-P. aeruginosa)
Pranita D. Tamma,1Samuel L. Aitken,2Roberto A. Bonomo,3Amy J. Mathers,4david van duin,5y Cornelius J. Clancy6

Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022

1Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, EE. UU.;2Departamento de Farmacia, Universidad de Michigan Health, Ann Arbor, Michigan, EE. UU.;3Servicio Médico y Centro de

Resistencia a los Antimicrobianos y Epidemiología, Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Louis Stokes Cleveland, Hospitales Universitarios Centro Médico de Cleveland y Departamentos de Medicina, Farmacología, Biología

Molecular y Microbiología, Universidad Case Western Reserve, Cleveland, Ohio, EE.UU. UU.;4Departamentos de Medicina y Patología, Universidad de Virginia, Charlottesville, Virginia, EE. UU.;5Departamento de Medicina, Facultad de

Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, Carolina del Norte, EE. UU.; y6Departamento de Medicina, Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, Pensilvania, EE. UU.

Fondo.La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) se compromete a proporcionar orientación actualizada sobre el
tratamiento de infecciones resistente a los antimicrobianos. El documento de orientación inicial sobre infecciones causadas por
Enterobacterales productores de β-lactamasa de espectro extendido (ESBL-E), Enterobacterales resistentes a carbapenem (CRE) y
Pseudomonas aeruginosa con difícil resistencia de tratar (DTR-P. aeruginosa)se publicó el 17 de septiembre de 2020. Durante el año pasado,
ha habido una serie de publicaciones importantes que mejoran nuestra comprensión de la gestión de ESBL-E, CRE y DTR-P. aeruginosa
infecciones, lo que ocurre una nueva revisión de la literatura y este documento de orientación actualizado.
Métodos.Un panel de 6 especialistas en enfermedades infecciosas con experiencia en el manejo de infecciones resistentes a los antimicrobianos
revisó, actualizó y amplió las preguntas y recomendaciones desarrolladas previamente sobre el tratamiento de ESBL-E, CRE y DTR-
P. aeruginosainfecciones Debido a las diferencias en la epidemiología de la resistencia y la disponibilidad de antiinfecciosos específicos a nivel
internacional, este documento se centra en el tratamiento de infecciones en los Estados Unidos.
Resultados.Las recomendaciones de tratamientos preferidos y alternativos se fortalecen con los fundamentos correspondientes, suponiendo que se haya
identificado el organismo causante y que se conozcan los resultados de susceptibilidad a los antibióticos. También se analizarán probables los enfoques del
tratamiento empírico, la duración de la terapia y otras consideraciones de manejo. Las recomendaciones se aplican tanto a la población adulta como a la
pediátrica.
Conclusiones.El campo de la resistencia a los antimicrobianos es muy dinámico. Se recomienda la consulta con un especialista en enfermedades
infecciosas para el tratamiento de infecciones resistentes a los antimicrobianos. Este documento está actualizado al 24 de octubre de 2021. Las
versiones más actualizadas de los documentos IDSA, incluidas las fechas de publicación, están disponibles enwww.idsociety.org/practice-guideline/
amrguidance/.
Palabras clave.ceftolozano-tazobactam; ceftazidima-avibactam; cefiderocol; imipenem-cilastatina-relebactam; meropenem
vaborbactam.

El aumento de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) sigue siendo
una crisis mundial. En conjunto, los patógenos resistentes a los
antimicrobianos causaron más de 2,8 millones de infecciones y más de
35 000 muertes anuales desde 2012 hasta 2017, según los Centros para
el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de 2019.
Amenazas de la resistencia a los antibioticos en los Estados Unidos
Informe [1]. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA)
identificó el desarrollo y la difusión de guías de práctica clínica y otros
productos de orientación para médicos como una iniciativa principal en
su Plan Estratégico 2019 [2]. IDSA reconoció que la capacidad de abordar
temas en rápida evolución, como la AMR, estaba limitada por los plazos
prolongados necesarios para generar pautas de práctica clínica nuevas o

Recibido el 7 de marzo de 2022; decisión editorial 7 de marzo de 2022; aceptado el 4 de abril de 2022; actualizadas, que se basan en revisiones sistemáticas de la literatura y
publicado en línea el 27 de junio de 2022
una metodología rigurosa GRADE (Grading of Valoración, desarrollo y
Correspondencia: PD Tamma, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina de la Universidad Johns
evaluación de recomendaciones) . Como alternativa a las pautas de
Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU. (ptamma1@jhmi.edu).

Enfermedades Infecciosas Clínicas® 2022;75(2):187–212

© The Author(s) 2022. Publicado por Oxford University Press en nombre de la Infectious Diseases Society of America.
Reservados todos los derechos. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup. com
https://doi.org/10.1093/cid/ciac268
práctica, IDSA respaldó el desarrollo de documentos de orientación más
específicos para el tratamiento de infecciones difíciles de manejar. Los
documentos de orientación son preparados por un pequeño equipo

Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•187

de expertos, que responde preguntas sobre el tratamiento intenso en
una revisión exhaustiva (pero no sistemáticamente) de la literatura, la
experiencia clínica y la opinión de expertos. Los documentos no incluyen
la clasificación formal de las pruebas y se ponen a disposición y se
actualizan al menos una vez al año en línea.
En el presente documento, se proporciona orientación sobre el
tratamiento de infecciones causadas por Enterobacterales productores
de β-lactamasa de espectro extendido (ESBL-E), Enterobacterales
resistentes a carbapenem (CRE) yPseudomonas aeruginosacon difícil
resistencia de tratar (DTR-P. aeruginosa) [3]. Estos patógenos han sido
designados amenazas urgentes o graves por los CDC [1]. Cada patógeno
causa una amplia gama de infecciones que se encuentran en hospitales
estadounidenses de todos los tamaños y que conllevan una morbilidad y
mortalidad significativas.
La orientación se presenta en forma de respuestas a una serie de
preguntas clínicas para cada patógeno. Aunque se incluyen
descripciones breves de ensayos clínicos notables, mecanismos de
resistencia y métodos de prueba de susceptibilidad, este documento no
proporciona una revisión exhaustiva de estos temas. Debido a las
diferencias en la epidemiología molecular de la resistencia y la
disponibilidad de antiinfecciosos específicos a nivel internacional, las
recomendaciones de tratamiento se orientan hacia las infecciones
resistentes a los antimicrobianos en los Estados Unidos. El contenido de
este documento está actualizado al 24 de octubre de 2021; se
actualizarán anualmente.
MÉTODOS
IDSA convocó a un panel de 6 especialistas en enfermedades infecciosas
en activo con experiencia clínica y de investigación en el tratamiento de
infecciones bacterianas resistentes a los antimicrobianos. A través de
una serie de reuniones virtuales, el panel desarrolló preguntas de
tratamiento encontrados y las respuestas correspondientes para cada
grupo de patógenos. Las respuestas incluyen una breve discusión de la
justificación que respalda las recomendaciones. Este documento de
orientación se aplica tanto a la población adulta como a la pediátrica. La
dosis recomendada de antibióticos para adultos con infecciones
resistentes a los antimicrobianos, suponiendo una función renal y
hepática normal, se proporciona entablas 1.
RECOMENDACIONES GENERALES DE GESTIÓN
Las recomendaciones de tratamiento en este documento de orientación
asumen que se ha identificado el organismo causante y que se ha
demostrado la actividad in vitro de los antibióticos. Suponiendo que 2
antibióticos también son efectivos, la seguridad, el costo, la conveniencia
y la disponibilidad local en el formulario son consideraciones
importantes al seleccionar un agente específico. El panel recomienda
que los especialistas en enfermedades infecciosas y los miembros
médicos o farmacéuticos del programa local de administración de
antibióticos participen en el manejo de pacientes con lesiones causadas
por organismos resistentes a los antimicrobianos.
188•CID 2022:75 (15 de julio)•Tama y otros
En este documento, el término infección urinaria complicada (cUTI,
por sus siglas en inglés) se refiere a las ITU que ocurren en asociación
con una anomalía estructural o funcional del tracto genitourinario, o
cualquier ITU en un hombre adolescente o adulto. En general, el panel
similar sugiere que la ITUc se trate con agentes y con duraciones de
tratamiento a las de la pielonefritis. Para cUTI donde la fuente ha sido
controlada (p. ej., extracción de una sonda de Foley) y ya no existen
preocupaciones constantes por estasis urinaria o hardware urinario
permanente, es razonable seleccionar agentes antibióticos y duraciones
de tratamiento similares a las de la cistitis no complicado.
Terapia empírica
Las decisiones de tratamiento empírico deben guiarse por los patógenos
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
más probables, la gravedad de la enfermedad del paciente, la fuente
probable de la infección y cualquier factor adicional específico del
paciente (p. ej., alergia grave a la penicilina, enfermedad renal crónica) .
Al determinar el tratamiento empírico para un paciente dado, los
médicos también deben considerar: (1) organismos previamente
identificados del paciente y datos de susceptibilidad a antibióticos
asociados en los últimos 6 meses, (2) exposiciones a antibióticos en los
últimos 30 días y ( 3) patrones locales de susceptibilidad para los
patógenos más probables. Las decisiones empíricas deben refinarse en
función de la identidad y el perfil de susceptibilidad del patógeno.
Duración de la terapia y transición a la terapia oral
No se brindan recomendaciones sobre la duración de la terapia,
pero se advierte a los médicos que la duración de la terapia no
debe diferir para las infecciones causadas por organismos con
fenotipos resistentes en comparación con las infecciones
causadas por fenotipos más susceptibles. Una vez que los
resultados de susceptibilidad a los antibióticos están
disponibles, puede resultar evidente que la terapia antibiótica
inactiva se inició empíricamente. Esto puede afectar la duración
de la terapia. Por ejemplo, la cistitis suele ser una infección leve
[4]. Si se administró empíricamente un antibiótico que no es
activo contra el organismo causal de la cistitis, pero no obstante
se produjo una mejoría clínica, los panelistas están de acuerdo
en que generalmente no es necesario repetir un urocultivo,
cambiar el régimen de antibióticos o extender el curso de
tratamiento planificado. Sin embargo, para todas las demás
infecciones, si los datos de susceptibilidad a los antibióticos
indican que se inició empíricamente un agente altamente
inactivo, se recomienda un cambio a un régimen activo para un
curso de tratamiento completo (fechado desde el inicio de la
terapia activa ).Además, al determinar la duración del
tratamiento para infecciones resistentes a los antimicrobianos,
al igual que con el tratamiento de cualquier infección
bacteriana, se deben considerar factores importantes del
huésped relacionados con el estado inmunológico, la capacidad
para lograr el control de la fuente y la respuesta general a la
terapia. Finalmente, siempre que sea posible,
Tabla 1. Dosis sugerida de antibióticos para el tratamiento de infecciones necesarias por organismos resistentes a los antimicrobianos

dosis para adultos

agente (Suponiendo una función renal y hepática normala) organismos objetivoantes de cristo

amikacina cistitis:15 mg/kg/dosisdIV una vez ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-PAG.

Todas las demás infecciones:20 mg/kg/dosisdIV×1 dosis, dosis posteriores e intervalo de aeruginosa
dosificación según la evaluación farmacocinética
Ampicilina-sulbactam 9 g IV cada 8 h durante 4 hO27 g IV q24h como infusión continua CANGREJO

Para infecciones leves causadas por cepas de CRAB sensibles a ampicilina-sulbactam, es

razonable administrar 3 g IV cada 4 horas, particularmente si la intolerancia o las
toxicidades impiden el uso de dosis más altas.
cefepima cistitis:1 g IV cada 8 h AmpC-E
Todas las demás infecciones:2 g IV q8h, infundidos durante 3 h

Cefiderocol 2 g IV q8h, infundidos durante 3 h CRE, DTR-P. aeruginosa,CANGREJO,S.

maltofilia
Ceftazidima-avibactam 2,5 g IV q8h, infundidos durante 3 h CRE, DTR-P. aeruginosa
Ceftazidima-avibactam y Ceftazidima-avibactam:2,5 g IV q8h, infundidos durante 3 h CRE productora de metalo-β-lactamasa,S.

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aztreonam MÁS maltofilia
Aztreonam:2 g IV q8h, infundidos durante 3 h, administrados al mismo tiempo que
ceftazidima-avibactam, si es posible
Ceftolozano-tazobactam cistitis:1,5 g IV q8h, infundidos durante 1 h DTR-P. aeruginosa
Todas las demás infecciones:3 g IV q8h, infundidos durante 3 h

Ciprofloxacina Infecciones por ESBL-E o AmpC:400 mg IV q8h-q12hO500–750 mg VO cada 12 h ESBL-E, AmpC-E

colistina Consulte las directrices de consenso internacional sobre polimixinasmi CRE cistitis, DTR-P. aeruginosacistitis,
Cistitis del CANGREJO

eravaciclina 1 mg/kg/dosis IV cada 12 h CRE, CANGREJO

Ertapenem 1 g IV q24h, infundido durante 30 min ESBL-E, AmpC-E

fosfomicina cistitis:3 g VO×1 dosis BLEE-E. colicistitis
gentamicina cistitis:5 mg/kg/dosisdIV una vez ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-PAG.
Todas las demás infecciones:7 mg/kg/dosisdIV×1 dosis, dosis posteriores e intervalo de aeruginosa
dosificación según la evaluación farmacocinética
Imipenem-cilastatina Cistitis (perfusión estándar):500 mg IV q6h, infundidos durante 30 min ESBL-E, AmpC-E, CRE, CANGREJO
Todas las demás infecciones por ESBL-E o AmpC-E:500 mg IV q6h, infundidos durante 30 min
Todas las demás infecciones CRE y CRAB:500 mg IV q6h, infundidos durante 3 h
Imipenem-cilastatina-relebactam 1,25 g IV q6h, infundidos durante 30 min CRE, DTR-P. aeruginosa
levofloxacino 750 mg IV/PO q24h ESBL-E, AmpC-E,S. maltophilia
Meropenem Cistitis (perfusión estándar):1 g IV q8h, infundido durante 30 min ESBL-E, AmpC-E, CRE, CANGREJO
Todas las demás infecciones por ESBL-E o AmpC-E:1–2 g IV cada 8 h, en infusión durante 30 min
Todas las demás infecciones CRE y CRAB:2 g IV q8h, infundidos durante 3 h

