Nama : Bima Nelson Valentine

KP :E
NRP : 110120130

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS (HKSA)

1. HKSA/QSAR merupakan bagian penting dari rancangan obat dan bertujuan
untuk apa? Apa bedanya dengan HSA (aspek kualitatif bukan kuantitatif) !
HKSA membantu dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas
yang paling besar, keselktifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping
sekecil mungkin, lebih stabil, masa kerja yang lebih lama, dan kenyamanan yang
lebih besar. HKSA juga lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis,
karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor
coba-coba ditekan sekecil mungkin, sehingga jalur sintesis menjadi lebih
pendek.

HAS menilai suatu aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi
interaksi senyawa dengan molekul spesifik dalam objeks biologis. Interaksi
ditunjang dengan spesifitas sifat fisikokimia senyawa yang tinggi. Aktivitas obat
berhubungan dengan sifat fisikokimia obat, dan merupakan fungsi dari struktur
molekul obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis yang tidak baik
dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan.
Pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan aktivitasbiologis merupakan
dasar penting dari penggunaan rancangan obat.

2. Ada beberapa Teori pendekatan HKSA :

Jelaskan tentang kelebihan dan kekurangan dari teori-teori diatas !
- Free Wilson
o Kelebihan pendekatan HKSA menurut Free Wilson dapat
menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas
biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus
subtitusi pada berbagai zona. Dapat digunakan bila tidak ada data
tetapan kimia fisika dari senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih
lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa.
o Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau
bila ada interaksi antar substituen, memerlukan banyak senyawa
dengan kombinasi substituen yang bervariasi
- Hansch
o Lebih sederhana, konsepnya secara langsung berhubungan dengan
prinsip-prinsip kimia fisika yang sudah ada, data parameter sifat
fisika kimia substituent lebih banyak tersedia, dan penggunaan
 pendekatan model Hansch lebih banyak dapat menjelaskan hubungan
struktur dan aktivitas suatu turunan obat.
o Kekurannya teori ini yaitu harus memiliku keahlian dalam
perhitungan dengan bantuan komputer dan menggunakan program
statistik yang tersedia, dan dalam setiap data harus terdapat pada nilai
parameter dari substituen yang digunakan.
- Nys dan Rekker
o Pada perhitungan nilai logP senyawa dengan struktur molekul yang
kompleks menggunakan pendekatan Nys-Rekker, perlu diperhatikan
adanya efek dekatan dengan menggunakan tetapan ajaib (magic
constant = CM) karena adanya pengaruh pemisahan gugus
elektronegatif, adanya konjugasi, kondensasi aromatic, ikatan
hydrogen dan faktor keelektronegatifan lainnya. Nilai CM untuk
faktor koreksi = 0,289.
o Kekurangan perhitungan logP model Nys-Rekker antara lain adalah
tidak dapat dihubungkannya faktor koreksi -0,46 untuk atom
elektronegatif yang terikat pada sisi alkil besar dengan faktor CM, dan
tidak adanya hubungan yang bermakna nilai logP percobaan dengan
nilai logP perhitungan untuk hidrokarbon alifatik dan hidrokarbon
sederhana terhalogenasi

- Rekker-Mannhold
o Menyempurnakan nilai f yang dibuat oleh Nys-Rekker untuk
memperbaiki kesalahan perhitungan logP. Pada prinsipnya koreksi
perhitungan logP melalui pendekatan Nys-Rekker dengan
menggunakan faktor CM tetap berlaku kecuali untuk nilai CM yang
sudah disempurnakan.

