DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA

CÁTEDRA 1 - QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2021

TRABAJO PRÁCTICO 9

Enfermedades relacionadas con el

metabolismo del glucógeno
 DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
CÁTEDRA 1 - QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2021
ENFERMEDADES DE ALMACENAMIENTO DEL GLUCÓGENO

Existen varias enfermedades bien caracterizadas relacionadas con el

almacenamiento del glucógeno. Todas ellas son causadas por defectos genéticos de una
o más enzimas involucradas en la síntesis y degradación del glucógeno. El hígado es
usualmente el tejido más afectado, pero también el metabolismo del glucógeno en el
corazón y el músculo puede ser defectuoso.

1
 DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
CÁTEDRA 1 - QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2021
Enfermedad de Von Gierke
La más común de las enfermedades que afectan el almacenamiento del glucógeno,
conocida como de tipo I o enfermedad de Von Gierke, es causada por una deficiencia de
la enzima glucosa-6-fosfatasa de hígado, mucosa intestinal y riñón. Los pacientes con
esta enfermedad pueden ser subclasificados en aquellos con déficit de glucosa-6-
fosfatasa propiamente dicha (Tipo Ia) y aquellos que presentan una deficiencia en la
glucosa-6-P traslocasa (Tipo Ib), enzima necesaria para transportar la glucosa-6-P al
lúmen del retículo endoplásmico que es donde tiene lugar la hidrólisis de la glucosa-6-P.
En esta enfermedad, el glucógeno es normal en su estructura pero está presente en
cantidades anormalmente elevadas.
La prevalencia de una anormalidad genética en la hidrólisis de la glucosa-6-P es de
1 cada 200.000 personas y se transmite como una enfermedad autosómica recesiva.
Las manifestaciones clínicas incluyen hipoglucemia en el ayuno, acidosis láctica,
hiperlipemia, e hiperuricemia con artritis gotosa.
La hipoglucemia en ayunas es consecuencia de la deficiencia de glucosa-
6fosfatasa, la enzima requerida para obtener glucosa a partir de la glucosa 6 fosfato
proveniente de la degradación del glucógeno hepático y de la gluconeogénesis. El azúcar
fosforilado no puede salir del tejido hepático ya que no puede atravesar la membrana
plasmática. Existe una mínima liberación de glucosa del hígado como consecuencia de la
acción de la enzima a la 1,6 glucosidasa del glucógeno y de glucosidasas lisosomales. El
exceso de glucosa-6-fosfato en el citosol incrementa el flujo a través de la glucólisis en el
hígado generando piruvato y lactato que se liberan a la sangre. El lactato y la alanina que
provienen del metabolismo del glóbulo rojo y del tejido muscular también inciden en el
incremento de las concentraciones sanguíneas de estos metabolitos, ya que no pueden
ser metabolizados en el hígado por gluconeogénesis.
Parte del piruvato generado en el hígado también se convierte en acetil-CoA pero
no puede ser oxidado completamente y se desvía hacia la síntesis de ácidos grasos y de
colesterol. En el tejido adiposo, el glucagón favorece la lipólisis con la consecuente
liberación de ácidos grasos que también, en parte, llegan al tejido hepático. Los ácidos
grasos y el glicerol-3-P se utilizan para la síntesis de triglicéridos que se liberan a la
circulación.
La hiperuricemia es resultado de un incremento en la degradación de purinas en el
hígado. El aumento de intermediarios fosforilados de la glucólisis inhibe la refosforilación
de los nucleótidos de adenina que se degradan a ácido úrico. También está aumentada la
síntesis de purinas porque las elevadas concentraciones de glucosa 6fosfato en hígado
aumentan la vía de las pentosas y como consecuencia la producción de ribosa 5-fosfato y
PRPP. Por otra parte, el lactato compite con el ácido úrico para su excreción renal, lo que
contribuye a la hiperuricemia.
Las manifestaciones de la enfermedad de Von Gierke pueden disminuirse
considerablemente aportando carbohidratos a lo largo de todo el día para prevenir la
hipoglucemia. Durante el sueño, esto puede realizarse por infusión de carbohidratos en el
intestino mediante una sonda naso-gástrica.

2
 DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
CÁTEDRA 1 - QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2021

Enfermedad de Pompe
La degradación de glucógeno también ocurre, en parte y en menor medida, dentro
de los lisosomas cuando las partículas de glucógeno se rodean por membranas que luego
se fusionan con las membranas lisosomales. Una glucosidasa lisosomal (α-1-4
glucosidasa o maltasa ácida) hidroliza el glucógeno a glucosa.
La enfermedad de Pompe o Tipo II es causada por la ausencia de la maltasa ácida.
Los lisosomas que captan los gránulos de glucógeno, se tornan defectuosos para otras
funciones si carecen de la capacidad de destruir los gránulos. Debido a que otras vías del
metabolismo del glucógeno se hallan intactas, no se observan desarreglos metabólicos
como en el sindrome de Von Gierke. La ausencia de la enzima lleva a la acumulación de
glucógeno virtualmente en todos los tejidos y la razón de esta acumulación de glucógeno
extralisosomal se desconoce. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Pompe
son cardiomegalia masiva que lleva a la muerte en una edad temprana debido a falla
cardíaca.