Meropenem-vaborbactam 4 g IV q8h, infundidos durante 3 h CRE

minociclina 200 mg IV/VO cada 12 h CANGREJO,S. maltophilia

nitrofurantoína cistitis:Macrocristal/monohidrato (Macrobid®) 100 mg VO cada 12 h Cistitis ESBL-E, cistitis AmpC-E

cistitis:Suspensión oral: 50 mg VO q6h
plazomicina cistitis:15 mg/kgdIV×1 dosis ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-PAG.
Todas las demás infecciones:15 mg/kgdIV×1 dosis, dosis posteriores e intervalo de aeruginosa
dosificación según la evaluación farmacocinética
Polimixina B Consulte las directrices de consenso internacional sobre polimixinasmi DTR-P. aeruginosa,CANGREJO
tigeciclina 200 mg IV×1 dosis, luego 100 mg IV cada 12 h CANGREJO,S. maltophilia
tobramicina cistitis:5 mg/kg/dosisdIV×1 dosis ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-PAG.
Todas las demás infecciones:7 mg/kg/dosisdIV×1 dosis; dosis posteriores e intervalo de aeruginosa
dosificación según la evaluación farmacocinética
Trimetoprim-sulfametoxazol cistitis:160 mg (componente de trimetoprima) IV/PO cada 12 h ESBL-E, AmpC-E,S. maltophilia
Otras infecciones:8–12 mg/kg/día (componente de trimetoprima) IV/PO dividida cada 8–12 h
(considere una dosis máxima de 960 mg de componente de trimetoprima por día)

Abreviaturas: AmpC-E, Enterobacterales productores de β-lactamasa AmpC; CANGREJO, resistente a carbapenemAcinetobacter baumannii;CRE, Enterobacterales resistentes a carbapenémicos;
DTR-P. aeruginosa, Pseudomonas aeruginosacon difícil resistencia de tratar;E. coli, Escherichia coli;ESBL-E, Enterobacterales productores de β-lactamasa de espectro extendido; IV, intravenoso;
MIC, concentración inhibitoria mínima; OR, razón de probabilidad; PO, por la boca; q4h, cada 4 horas; q6h, cada 6 horas; q8h, cada 8 horas; q12h, cada 12 horas; q24h, cada 24 horas;
S. maltophilia, Stenotrophomonas maltophilia
Explicaciones/Referencias
aLas dosis sugeridas para varios agentes en la tabla difieren de las dosis recomendadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.

bOrganismos objetivo limitados a los siguientes organismos y generalmente solo después de que se haya demostrado la susceptibilidad: ESBL-E, AmpC-E, CRE, DTR-P. aeruginosa,CANGREJO, yS. maltophilia.
CPara obtener orientación adicional sobre el tratamiento de AmpC-E, CRAB yS. maltophilia,Referirse a:https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance-2.0/.
dUse el peso corporal ajustado para pacientes .120% del peso corporal ideal para la dosificación de aminoglucósidos.

miTsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, et al. Directrices de consenso internacional para el uso óptimo de las polimixinas: Avalado por el Colegio Americano de Farmacia Clínica (ACCP), Sociedad Europea de
Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID), Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA), Sociedad Internacional de Antiinfecciosos Farmacología (ISAP), Sociedad de Medicina de
Cuidados Críticos (SCCM) y Sociedad de Farmacéuticos de Enfermedades Infecciosas (SIDP). Farmacoterapia2019;39(1): 10–39.

Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•189

(4) las sospechas sobre la absorción intestinal insuficiente no están
presentes [5].
ENTEROBACTERALES PRODUCTORES DE β-LACTAMASA DE
ESPECTRO EXTENDIDO
La incidencia de ESBL-E detectó en cultivos bacterianos en los Estados
Unidos aumentó en un 53 % entre 2012 y 2017, en gran parte debido al
aumento de infecciones adquiridas en la comunidad.6]. Las ESBL son
enzimas que inactivan la mayoría de las penicilinas, cefalosporinas y
aztreonam. EBSL-E generalmente sigue siendo susceptible a los
carbapenémicos. Las ESBL no inactivan los agentes no β-lactámicos (p.
ej., ciprofloxacina, trimetoprim-sulfametoxazol, gentamicina). Sin
embargo, los organismos portadores de genes ESBL a menudo albergan
genes adicionales o modificadores en genes que median la resistencia a
una amplia gama de antibióticos.
Cualquier organismo gramnegativo tiene el potencial de albergar
genes ESBL; sin embargo, son más frecuentes enEscherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca,yProteus mirabilis [7–9]. Las
enzimas CTX-M, particularmente CTX-M-15, son las BLEE más comunes
en los Estados Unidos.8]. También están presentes ESBL distintas de
CTX-M con capacidades de hidrolización únicas, incluidas variantes de
TEM de espectro reducido y β-lactamasas SHV con sustituciones de
aminoácidos, pero se han sometido a una investigación clínica menos
estricta que las enzimas CTX-M.10–13]. La mayoría de los laboratorios de
microbiología clínica no realizan pruebas de EBSL de rutina [14,15]. Más
bien, la no susceptibilidad a la ceftriaxona (es decir, las concentraciones
inhibitorias mínimas [MIC] de ceftriaxona≥2 mcg/mL) se usa a menudo
como un indicador de la producción de ESBL, aunque este umbral tiene
limitaciones con la especificidad, ya que se puede suponer falsamente
que los organismos que no son susceptibles a la ceftriaxona por razones
distintas a la producción de ESBL son productores de ESBL [dieciséis,17].
Para este documento de orientación, ESBL-E se referirá a la producción
de ESBL presuntamente o confirmada.
E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca,oP. mirabilis.Las recomendaciones de
tratamiento para las infecciones por ESBL-E enumeradas a continuación
se supone que se ha demostrado la actividad in vitro de los antibióticos
preferidos y alternativos.
Pregunta 1: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de
la cistitis no complicado causado por BLEE-E?
Recomendación: nitrofurantoína y trimetoprim-
sulfametoxazol son las opciones de tratamiento preferidas para la cistitis
no complicada causada por ESBL-E.
razón fundamental
Se ha demostrado que la nitrofurantoína y la trimetoprima-
sulfametoxazol son opciones seguras y eficaces para la cistitis no
complicada, incluida la cistitis BLEE no complicada.4,18,19]. Aunque
los carbapenémicos y las fluoroquinolonas ciprofloxacino o
levofloxacino son agentes efectivos contra la cistitis por BLEE.20, 21
], se desaconseja su uso para la cistitis no complicada cuando hay
otras opciones seguras y eficaces disponibles. Limitar el uso de
190•CID 2022:75 (15 de julio)•Tama y otros
estos agentes conservan su actividad para infecciones futuras
cuando las opciones de tratamiento pueden ser más restringidas.
Además, limitar su uso reduce el riesgo de toxicidades asociadas,
particularmente con las fluoroquinolonas, que se han asociado con
un mayor riesgo de intervalos QTc prolongados, tendinitis y ruptura
de tendones, disecciones aórticas, convulsiones, neuropatía
periférica yClostridioides difficileinfecciones, en comparacion con
otros antibioticos [22–25].
Amoxicilina-clavulanato, aminoglucósidos en dosis única y
fosfomicina oral (paraE. colisolamente) son opciones de tratamiento
alternativas para la cistitis no complicada ESBL-E. ESBL-E puede
resultar sensible a la amoxicilina-clavulanato y los estudios
observacionales demuestran el éxito clínico con el uso de
amoxicilinaclavulanato para las infecciones por ESBL-E [26,27]. Un
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
ensayo controlado aleatorizado (ECA) comparó un régimen de 3
días de amoxicilina clavulanato con un ciclo de 3 días de
ciprofloxacina para 370 mujeres conE. colicistitis [20]. Se redujo la
curación clínica en el 58 % y el 77 % de las mujeres visibles al azar a
los brazos de amoxicilina-clavulánico y ciprofloxacino,
respectivamente. Las mayores tasas de fracaso con amoxicilina-
clavulanato parecen estar asociadas con la colonización bacteriana
vaginal persistente, que ocurrió en el 45 % y el 10 % de las pacientes
en los brazos de amoxicilina-clavulanato y ciprofloxacino,
respectivamente.20]. La proporción de mujeres en el ensayo
infectado con cepas de ESBL-E no está disponible, el panel sugiere
precaución con el uso de amoxicilina-clavulanato para el
tratamiento de la cistitis de ESBL-E no complicado.
Los aminoglucósidos se eliminan casi exclusivamente por vía
renal en su forma activa. Una dosis intravenosa única es
generalmente efectiva para la cistitis no complicada, con una
toxicidad mínima, pero faltan datos sólidos de ensayos clínicos.28].
La fosfomicina oral es un agente alternativo exclusivo para el
tratamiento de las BLEEE. colicistitis no complicada como lafosA
gen, intrínseco aK. pneumoniaey varios otros organismos
gramnegativos, pueden hidrolizar la fosfomicina y provocar un
fracaso clínico.29,30]. Los datos de ensayos controlados
aleatorios indican que la fosfomicina oral se asocia con una
mayor falla clínica que la nitrofurantoína para la cistitis no
complicada.18].
El panel no recomienda prescribir doxiciclina para el tratamiento
de la cistitis ESBL-E. Dos estudios de resultados clínicos, publicados
hace más de 40 años, demuestran que las tetraciclinas orales
pueden ser eficaces para el tratamiento de infecciones del tracto
urinario (ITU) [31,32]. Ambos estudios, sin embargo, se centraron
principalmente enP. aeruginosa,un organismo no susceptible a las
tetraciclinas orales, cuestionando el impacto que la terapia con
antibióticos tuvo en la curación clínica. La doxiciclina se elimina
principalmente a través del tracto intestinal y su excreción urinaria
es limitada.33]. Hasta que se disponga de datos más sólidos que
demuestren la eficacia clínica de la doxiciclina oral para el
tratamiento de la cistitis por ESBL-E, el panel recomienda no usar
doxiciclina para esta indicación. Los roles de la piperacilina-
tazobactam, cefepime y las cefamicinas para el tratamiento
de la cistitis no complicada se analizan enPregunta 4,
Pregunta 5,yPregunta 6.
Pregunta 2: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la
pielonefritis y las infecciones urinarias complicadas causadas por BLEE-E?
Recomendación:Ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatina,
ciprofloxacina, levofloxacina o trimetoprim-sulfametoxazol son las
opciones de tratamiento preferidas para la pielonefritis y las cUTI
causadas por ESBL-E.
razón fundamental
Los carbapenémicos, la ciprofloxacina, la levofloxacina y el trimetoprim-
sulfametoxazol son opciones de tratamiento preferidas para los
pacientes con pielonefritis por BLEE-E y cUTI según la capacidad de estos
agentes para alcanzar concentraciones adecuadas y sostenidas en la
orina, los resultados de los ECA y la experiencia clínica.34–37]. Si se inicia
un carbapenem y se demuestra susceptibilidad a la ciprofloxacina,
levofloxacina o trimetoprim-sulfametoxazol, se prefiere la transición a
estos agentes en lugar de completar un curso de tratamiento con un
carbapenem. Limitar el uso de la exposición a carbapenem preservará su
actividad para futuras infecciones resistentes a los antimicrobianos.
En pacientes en los que el potencial de nefrotoxicidad se considera
aceptable, los aminoglucósidos una vez al día para un curso de
tratamiento completo son una opción alternativa para el tratamiento de
la pielonefritis o la ITUc.38]. La administración de plazomicina una vez al
día no fue inferior a meropenem en un ECA que incluyó pacientes con
pielonefritis e infecciones urinarias causadas por Enterobacterales.39].
Los aminoglucósidos individuales son efectivos igualmente si se
demuestra susceptibilidad.
La nitrofurantoína y la fosfomicina oral no alcanzan
concentraciones adecuadas en el parénquima renal y deben
evitarse en pielonefritis e ITUc.40,41]. Sin embargo, la fosfomicina
es una opción alternativa para el tratamiento de la prostatitis
causada por BLEE.E. colicuando las opciones preferidas (es decir,
carbapenémicos, fluoroquinolonas o trimetoprim-sulfametoxazol)
no se pueden tolerar o no resultan susceptibles [42–44]. La
fosfomicina, en dosis de 3 g por vía oral al día durante 1 semana,
seguida durante 3 g por vía oral cada 48 horas 6 a 12 semanas, se
asoció con la curación clínica en el 82 % de los pacientes en un
estudio observacional de 44 hombres con prostatitis bacteriana
crónica.42]. Se debe evitar la fosfomicina para la prostatitis causada
por organismos gramnegativos distintos deE. coli (Pregunta 1).
No se recomienda la doxiciclina para el tratamiento de la pielonefritis
por ESBL-E o las infecciones del tracto urinario debido a su excreción
urinaria limitada ya los limitados estudios de eficacia comparativa
publicados. (Pregunta 1) [33]. Las funciones de la piperacilina-
tazobactam, la cefepima y las cefamicinas para el tratamiento de la
pielonefritis y las infecciones del tracto urinario se analizan enPregunta
4, Pregunta 5,y Pregunta 6.
Pregunta 3: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones
fuera de las vías urinarias causadas por BLEE-E?
Recomendación:Se prefiere un carbapenem para el tratamiento de
infecciones fuera del tracto urinario causadas por ESBL-E. Después
de lograr una respuesta clínica adecuada, se debe considerar la
transición a fluoroquinolonas orales o trimetoprim-sulfametoxazol,
si se demuestra susceptibilidad.
razón fundamental
Se recomienda un carbapenem como tratamiento de primera línea de las
infecciones por E-ESBL fuera de las vías urinarias, fuertemente principalmente
en los datos de un gran ensayo clínico [34]. El ensayo clínico aleatorizó a 391
pacientes con infecciones del torrente sanguíneo debidas a ceftriaxona no
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
sensibleE. colioK. pneumoniae (el 87% proporcionado posteriormente que
tenía genes BLEE) a piperacilina-tazobactam 4,5 g por vía intravenosa cada 6
horas o meropenem 1 g por vía intravenosa cada 8 horas, ambos como
infusiones estándar. El resultado primario de mortalidad a los 30 días ocurrió
en el 12 % y el 4 % de los pacientes que recibieron piperacilina-tazobactam y
meropenem, respectivamente.34]. Los datos del ensayo se volvieron a analizar
posteriormente solo incluyendo pacientes con aislamientos clínicos
disponibles frente a los cuales se determinaron las CIM de piperacilina-
tazobactam.≤16 mcg/mL por microdilución en caldo, el estándar de referencia
para las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana [45]. Al volver a analizar los
datos de 320 pacientes, se demostró mortalidad a los 30 días en el 11 % frente
al 4 % de los que estaban en los brazos de piperacilina-tazobactam y
meropenem, respectivamente. Aunque la diferencia de riesgo absoluto se
atenuó y dejó de ser significativa en el nuevo análisis (es decir, el intervalo de
confianza del 95 % osciló entre -1 % y 10 %) [45], el panel aún recomienda la
terapia con carbapenem como el tratamiento preferido de las infecciones del
torrente sanguíneo que producen ESBL debido a la dirección general de la
diferencia de riesgo. No se dispone de datos de ensayos clínicos comparables
para infecciones por ESBL-E en otras partes del cuerpo. Sin embargo, el panel
sugiere extrapolar la evidencia de infecciones del torrente sanguíneo por
ESBL-E a otros sitios comunes de infección, a saber, pielonefritis y cUTI,
infecciones intraabdominales, infecciones de piel y tejidos blandos y
neumonía.
No se ha evaluado formalmente el papel de la terapia reductora
oral para las infecciones por ESBL-E fuera del tracto urinario. Sin
embargo, se ha demostrado que la terapia reductora oral es una
consideración de tratamiento razonable para las infecciones del
torrente sanguíneo por Enterobacterales, incluidas las causadas por
resistentes a los antimicrobianos, después de que se alcanzan los
hitos clínicos apropiados.46,47]. Con base en la biodisponibilidad
conocida y las concentraciones séricas sostenidas de
fluoroquinolonas orales y trimetoprim-sulfametoxazol, estos
agentes deben ser considerados de tratamiento para pacientes con
infecciones por E-ESBL si (1) se demuestra susceptibilidad a 1 de
estos agentes, (2) el paciente está hemodinámicamente, (3) se han
tomado medidas razonables de control de la fuente y (4) no hay
preocupaciones sobre una absorción intestinal estable [5].
Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•191
 Los médicos evitar deben la reducción oral a nitrofurantoína,
fosfomicina, amoxicilina-clavulánico, doxiciclina u omadaciclina para las
infecciones del torrente sanguíneo por ESBL-E. La nitrofurantoína y la
fosfomicina alcanzan bajas concentraciones séricas.40,41]. La
amoxicilina-clavulánico y la doxiciclina alcanzan concentraciones séricas
poco fiables.33,48]. La omadaciclina es un derivado de tetraciclina con
una formulación oral que puede exhibir actividad contra aislados de
Enterobacterales productores de ESBL pero tiene un perfil
farmacocinético-farmacodinámico desfavorable.49,50]. Hasta que haya
más datos clínicos disponibles que investiguen el papel de la
omadaciclina para el tratamiento de las infecciones por ESBL-E, el panel
recomienda no usarla para esta indicación.
Pregunta 4: ¿Existe un papel para la piperacilina-tazobactam en el tratamiento de
infecciones causadas por ESBL-E?
Recomendación:Si piperacilina-tazobactam se inició como terapia
empírica para la cistitis no complicada causada por un organismo
identificado posteriormente como BLEE-E y se produce una mejoría
clínica, no es necesario cambiar ni ampliar la terapia con
antibióticos. El panel sugiere carbapenémicos, fluoroquinolonas o
trimetoprim-sulfametoxazol en lugar de piperacilina-tazobactam
para el tratamiento de la pielonefritis y la cUTI por ESBL-E, con el
entendimiento de que el riesgo de fracaso clínico con piperacilina-
tazobactam puede ser bajo. Piperacilina-tazobactam no se
recomienda para el tratamiento de infecciones fuera del tracto
urinario causadas por ESBL-E, incluso si se demuestra
susceptibilidad a piperacilina-tazobactam.
razón fundamental
Piperacilina-tazobactam demuestra actividad in vitro contra una serie de
ESBL-E [51]. Los estudios observacionales han tenido resultados
contradictorios con respecto a la eficacia de piperacilina-tazobactam
para el tratamiento de infecciones por ESBL-E. Un RCT de infecciones del
torrente sanguíneo ESBL-E resultados seleccionados inferiores con
piperacilina-tazobactam en comparación con la terapia con carbapenem
(Pregunta 3) [34]. Está en curso un segundo ECA que investiga el papel
de la piperacilina-tazobactam para el tratamiento de las infecciones del
torrente sanguíneo BLEE-E.52]. Si piperacilina-tazobactam se inició como
terapia empírica para la cistitis no complicada causada por un organismo
identificado posteriormente como BLEE-E y se produce una mejoría
clínica, no es necesario cambiar ni ampliar la terapia con antibióticos, ya
que la cistitis no complicada a menudo se resuelve por sí sola. Al menos
3 estudios observacionales han comparado la eficacia de
piperacilinazobactam y carbapenémicos para el tratamiento de la
pielonefritis BLEE o ITUc.53–55]. El estudio observacional más sólido
incluyó a 186 pacientes hospitalizados de 5 hospitales con pielonefritis o
ITUc causado porE. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca,o
P. mirabilis,con confirmación de la presencia de genes ESBL en todos los
aislamientos. Este estudio no identificó ninguna diferencia en la resolución de
los síntomas clínicos o la mortalidad a los 30 días entre los grupos [53].
También se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado y abierto que investigó
esta cuestión [56]. El ensayo añadido a 66 pacientes
192•CID 2022:75 (15 de julio)•Tama y otros
con producción de ESBLE. colipielonefritis o ITUc (con confirmación de la