3. Tonggak sejarah HKSA selalu dikenal dengan teori Hansch, apa kelebihan teori
Hansch dari sudut sifat fisikokimia suatu senyawa, yang mempengaruhi
penembusan membran dan ikatan Obat-Reseptor !
Parameter teori Hansch sifat fisikokimia dari substituen yaitu
hidrofobik,elektronik dan sterik. Pada proses distribusi obat, penembusan
membran biologis sangat dipengaruhi oleh sifat kelarutan obat dalam lemak/air,
suasana pH dan derajat ionisasi sehingga parameter sifat fisikokimia yang sering
dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik. Corwin Hansch
menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat
kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi, atau ukuran
molekul. Selanjutnyahubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan
parameter yang menggambarkan perubahan sifat fisika kimia yaitu parameter
hidrofobik/lipofilik, elektronik dan sterik pada suatu seri molekul dikembangkan
secara intensif dan sering digunakan pada HKSA. Sifat lipofilik, elektronik dan
 sterik tersebut yang kemudian dapatmemprediksi karakteristik penembusan
membran dan ikatan obat-reseptor. Pada interaksi obat-reseptor sangat
dipengaruhi ikatan kimia, kerapatan elektron, ukuran molekul, efek stereokimia
dan ketiga parameter terutama elektronik dan sterik. Dan untuk penembusan
membran dipengaruhi sifat lipofilisitas.

4. Apa yang anda ketahui tentang parameter Lipofilik, Elektronik dan Sterik,
bagaimana pengaruhnya dalam penembusan membran dan ikatan Obat-Reseptor
serta bagaimana cara menentukan parameter-parameter tersebut dalam HKSA!
a. Parameter Lipofilik, merupakan parameter kelarutan yang
mempengaruhi absorbsi, dimana obat lebih mudah diterima dengan sifat
lipofilik, dan sedikit lipofobik
b. Parameter Elektronik, merupakan parameter muatan yang mempengaruhi
absorbsi, distribusi, dimana suatu bahan aktif obat memiliki muatan
tertentu yang jika bereaksi dengan muatan yang berlawanan, dapat
menjadi bahan aktif obat yang terikat tanpa memberikan aktivitas
biologis.
c. Parameter Sterik, merupakan parameter ruang yang mempengaruhi
absorbsi distribusi, dimana suatu bahan aktif obat tertentu dalam bentuk
molekul memiliki ukuran molekul yang dapat diterima melalui membran
sel.

5. Pada parameter Lipofilik dikenal dengan Tetapan Kromatografi Rm, kapan

tetapan ini kita gunakan dan apa bedanya dengan Rf ?
Bila kelarutan suatu senyawa dlam pelarut yang satu jauh lebih besar disbanding
pelarut lainnya atau senyawa sangat sukar larut dalam pelarut yang digunakan,
maka penentuan koefisien partisi dengan percobaan akan mengalami kesulitan.
Nilai logP yang dapat ditentukan melalui percobaan terbatas yaitu -3 sampai +3.
Untuk mengatasi hal tersebut, Boyce dan Millborrow (1965) memperkenalkan
parameter lain yang berhubungan dengan koefisien partisi yaitu parameter
kromatografi Rm (retention modified).
Rm=log ⁡[( )
1
Rf
−1]

Rf didapat dari metode KLT fasa balik yang berdasarkan pada pada prinsip
kromatografi partisi.

6. Pada parameter Lipofilik dikenal dengan Hukum Lima Lipinski, apa bunyi
hukum ini dan apa kemanfaatannya pada prediksi penembusan obat melalui
membran biologis!
Senyawa akan bersifat sulit diabsorbsi dan permeabilitasnya rendah apabila:
- Berat molekul kurang dari 500
- Jumlah gugus donor ikatan hidrogen tidak lebih dari 5
 - Jumlah gugus penerima ikatan hidrogen tidak lebih dari 10
- Log P hitung dari +5

Fungsi hukum ini untuk dapat menilai suatu bahan aktif dengan prediksi sifat
fisiko kimianya untuk mendapatkan bahan aktif obat dengan nilai absorbsi tinggi
dan permeabilitas yang tinggi.