Enfermedad de Cori
También es llamada enfermedad Tipo III y clínicamente no se diferencia de la de
tipo I.
En la enfermedad de Cori el glucógeno muscular y hepático es anormal en su
estructura y está presente en grandes cantidades. Lo más destacable es que las
ramificaciones de la molécula son muy cortas.
La causa de esta enfermedad es una deficiencia en la enzima desramificante. Así
el glucógeno se acumula porque solamente las ramas externas pueden ser removidas por
acción de la fosforilasa y sólo una parte de la molécula de glucógeno es accesible como
depósito de glucosa. Se observa hepatomegalia que disminuye con la edad.
Las manifestaciones clínicas son similares a la enfermedad de Von Gierke pero
mucho más leves ya que la gluconeogénesis está inalterada y la hipoglucemia y sus
complicaciones son menos severas.

Enfermedad de Mc Ardle
También llamada de Tipo V, es causada por ausencia de la fosforilasa muscular.
Los pacientes sufren calambres dolorosos y son incapaces de llevar a cabo ejercicios
musculares extenuantes, presumiblemente porque el glucógeno muscular almacenado no
está disponible para el músculo en ejercicio. Por otro lado, el paciente es normal y no

3
 DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
CÁTEDRA 1 - QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2021
presenta alteraciones en su desarrollo debido a que la utilización efectiva del glucógeno
muscular no es esencial para la vida.
El pH de las células del músculo esquelético de individuos normales disminuye
durante el ejercicio intenso debido a la producción de ácido láctico. En esta enfermedad,
el aumento normal de lactato en plasma que sigue al ejercicio está ausente.
Probablemente los músculos se dañan a causa de un inadecuado aporte de
energía y por la acumulación de glucógeno. Es frecuente la liberación de las enzimas
creatina quinasa y aldolasa musculares y de la proteína mioglobina. Niveles elevados de
estas moléculas en sangre sugieren un desorden muscular.

Caso Clínico 1
La paciente, una niña de 12 años de edad, presentaba el abdomen
extraordinariamente agrandado. Refería una historia de episodios frecuentes de debilidad,
sudoración y palidez que desaparecía con la ingesta. Su desarrollo fue lento: empezó a
sostenerse al año de edad, a andar sin ayuda a los dos años y su progreso escolar fue
muy deficiente.
En la exploración física se observó presión arterial de 110/58 mmHg, temperatura
de 38ºC, peso de 22.4 kg (bajo) y altura de 128 cm (baja). La paciente presentaba el
aparato respiratorio y corazón normales. Sobre el abdomen se observaba una ligera
distensión venosa. El hígado era grande, duro y liso y había descendido al interior de la
pelvis. No se le palpaban el bazo ni los riñones. El resto del examen físico estaba dentro
de los límites normales a excepción de una musculatura poco desarrollada.

Los hallazgos de laboratorio para una muestra de sangre en ayunas fueron:

Paciente Valores normales
Glucosa (mg/100 ml) 50 70-110
Lactato (mg/100 ml) 59 5-18
Piruvato (mg/100 ml) 3,8 0,4-0,8
Triacilglicéridos (mg/100 ml) 3145 150
Ácidos grasos libres (mM) 1,6 0,3-0,8
pH 7,25 7,35-7,44
CO2 total 12 24-30

Se realizó una biopsia hepática a través de una incisión abdominal. El hígado era
gigante, de color amarillento y duro, pero no cirrótico. Histológicamente las células
hepáticas aparecían protuberantes y dilatadas. Las áreas portales estaban comprimidas y
encogidas. No se observó reacción inflamatoria. Una tinción para carbohidratos reveló
grandes cantidades de material positivo en las células parenquimatosas, que pudo ser
eliminado por digestión con amilasa salival. El contenido en glucógeno era de 11g/100g
de hígado (normal hasta 8%) y el contenido de lípidos era de 20,2 g/100 g de hígado
(normal 5%). La estructura del glucógeno hepático era normal.

4
 DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
CÁTEDRA 1 - QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2021
Los resultados de los ensayos enzimáticos, realizados sobre la biopsia del tejido
hepático fueron los siguientes:
Enzima Paciente (U/g hígado) VN (U/g hígado)
Glucosa-6-fosfatasa 22 214 ± 45
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 0,07 0,05 ± 0,13
Fosfoglucomutasa 27 25 ± 4
Fosforilasa 24 22 ± 3
Fructosa-1,6-difosfatasa 8,4 10 ± 6

Cuestionario:
1) ¿De qué enfermedad se trata?
2) ¿En qué otros tejidos cabe esperar un exceso de acumulación de glucógeno?
3) Explique las razones para la manifestación de hipoglucemia en ayunas.
4) ¿Qué predicciones se podrían hacer sobre el resultado de una alimentación por
vía parenteral continua? Explique.
5) ¿Cuál es la naturaleza de la acidosis?
6) ¿Por qué cree que está activa la glucólisis en el tejido hepático cuando predomina
el glucagon?

Caso clínico 2
Se diagnostica a un niño con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno Tipo
III, o de Cori. El paciente tiene hepatomegalia y experimenta episodios de hipoglucemia
leve. Para diagnosticar la enfermedad se obtiene glucógeno hepático por biopsia luego de
un ayuno nocturno y se compara con una muestra de glucógeno de estructura normal.
Las muestras de glucógeno se tratan con una preparación comercial de glucógeno
fosforilasa y enzima desramificante. Las cantidades de glucosa-1-P y glucosa producidas
en el ensayo se pueden medir. La relación glucosa-1-fosfato a glucosa en el glucógeno
normal es de 9:1 mientras que en el paciente es de 3:1.
¿Puede explicar estos resultados?