presencia de un gen ESBL) aleatorizados a piperacilina-tazobactam 4,5 g
cada 6 horas o ertapenem 1 g cada 24 horas. El éxito clínico fue similar
entre ambos grupos con un 94 % para piperacilina-tazobactam y un 97 %
para ertapenem. Estos estudios sugieren la no inferioridad entre
piperacilina-tazobactam y carbapenémicos para la pielonefritis o las
infecciones del tracto urinario.
En el subgrupo de 231 pacientes con infecciones del torrente sanguíneo
BLEE-E de origen urinario en el ECA mencionado anteriormente que compara
los resultados de los pacientes conE. colioK. pneumoniae infecciones del
torrente sanguíneo tratadas con piperacilina-tazobactam o meropenem (
Pregunta 3),se identificó una mayor mortalidad en el grupo de piperacilina-
tazobactam (7 % frente a 3 %) [34], aunque no alcanzó significación estadística.
Aunque el panel no puede afirmar que la piperacilina-tazobactam debe
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
evitarse para la pielonefritis o las infecciones urinarias urinarias, el panel sigue
teniendo preocupaciones sobre el uso de piperacilina-tazobactam para el
tratamiento de las infecciones por ESBL-E, incluso si se limita a las infecciones
urinarias, y prefiere el uso de terapia con carbapenem (o fluoroquinolonas
orales o trimetoprim-sulfametoxazol, si es susceptible) [Pregunta 2]).
Los estudios observacionales han tenido resultados contradictorios
con respecto a la efectividad de piperacilina-tazobactam para el
tratamiento de infecciones del torrente sanguíneo BLEE.26,53–66]. La
eficacia de piperacilina-tazobactam para el tratamiento de infecciones
invasivas por ESBL-E puede verse disminuida por la posibilidad de que
los organismos tengan una mayor expresión de la enzima ESBL o por la
presencia de múltiples β-lactamasas.67]. Además, las pruebas de CIM de
piperacilina-tazobactam pueden ser inexactas y/o poco reproducibles
cuando las enzimas ESBL están presentes, o en presencia de otras
enzimas β-lactamasa como OXA-1, lo que hace que no esté claro si un
aislado que prueba ser susceptible a este agente es de hecho susceptible
[45,68–71]. Por estas razones, el panel recomienda evitar la piperacilina-
tazobactam para el tratamiento de infecciones invasivas por ESBL-E.
Pregunta 5: ¿Existe un papel para la cefepima en el tratamiento de infecciones
causadas por ESBL-E?
Recomendación:Cefepime no se recomienda para el tratamiento de
infecciones no urinarias causadas por ESBL-E, incluso si se
demuestra susceptibilidad al agente. Si la cefepima se inició como
tratamiento empírico para la cistitis no complicada causada por un
organismo que luego se identificó como ESBL-E y se produce una
mejoría clínica, no es necesario cambiar ni ampliar el tratamiento
con antibióticos. El panel recomienda evitar la cefepima para el
tratamiento de la pielonefritis y la cUTI. Cefepime tampoco se
recomienda para el tratamiento de infecciones fuera del tracto
urinario causadas por ESBL-E, incluso si se demuestra
susceptibilidad a cefepime.
razón fundamental
No hay ensayos clínicos que comparen los resultados de pacientes con
infecciones del torrente sanguíneo ESBL-E tratados con cefepima o
carbapenem se han llevado a cabo. Las pruebas de cefepima MIC
pueden ser inexactas y/o poco reproducibles si las enzimas ESBL están
presentes [72]. Si la cefepima se inició como terapia empírica para la
cistitis no complicada causada por un organismo que luego se identificó
como ESBL-E y se produce una mejoría clínica, no es necesario cambiar
ni extender la terapia con antibióticos, ya que la cistitis no complicada a
menudo se resuelve por sí sola. Hay datos limitados disponibles que
evalúan el papel de la cefepima frente a los carbapenémicos para la
pielonefritis BLEE y las infecciones urinarias urinarias.56,73]. Un ensayo
clínico que evaluó el tratamiento de la pielonefritis E-BLEE confirmada
molecularmente y la ITUc se interrumpió antes de tiempo debido a una
alta señal de falla clínica con cefepima (2 g por vía inyectable cada 12
horas), a pesar de que todos los aislamientos tienen CIM de cefepima de
1 a 2 mcg/mL.56]. Se desconoce si los resultados hubieran sido más
favorables con una dosis de cefepima de 8 horas. Hasta que se disponga
de estudios comparativos de eficacia más amplios y sólidos para
informar sobre el papel de la cefepima, el panel sugiere evitar la
cefepima para el tratamiento de la pielonefritis por ESBL-E o cUTI.
Los estudios observacionales y un análisis de subgrupos de 23
pacientes en un ECA que comparó cefepima y carbapenémicos para el
tratamiento de infecciones invasivas por ESBL-E no demostraron
diferencias en los resultados o resultados más deficientes con cefepima [
74–77]. Por estas razones, el panel recomienda evitar la cefepima para el
tratamiento de infecciones invasivas por ESBL-E.
Pregunta 6: ¿Existe un papel para las cefamicinas en el tratamiento de
infecciones causadas por BLEE-E?
Recomendación:Las cefamicinas no se recomiendan para el
tratamiento de las infecciones por BLEE-E hasta que se disponga de
más datos de resultados clínicos con cefoxitina o cefotetán y se
haya definido la dosis óptima.
razón fundamental
Las cefamicinas son cefalosporinas que generalmente son capaces de retener
la actividad in vitro contra las enzimas BLEE.78,79]. Las cefamicinas
disponibles en los Estados Unidos son la cefoxitina y el cefotetán, ambos
agentes intravenosos. Al menos 8 estudios observacionales retrospectivos han
comparado los resultados clínicos de pacientes con infecciones por ESBL-E,
generalmente infecciones urinarias o infecciones del torrente sanguíneo con
fuentes urinarias, tratados con cefamicinas versus carbapenémicos.80–87].
Seis de las 8 investigaciones que no encontraron diferencias en los resultados
clínicos [80,82–84,86,87], mientras que 2 estudios demostraron peores
resultados con cefamicinas [81]. Uno de los 2 estudios agregó a 57 pacientes
con
K. pneumoniaeinfecciones del torrente sanguíneo, la mortalidad a los 14 días fue del
55 % y del 39 % en los brazos de cefamicina y carbapenem, respectivamente.81]. El
segundo estudio fue el estudio más grande publicado hasta la fecha, e incluyó a 380
pacientes conE. coliyK. pneumoniae infecciones del torrente sanguíneo y la
mortalidad a los 30 días fue del 29 % frente al 13 % en los brazos de cefamicina y
carbapenem, respectivamente [85]. Es importante destacar que los 8 estudios fueron
generalmente pequeños, incluyeron diversas fuentes de infección, tuvieron un sesgo
de selección notable y
utilizó una variedad de cefamicinas con diferencias en la dosificación, la
duración y la frecuencia de administración.
El panel duda en recomendar cefamicinas para el tratamiento de
infecciones por ESBL-E, incluida la cistitis no complicada por ESBL-E.
Muchas de las cefamicinas investigadas en estudios observacionales
no están disponibles en los Estados Unidos. Solo 31 pacientes
recibieron cefoxitina (y ninguno recibió cefotetán) en estudios
publicados [83,87]. El panel cree que se necesitan más datos clínicos
con el uso de estos agentes para el tratamiento de infecciones por
ESBL-E antes de recomendar su uso, incluida la dosis óptima y la
frecuencia de administración, especialmente a la luz de los 2
estudios observacionales que sugiriendo peores resultados clínicos
con el uso de cefamicina. Al menos 1 estudio sugirió resultados
favorables con altas dosis de cefoxitina en infusión continua (es
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
decir, 6 g por día en infusión continua) [87], que es dificil de
administrar. Como tanto la cefamicina como la cefoxitina solo están
disponibles por vía intravenosa y tienen vidas medias relativamente
cortas, no parece haber una ventaja de viabilidad con el uso de
estos agentes sobre los agentes preferidos para el tratamiento de
infecciones por ESBL-E.
ENTEROBACTERALES RESISTENTES A CARBAPENEM
Las representan CRE más de 13000 infecciones nosocomiales y
contribuyen a más de 1000 muertes en los Estados Unidos [1]. El CDC
define a las CRE como miembros del orden Enterobacterales resistentes
al menos 1 antibiótico carbapenem o que produce una enzima
carbapenemasa.88]. Con respecto a las bacterias que son
intrínsecamente no susceptibles al imipenem (p. ej., proteospp.,
Morganellaspp.,Providenciaspp.), se requiere resistencia a por lo menos
1 carbapenem que no sea imipenem [88]. Las CRE comprenden un grupo
heterogéneo de patógenos con múltiples mecanismos potenciales de
resistencia, divididos en gran medida en aquellos que producen
carbapenemasas y aquellos que no producen carbapenemasas. Las CRE
que no son productoras de carbapenemasas pueden ser el resultado de
la amplificación de genes de β-lactamasa no carbapenemasas con la
interrupción simultánea de porinas de la membrana externa.89]. Los
aislamientos productores de carbapenemasas representan
aproximadamente el 35-59% de los casos de CRE en los Estados Unidos.
90,91].
Las carbapenemasas más comunes en los Estados Unidos son
K. pneumoniaecarbapenemasas (KPC), que pueden ser producidas
por cualquier Enterobacterales. Otras carbapenemasas notables
que se han identificado en los Estados Unidos incluyen las metalo-β-
lactamasas (NDM) de Nueva Delhi, las metalo-β-lactamasas
codificadas por el integrón de Verona (VIM), las metalo-β-
lactamasas hidrolizantes de imipenem (IMP) y las oxacilinasas (p. ,
tipo OXA-48) [92,93]. El conocimiento de si un aislado clínico de CRE
produce carbapenemasas y, si lo es, la carbapenemasa específica
producida es importante para guiar las decisiones de tratamiento.
Las pruebas fenotípicas como el método de inactivación de carbapenem
modificado y la prueba Carba NP pueden diferenciar carbapenemasa-
Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•193
y CRE no productoras de carbapenemasas [94]. Las pruebas moleculares
pueden identificar familias específicas de carbapenemasas (p. ej., diferenciar
una KPC de una carbapenemasa similar a OXA-48). Las pruebas fenotípicas y/o
genotípicas de carbapenemasas son realizadas por una reducción de
laboratorios de microbiología clínica, pero el panel alienta encarecidamente a
todos los laboratorios de microbiología clínica a realizar pruebas de
carbapenemasas para informar las decisiones de tratamiento óptimo. Las
recomendaciones de tratamiento para las infecciones por CRE que se
enumeran a continuación se supone que se ha demostrado la actividad in vitro
de los antibióticos preferidos y alternativos.
Pregunta 1: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de
la cistitis no complicada causada por CRE?
Recomendación:Ciprofloxacina, levofloxacina, trimetoprim
sulfametoxazol, nitrofurantoína o una dosis única de un aminoglucósido
son las opciones de tratamientos preferidos para la cistitis no
complicada causada por CRE. La infusión estándar de meropenem es
una opción de tratamiento preferido para la cistitis causada por CRE
resistente a ertapenem (es decir, MIC de ertapenem).≥2 mcg/mL) pero
susceptible a meropenem (es decir, meropenemMICs≤1 mcg/mL),
cuando los resultados de las pruebas de carbapenemasas no están
disponibles o son negativos. Si ninguno de los agentes preferidos es
activo, ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-
cilastatina-relebactam o cefiderocol son opciones alternativas para la
cistitis CRE no complicada.
razón fundamental
Los datos de ensayos clínicos que evaluaron la eficacia de los
agentes más preferidos para la cistitis CRE no complicados no están
disponibles. Sin embargo, como la ciprofloxacina, la levofloxacina, el
trimetoprim, el sulfametoxazol, la nitrofurantoína o una dosis única
de un aminoglucósido alcanzan altas concentraciones en la orina, se
espera que sean efectivos para la cistitis por CRE no complicada,
cuando están activos.4,18–21]. Meropenem es un agente preferido
contra la cistitis CRE no complicado para aislados que siguen siendo
susceptibles a meropenem porque la mayoría de estos aislados no
producen carbapenemasas.95]. Meropenem debe evitarse si la
prueba de carbapenemasa es positiva, incluso si se demuestra
susceptibilidad a meropenem. Existe incertidumbre sobre la
precisión de las CIM de meropenem en estos escenarios, y el uso de
meropenem puede conducir al fracaso del tratamiento.96]. Algunos
agentes enumerados como opciones alternativas para la cistitis
ESBL-E (p. ej., fluoroquinolonas) se recomiendan como agentes
preferidos para la cistitis CRE. Estos agentes no son agentes
preferidos para el tratamiento de la cistitis ESBL-E no complicado
con el fin de preservar su actividad para infecciones más invasivas.
Sin embargo, son los agentes preferidos contra la cistitis CRE no
complicados porque generalmente hay menos opciones de
tratamiento disponibles para estas infecciones.
Los aminoglucósidos se eliminan casi exclusivamente por vía
renal en su forma activa. Una sola dosis intravenosa es
generalmente efectiva para la cistitis, con una toxicidad mínima.28].
194•CID 2022:75 (15 de julio)•Tama y otros
Los aminoglucósidos individuales son efectivos igualmente si se
demuestra susceptibilidad. En general, los porcentajes más altos de
aislados de CRE son sensibles a amikacina y plazomicina que a otros
aminoglucósidos.97,98]. La plazomicina puede permanecer activa
frente a resistente a la amikacina.99].
Si ninguno de los agentes preferidos es activo, ceftazidima-avibactam,
meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatina-relebactam y cefiderocol son
opciones alternativas para la cistitis CRE no complicada. Los datos son
insuficientes para favorecer a un agente sobre los demás, pero todos estos
agentes son opciones de tratamiento razonables basados en estudios de
eficacia comparativa publicados [100–105].
El uso de fosfomicina debe limitarse a la cistitis CRE no
complicada causada porE. colicomo elfosAgen (intrínseco a
ciertos organismos gramnegativos comoKlebsiellaspp.,
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
Enterobacter spp., ySerratia marcescens)puede hidrolizar la
fosfomicina y puede conducir al fracaso clínico.29,30]. Los datos
de ensayos controlados aleatorios indican que la fosfomicina
oral se asocia con una mayor falla clínica que la nitrofurantoína
para la cistitis no complicada.18].
La colistina es un agente alternativo para tratar la cistitis CRE no
complicada solo si ninguno de los agentes anteriores es una opción. La
colistina se convierte a su forma activa en el tracto urinario; los médicos
deben ser conscientes del riesgo asociado de nefrotoxicidad [106]. La
polimixina B no debe usarse como tratamiento para la cistitis CRE no
necesaria, debido a su eliminación predominantemente no renal.107].
Pregunta 2: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la
pielonefritis y las infecciones urinarias complicadas causadas por CRE?
Recomendación:La ciprofloxacina, la levofloxacina y el trimetoprim
sulfametoxazol son las opciones de tratamientos preferidos para la
pielonefritis y la cUTI causadas por CRE si se demuestra susceptibilidad. La
infusión extendida de meropenem es una opción de tratamiento preferido
para la pielonefritis y las infecciones del tracto urinario causadas por CRE
resistente a ertapenem (es decir, MIC de ertapenem).≥2 mcg/mL) pero
susceptible a meropenem (es decir, MICs de meropenem≤1 mcg/mL), cuando
los resultados de las pruebas de carbapenemasas no están disponibles o son
negativos. Ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-
cilastatina-relebactam y cefiderocol también son opciones de tratamiento
preferidas para la pielonefritis y las cUTI causadas por CRE resistente tanto a
ertapenem como a meropenem.
razón fundamental
Aunque se espera que la disminución de CRE mantenga la susceptibilidad a la
ciprofloxacina, levofloxacina o trimetoprima-sulfametoxazol, todos estos
agentes son los agentes preferidos para tratar la pielonefritis por CRE o la ITUc
después de demostrar la susceptibilidad.35–37].
El meropenem en infusión extendida es un agente preferido contra la
pielonefritis y la cUTI por CRE que siguen siendo susceptibles al
meropenem, porque la mayoría de estos aislados no producen
carbapenemasas.tablas 1) [90]. Meropenem debe evitarse si la prueba de
carbapenemasa es positiva, incluso si la susceptibilidad a
se demuestra meropenem. Existe incertidumbre sobre la precisión de las