7. Pada penentuan HKSA model Hansch, diperlukan perhitungan statistika.

Jelaskan tentang hal ini ! Jelaskan pula tentang regresi linier, non linier dan
kriteria statistika dalam persamaan HKSA!
Perhitungan statistik sering digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas
melalui parameter-parameter kimia fisika adalah analisis regresi linier dan non
linier. Untuk mengetahui hubungan kuantitatif antara struktur kimia dan
aktivitas biologis melalui parameter kimia fisika, dapat dilakukan perhitungan
statistik dengan bantuan komputer, menggunakan program STATGRAPHICS,
STATISTICA, SIGMASTAT, SAS, MINITAB, SPSS, atau program statistik
yang lain.
A. Regresi linier
Regresi Linier adalah perhitungan regresi linier yang digunakan untuk
mencari hubungan antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia
fisika atau lebih yang dinyatakan melalui persamaan :
y=ax+ b
y = aktivitas biologis (variable tergantung)
x = parameter fisika kimia (variable tidak tergantung)
a,b = koefisien regresi

Regresi linier untuk dua atau tiga parameter fisika kimia yang dinyatakan
dengan persamaan :
y=a x1 +b x 2 +c
y=a x1 +b x 2 +c x 3 +d
x1, x2, x3 = parameter fisika kimia fisika 1, 2 dan 3

B. Regresi non liner

Regresi Non Linier merupakan parameter fisiko kimia yang dinyatakan
dengan menggunakan persamaan:
2
y=a x +b x +c
2
y=a x +bx +c
Regresi non linier untuk dua atau tiga parameter fisika kimia yang
dinyatakan dengan persamaan :
2
y=a x1 +b x 1 +c x 2 +d
 2
y=a x1 +b x 1 +c x 2 +d x e +e

C. Kriteria statistika
Kriteria Statistik merupakan penentu keabsahan yang diperoleh dan arti
perbedaan parameter yang digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas
model Hansch kriteria statistik yang digunakan seperti : r, r2, F, t, dan s.

8. Diperoleh persamaan HKSA turunan Penisilin dengan aktivitas antibakteri

terhadap Staphylococcus aureus :
Log 1/C = - 0,22 (p)2 + 0,79 p + 0,13 σ + 0, 017 Es + 0,55
( n = 12; r = 0,905; SE = 0,251; F = 14,84; Sig. = 0,013)

Jelaskan dari persamaan HKSA diatas :

 Hubungan linier/non linier !

Non liner, dilihat dari persamaannya.

 Sifat Fisikokimia yang terlibat !

Lipofilik, elektronik, dan sterik, dengan parameter persamaan >2.

 Sifat Fisikokimia yang dominan !

Sifat lipofilik, dengan melihat nilai parameter yang ada. (a; b)

 Untuk mendapatkan senyawa turunan Penisilin baru dengan aktivitas optimal,

harus diperhatikan agar substituen R bersifat bagaimana?
Nilai R bersifat lipofilik lemah, dengan sifat penarik electron yang kuat dan nilai
sterik yang rendah. Aktivitas optimal berupa lipofilik → elektronik → sterik.
9

Substituen Nilai 
O
NH
O (-) 1,35
H3CH2C
O N O
NH H
H3C CHCH2CH2 H3CH2C (+) 1,00
CH3 O N O
H H3C CH CH2CH2 (+) 2,30
CH3
Amobarbital
Log P () = (+) 1,95

Analisa yang benar untuk HKSA senyawa Amobarbital diatas,adalah......

Nilai log P amanobarbital dengan gugus (a) mengalami penurunan nilai π (-
1,35), selanjutnya dengan gugus etil dan isobutyl nilai π mengalami peningkatan
(+1,00) dan (+2,30), sehingga amano barbital memiliki nilai Log P (+1,95)
sehingga mendapatkan sifat lipofilisitas yang baik.
10. Perhitungan log P teoritis dengan pendekatan model Hansch mempunyai
kelemahan, nilai π atom H = 0,0, sehingga nilai π dari CH3, CH2 dan CH
adalah sama, juga nilai dari C6H5, C6H4, C6H3, dan C6H2.

SEBAB

Hansch terkenal dengan tetapan ajaib (Magic Constant = 0, 219)

Jelaskan tentang pernyataan diatas !

Pernyataan tidak memiliki hubungan. Hal ini dikarenakan cM merupakan konstan

yang sebagai faktor koreksi. Faktor koreksi dari cM tidak mempengaruhi nilai log
P yang sudah diketahui, melainkan memperbaiki prediksi nilai logP total
keseluruhan senyawa, sebagai pendekatan nilai log P nyata.