CIM de meropenem en estos escenarios, y el uso de meropenem puede
conducir al fracaso del tratamiento.96].
Ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenemcilastatina-
relebactam y cefiderocol son las opciones de tratamiento preferidos para la
pielonefritis y las infecciones urinarias urinarias causadas por CRE resistente tanto a
ertapenem como a meropenem según los ECA que muestran la no inferioridad de
estos agentes frente a los agentes de comparacion comunes para las infecciones
urinarias.100–105]. Los datos son insuficientes para favorecer a 1 agente sobre los
demás.
En pacientes en los que el potencial de nefrotoxicidad se
considera aceptable, los aminoglucósidos una vez al día para un
curso de tratamiento completo son una opción alternativa.38]. La
administración de plazomicina una vez al día no fue inferior a
meropenem en un ECA que incluyó pacientes con pielonefritis e
infecciones urinarias causadas por Enterobacterales.39]. Los
aminoglucósidos individuales son efectivos igualmente si se
demuestra susceptibilidad. En general, los porcentajes más altos de
aislados de CRE son sensibles a amikacina y plazomicina que a otros
aminoglucósidos.97, 98]. La plazomicina puede permanecer activa
frente a resistente a la amikacina.97,98]. La nitrofurantoína y la
fosfomicina oral no alcanzan concentraciones adecuadas en el
parénquima renal y deben evitarse en pielonefritis e ITUc.40,41].
Pregunta 3: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones
fuera de las vías urinarias causadas por CRE resistente a ertapenem pero
susceptibles a meropenem, cuando los resultados de las pruebas de carbapenemasa
no están disponibles o son negativos?
Recomendación:La infusión prolongada de meropenem es el
tratamiento preferido para infecciones fuera de las vías urinarias
causadas por CRE resistente a ertapenem (es decir, CIM de ertapenem). ≥
2 mcg/mL) pero susceptible a meropenem (es decir, MICs de
meropenem≤1 mcg/mL), cuando los resultados de las pruebas de
carbapenemasas no están disponibles o son negativos.
razón fundamental
El panel cree que todos los laboratorios de microbiología clínica en los
Estados Unidos deben desarrollar enfoques para detectar la producción
de carbapenemasas en aislados clínicos de CRE, incluida la identificación
de la carbapenemasa específica presente (p. ej., KPC, NDM, similar a OXA
-48). El panel entiende que la mayoría de los laboratorios de
microbiología clínica de EE. UU. actualmente no se realizan estas
pruebas y/o que puede haber demoras en la identificación de la
presencia de carbapenemasas y en la determinación de la
susceptibilidad a los nuevos agentes β-lactámicos (es decir, ceftazidima-
avibactam, meropenemvaborbactam, imipenem-cilastatina-relebactam,
cefiderocol). Por lo tanto, es importante comprender qué nuevos
agentes pueden ser activos contra los aislados de CRE.
La infusión extendida de meropenem se recomienda contra
infecciones fuera del tracto urinario causadas por CRE que siguen siendo
susceptibles a meropenem ya que la mayoría de estos aislados no
producen carbapenemasas.90]. La dosificación recomendada para la
infusión prolongada de meropenem se proporciona entablas 1. los
Los CDC caracterizaron más de 42 000 aislamientos de CRE
recolectados de todas las regiones de los Estados Unidos entre 2017
y 2019 y encontraron que solo aproximadamente el 10 % de los
aislamientos de CRE que contenían un gen de carbapenemasa
retuvo la susceptibilidad al meropenem [108]. El panel recomienda
evitar el meropenem si la prueba de carbapenemasa es positiva,
incluso si se demuestra susceptibilidad al meropenem. Aunque no
se dispone de estudios que indiquen el enfoque de tratamiento
óptimo cuando existe una discordancia fenotípica-genotípica, el
panel prefiere pecar de precavido.
Se recomienda ceftazidima-avibactam como agente alternativo para
el tratamiento de infecciones por CRE resistente a ertapenem y sensibles
a meropenem fuera del tracto urinario. (Pregunta 4).El panel prefiere
reservar ceftazidima-avibactam para el tratamiento de infecciones
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
causadas por CRE resistente a todos los carbapenémicos para preservar
su actividad. El panel no recomienda el uso de meropenem-vaborbactam
o imipenemcilastatina-relebactam para tratar infecciones sensibles a
ertapenem y resistentes a ertapenem causadas por CRE, ya que es poco
probable que estos agentes ofrezcan una ventaja significativa más allá
de la infusión prolongada de meropenem (es decir, la adición de
vaborbactam o es poco probable que el relebactam proporcione un
beneficio incremental en comparación con un carbapenem solo).
Pregunta 4: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de
infecciones fuera de las vías urinarias causadas por CRE resistente tanto a
ertapenem como a meropenem, cuando los resultados de las pruebas de
carbapenemasa no están disponibles o son negativos?
Recomendación: Ceftazidima-avibactam, meropenem-
vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam son las opciones
de tratamiento preferidas para infecciones fuera del tracto urinario
causadas por CRE resistente tanto a ertapenem (es decir, MIC de
ertapenem≥2 mcg/ml) y meropenem (es decir, MIC de meropenem
≥4 mcg/mL), cuando los resultados de las pruebas de
carbapenemasas no están disponibles o son negativos. Para
pacientes con infecciones por CRE que en los 12 meses anteriores
han recibido atención médica en países con una prevalencia
relativamente alta de organismos productores de metalo-β-
lactamasas o que han tenido previamente un cultivo clínico o de
vigilancia donde se detectó un organismo productor de metalo-β-
lactamasas. aislado, las opciones de tratamiento preferidas incluyen
la combinación de ceftazidima-avibactam más aztreonam, o
cefiderocol como monoterapia, si los resultados de las pruebas de
carbapenemasas no están disponibles.
razón fundamental
Los datos de los CDC de 2017 a 2019 indican que aproximadamente el 35 % de
los aislamientos clínicos o de vigilancia de CRE en los Estados Unidos portan 1
de los 5 genes principales de carbapenemasas [90]. De este 35% de aislados, la
prevalencia específica por gen de carbapenemasa es la siguiente:blaKPC(86%),
blaNDM(9%),blaEMPUJE(,1%),blaDIABLILLO(1%), oblaOXA-48-me gusta (4%) [90]. Una
cohorte separada de 1040 aislamientos de CRE clínicos y de vigilancia de todos
los Estados Unidos
Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•195
demostrando que el 59 % de los aislamientos producían
carbapenemasas, con una distribución de genes de carbapenemasas
relativamente similar:blaKPC(92%),blaNDM(3%),blaEMPUJE(,1%),blaDIABLILLO
(,1%), yblaOXA-48-me gusta (3%) [91].
La ceftazidima-avibactam tiene actividad contra la mayoría de las CRE
productoras de KPC y OXA-48.109,110]. Meropenem-vaborbactam e
imipenem-cilastatina-relebactam son activos contra la mayoría de las
enterobacterias que producen enzimas KPC, pero no contra las que
producen carbapenemasas similares a OXA-48.111–119]. Ni ceftazidima-
avibactam, meropenem-vaborbactam, ni imipenem-cilastatina-
relebactam tienen actividad contra Enterobacterales productores de
metalo-β-lactamasa (p. ej., NDM). Como se describió anteriormente, la
gran mayoría de los aislados clínicos de CRE no producen
carbapenemasas o, si lo hacen, producen KPC. Por lo tanto, los 3 de
estos agentes (es decir, ceftazidima-avibactam, meropenem-
vaborbactam, imipenem-cilastatina-relebactam) son las opciones de
tratamiento preferidos para los aislados clínicos de CRE fuera del tracto
urinario causados por CRE resistente tanto a ertapenem como a
meropenem cuando los resultados de la prueba de carbapenemasa no
están disponibles o son negativos.No hay datos que indiquen diferencias
en la eficacia de estos agentes cuando se ha demostrado la
susceptibilidad (Pregunta 5).
Anteriormente, se recomienda práctica estándar administrar
meropenem en infusión extendida en combinación con un segundo
agente, frecuentemente polimixinas o aminoglucósidos, para el
tratamiento de infecciones causadas por aislados de CRE con CIM de
meropenem de hasta 8–16 mcg/mL.120]. Los datos sugirieron que la
infusión prolongada de meropenem permaneció activa contra las
infecciones causadas por organismos con carbapenemMICs en este
rango.121–123]. Sin embargo, datos observacionales y de ECA
posteriores indican un aumento de la mortalidad y un exceso de
nefrotoxicidad asociados con los sistemas basados en polimixina o
aminoglucósidos en relación con los agentes inhibidores de β-
lactámicos-β-lactamasas más nuevos para el tratamiento de las
infecciones por CRE.124–132]. Por lo tanto, el panel no recomienda el
uso de carbapenems de infusión extendida con o sin la mejora de un
segundo agente para el tratamiento de CRE cuando se ha demostrado
que no hay sensibilidad a meropenem.
También es probable que el cefiderocol sea activo contra la mayoría
de los casos clínicos aislados de CRE, ya que muestra actividad contra
Enterobacterales que producen cualquiera de las 5 enzimas
carbapenemasas principales.133]. Sin embargo, el panel recomienda el
cefiderocol como un agente alternativo para las infecciones causadas
por CRE distintas de las enterobacterales productoras de metalo-β-
lactamasa (p. ej., NDM, VIM, IMP) (Pregunta 5).Pacientes con infecciones
por CRE que han recibido atención médica en países con una prevalencia
relativamente alta de CRE productoras de metalo-β-lactamasas en los 12
meses anteriores.134] o que hayan tenido previamente un cultivo clínico
o de vigilancia donde se identifiquen organismos productores de metalo-
β-lactamasas tienen una alta probabilidad de estar terminados con
Enterobacterales productores de metalo-β-lactamasas. Para tales
pacientes (si los resultados de la carbapenemasa no están disponibles),
196•CID 2022:75 (15 de julio)•Tama y otros
las opciones de tratamiento preferidas incluyen la combinación de
ceftazidima-avibactam más aztreonam, o cefiderocol como monoterapia
(Pregunta 5).Sin embargo, si la prueba de carbapenemasa está
disponible y es negativa, la monoterapia con ceftazidima-avibactam,
meropenem-vaborbactam o imipenemcilastatina-relebactam son las
opciones de tratamiento preferidas. La tigeciclina o la eravaciclina (como
monoterapia) son opciones alternativas para el tratamiento de las
infecciones por CRE que no desaparecen al torrente sanguíneo ni al
tracto urinario (Pregunta 7).Su actividad es independiente de la
presencia o tipo de carbapenemasa.
Pregunta 5: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de
infecciones fuera de las vías urinarias causadas por CRE si hay producción de
carbapenemasas?
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
Recomendación:Meropenem-vaborbactam, ceftazidimeavibactam e
imipenem-cilastatina-relebactam son las opciones de tratamiento
preferidas para las infecciones productoras de KPC fuera del tracto
urinario. La ceftazidima-avibactam en combinación con aztreonam, o
cefiderocol como monoterapia, son las opciones de tratamiento
preferidas para la NDM y otras infecciones productoras de metalo-β-
lactamasas. La ceftazidima-avibactam es la opción de tratamiento
preferida para las infecciones productoras de tipo OXA-48.
razón fundamental
Los agentes preferidos para las infecciones por CRE difieren según la
identificación de carbapenemasas específicas.135]. La tigeciclina o la
eravaciclina, pero no la omadaciclina, son opciones alternativas para el
tratamiento de las infecciones por CRE (Pregunta 7).Su actividad es
independiente de la presencia o tipo de carbapenemasa producida.
Productores de KPC.Para los organismos productores de KPC, los agentes
preferidos incluyen meropenem-vaborbactam, ceftazidima-avibactam o
imipenem-cilastatina-relebactam.109,111–116,136]. Estos agentes se
asocian con mejores resultados clínicos y toxicidad reducida en
comparación con otros mecanismos utilizados para tratar infecciones
productoras de KPC, que a menudo se basan en polimixina.124–132,136
].
Los estudios de eficacia comparativa entre los agentes preferidos son
limitados y no existen ensayos clínicos que comparen los nuevos
agentes. Un estudio observacional comparó los resultados clínicos de
pacientes que recibieron meropenem-vaborbactam o ceftazidima-
avibactam durante al menos 72 horas para el tratamiento de infecciones
por CRE [137]. El estado de las carbapenemasas no estaba disponible en
gran medida. La curación clínica y la mortalidad a los 30 días entre los 26
pacientes que recibieron meropenem-vaborbactam y los 105 pacientes
que recibieron ceftazidima-avibactam fueron similares en 69 % y 62 % y
12 % y 19 %, respectivamente. De los pacientes que experimentaron
infecciones CRE recurrentes, 0 de 3 pacientes que recibieron
meropenem-vaborbactam y 3 de 15 pacientes que recibieron
ceftazidima-avibactam tuvieron cepas de CRE posteriores que
desarrollaron resistencia a la terapia inicial. Este estudio tuvo una serie
de limitaciones importantes: probable sesgo de selección debido a su
naturaleza observacional, número relativamente pequeño de
pacientes, sitios heterogéneos de infección por CRE, más de la
mitad de los pacientes tienen infecciones polimicrobianas y más de
la mitad de los pacientes recibieron terapia antibiótica adicional. A
pesar de estas limitaciones, este estudio sugiere que meropenem-
vaborbactam y ceftazidima-avibactam están asociados con
resultados clínicos similares, aunque la aparición de resistencia
puede ser más común con ceftazidima-avibactam.Pregunta 6). Por
lo tanto, el panel expresa una ligera preferencia por el uso de
meropenem-vaborbactam sobre ceftazidima-avibactam para el
tratamiento de organismos productores de KPC, pero ambas son
opciones preferidas para esta indicación.
Se dispone de datos clínicos limitados para imipenem-cilastatina y
relebactam en comparación con los otros nuevos agentes inhibidores de
β-lactámicos-β-lactamasas. Un ensayo clínico asignó al azar a pacientes
con infecciones necesarias por organismos gramnegativos no
susceptibles a imipenem que recibieron imipenem-cilastatina-
relebactam versus imipenem-cilastatina y colistina [127]. De los
pacientes con infecciones por Enterobacterales, el 40 % (2 de 5
pacientes) y el 100 % (2 de 2 pacientes) experimentaron una respuesta
clínica favorable con imipenem-cilastatina-relebactam e imipenem-
cilastatina en combinación con colistina, respectivamente.127]. Es difícil
sacar conclusiones significativas de estos datos debido a los números
pequeños. Sin embargo, la actividad in vitro de imipenem-cilastatina-
relebactam contra CRE [118,138–141], la experiencia clínica con
imipenemcilastatina y la estabilidad de relebactam como inhibidor de la
β-lactamasa [142] sugiere que es probable que imipenem-cilastatina-
relebactam sea eficaz para las infecciones por CRE si es susceptible. No
se dispone de estudios que comparen los resultados clínicos de
imipenem-cilastatina-relebactam y ceftazidima-avibactam o meropenem-
vaborbactam para las infecciones por CRE. Aunque ceftazidima-
avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam
se recomiendan como agentes preferidos para el tratamiento de
infecciones que producen KPC, el panel favorece ligeramente a
meropenem-avibactam, seguido de ceftazidima-avibactam y luego
imipenem-cilastatina-relebactam. en base a los datos disponibles.
Cefiderocol es una opción de tratamiento alternativo para Enterobacterales
productores de KPC.133]. Un ensayo clínico encontró que la curación clínica
ocurrió en el 66 % (19 de 29) y el 45 % (5 de 11) de los pacientes tratados con
CRE tratados con cefiderocol versus agentes alternativos (principalmente
bases basadas en polimixina), respectivamente [105]. La mortalidad por todas
las causas fue del 23 % (9 de 40) frente al 21 % (4 de
19) en pacientes con carbapenem resistenteK. pneumoniaeo carbapenémicos
fuertesE. coli,tratados con cefiderocol versus agentes alternativos,
respectivamente. Cuando los pacientes con concomitante Acinetobacterse
excluyeron infecciones, la mortalidad por todas las causas fue del 19 % (6 de
31) frente al 25 % (4 de 16) en pacientes conK. pneumoniaeoE. coli
tratamientos con cefiderocol versus terapia alternativa, respectivamente.
Aunque no se dispone de investigaciones clínicas que comparen la eficacia de
cefiderocol frente a inhibidores de β-lactámicos-β-lactamasas más nuevos
para las infecciones por Enterobacterales productoras de KPC, los datos
disponibles no sugieren que el cefiderocol esté asociado
con resultados subóptimos. Sin embargo, el panel recomienda cefiderocol
como un agente alternativo para el tratamiento de patógenos productores de
KPC ya que prefiere que su actividad se reserve para el tratamiento de
Enterobacterales productores de metalo-β-lactamasa (p. ej., productores de
NDM, VIM , IMP) o para selectos productores de glucosa no -organismos
gramnegativos fermentadores [143].
Productores de NDM.Si los aislamientos de Enterobacterales producen
NDM (o cualquier otra metalo-β-lactamasa), las opciones
antibióticas preferidas incluyen ceftazidima-avibactam más
aztreonam, o cefiderocol en monoterapia.105,144–149]. La
ceftazidima-avibactam (monoterapia), el meropenem-vaborbactam
y la imipenemcilastatina-relebactam no son eficaces contra las
infecciones productoras de metalo-β-lactamasas.
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
Los NDM hidrolizan las penicilinas, las cefalosporinas y los
carbapenémicos, pero no el aztreonam. Aunque el aztreonam es
activo contra las NDM, puede ser hidrolizado por ESBL, β-
lactamasas AmpC o carbapenemasas similares a OXA-48, que con
frecuencia son coproducidas por productores aislados de NDM.
Avibactam generalmente sigue siendo eficaz contra estas últimas
enzimas β-lactamasa. Un estudio observacional de 102 adultos con
infecciones del torrente sanguíneo causadas por Enterobacterales
productores de metalo-β-lactamasa comparó los resultados de 52
pacientes que recibieron ceftazidima-avibactam en combinación con
aztreonam versus 50 pacientes que recibieron una combinación de
otros agentes, principalmente polimixina o terapia basada en
tigeciclina. [149]. La mortalidad a los 30 días fue del 19 % para el
grupo de ceftazidima-avibactam/aztreonam y del 44 % para el
grupo alternativo, lo que destaca el beneficio clínico potencial con el
primero. Cuando se administra la combinación de ceftazidima-
avibactam y aztreonam para tratar infecciones productoras de
metalo-β-lactamasas, se recomienda que se administren
simultáneamente en lugar de secuencialmente.150].
Otra opción preferida para el tratamiento de la NDM y otras
enterobacterias productoras de metalo-β-lactamasas es el cefiderocol.
Los datos de vigilancia indican que los aislamientos de Enterobacterales
productores de NDM tienen una CMI de cefiderocol más alta90
que los aislados que producen serina β-lactamasas, aunque esto no siempre
se asocia con una resistencia franca a cefiderocol.133,151]. Entre 151
aislamientos internacionales de CRE, el cefiderocol fue activo contra el 98 % de
todos los aislamientos [133]. En una inspección más cercana, el cefiderocol fue
activo contra el 100 % de los 75 aislados de Enterobacterales productores de
KPC, el 100 % de 32 aislados similares a OXA-48, pero solo el 58 % de los 12
aislados de Enterobacterales productores de NDM , utilizando CIM de
cefiderocol de≤4 mcg/mL como indicativo de susceptibilidad [133]. No se
dispone de datos similares sobre el porcentaje de cepas productoras de NDM
susceptibles a la combinación de ceftazidima-avibactam y aztreonam, en parte
porque no existe un enfoque estandarizado por el Clinical and Laboratory
Standards Institute (CLSI) para identificar la actividad in vitro de esta
combinacion de antibioticos. contra bacterias aisladas [15]. Un ensayo clínico
que incluye pacientes con infecciones productoras de metalo-β-lactamasa
Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•197
(no limitado a Enterobacterales) encontró que la curación clínica ocurrió
en el 75 % (12 de 16) y el 29 % (2 de 7) de los pacientes que recibieron
cefiderocol versus terapia alternativa (principalmente terapia basada en
polimixina), respectivamente [105]. No se dispone de datos de resultados
clínicos que comparen ceftazidima-avibactam en combinación con
aztreonam versus cefiderocol. El panel recomienda ambas opciones de
tratamiento como opciones preferidas para Enterobacterales
productores de metalo-β-lactamasas.
Productores similares a OXA-48.Si se identifica una enzima similar a OXA-48,
se prefiere ceftazidima-avibactam.109,110,152], y el cefiderocol es una
opción alternativa. Meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-
relebactam tienen actividad limitada o nula contra CRE que producen
enzimas similares a OXA-48.111–119]. Aunque generalmente se espera
que los productores aislados de OXA-48 sean susceptibles a cefiderocol,
los datos clínicos sobre el tratamiento con cefiderocol de infecciones por
estos organismos son limitados.
Pregunta 6: ¿Cuál es la probabilidad de aparición de resistencia de aislados de CRE a
los nuevos agentes β-lactámicos cuando se utilizan para tratar infecciones por CRE?
Recomendación:La aparición de resistencia es una preocupación con todos los
nuevos β-lactámicos que se usan para tratar las infecciones por CRE, pero la
frecuencia parece ser más alta para la ceftazidima-avibactam.
razón fundamental
Al igual que con la mayoría de los agentes antibióticos, el tratamiento con
cualquiera de los agentes β-lactámicos más nuevos activos contra CRE (es
decir, ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatina-
relebactam o cefiderocol) aumenta la probabilidad de que los aislamientos
subsiguientes que causan infección ya no se desarrollan. tratarse eficazmente
con estos agentes. La aparición de resistencia a ceftazidima-avibactam ocurre
más probablemente debido a que afectan en elblaKPC
gen que se traduce en cambios de aminoácidos en la
carbapenemasa KPC [153–169]. Los cambios en la permeabilidad y
el flujo de salida son los principales impulsores de la aparición de
resistencia a meropenem-vaborbactam.113,162,166,170–176] e
imipenem-cilastatina-relebactam [177,178]. Se han descrito diversos
mecanismos de resistencia a cefiderocol, incluidos en el sistema de
transporte de hierro dependiente de TonB.179–182], cambios de
aminoácidos en las β-lactamasas AmpC [183,184], y aumento de la
expresión de NDM [185]. Se remite al lector a los artículos de
revisión sobre este tema para una comprensión más completa de
los mecanismos de resistencia a los nuevos β-lactámicos [143,186,
187].
Las estimaciones de la aparición de resistencia después de la exposición
clínica a ceftazidima-avibactam y meropenem-vaborbactam son
aproximadamente del 20% [128,132,157,188] y 3% [137,176,189],
respectivamente. La mayoría de los datos están disponibles para ceftazidima-
avibactam, en parte porque fue el primero de los nuevos agentes β-lactámicos
activos contra CRE en recibir la aprobación de la Administración de Drogas y
Alimentos de los EE. UU. Existen datos muy limitados sobre la frecuencia de
198•CID 2022:75 (15 de julio)•Tama y otros
aparición de resistencia a imipenem-cilastatina-relebactam. No está
claro si esto es indicativo de las propiedades exitosas de esta
combinación o el resultado de un uso limitado. Del mismo modo,
aún no se dispone de estimaciones de la frecuencia de aparición de
resistencias a cefiderocol desde su introducción clínica.
El panel recomienda repetir siempre las pruebas de susceptibilidad a
los antibióticos para los betalactámicos más nuevos cuando un paciente
previamente operado con una CRE presente un cuadro similar a la sepsis
que sugiera una infección nueva o recidivante. Además, si un paciente
fue tratado recientemente con ceftazidima-avibactam y presenta una
condición similar a la sepsis, el panel sugiere considerar el uso de un
nuevo agente β-lactámico diferente al menos hasta que los datos de
cultivo y susceptibilidad estén disponibles.Por ejemplo, si un paciente
con una infección del torrente sanguíneo que produce KPC recibió un
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
ciclo de tratamiento con ceftazidima-avibactam 1 mes antes y acude a la
atención médica con síntomas que sugieran infección, considere
administrar un agente como meropenem-vaborbactam hasta que se
Disponemos de datos sobre el organismo y la susceptibilidad. disponible.
Pregunta 7: ¿Cuál es el papel de los derivados de tetraciclina para el tratamiento de
infecciones causadas por CRE?
Recomendación:Aunque los agentes betalactámicos siguen siendo las
opciones de tratamiento preferidas para las infecciones por CRE, la tigeciclina
y la eravaciclina son opciones alternativas cuando los agentes betalactámicos
no son activos o no se pueden tolerar. Los derivados de tetraciclina no se
recomiendan como monoterapia para el tratamiento de infecciones del tracto
urinario o infecciones del torrente sanguíneo por CRE.
razón fundamental
Los derivados de tetraciclina funcionan independientemente de la
presencia o el tipo de carbapenemasa. Más específicamente, tanto las
CRE productoras de carbapenemasas (p. ej., KPC, NDM, carbapenemasas
similares a OXA-48) como las que no producen carbapenemasas pueden
resultar susceptibles a estos agentes [112,190]. Los agentes derivados de
la tetraciclina generalmente logran una distribución tisular rápida
después de la administración, lo que resulta en concentraciones
limitadas en orina y suero.191]. Por lo tanto, el panel recomienda evitar
su uso para infecciones urinarias y del torrente sanguíneo. La tigeciclina
o la eravaciclina se pueden considerar como opciones alternativas para
las infecciones intraabdominales, las infecciones de la piel y los tejidos
blandos, la osteomielitis y las infecciones respiratorias cuando se utilizan
las dosis óptimas (tablas 1).
La tigeciclina tiene más experiencia publicada disponible para el
tratamiento de infecciones por CRE que la eravaciclina.192–195]. Un
metanálisis de 15 ensayos aleatorizados sugirió que la monoterapia con
tigeciclina se asocia con una mayor mortalidad que los mecanismos
alternativos utilizados para el tratamiento de la neumonía, que no se
limita exclusivamente a la neumonía causada por Enterobacterales.196].
Investigaciones posteriores han demostrado que cuando se recetan
dosis altas de tigeciclina (200 mg por vía intravenosa como única dosis
seguida de 100 mg por vía intravenosa cada 12 horas) las diferencias de
mortalidad entre tigeciclina y
Es posible que los agentes de comparación ya no sean evidentes [197–
199]. Por lo tanto, si se prescribe tigeciclina para el tratamiento de
infecciones por CRE, el panel recomienda que se administren dosis altas.
200] (tablas 1).
Las CIM de eravaciclina son generalmente de 2 a 4 veces más bajas
que las CIM de tigeciclina contra CRE [201]. La relevancia clínica de las
distribuciones de MIC entre estos agentes no está clara debido a las
diferencias en el perfil farmacocinético/farmacodinámico de tigeciclina y
eravaciclina. Se incluyeron menos de 5 pacientes con infecciones por CRE
en los ensayos clínicos que investigaron la eficacia de la eravaciclina [192
,202], y los informes clínicos posteriores a la comercialización que
describieron su eficacia para el tratamiento de las infecciones por CRE
son limitados [203].
También hay datos clínicos limitados que investigan la eficacia de la
minociclina contra las infecciones por CRE [204,205], pero los datos
sugieren que es probable que una menor proporción de aislados de CRE
sean susceptibles a la minociclina en comparación con la tigeciclina o la
eravaciclina. El panel sugiere usar minociclina con precaución para el
tratamiento de infecciones por CRE. Los datos que evalúan la actividad
de la omadaciclina, un derivado de la tetraciclina con una formulación
tanto administrado como oral, contra la CRE sugieren una potencia
reducida en relación con otros derivados de la tetraciclina y un perfil
farmacocinético y farmacodinámico desfavorable.50,206–208]. El panel
sugiere evitar el uso de omadaciclina para el tratamiento de infecciones
por CRE.
Pregunta 8: ¿Cuál es el papel de las polimixinas para el tratamiento de infecciones
causadas por CRE?
Recomendación:La polimixina B y la colistina deben evitarse para el
tratamiento de infecciones causadas por CRE. La colistina se puede
considerar como un agente alternativo para la cistitis CRE no complicada.
razón fundamental
Los datos observacionales y de ECA indican una mayor mortalidad y un
exceso de nefrotoxicidad asociados con los sistemas basados en
polimixina en relación con los agentes de comparación.124–132]. Las
sospechas sobre la eficacia clínica de las polimixinas y la precisión de las
pruebas de susceptibilidad a las polimixinas llevadas al CLSI a eliminar
una categoría susceptible para la colistina y la polimixina B.15]. El panel
recomienda que se eviten estos agentes para el tratamiento de las
infecciones por CRE, con la excepción de la colistina como agente
alternativo contra la cistitis por CRE. La polimixina B no debe usarse
como tratamiento para la cistitis CRE, debido a su eliminación
predominantemente no renal.107].
Pregunta 9: ¿Cuál es el papel de la terapia con antibióticos combinados para el
tratamiento de infecciones causadas por CRE?
Recomendación:La terapia antibiótica combinada (es decir, el uso de un
agente β-lactámico en combinación con un aminoglucósido,
fluoroquinolona o polimixina) no se recomienda de manera rutinaria
para el tratamiento de infecciones causadas por CRE.
razón fundamental
Aunque la terapia antibiótica combinada empírica aumenta la probabilidad de
que se administre al menos 1 agente terapéutico activo para pacientes con
riesgo de infecciones por CRE, los datos no indican que la terapia combinada
continua, una vez que el agente β-lactámico haya demostrado actividad en
vitro, ofrecemos algún otro tratamiento adicional. beneficio [209]. Más bien, el
uso continuo de un segundo agente aumenta la probabilidad de eventos
adversos asociados con los antibióticos.209].
Los datos de observación y los ensayos clínicos que comparan
ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-
cilastatina-relebactam con combinaciones combinadas (p. ej.,
ceftazidima-avibactam versus meropenem y colistina) para el
tratamiento de infecciones por CRE no han demostrado que este ultimo
mejore los resultados clinicos [124–132]. Un estudio observacional
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
comparó los resultados clínicos de 165 pacientes que recibieron
ceftazidima-avibactam y 412 pacientes que recibieron ceftazidima-
avibactam más un segundo agente para el tratamiento de infecciones
productoras de KPC [210]. La mortalidad a los treinta días fue bastante
idéntica en aproximadamente un 25 % en ambos brazos del estudio.
No se dispone de datos de ensayos aleatorios que comparen los
nuevos agentes β-lactámicos como monoterapia y como componente de
la terapia combinada (p. ej., ceftazidima-avibactam versus ceftazidima-
avibactam y amikacina). Sin embargo, según los datos de resultados
disponibles, la experiencia clínica y las toxicidades conocidas asociadas
con los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas y las polimixinas, el panel
no recomienda de forma rutinaria la terapia combinada para las
infecciones por CRE cuando se ha demostrado la susceptibilidad a un
agente β-lactámico preferido.
PSEUDOMONAS AERUGINOSACON
RESISTENCIAS DIFÍCILES DE TRATAR
El CDC informa que 32 600 casos de multirresistentes (MDR)P.
aeruginosala infección ocurrió en pacientes hospitalizados en los
Estados Unidos en 2017, lo que resultó en 2700 muertes [1]. MDRP.
aeruginosaSe define comoP. aeruginosano sensible a al menos 1
antibiótico en al menos 3 clases de antibióticos para los cuales
P. aeruginosageneralmente se espera sensibilidad: penicilinas,
cefalosporinas, fluoroquinolonas, aminoglucósidos y
carbapenémicos [211]. En 2018 se desarrollará el concepto de
resistencia “difícil de tratar” [3]. En este documento de orientación,
DTR se define comoP. aeruginosaque no presente sensibilidad a
todos los siguientes: piperacilina-tazobactam, ceftazidima,
cefepima, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatina,
ciprofloxacina y levofloxacina.
multirresistenteP. aeruginosao DTR-P. aeruginosa generalmente evolucionan
como resultado de una interacción de múltiples mecanismos de resistencia compleja,
incluida la disminución de la expresión de las porinas de la membrana externa
(OprD), la hiperproducción de enzimas AmpC, la regulación positiva de las bombas
de expulsión y las estimulaciones en los objetivos de la proteina de union a la
penicilina.212,213]. La producción de carbapenemasas es una causa rara de
resistencia a los carbapenemas enP. aeruginosaes
Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•199
los Estados Unidos, pero se identifica en más del 20% de los
carbapenémicos fuertesP. aeruginosaen otras regiones del mundo [
214–216]. Recomendaciones de tratamiento para DTR-P. aeruginosa
Las infecciones enumeradas a continuación se supone que se ha
demostrado la actividad in vitro de los antibióticos preferidos y
alternativos.
Pregunta 1: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones
causadas por MDR?P. aeruginosa?
Recomendación:CuandoP. aeruginosalos aislamientos son susceptibles a los
agentes betalactámicos no carbapenémicos tradicionales (es decir,
piperacilntazobactam, ceftazidima, cefepima, aztreonam), se prefieren a la
terapia con carbapenémicos. Para causas causadas porP. aeruginosaaislado
no sensible a ningún agente carbapenem pero sí sensible a los β-lactámicos
tradicionales, se sugiere la administración de un agente tradicional como
terapia de infusión extendida de dosis alta, después de que se confirmen los
resultados de las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos. Para pacientes
con enfermedad de moderada a grave o mal control de la fuente con
P. aeruginosaaislados resistentes a los carbapenémicos pero susceptibles a los
betalactámicos tradicionales, el uso de un nuevo agente betalactámico que
sea susceptible (p. ej., ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam,
imipenem-cilastatina-relebactam) también es una opción de tratamiento
razonable.
razón fundamental
En general, cuando unP. aeruginosapruebas aisladas susceptibles a múltiples
agentes β-lactámicos tradicionales (es decir, piperacilina-tazobactam,
ceftazidima, cefepima, aztreonam) o fluoroquinolonas (es decir, ciprofloxacina,
levofloxacina), el panel prefiere que estos agentes se prescriban sobre la
terapia con carbapenem en un intento de preservar la actividad de
carbapenémicos para infecciones futuras cada vez más resistente a los
medicamentos.
P. aeruginosaaislados no susceptibles a un agente carbapenem (p. ej.,
meropenem o CIM de imipenem-cilastatina)≥4 mcg/mL) pero susceptible
a otros agentes β-lactámicos no carbapenémicos tradicionales (p. ej.,
piperacilina-tazobactam MIC≤16/4 mcg/mL, ceftazidima≤8 mcg/ml,
cefepima≤8 mcg/ml de aztreonam ≤8 mcg/mL) [15] constituyendo
aproximadamente el 20-60% de los carbapenémicos resistentes.P.
aeruginosaaislamiento [217–223]. Este fenotipo generalmente se debe a
la falta o producción limitada de OprD, que normalmente facilita la
entrada de agentes carbapenémicos en las bacterias.219–222]. Estudios
comparativos de eficacia para guiar las decisiones de tratamiento para
infecciones causadas porP. aeruginosa resistentes a los carbapenémicos
pero susceptibles a betalactámicos no carbapenémicos tradicionales no
están disponibles otros. Cuando se enfrenta a estos escenarios, el panel
sugiere repetir las pruebas de susceptibilidad para confirmar las CIM de
los antibióticos. Si el aislado sigue siendo susceptible a un betalactámico
no carbapenémico tradicional (p. ej., cefepima) en las pruebas repetidas,
el enfoque preferido del panel es administrar el agente no
carbapenémico como terapia de infusión extendida de dosis alta (p. ej.,
cefepima 2 g IV cada 8 horas, en infusión durante 3 horas) (tablas 1).
200•CID 2022:75 (15 de julio)•Tama y otros
Un enfoque alternativo es administrar un nuevo agente β-lactámico (p. ej.,
ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatina-
relebactam), seleccionando un agente que sea susceptible. Este enfoque se
considera una opción alternativa para preservar la eficacia de los nuevos
betalactámicos para infecciones futuras cada vez más resistentes a los
antibióticos. Sin embargo, para pacientes con infección de moderada a grave
o con control deficiente de la fuente, el uso de un nuevo β-lactámico para MDR
P. aeruginosalas infecciones resistentes a los carbapenémicos pero
susceptibles a los betalactámicos no carbapenémicos es una consideración
razonable. Independientemente del agente antibiótico administrado, los
pacientes quirúrgicos con
P. aeruginosadeben ser monitoreados de cerca para asegurar la mejoría
clínica comoP. aeruginosaexhibe una capacidad impresionante para adquirir
mecanismos de resistencia adicionales mientras se expone a la terapia con
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
antibióticos.
Pregunta 2: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de
la cistitis no complicado causado por DTR-P. aeruginosa?
Recomendación:Las opciones de tratamientos preferidos
para la cistitis no complicada causada por DTR-P.
aeruginosa.
razón fundamental
Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenemcilastatina-
relebactam y cefiderocol son las opciones de tratamiento preferidos para
DTR-P. aeruginosacistitis, basado en ECA que muestra la no inferioridad
de estos agentes frente a los agentes de comparación comunes para el
tratamiento de las ITU [101,103–105,224]. Los datos son insuficientes
para favorecer a uno de estos agentes sobre los demás para el
tratamiento de la cistitis no complicado, y los ensayos disponibles
generalmente no incluyen pacientes tratados por patógenos con
fenotipos DTR. La información adicional que compara estos agentes se
describe enPregunta 4.
Una dosis única de un aminoglucósido también es una opción de
tratamiento preferida. Los aminoglucósidos se eliminan casi
exclusivamente por vía renal en su forma activa. Una dosis intravenosa
única es generalmente efectiva para la cistitis no complicada, con una
toxicidad mínima, pero faltan datos de ensayos sólidos.28]. Es poco
probable que la plazomicina proporcione algún beneficio incremental
frente a DTR-P. aeruginosasi se demuestra resistencia a todos los demás
aminoglucósidos [225].
La colistina, pero no la polimixina B, es una alternativa para
el tratamiento de DTR-P. aeruginosacistitis a medida que se
convierte a su forma activa en el tracto urinario [106]. Los
médicos deben ser conscientes del riesgo asociado de
nefrotoxicidad. El panel no recomienda el uso de fosfomicina
oral para DTR-P. aeruginosacistitis, ya que se asocia con una
alta probabilidad de fracaso clínico.18,226]. Esto se debe en
parte a la presencia de lafosAgen, que es intrínseco a
P. aeruginosa [29].
Pregunta 3: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la
pielonefritis y las infecciones urinarias complicadas causadas por DTR-P.
aeruginosa?
Recomendación:Ceftolozano-tazobactam,
ceftazidimeavibactam, imipenem-cilastatina-relebactam y
cefiderocol son las opciones de tratamiento preferidas para la
pielonefritis y la ITUc causadas por DTR-P. aeruginosa.
razón fundamental
Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam,
imipenemcilastatina-relebactam y cefiderocol son las opciones de
tratamiento preferidos para DTR-P. aeruginosapielonefritis y cUTI,
basado en ECA que muestra la no inferioridad de estos agentes
frente a los agentes de comparación comunes.101,103–105,224].
Los datos son insuficientes para favorecer a uno de estos agentes
sobre los otros para el tratamiento de la pielonefritis y la ITUc, y los
ensayos disponibles generalmente no incluyen pacientes por
patógenos con fenotipos DTR. La información adicional que
compara estos agentes se describe enPregunta 4.
En pacientes en los que el potencial de nefrotoxicidad se considera
aceptable, los aminoglucósidos una vez al día son una opción alternativa.
38]. Es poco probable que la plazomicina proporcione algún beneficio
incremental frente a DTR-P. aeruginosasi se demuestra resistencia a
todos los demás aminoglucósidos [225].
Pregunta 4: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones
fuera del tracto urinario causados por DTR-P. aeruginosa?
Recomendación:Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam e
imipenem-cilastatina-relebactam, como monoterapia, son opciones
preferidas para el tratamiento de infecciones fuera del tracto urinario
causadas por DTR-P. aeruginosa.
razón fundamental
Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam e imipenemcilastatina-
relebactam, como monoterapia, son las opciones preferidas para el
tratamiento de infecciones fuera del tracto urinario, según la actividad in
vitro.139,141,177,227–268], estudios observacionales [269], y datos de
ensayos clinicos [101,127,270–276]. La gran mayoría de los pacientes en
ensayos clínicos que recibieron los nuevos inhibidores de β-lactámicos-β-
lactamasas no estaban condicionados con DTR-P. aeruginosa.
Resumiendo los datos de vigilancia internacional,
ceftolozanetazobactam [227,229,230,232–242,253], ceftazidima-
avibactam [228,241–253] e imipenem-cilastatina-relebactam [139,141,
177,253–268] son activos contra aproximadamente el 76%, 74% y 69%
de los carbapenémicos resistentes.P. aeruginosaaislamientos,
respectivamente, con menor porcentaje de susceptibilidad exhibida por
aislamientos de pacientes con fibrosis quística [277,278]. Los datos de
vigilancia disponibles generalmente representan períodos de tiempo
antes de que los nuevos agentes se usen clínicamente y probablemente
sobrestiman los porcentajes de susceptibilidad observados en la práctica
clínica. Ceftolozano no depende de un inhibidor para restaurar la
susceptibilidad a un fármaco inactivo (es decir, ceftolozano tiene
actividad independiente contra DTR-P. aeruginosa),lo que puede explicar
su probabilidad ligeramente mayor de actividad contra DTR-P. aeruginosaen
comparación con otros nuevos inhibidores de β-lactámicos-β-lactamasa. Ni la
ceftazidima ni el imipenem son activos frente a DTR-P. aeruginosa.Avibactam y
relebactam expanden la actividad de estos agentes principalmente a través de
la inhibición de AmpC, pero es poco probable que se vean afectados otros
mecanismos de resistencia complejos. Es probable que existan diferencias
regionales en las estimaciones de susceptibilidad entre los agentes más
nuevos. El panel recomienda obtener siempre los resultados de las pruebas de
susceptibilidad a los antibióticos para DTR-P. aeruginosainfecciones para guiar
las decisiones de tratamiento.
No se dispone de ensayos clínicos que comparen la eficacia de los
agentes más nuevos, pero los datos de observación y el análisis de
subgrupos de los datos de los ensayos clínicos brindan información
sobre la eficacia de los agentes betalactámicos más nuevos en
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
comparación con los sistemas antipseudomonas tradicionales. Un
estudio observacional que incluye a 200 pacientes con MDRP. aeruginosa
comparó los resultados de pacientes que recibieron ceftolozano-
tazobactam versus polimixina o terapia basada en aminoglucósidos [269
]. Se observaron resultados clínicos favorables en el 81 % de los
pacientes que recibieron ceftolozano-tazobactam frente al 61 % de los
pacientes que recibieron terapia basada en polimixina o
aminoglucósidos; esta diferencia alcanzada significación estadística. Un
ECA que incluye 24 pacientes quirúrgicos con imipenem no sensiblesP.
aeruginosaidentificaron una respuesta clínica favorable en el 81% de los
pacientes que recibieron imipenem-cilastatina-relebactam en
comparación con el 63% que recibieron imipenem-cilastatina en
combinación con colistina.127]. Aunque no se apreció significación
estadística, posiblemente debido al pequeño tamaño de la muestra, las
diferencias numéricas probablemente mejores resultados con el uso de
imipenem-cilastatina-relebactam en comparación con los regímenes más
tradicionales. Faltan datos rigurosos que investiguen la actividad de
ceftazidima-avibactam frente a los comparadores. Sin embargo, los
datos combinados de 5 ECA exploren las diferencias en las respuestas
clínicas de los pacientes con MDRP. aeruginosainfecciones que reciben
ceftazidima-avibactamversussistemas más tradicionales con una
respuesta clínica favorable observada en el 57 % (32 de 56 pacientes)
frente al 54 % (21 de 39) de los pacientes en los 2 brazos de tratamiento,
respectivamente [279]. Una limitación importante de estos datos fue que
solo el 66 % de los aislados fueron susceptibles a ceftazidima-avibactam,
lo que dificulta la interpretación de los resultados.279].
Cefiderocol se recomienda como una opción de tratamiento alternativo
para DTR-P. aeruginosainfecciones fuera de la orina. El cefiderocol es un
conjugado sintético compuesto por una fracción de cefalosporina y un
sideróforo de tipo catecol, que se une al hierro y facilita la entrada en las
células bacterianas mediante transportadores de hierro activos.143]. Una vez
dentro del espacio periplásmico, la fracción de cefalosporina se disocia del
hierro y se une principalmente a la proteína 3 de unión a penicilina para
inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana.280]. Combinación de datos de
1500 carbapenémicos no sensibles
P. aeruginosaaislamientos en estudios de vigilancia, más del 97% de los
aislamientos exhibieron susceptibilidad a cefiderocol (es decir, MICs≤4
mcg/mL) [133,281–286]. Similar a la nueva β-lactamasa-β-lactamasa
Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•201
inhibidores, es probable que el porcentaje de susceptibilidad a cefiderocol se
reduzca después del uso generalizado de este agente.
Un RCT comparó los resultados de pacientes con infecciones debidas a
resistentes a los tratamientos carbapenémicos con cefiderocol frente a la
mejor terapia disponible, que era en gran medida una terapia basada en
polimixina.105]. El ensayo añadido a 22 pacientes únicos con 29CR-P.
aeruginosainfecciones, incluidos 6 pacientes con infecciones urinarias, 17
pacientes con neumonía y 6 pacientes con infecciones del torrente sanguíneo [
287].La mortalidad al final del tratamiento fue del 18 % tanto en el grupo de
cefiderocol como en el de mejor tratamiento disponible para pacientes con
consecuenciasP. aeruginosa.Este ensayo sugiere que el cefiderocol funciona
tan bien como los agentes que fueron el pilar del tratamiento contra DTR-P.
aeruginosaen el pasado, como combinación de infusión prolongada de
meropenem, polimixinas y aminoglucósidos, pero es posible que no se asocie
con mejores resultados, como se ha observado con algunos de los inhibidores
de β-lactámicos-β-lactamasa más nuevos [127,269]. A pesar de la alta
probabilidad de actividad de cefiderocol contra DTR-P. aeruginosa,el panel
recomienda cefiderocol como una opción alternativa cuando la inactividad, la
intolerancia o la falta de disponibilidad impiden el uso de los nuevos
inhibidores de β-lactamasa-β-lactamasa.
Pregunta 5: ¿Cuál es la probabilidad de aparición de resistencia de DTR-P. aeruginosa
Se aísla a los agentes β-lactámicos más nuevos cuando se usa para tratar DTR-P.
aeruginosainfecciones?
Recomendación:La aparición de resistencia es una preocupación
con todos los nuevos β-lactámicos utilizados para tratar DTR-P.
aeruginosa infecciones, pero la frecuencia parece ser la más alta
para ceftolozano-tazobactam y ceftazidima-avibactam.
razón fundamental
Como con la mayoría de los agentes antibióticos, el tratamiento de DTR-
P. aeruginosa con cualquiera de los lactámicos β más nuevos (es decir,
ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatina-
relebactam o cefiderocol) aumenta la probabilidad de que las infecciones
subsiguientes ya no se traten eficazmente con estos agentes. La
aparición de resistencia a ceftolozano-tazobactam ocurre más
frecuentemente debido a sustituciones, inserciones o deleciones de
aminoácidos enPseudomonas-cefalosporinasa derivada (PDC), la β-
lactamasa de clase C codificada cromosómicamente deP. aeruginosa,
comúnmente conocido como "el AmpC pseudomonal" [8, 231,288–299].
Estas alteraciones ocurren con mayor frecuencia en o junto a una región
particular del PDC conocida como "bucle omega". Del mismo modo, la
resistencia adquirida deP. aeruginosaceftazidima-avibactam es más
frecuentemente el resultado de alteraciones en los CDP.288,290,291,293,
296,298–301].
Mecanismos que contribuyen aP. aeruginosala resistencia a
imipenem-cilastatina-relebactam son menos claras y pueden estar
relacionadas con una mayor producción de PDC en combinación con la
pérdida de OprD [177,302]. una serie de diversos mecanismos deP.
aeruginosaSe ha descrito la resistencia a cefiderocol, incluidos los
afectados en el sistema de transporte de hierro dependiente de TonB.
179–181, 303] o cambios de aminoácidos en las β-lactamasas AmpC
202•CID 2022:75 (15 de julio)•Tama y otros
[303,304]. Se remite al lector a artículos de revisión completos sobre
este tema para una comprensión más completa de los mecanismos
de resistencia a los nuevos β-lactámicos [143,186,187].
Según los datos disponibles hasta el momento, la aparición de
resistencia deP. aeruginosaa los nuevos β-lactámicos parece más
preocupante para ceftolozano-tazobactam y ceftazidima-avibactam. La
resistencia cruzada entre estos agentes es alta debido a mecanismos de
resistencia similares. En una cohorte de 28 pacientes con DTR-P.
aeruginosainfecciones tratadas con ceftolozanetazobactam, el 50% de
los pacientes se infectaron con DTR-P. aeruginosaaislados que ya no son
susceptibles a ceftolozano-tazobactam [299]. Sorprendentemente, más
del 80 % de los pacientes con índices de aislamiento sensibles a
ceftazidima-avibactam tuvieron aislamientos posteriores con alto nivel
de resistencia a ceftazidima-avibactam después de la a ceftolozano-
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
tazobactam, y en ausencia de exposición a ceftazidima-avibactam. Otro
estudio de cohorte que incluye 23 pacientes con índice y posteriorP.
aeruginosaaislados después de ceftolozano-tazobactam describieron
una experiencia similar.298]. Mutaciones emergentes del tratamiento en
amperiose identificaron en el 79% de los aislamientos emparejados.
Existen datos limitados sobre la frecuencia de aparición de resistencia a
imipenem-cilastatina-relebactam. No está claro si esto es indicativo de
las propiedades exitosas de esta combinación o el resultado de su uso
clínico limitado. Del mismo modo, las estimaciones de la frecuencia de
aparición de resistencia deP. aeruginosaa cefiderocol desde su
introducción clínica aún no están disponibles, pero en un ensayo clínico,
3 de 12 cepas resistentes a carbapenem tuvieron aumentos de al menos
4 veces en las CIM de cefiderocol (aunque no aunque una resistencia
franca) después de la exposición a este agente [105].
El panel recomienda repetir siempre las pruebas de susceptibilidad a
los antibióticos para los betalactámicos más nuevos cuando un paciente
previamente establecido con un DTR-P. aeruginosapresenta un cuadro
sepsis que sugiere una infección nueva o recidivante. Además, si un
paciente fue tratado recientemente con ceftolozano-tazobactam o
ceftazidima-avibactam y acude a la atención médica con síntomas de
infección, el panel sugiere considerar el uso de un nuevo agente β-
lactámico diferente al menos hasta que los datos de cultivo y
susceptibilidad están disponibles.
Pregunta 6: ¿Cuál es el papel de la terapia antibiótica combinado para el
tratamiento de infecciones usadas por DTR-P. aeruginosa?
Recomendación:La terapia antibiótica combinada no se recomienda de
forma rutinaria para las infecciones causadas por DTR-P. aeruginosa si se
ha confirmado la susceptibilidad in vitro a un antibiótico de primera línea
(es decir, ceftolozanetazobactam, ceftazidima-avibactam o imipenem-
cilastatinarelebactam).
razón fundamental
Aunque la terapia antibiótica empírica combinada (p. ej., la adición de un
aminoglucósido a un agente β-lactámico) para ampliar la probabilidad
de al menos 1 agente terapéutico activo para pacientes con riesgo de
DTR-P. aeruginosainfecciones es razonable, los datos no
no indican que la terapia de combinación continua, una vez que el
agente β-lactámico haya demostrado actividad in vitro, ofrecerá algún
beneficio adicional sobre la monoterapia con el β-lactámico.209]. Más
bien, el uso continuo de un segundo agente aumenta la probabilidad de
eventos adversos asociados con los antibióticos.209].
Datos observacionales y ensayos clínicos que compararon ceftolozano-
tazobactam e imipenem-cilastatina-relebactam, generalmente administrados
como monoterapia, con combinaciones combinadas para pacientes
resistentes a los medicamentos.P. aeruginosainfecciones no han demostrado
que estos últimos tendrán un valor añadido [127,269]. No se dispone de datos
de ensayos aleatorios que comparen ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-
avibactam o imipenemcilastatina-relebactam como monoterapia y como
componente de la terapia combinada (p. ej., ceftazidima-avibactam versus
ceftazidima-avibactam y amikacina). Con base en los datos de resultados
existentes, la experiencia clínica y las toxicidades conocidas asociadas con los
aminoglucósidos y las polimixinas, el panel no recomienda que la terapia
combinada se administre de forma rutinaria para DTR-P. aeruginosa
infecciones cuando se ha demostrado susceptibilidad a un agente β-lactámico
preferido.
Si ningún agente preferido demuestra actividad contra DTR-P.
aeruginosa,Se puede considerar un aminoglucósido (si se
demuestra susceptibilidad) en combinación con ceftolozano-
tazobactam, ceftazidima-avibactam o imipenem-cilastatina-
relebactam, seleccionando preferentemente el agente inhibidor de
β-lactámico-β-lactamasa para el cual la MIC es más cercana a su
punto de corte de susceptibilidad. Por ejemplo, si las CIM de
ceftolozano-tazobactam y ceftazidimeavibactam contra un DTR-P.
aeruginosaaislado son ambos .128/4 mcg/mL (altamente resistente)
y la MIC de imipenemcilastatina-relebactam es 4/4 mcg/mL
(categoría intermedia), se prefiere imipenem-cilastatina-relebactam
en combinación con un aminoglucósido activo. Faltan datos que
demuestren el beneficio de este enfoque, y debe requerir como
último recurso. De manera similar, faltan datos sobre si este
enfoque producirá resultados clínicos más favorables en
comparación con cefiderocol, ya sea como monoterapia o como
terapia combinada. Se sugiere este enfoque ya que puede
aumentar la probabilidad de que se incluya al menos 1 agente
activo en el régimen de tratamiento.
Si ningún aminoglucósido demuestra actividad in vitro, se puede
considerar la polimixina B en combinación con el inhibidor de β-lactamasa-β-
lactamasa. Se prefiere la polimixina B a la colistina para las infecciones del
tracto no urinario porque (1) no se administra como profármaco y, por lo
tanto, puede alcanzar concentraciones plasmáticas más confiables que la
colistina, y (2) tiene un riesgo reducido de nefrotoxicidad , aunque existen
limitaciones entre los estudios. impedir la determinacion precisa del riesgo
diferencial de nefrotoxicidad [305–310].
Pregunta 7: ¿Cuál es el papel de los antibióticos nebulizados para el tratamiento de
infecciones respiratorias causadas por DTR-P. aeruginosa?
Recomendación:El panel no recomienda la adición rutinaria de
antibióticos nebulizados para el tratamiento de infecciones
respiratorias causadas por DTR-P. aeruginosa.
razón fundamental
Ha habido resultados contradictorios sobre la eficacia clínica de los
antibióticos nebulizados para el tratamiento de la neumonía por
gramnegativos en estudios observacionales.311–338]. Tres ECA
compararon los resultados de pacientes con neumonía asociada a
ventilación mecánica por bacterias gramnegativas comparando
antibióticos nebulizados versus placebo. Los 3 ensayos permitieron el
uso de antibióticos sistémicos, a discreción del médico tratante. En
resumen, 1 ensayo comparó los resultados de 100 adultos con neumonía
(34 % causado porP. aeruginosa)tratamientos con colistina nebulizada
versus placebo [339]; Un segundo ensayo comparó los resultados de 142
adultos con neumonía (22 % causado porP. aeruginosa)tratados con
amikacina/fosfomicina nebulizada versus placebo [340]; y el tercer
ensayo comparó los resultados de 508 adultos con neumonía (32 %
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/75/2/187/6570801 por invitado el 28 de agosto de 2022
causado porP. aeruginosa) tratamientos con amikacina nebulizada
versus placebo [341]. Ninguno de los 3 ensayos clínicos demostraron
mejores resultados clínicos o un beneficio de supervivencia con el uso de
antibióticos nebulizados en comparación con el placebo para el
tratamiento de la neumonía asociada al ventilador, incluidos los análisis
de subgrupos de patógenos resistentes a los medicamentos [339–341].
Las razones de la falta de beneficio clínico en estos ensayos no están claras.
En un estudio de modelado farmacocinético-farmacodinámico, la
administración en aerosol del profármaco de colistina a pacientes en estado
crítico modificar altos niveles de fármaco activo en el líquido de revestimiento
epitelial de los pulmones.342]. Sin embargo, es probable que los antibióticos
nebulizados no alcancen suficiente penetración y/o distribución a través del
tejido pulmonar para ejercer una actividad bactericida significativa.343],
probablemente debido en parte al uso de formulaciones parenterales no
diseñados específicamente para la inhalación en dispositivos de
administración subóptimos como los nebulizadores de chorro [344,345]. Las
sociedades profesionales han expresado puntos de vista contradictorios con
respecto al papel de los antibióticos nebulizados como terapia adyuvante a los
antibióticos intravenosos.346–348]. El panel recomienda contra el uso de
antibióticos nebulizados como terapia adyuvante para DTR-P. aeruginosa
debido a la falta de beneficio observado en los ensayos clínicos,
preocupaciones sobre la distribución desigual en los pulmones y
preocupaciones por complicaciones respiratorias como la broncoconstricción
en el 10-20% de los pacientes que reciben antibióticos en aerosol.349].
CONCLUSIONES
El campo de la AMR es dinámico y evoluciona rápidamente, y el
tratamiento de las infecciones resistentes a los antimicrobianos seguirá
siendo un desafío para los médicos. A medida que se incorporan a la
práctica clínica nuevos antibióticos contra patógenos resistentes,
aprendemos más sobre su eficacia y propensión a la resistencia. Esta
guía de tratamiento que se enfoca en ESBL-E, CRE y DTR-P. aeruginosase
actualizará anualmente y está disponible en:https://www.idsociety.org/
practice-guideline/amr-guidance/. Una segunda guía de tratamiento de
RAM centrada en el tratamiento
Guia de tratamiento de RAM•CID 2022:75 (15 de julio)•203
de infecciones causadas por Enterobacterales productores de
AmpC, resistentes a carbapenémicosAcinetobacter baumannii,y
estenotrofomona maltofilainfeccion esta disponible en:https://
www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance-2.0/.
notas
Expresiones de gratitud.Los autores expresan su sincero agradecimiento a la
Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) por organizar el desarrollo
de esta guía de tratamiento.
Posibles conflictos de interes.La siguiente lista es un reflejo de lo que se ha informado a IDSA. Para proporcionar una transparencia
completa, IDSA requiere la divulgación completa de todas las relaciones, independientemente de la relevancia para el tema de la guía. La
evaluación de dichas relaciones como posibles conflictos de intereses se determina mediante un proceso de revisión que incluye la evaluación
por parte del enlace de la Junta Directiva con el Comité de Normas y Directrices de Práctica y, si es necesario, el Comité de Ética y Conflictos de
Intereses.La evaluación de las relaciones reveladas para conflictos posibles de intereses se basa en el peso relativo de la relación financiera (es
decir, el monto monetario) y la relevancia de la relación (es decir, el grado en que un observador independiente podría interpretar
razonablemente una asociación como relacionada con el tema o recomendación de consideración). Los lectores de esta guía deben tener esto en
cuenta cuando se revisa la lista de divulgaciones. PDT no tiene nada que revelar y no recibe financiación de ningún grupo comercial. SLA se
desempeña como asesor de Shionogi y Entasis Therapeutics; participó en el panel asesor de Merck, Paratek, Medicines Company, Zavante,
Shionogi, Sempra y Theravance; y recibió fondos de investigación pagados por Melinta y Merck.RAB recibe fondos para investigación del Instituto
Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Administración de Salud de Veteranos, Shionogi, VenatoRx, Merck, Allecra, Wockhardt,
Shionogi, AstraZeneca, Fundación Harrington y Entasis; recibió financiación para investigación de Tetraphase y Steris; y atribuye en los consejos
editoriales de no tiene nada que revelar y no recibe financiación de ningún grupo comercial. SLA se desempeña como asesor de Shionogi y
Entasis Therapeutics; participó en el panel asesor de Merck, Paratek, Medicines Company, Zavante, Shionogi, Sempra y Theravance; y recibió
fondos de investigación pagados por Melinta y Merck.RAB recibe fondos para investigación del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades
Infecciosas, Administración de Salud de Veteranos, Shionogi, VenatoRx, Merck, Allecra, Wockhardt, Shionogi, AstraZeneca, Fundación Harrington
y Entasis; recibió financiación para investigación de Tetraphase y Steris; y atribuye en los consejos editoriales de no tiene nada que revelar y no
recibe financiación de ningún grupo comercial. SLA se desempeña como asesor de Shionogi y Entasis Therapeutics; participó en el panel asesor
de Merck, Paratek, Medicines Company, Zavante, Shionogi, Sempra y Theravance; y recibió fondos de investigación pagados por Melinta y
Merck.RAB recibe fondos para investigación del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Administración de Salud de Veteranos,
Shionogi, VenatoRx, Merck, Allecra, Wockhardt, Shionogi, AstraZeneca, Fundación Harrington y Entasis; recibió financiación para investigación de
Tetraphase y Steris; y corresponde en los consejos editoriales de Shionogi, Sempra y Theravance; y recibió fondos de investigación pagados por
Melinta y Merck. RAB recibe fondos para investigación del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Administración de Salud de
Veteranos, Shionogi, VenatoRx, Merck, Allecra, Wockhardt, Shionogi, AstraZeneca, Fundación Harrington y Entasis; recibió financiación para
investigación de Tetraphase y Steris;y corresponde en los consejos editoriales de Shionogi, Sempra y Theravance; y recibió fondos de
investigación pagados por Melinta y Merck. RAB recibe fondos para investigación del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas,
Administración de Salud de Veteranos, Shionogi, VenatoRx, Merck, Allecra, Wockhardt, Shionogi, AstraZeneca, Fundación Harrington y Entasis;
recibió financiación para investigación de Tetraphase y Steris; y se atribuye en los consejos editoriales deAgentes antimicrobianos y
quimioterapia, mBio, y la Sociedad de Asuntos de Veteranos para la Prevención de Enfermedades Infecciosas. AJM se desempeña como consultor/
asesor de Merck, Shionogi, Qpex Biopharma, Accelerate Diagnostics y VenatoRX; recibió becas de investigación de los CDC y Wallace H. Coulter
Endowment; y se desempeñó como asesor de Rempex y Antimicrobial Resistance Services. D. v. D. es miembro del grupo asesor de Qpex
Biopharma, Shionogi y Merck; recibe honorarios de Shionogi y Pfizer; recibe otra remuneración de la Sociedad Británica de Quimioterapia
Antimicrobiana; recibe becas de investigación de Shionogi; se desempeñó como miembro del consejo asesor de Entasis, Roche, Allergan, Utility y
Achaogen;se desempeñó como orador no promocional para Entasis y Pfizer; recibió fondos para investigación de los Institutos Nacionales de
Salud y Merck; se desempeña como editor en jefe deJAC-Resistencia Antimicrobiana;y está en el comité de programa de la Sociedad Europea de
Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. CJC formó parte del consejo asesor de Merck, Qpex Biopharma y Shionogi; se desempeña como
miembro de la junta asesora de Astellas, Cidara y Scynexis; se desempeña como consultor de Needham & Associates; y recibe financiación para
investigación de Astellas y Merck. Todos los demás autores informan que no hay conflictos potenciales.
Todos los autores han enviado el Formulario ICMJE para la divulgación de posibles
conflictos de intereses. Se han revelado los conflictos que los editores consideran
relevantes para el contenido del manuscrito.
Referencias
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